CN1681490A - 黑色素消除制剂 - Google Patents

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Abstract

一种黑色素消除制剂，包含下式(I)代表的金属螯合化合物，其中，M指金属，R指羟基，O－低级烷基，连接在N上的胺，连接在N上的氨基酸，或连接在N上的肽，或其药学上可接受的盐。

Description

黑色素消除制剂
发明领域
本发明涉及一种新颖和有用的黑色素消除制剂，该制剂包含6，8-二巯基辛酸金属螯合化合物，其衍生物或其药学上可接受的盐。
发明背景
6，8-二巯基辛酸是α-硫辛酸的还原形，是存在于线粒体中的辅酶，具有使谷胱甘肽或维生素C氧化形式回复到它们的还原形式的能力。然而，6，8-二巯基辛酸在空气中不稳定，使得它被再氧化成为α-硫辛酸。
在日本专利公报S42-1286(对应于美国专利3,238,224)中描述了一组α-硫辛酰氨基酸(lipoyl amino acid)，其中，甘氨酸，甲硫氨酸，谷氨酸，缬氨酸等分别连接到α-硫辛酸上。
α-硫辛酰氨基乙基磺酸(lipoyl amino ethyl sulfonic acid)的咪唑盐在日本专利公报2000-169371的实施例24中描述。
在日本专利公报S63-8316中披露了一种包含硫辛酰胺为活性组分的外用药物制剂。
其他硫辛酸衍生物如硫辛酰酯(lipoyl ester)为已知的(Biochem.J.(1990)271，45-49)。
二氢硫辛酸和二氢硫辛酰胺的金属衍生物也是已知的(InorganicaChimica Acta，192(1992)237-242)(J.Org.Chem.1985，50 2522-2524)。
在上述情况下，本发明人经过反复研究发现，6，8-二巯基辛酸金属螯合化合物，其衍生物和其药学上可接受的盐具有黑色素消除作用，即，将本发明化合物简单外施用于下面沉积了聚集黑色素颜色的皮肤上，能除去黑色素，不会对皮肤造成任何损伤，由此完成了本发明。
本发明提供一种黑色素消除制剂，包含6，8-二巯基辛酸金属螯合化合物，其衍生物或其药学上可接受的盐。
发明内容
本发明涉及：
一种黑色素消除制剂，包含由下式(I)代表的金属螯合(或金属配合)化合物(下面也称作“本发明化合物”)，
Figure A0382181600061
其中，M指金属，R指羟基，O-低级烷基，连接在N上的胺，连接在N上的氨基酸，或连接在N上的肽，或其药学上可接受的盐。
(2)上面(1)中定义的黑色素消除制剂，其中，金属螯合化合物是6，8-二巯基辛酸金属螯合化合物。
(3)上面(1)中定义的黑色素消除制剂，其中金属螯合化合物是6，8-二巯基辛酸低级烷基酯金属螯合化合物。
(4)上面(3)中定义的黑色素消除制剂，其中所述的6，8-二巯基辛酸低级烷基酯金属螯合化合物是6，8-二巯基辛酸乙酯金属螯合化合物。
(5)上面(1)中定义的黑色素消除制剂，其中金属螯合化合物是N-(6，8-二巯基辛酰基)胺金属螯合化合物。
(6)上面(5)中定义的黑色素消除制剂，其中N-(6，8-二巯基辛酰基)胺金属螯合化合物选自：6，8-二巯基辛酸酰胺金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)-2-氨基乙醇金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)异丙基胺金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)消黑素金属螯合物和N-(6，8-二巯基辛酰基)-2-氨基吡啶金属螯合物。
(7)上面(1)中定义的黑色素消除制剂，其中金属螯合化合物是N-(6，8-二巯基辛酰基)氨基酸金属螯合化合物。
(8)上面(7)中定义的黑色素消除制剂，其中N-(6，8-二巯基辛酰基)氨基酸金属螯合化合物选自：N-(6，8-二巯基辛酰基)-α-氨基酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)-ω-氨基酸金属螯合物和N-(6，8-二巯基辛酰基)-特定(special)氨基酸金属螯合化合物。
