CN1653050B - 阿片和阿片样化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿片和阿片样化合物，及包含其的药物制剂，以及其使用方法。本发明的用途包括(但不限于)用于预防和治疗败血性休克及其它疾病。本文中所述的化合物可为水溶性，并可通过阿片受体以外的途径所介导的机制发生作用。

Description

阿片和阿片样化合物及其用途

相关申请的交互参照

本申请要求2002年5月17日申请的美国临时专利申请第60/380,841号的权利，该申请的全文以引用的方式并入本文中。 

技术领域

本发明涉及阿片和阿片样化合物，和其药物制剂，以及其预防和治疗病症如败血性休克的用途。 

背景技术

吗啡为从鸦片罂粟分离而得的已知止痛化合物，并具有以下结构式： 

虽然吗啡为有效止痛剂，但其具有数种不期望的副作用，包括(但不限于)身体依赖性。因此，已通过对基本吗啡骨架添加或取代发展了数种化合物。一些此类化合物在以下专利中得以描述：1993年6月15日颁予Kanematsu等人的美国专利第5,219,347号；1999年6月15日和2001年6月5日颁予Hudlicky等人的美国专利第5,912,347号和第6,242,604号；2000年11月21日颁予Hartmann等人的美国专利第6,150,524号；2001年11月27日颁予Nagese等人的美国专利第6,323,212号，及1994年1 月12日公开的欧洲专利第577,847号；1993年2月10日公开的欧洲专利第242,417号；及1995年1月4日公开的欧洲专利第632,041号。当用甲氧基取代3-羟基时，此化合物为可待因(codeine)，其为一经常作为止痛剂使用的阿片，并且也因其止咳作用而用在咳嗽药物中。 

吗啡结构的各种取代基并非麻醉作用所需。将这些吗啡衍生物分类为吗啡喃。当用在本申请中时，吗啡喃为类似于吗啡的化合物，仅没有4，5-醚，也可能没有7，8烯键，并具有以下结构式： 

用于化合物(II)的编号系统是在描述吗啡喃中所用的“常规编号系统”，并相应于上文使用的吗啡(I)的编号。应认识到，它与国际纯化学与应用化学联合会(IUPAC)编号系统是不同的，因此，例如Merck Index(第12版，1996)在第1073-74页的专题6358中，将此吗啡喃化合物命名为[4aR(4aα，10α，10aα)]-1，3，4，9，10，10a-六氢-2H-10，4a-亚氨基桥亚乙基)菲，并具有下列结构式： 

在本申请中，使用“常规”编号系统，除非另有指明。 

一些吗啡喃为激动剂，产生止痛作用，而一些吗啡喃为拮抗剂，阻断吗啡和吗啡激动剂的作用。而另一些吗啡喃显示组合的激动剂/拮抗剂活 性，自身产生止痛作用，同时阻断其它吗啡喃的激动剂活性。最后，一些吗啡喃包括吗啡喃化合物(IIa)，未显示生物学活性。所谓“吗啡规则(morphine rule)”或Becket-Casey规则需要：(1)芳族环(2)附着到四元中心，其连接到(3)叔氮，其为(4)位于隔开两个碳原子处。已发现，该氮甲基被烯丙基、正丙基、经取代烯丙基、丙炔基、环丙基甲基及环丁基甲基取代产生吗啡拮抗剂。 

在下列专利中显示了代表性的吗啡喃：1966年9月27日颁予Sawa等人的美国专利第3,275,638号；1974年6月25日颁予Pachter等人的美国专利第3,819,635号；1980年10月14日颁予的美国专利第4,228,285号；1987年6月16日颁予Aungst等人的美国专利第4,673,679号；1990年3月27日颁予L.Revesz的美国专利第4,912,114号和1986年12月10日公开的英国专利第2,175,898号；1991年12月10日颁予Andre等人的美国专利第5,071,985号；1996年4月2日颁予Sobotik等人的美国专利第5,504,208号；2000年12月26日颁予Cain等人的美国专利第6,166,211号；及1967年8月2日公开的英国专利第1,038,732号。 

吗啡结构，经进一步简化，除去其中一个环烷环后，产生6，7-苯并吗吩烷(benzomorphan)衍生物，具有以下结构式： 

在以下专利中显示了代表性的苯并吗吩烷：1973年10月8日颁予Akkerman等人的美国专利第3,764,606号；1976年2月3日颁予Behner等人的美国专利第3,936,463号；1977年6月14日颁予Yamamoto等人的美国专利第4,029,798号；1978年12月5日颁予Akkerman等人的美国专利第4,128,548号；1981年9月8日颁予Akkerman等人的美国专利第 4,288,444号；1994年10月11日颁予Lawson等人的美国专利第5,354,758号；1997年3月4日颁予Merz等人的美国专利第5,607,941号，1998年3月24日颁予Carter等人的美国专利第5,731,318号，及1993年1月3日公开的加拿大专利第2,072,814号；1967年8月2日公开的英国专利第1,077,711号。 

另一类吗啡衍生物，吗啡酮(morphone)，其特征是在C6处的经氧化氧原子，并具有以下结构式： 

代表性吗啡酮化合物描述在下列专利中：1980年10月28日颁予Kotick等人的美国专利第4,230,712号；同样1981年6月9日颁予Kotick等人的美国专利第4,272,541号；1983年6月14日颁予Brossi等人的美国专利第4,388,463号；同样1983年6月28日颁予Brossi等人的美国专