(9)上面(8)中定义的黑色素消除制剂，其中，N-(6，8-二巯基辛酰基)-α-氨基酸金属螯合物选自：N-(6，8-二巯基辛酰基)甘氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)丙氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)苏氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)丝氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)天冬氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)谷氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)苯丙氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)甲硫氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)正亮氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)半胱氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)羟基脯氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)组氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)-5-羟基色氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)青霉胺金属螯合物和N-(6，8-二巯基辛酰基)赖氨酸金属螯合化合物。
(10)上面(9)中定义的黑色素消除制剂，其中，N-(6，8-二巯基辛酰基)-ω-氨基酸金属螯合物和N-(6，8-二巯基辛酰基)特定氨基酸金属螯合化合物选自：N-(6，8-二巯基辛酰基)-3-氨基丙酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)-4-氨基丁酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)-6-氨基己酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)-4-反-氨基甲基-1-环己烷羧酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)-2-氨基乙磺酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)对氨基苯磺酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)邻氨基苯甲酸金属螯合物和N-(6，8-二巯基辛酰基)邻氨基苯甲酸乙酯金属螯合化合物。
(11)上面(1)中定义的黑色素消除制剂，其中金属螯合化合物是N-(6，8-二巯基辛酰基)肽金属螯合化合物。
(12)上面(11)中定义的黑色素消除制剂，其中，N-(6，8-二巯基辛酰基)肽金属螯合化合物选自：N-(6，8-二巯基辛酰基)天冬氨酰甘氨酸金属螯合物和N-(6，8-二巯基辛酰基)苏氨酰甘氨酸金属螯合物。
(13)上面(1)至(12)中定义的黑色素消除制剂，其中，金属是锌。
(14)上面(1)至(13)中定义的黑色素消除制剂，其中，所述制剂是一种外用皮肤病用制剂。
(15)上面(14)中定义的黑色素消除制剂，其中，所述制剂是一种化妆品制剂。
(16)一种由下式(II)代表的锌螯合化合物，
Figure A0382181600081
其中，R指羟基，O-烷基，连接在N上的胺或连接在N上的肽，或其药学上可接受的盐。
(17)上面(16)中定义的锌螯合化合物，其中，所述化合物是6，8-二巯基辛酸锌螯合化合物，或其药学上可接受的盐。
(18)一种消除黑色素的方法，包括给予人有效量的下式(I)代表的金属螯合化合物，
其中，M指金属，R指羟基，O-低级烷基，连接在N上的胺，连接在N上的氨基酸或连接在N上的肽，或其药学上可接受的盐。
(19)由下式(I)代表的金属螯合化合物的应用，
其中，M指金属，R指羟基，O-低级烷基，连接在N上的胺，连接在N上的氨基酸或连接在N上的肽，或其药学上可接受的盐，用于制备黑色素消除制剂。
实施本发明的最佳方式
本发明黑色素消除制剂中包含的金属螯合化合物的金属的例子，包括锌，钴，铁和锗，其中，优选锌。
本发明中，低级烷基的例子包括有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基等，其中优选甲基和乙基。
本发明中，“胺”指通过用有1-5个碳原子的脂族烃基取代氨上1-2个氢原子后获得的化合物，烃基可被羟基取代，或通过用可被取代的含氮杂环包括吡啶环、嘧啶环或吲哚环取代氨上的1-2个氢原子获得的化合物。具体的，包括2-氨基乙醇，异丙基胺，消黑素，2-氨基吡啶等。
本发明中，“氨基酸”指在同一分子上有羧基和氨基酸的ω-氨基酸，如α-氨基酸，β-氨基酸，γ-氨基酸，6-氨基酸，ε-氨基酸等，如像氨基甲基环己烷羧酸，邻氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸乙酯的特定氨基酸，以及在同一分子上有磺酸基和氨基酸的特定氨基酸如氨基乙磺酸(牛磺酸)和对-氨基苯磺酸(对氨基磺酸)。α-氨基酸的例子包括：甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，精氨酸，赖氨酸，组氨酸，苯丙氨酸，色氨酸等。β-氨基酸例子包括β-丙氨酸，γ-氨基酸例子包括γ-氨基-L-丁酸(GABA)和肉毒碱。6-氨基酸例子包括5-氨基乙酰丙酸和5-氨基戊酸。ε-氨基酸例子包括6-氨基己酸。这些氨基酸中，优选邻氨基苯甲酸，氨基乙磺酸，甲硫氨酸，组氨酸，赖氨酸，苯丙氨酸，γ-氨基-L-丁酸和6-氨基己酸。
本发明中，“肽”指由两个氨基酸(按上面定义)形成的二肽，这两个氨基酸可以相同或不同，通过一个氨基酸的羧基和另一个氨基酸的氨基间的酰胺键连接形成，如天冬氨酰甘氨酸和苏氨酰甘氨酸等。
本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括碱金属盐如钠盐和钾盐，以及碱土金属盐如钙盐和镁盐。然而，对本发明目的，可按需要使用任何盐，只要它们是药学上可接受的盐。
下面，参见锌螯合化合物的例子，描述本发明制备黑色素消除制剂中包含的6，8-二巯基辛酸金属螯合化合物，及其衍生物的方法。
(α-硫辛酸)                                                  (α-硫辛酸衍生物)
(其中R指羟基，O-低级烷基，连接在N上的胺或连接在N上的肽)
通过用锌和盐酸(或乙酸)还原α-硫辛酸或α-硫锌酰胺，分别合成6，8-二巯基辛酸锌螯合物或其酰胺形成的化合物。此外，按照同样方式，例如通过还原α-硫辛酸乙酯获得6，8-二巯基辛酸乙酯锌螯合物。对N-(6，8-二巯基辛酰基)胺，N-(6，8-二巯基辛酰基)氨基酸或N-(6，8-二巯基辛酰基)肽而言，可将α-硫辛酸，例如，溶解在氯仿或乙腈中，然后，通过混合酸酐法，在三乙胺存在下使用氯甲酸乙酯，使其与胺，氨基酸或肽偶合，形成N-α-硫辛酰(lipoyl)胺，N-α-硫辛酰氨基酸或N-α-硫辛酰肽。它们用锌和乙酸(或盐酸)还原，得到各目标化合物。而且，当要将氨基酸或肽衍生物转化为碱金属盐时，例如，可将其游离酸溶解，或悬浮在水中，然后通过用碱金属氢氧化物中和溶解。浓缩，随后过滤加入乙醇后沉淀的结晶，以高产率得到目标化合物的盐。
α-硫辛酸和α-硫辛酸衍生物的还原形式的化合物，即，6，8-二巯基辛酸及其衍生物在空气中非常不稳定。然而，它们与金属如锌螯合，形成6元环，并得到为结晶的稳定化合物。本发明化合物还具有强还原活性以及强自由基清除活性，由于是源自生物体，它是高度安全的化合物。
根据黑色素的形成机理，黑色素构成大斑点和雀斑的基础，通过紫外光作用，首先在皮肤中形成自由基，然后，由自由基刺激激活黑素细胞，因此激活黑素细胞中的酪氨酸酶的功能，并通过包括氧化和聚合酪氨酸的步骤导致形成黑色素。大多数皮肤增白剂的作用是通过增白剂对酪氨酸酶的抑制作用来防止黑色素形成。
然而，本发明人研究的结果发现，本发明化合物具有消除已形成和沉积聚集的黑色素色泽(大斑点，雀斑，痣)的作用。因此，认为这种作用是基于除酪氨酸酶抑制作用或弹性蛋白酶抑制作用以外的一种机理。
有几种方法可除去痣，如外科手术，氢氧化钾/淀粉或液氮法等，所有这些方法都会对皮肤造成损伤。近年来，已知的一种方法是用激光来选择性破坏含黑色素的细胞。然而，由于激光处理本身在辐照期间会引起炎症，这种方法必然涉及复发。
为消除黑色素目的，本发明化合物以油膏形式、化妆品制剂或洗剂形式施用。
根据观察本发明化合物的医治效果，存在一些情况，即黑色素的色泽逐渐褪色，从黑色到淡棕色，其他一些情况中，黑色素迁移到表皮的角质层，最终成为皮肤上的污垢而消除。如果这意味着细胞中的黑色素被认为是异生物体，并作为增强免疫的结果而被挤出，这还建议对癌细胞的一种可能的应用。
尽管取决于大斑点或痣的程度，由下面描述的例子可知，观察本发明化合物的效果，即，例如，将含有0.5(w/w)％N-(6，8-二巯基辛酰基)-3-氨基丙酸钠/锌螯合物或N-(6，8-二巯基辛酰基)邻氨基苯甲酸钠/锌螯合化合物的洗剂每天施用一次或两次，应用约1个月，显示满意的效果，表明，或者色泽由黑色褪色为淡棕色，或者在大斑点和痣位于最靠近表皮的角质层的情况以痂脱落，尽管在痣的情况下取决于痣所处于的区域，如在面部，手臂等。还注意到对痤疮疤痕上形成的大斑点，与处理症状前相比有明显的差异。
这些发现表明，本发明化合物具有消除黑色素色泽的活性。
本发明化合物的使用时的浓度，在霜剂时一般为0.001-5(w/w)％，较好为0.01-1.0(w/w)％，在水溶液或洗剂情况，一般为0.001-5(w/v)％，较好为0.01-1.0(w/v)％。
根据需要，在本发明的黑色素消除制剂中，可加入化妆品或皮肤病外用制剂中常用的组分，如，稀释剂，颜料，芳香物，紫外光吸收剂，抗氧化剂，稳定剂，防腐剂等。
根据要求，并根据目的和需要，本发明黑色素消除制剂可包含一种或多种本发明的化合物。
实施例
下面，参见参考例、实施例和试验例描述本发明。然而，本发明不受这些例子的限制。
[参考例1-9，实施例1-12，和19，20]
制备N-(6，8-二巯基辛酰基)氨基酸(或肽)钠/锌螯合化合物的通用方法
将4.2克(0.02mol)DL-α-硫辛酸和2.4克(0.023mol)三乙胺溶解在40ml乙腈中，于-5℃搅拌。在该溶液中逐滴加入2.4克(0.022mol)氯甲酸乙酯，滴加结束后20分钟，快速加入1.0-2.0克氢氧化钠和约0.023mol氨基酸(或肽)在约50ml甲醇(或70％甲醇水溶液)中的溶液，继续搅拌30分钟，于室温再搅拌1小时。减压下蒸发溶剂，得到N-(α-硫辛酰)氨基酸(或肽)的盐。
在上述产物中加入50ml的60％乙酸水溶液和2.5克锌粉，于50℃加热并搅拌1-5小时后，过滤分离未反应的锌，浓缩滤液。加入水(或甲醇)后，过滤收集沉淀的结晶，并用水洗涤。将结晶悬浮于水中，然后加入碱金属氢氧化物于pH9-10溶解，形成碱金属盐。过滤除去不溶物，浓缩滤液，加入乙醇后，过滤收集沉淀的结晶，然后，它们从合适溶剂如水/乙醇中重结晶。
参考例1
N-(6，8-二巯基辛酰基)甘氨酸钠/锌螯合化合物
使用4.2克DL-α-硫辛酸和1.9克氨基乙酸，由N-α-硫辛酰氨基乙酸钠盐(mp.218-220℃)，获得3.9克目标化合物的白色结晶。mp：在约297℃开始分解。TLC，Rf＝0.64(氯仿/甲醇/水＝5/4/1)
参考例2
N-(6，8-二巯基辛酰基)天冬氨酸单钠/锌螯合化合物
使用4.2克DL-α-硫辛酸和2.9克L-天冬氨酸，由N-α-硫辛酰天冬氨酸钠盐(mp.超过300℃)，得到4.2克目标化合物的白色结晶(mp.超过300℃)。mp：于约295℃开始分解。TLC，Rf＝0.53(氯仿/甲醇/水＝5/4/1)。
参考例3
N-(6，8-二巯基辛酰基)甲硫氨酸锌螯合化合物
使用4.2克DL-α-硫辛酸和3.5克L-甲硫氨酸，由N-α-硫辛酰甲硫氨酸(mp.108-109℃)获得2.8克目标化合物白色结晶。mp：于约260℃开始分解。TLC，Rf＝0.82(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)
参考例4
N-(6，8-二巯基辛酰基)半胱氨酸锌螯合化合物
使用4.2克DL-α-硫辛酸和2.6克L-半胱氨酸，由N-α-硫辛酰半胱氨酸钠盐(mp：于约150℃开始分解)获得4.1克目标化合物的白色结晶。mp：于约280℃开始分解。TLC，Rf＝0.71(氯仿/甲醇/水＝5/4/1)。
参考例5
N-(6，8-二巯基辛酰基)苯丙氨酸钠/锌螯合化合物
使用4.2克DL-α-硫辛酸和3.5克L-苯基丙氨酸，由N-α-苯丙氨酸(mp.154-156℃)获得3.9克目标化合物的白色结晶。mp：于约270℃开始分解。TLC，Rf＝0.82(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
参考例6
N-(6，8-二巯基辛酰基)-4-氨基丁酸钠/锌螯合化合物.
使用4.2克DL-α-硫辛酸和2.3克4-氨基丁酸，N-α-硫辛酰-4-氨基丁酸(mp：于约235℃开始分解)获得5.2克目标化合物的白色结晶。mp：于约297℃开始分解。TLC，Rf＝0.70(氯仿/甲醇/水＝5/4/1)。
参考例7
N-(6，8-二巯基辛酰基)-6-氨基己酸钠/锌螯合化合物
使用4.2克DL-α-硫辛酸和3.0克6-氨基己酸，由N-α-硫辛酰-6-氨基己酸钠盐(mp.200-202℃)获得2.0克目标化合物的白色结晶。mp：于约295℃开始分解。TLC，Rf＝0.84(氯仿/甲醇/水＝5/4/1)。
参考例8
N-(6，8-二巯基辛酰基)邻氨基苯甲酸钠/锌螯合化合物
使用4.2克DL-α-硫辛酸和2.9克邻氨基苯甲酸，由N-α-硫辛酰邻氨基苯甲酸钠盐(mp.超过300℃)获得2.1克目标化合物的白色结晶。mp：于约290℃开始分解。TLC，Rf＝0.88(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
参考例9
N-(6，8-二巯基辛酰基)-2-氨基乙磺酸钠/锌螯合化合物
使用6.2克DL-α-硫辛酸和4.5克2-氨基乙磺酸，由N-α-硫辛酰氨基乙磺酸钠盐(mp.235-237℃)获得4.5克目标化合物的白色结晶。mp：于约293℃开始分解。TLC，Rf＝0.51(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例1
N-(6，8-二巯基辛酰基)羟基脯氨酸钠/锌螯合化合物
由4.2克DL-α-硫辛酸和2.8克L-4-羟基脯氨酸，获得4.9克目标化合物的白色结晶。mp.超过300℃。TLC，Rf＝0.66(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例2
N-(6，8-二巯基辛酰基)组氨酸钠/锌螯合化合物
由4.2克DL-α-硫辛酸和3.4克L-组氨酸，获得5.8克目标化合物的白色结晶。mp.超过300℃。TLC，Rf＝0.39(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。mp.超过300℃，TLC，Rf＝0.39(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例3
N-(6，8-二巯基辛酰基)谷氨酸钠/锌螯合化合物
由4.2克DL-α-硫辛酸和3.5克L-谷氨酸，获得5.7克目标化合物的白色结晶。mp.超过300℃。TLC，Rf＝0.74(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例4
N-(6，8-二巯基辛酰基)苏氨酸钠/锌螯合化合物
由4.2克DL-α-硫辛酸和2.6克L-苏氨酸，获得5.5克目标化合物的白色结晶。mp.超过300℃。TLC，Rf＝0.73(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例5
N-(6，8-二巯基辛酰基)丙氨酸钠/锌螯合化合物
由4.2克DL-α-硫辛酸和2.1克L-丙氨酸，获得5.4克目标化合物的白色结晶。mp：于约290℃开始分解。TLC，Rf＝0.78(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例6
N-(6，8-二巯基辛酰基)丝氨酸钠/锌螯合化合物
由4.2克DL-α-硫辛酸和2.4克L-丝氨酸，获得5.0克目标化合物的白色结晶。mp：于约285℃开始逐渐分解。TLC，Rf＝(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例7
N-(6，8-二巯基辛酰基)正亮氨酸钠/锌螯合化合物
由4.2克DL-α-硫辛酸和3.0克L-正亮氨酸，获得5.1克目标化合物的白色结晶。mp.于约295℃开始逐渐分解。TLC，Rf＝0.90(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例8
N-(6，8-二巯基辛酰基)-5-羟基色氨酸钠/锌螯合化合物
由4.2克DL-α-硫辛酸和5.0克L-5-羟基色氨酸，获得6.5克浅灰色目标化合物的白色结晶。mp：于约290℃开始分解。TLC，Rf＝0.81(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例9
N-(6，8-二巯基辛酰基)青霉胺钠/锌螯合化合物
由4.2克DL-α.-硫辛酸和3.5克青霉胺，获得6.0克目标化合物的白色结晶。mp：于约280℃开始逐渐分解。TLC，Rf＝0.80(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例10
N-(6，8-二巯基辛酰基)-3-氨基丙酸钠/锌螯合化合物
由4.2克DL-α-硫辛酸和2.0克β-丙氨酸，获得5.8克目标化合物的白色结晶。mp：于约295℃开始逐渐分解。TLC，Rf＝0.83(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例11
N-(6，8-二巯基辛酰基)-4-反氨基甲基-1-环己烷羧酸钠/锌螯合化合物
由4.2克DL-α-硫辛酸和3.5克4-反-氨基甲基环己烷羧酸，获得5.8克目标化合物的白色结晶。mp：于约297℃开始逐渐分解。TLC，Rf＝0.81(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例12
N-(6，8-二巯基辛酰基)对氨基苯磺酸钠/锌螯合化合物
由4.2克DL-α-硫辛酸和3.8克对氨基苯磺酸，获得5.4克目标化合物的白色结晶。mp.超过300℃。TLC，Rf＝0.57(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例13
N-(6，8-二巯基辛酰基)异丙基胺锌螯合化合物
搅拌下将4.2克DL-α-硫辛酸和2.4克三乙胺溶解在50ml乙腈中，冷却至-5℃。在该溶液中逐滴加入2.4克氯甲酸乙酯。滴加结束后20分钟内，快速加入1.5克异丙基胺溶解在30ml乙腈的溶液，继续搅拌30分钟，再于室温搅拌1小时。减压下蒸发溶剂，在残余物中加入水，然后冷却该混合物。过滤收集沉淀的浅黄色结晶，将其溶解在60ml四氢呋喃(THF)中。在该溶液中加入20ml的50％乙酸水溶液和2.0克锌粉，搅拌下该反应于50℃进行2小时。过滤分离未反应的锌，滤液浓缩。在残余物中加入水后，过滤收集沉淀的白色结晶。从THF/乙酸/水中重结晶，得到5.0克目标化合物。mp.271-273℃。TLC，Rf＝0.89(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例14
N-(6，8-二巯基辛酰基)-2-氨基乙醇锌螯合化合物
使用4.2克DL-α-硫辛酸和1.5克一乙醇胺，采用和实施例13相同的方式获得4.2克目标化合物的白色结晶。mp：于约298℃开始逐渐分解。TLC，Rf＝0.77(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例15N-(6，8-二巯基辛酰基)消黑素锌螯合化合物
使用4.2克DL-α-硫辛酸和4.0克消黑素，采用和实施例13相同的方式获得6.5克目标化合物的白色结晶。mp.210-212℃。TLC，Rf＝0.84(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例16
N-(6，8-二巯基辛酰基)-2-氨基吡啶锌螯合化合物
使用4.2克DL-α-硫辛酸和2.2克2-氨基吡啶，采用和实施例13相同的方式获得5.3克目标化合物的白色结晶。mp.243-245℃。TLC，Rf＝0.87(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例17
N-(6，8-二巯基辛酰基)邻氨基苯甲酸乙酯锌螯合化合物
使用4.2克DL-α-硫辛酸和3.6克邻氨基苯甲酸乙酯，获得4.6克目标化合物的白色结晶(从THF/乙酸/水重结晶)。mp.于约290℃开始逐渐分解。TLC，Rf＝0.88(正丁醇/乙酸/水)。
实施例18
Nε-(6，8-二巯基辛酰基)赖氨酸锌螯合化合物
冷却下，由4.2克DL-α-硫辛酸，2.4克三乙胺和2.4克氯甲酸乙酯在50ml乙腈的溶液制备混合酸酐。向其中加入3.1克L-赖氨酸，5.5克硫酸铜(五水合物)和2.0克氢氧化钠在60ml水中溶液，进行反应。过滤收集沉淀的Nε-(α-硫辛酰)赖氨酸铜盐，并用水和甲醇洗涤。将其悬浮于70％乙酸水溶液，用硫化氢将铜转化为硫化铜，过滤除去。滤液浓缩，在残余物中加入甲醇，过滤收集沉淀的淡黄色结晶。mp.254-255℃，产率：3.5克。
将产物溶解在60％乙酸水溶液，加入2.0克锌粉。于50℃搅拌3小时后，过滤除去锌，滤液浓缩。向浓缩的滤液加入甲醇，过滤收集沉淀的白色结晶，得3.4g目标化合物。mp.于约295℃开始逐渐分解。TLC，Rf＝0.47(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例19
N-(6，8-二巯基辛酰基)天冬氨酰甘氨酸二钠/锌螯合化合物
使用2.1克DL-α-硫辛酸和2.1克L-天冬氨酰甘氨酸，按照相同方式，由N-(α-硫辛酰)天冬氨酰甘氨酸钠盐获得3.1克目标化合物的白色结晶。mp：于约270℃开始逐渐分解。TLC，Rf＝0.54(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例20
N-(6，8-二巯基辛酰基)苏氨酰甘氨酸钠/锌螯合化合物
使用2.1克DL-α-硫辛酸和2.1克L-苏氨酰甘氨酸，获得2.6克目标化合物的淡黄色结晶。mp：于约260℃开始逐渐分解。TLC，Rf＝0.60(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例21
6，8-二巯基辛酸乙醇胺盐锌螯合化合物(也称作二氢硫辛酸一乙醇胺盐锌配合物)
将6.2克DL-α-硫辛酸溶解于70ml甲醇，在该溶液中加入3.5克锌粉和15ml的2N盐酸，并于50℃搅拌1小时。当该溶液变为无色时，过滤除去未反应的锌，滤液于减压下浓缩。在油性残余物中加入150ml水，过滤收集沉淀的白色结晶，并过滤和用水洗涤，得到6，8-二巯基辛酸锌螯合化合物的游离酸形式。
将该游离酸悬浮于150ml水中。在该悬浮液中加入约2.5克一乙醇胺，进行溶解。减压下浓缩，在油性残余物中加入乙醇，过滤收集沉淀的白色结晶，从水/乙醇重结晶，得到8.5克目标化合物。mp.137-139℃。
实施例22
6，8-二巯基辛酸钠盐锌螯合化合物
6.2克DL-α-硫辛酸溶解于70ml甲醇，在该溶液中加入3.0克锌粉和40ml的1N盐酸，于50℃搅拌1小时。过滤分离未反应的锌。减压下浓缩滤液，加入水。过滤收集沉淀的白色结晶。将结晶悬浮于150ml水中，通过加入2N氢氧化钠于pH约为9溶解。过滤除去不溶物和滤液浓缩。在滤液中加入乙醇，过滤收集沉淀的白色结晶，从水/乙醇重结晶，得到6.0克目标化合物。mp.超过300℃。TLC，Rf＝0.88(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例23
6，8-二巯基辛酸乙酯锌螯合化合物
3.5克DL-α-硫辛酸乙酯溶解于60ml四氢呋喃中，在该溶液中加入2.0克锌粉和40ml 70％乙酸水溶液，于50℃搅拌2小时。通过过滤分离出未反应的锌，滤液浓缩，在浓缩滤液中加入水。过滤收集沉淀的白色结晶。从乙酸/水中重结晶，得到3.6克目标化合物。mp：于约290℃开始逐渐分解。TLC，Rf＝0.88(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
实施例24
6，8-二巯基辛酰胺锌螯合化合物
4.2克DL-α-硫辛酰胺溶解在70ml四氢呋喃中。在该溶液中加入2.5克锌粉和30ml 50％乙酸水溶液，于50℃搅拌2小时。蒸发溶剂，收集沉淀的含锌结晶，用水和乙醇洗涤，从乙酸/水重结晶，得到4.5克白色结晶。mp.257-259℃。TLC，Rf＝0.80(正丁醇/乙酸/水＝4/1/2)。
下面描述制备例。
制备例1
花露水
参考例8化合物 0.5克
甘油 3.5克
对羟基苯甲酸甲酯 0.02克
对羟基苯甲酸丙酯 0.01克
无菌纯化水 至100ml
制备例2
花露水
参考例10化合物 0.5克
丙二醇 3.0克
Tego 51 0.005克
无菌纯化水 至100ml
制备例3
霜膏制剂
参考例11化合物 0.1克
硬脂酸 2.0克
硬脂醇 7.0克
鱼鲨烷 5.0克
十八醇 6.0克
聚氧乙烯十六烷基醚 3.0克
甘油单硬脂酸酯 2.0克
丙二醇 5.0克
对羟基苯甲酸甲酯 0.05克
对羟基苯甲酸丙酯 0.02克
无菌纯化水 至100克
制备例4
油膏
参考例7化合物 1.0克
亲水性油膏 至100克
制备例5
参考例22化合物 0.5克
泛醇 0.5克
甘油 2.5克
Tego 51 0.007克
无菌纯化水 至100ml
参见下面的试验例将证实本发明的效果。然而，应注意，这些例子仅为说明，不构成对本发明范围的限制。
试验例1
在面部的大斑点和雀斑上，每日施用一次制备例1所示的花露水，施用一个月。结果，与施用前的症状相比，观察到明显的效果，包括几乎消失的情况或色泽褪色至淡棕色的情况。
试验例2
在面部上由痤疮疤痕形成的大斑点上，按照和试验例1的同样方式，施用制备例2的制剂，施用1个月。结果，与施用前的症状相比，大斑点几乎消失。
试验例3
在一部分唇上沉积的黑色素颜色上，每日一次施用制备例5的制剂。三个月后，发现黑色消除。
试验例4
在海滨直晒2天，待炎症消除后，在晒黑的手背上，每日一次施用制备例5的制剂。1个月后，手背上因晒黑的深色返回到其晒黑前的色泽。
试验例5
在手臂上的斑点(直径1毫米)上每日两次局部施用根据制备例1制备的制剂，不同之处是，用实施例2的N-(6，8-二巯基辛酰基)组氨酸钠/锌螯合物代替实施例2的N-(6，8-二巯基辛酰基)邻氨基苯甲酸钠/锌螯合物。2个月后，发现黑色消失，留下淡的疤痕。
工业应用
本发明化合物6，8-二巯基辛酸锌螯合物，其衍生物和其药学上可接受的盐显示对消除黑色素颜色的优良的治疗作用。因此，它们可用于提供黑色素消除制剂。
详细描述了本发明的一些实施方案。对本领域技术人员而言，在基本不偏离本发明的新颖内容和优点下，能容易地进行各种修改和变动，所有这样的修改或变动包含在由权利要求书定义的本发明的精神和范围之内。
本发明基于在日本申请的专利申请No.2002-307643，其内容包含在本申请的说明书中。

Claims (19)

1.一种黑色素消除制剂，包含由下式(I)代表的金属螯合化合物，
Figure A038218160002C1
其中，M指金属，R指羟基，O-低级烷基，连接在N上的胺，连接在N上的氨基酸，或连接在N上的肽，或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的黑色素消除制剂，其特征在于，所述金属螯合化合物是6，8-二巯基辛酸金属螯合化合物。
3.如权利要求1所述的黑色素消除制剂，其特征在于，所述金属螯合化合物是6，8-二巯基辛酸低级烷基酯金属螯合化合物。
4.如权利要求3所述的黑色素消除制剂，其特征在于，所述6，8-二巯基辛酸低级烷基酯金属螯合化合物是6，8-二巯基辛酸乙酯金属螯合化合物。
5.如权利要求1所述的黑色素消除制剂，其特征在于，所述金属螯合化合物是N-(6，8-二巯基辛酰基)胺金属螯合化合物。
6.如权利要求5所述的黑色素消除制剂，其特征在于，所述N-(6，8-二巯基辛酰基)胺金属螯合化合物选自：6，8-二巯基辛酰胺金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)-2-氨基乙醇金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)异丙基胺金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)消黑素金属螯合物和N-(6，8-二巯基辛酰基)-2-氨基吡啶金属螯合物。
7.如权利要求1所述的黑色素消除制剂，其特征在于，所述金属螯合化合物是N-(6，8-二巯基辛酰基)氨基酸金属螯合化合物。
8.如权利要求7所述的黑色素消除制剂，其特征在于，所述N-(6，8-二巯基辛酰基)氨基酸金属螯合化合物选自：N-(6，8-二巯基辛酰基)-α-氨基酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)-ω-氨基酸金属螯合物和N-(6，8-二巯基辛酰基)-特定氨基酸金属螯合化合物。
9.如权利要求8所述的黑色素消除制剂，其特征在于，所述N-(6，8-二巯基辛酰基)-α-氨基酸金属螯合物选自：N-(6，8-二巯基辛酰基)甘氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)丙氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)苏氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)丝氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)天冬氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)谷氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)苯基丙氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)甲硫氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)正亮氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)半胱氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)羟基脯氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)组氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)-5-羟基色氨酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)青霉胺金属螯合物和N-(6，8-二巯基辛酰基)赖氨酸金属螯合化合物。
10.如权利要求9所述的黑色素消除制剂，其特征在于，所述N-(6，8-二巯基辛酰基)-ω-氨基酸金属螯合物和N-(6，8-二巯基辛酰基)特定氨基酸金属螯合化合物选自：N-(6，8-二巯基辛酰基)-3-氨基丙酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)-4-氨基丁酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)-6-氨基己酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)-4-反-氨基甲基-1-环己烷羧酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)-2-氨基乙磺酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)对氨基苯磺酸金属螯合物，N-(6，8-二巯基辛酰基)邻氨基苯甲酸金属螯合物和N-(6，8-二巯基辛酰基)邻氨基苯甲酸乙酯金属螯合化合物。
11.如权利要求1所述的黑色素消除制剂，其特征在于，所述金属螯合化合物是N-(6，8-二巯基辛酰基)肽金属螯合化合物。
12.如权利要求11所述的黑色素消除制剂，其特征在于，所述N-(6，8-二巯基辛酰基)肽金属螯合化合物选自：N-(6，8-二巯基辛酰基)天冬氨酰氨基乙酸金属螯合物和N-(6，8-二巯基辛酰基)苏氨酰甘氨酸金属螯合物。
13.如权利要求1-12中任一项所述的黑色素消除制剂，其特征在于，所述金属是锌。
14.如权利要求1-13中任一项所述的黑色素消除制剂，其特征在于，所述制剂是外用皮肤病制剂。
15.如权利要求14所述的黑色素消除制剂，其特征在于，所述制剂是化妆品制剂。
16.一种由下式(II)代表的锌螯合化合物，
其中，R指羟基，O-烷基，连接在N上的胺或连接在N上的肽，或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求16所述的锌螯合化合物，其特征在于，所述化合物是6，8-二巯基辛酸锌螯合化合物，或其药学上可接受的盐。
18.一种消除黑色素的方法，包括给予人有效量的下式(I)代表的金属螯合化合物，
其中，M指金属，R指羟基，O-低级烷基，连接在N上的胺，连接在N上的氨基酸或连接在N上的肽，或其药学上可接受的盐。
19.下式(I)代表的金属螯合化合物的应用，
Figure A038218160004C3
其中，M指金属，R指羟基，O-低级烷基，连接在N上的胺，连接在N上的氨基酸或连接在N上的肽，或其药学上可接受的盐，用于制备黑色素消除制剂。
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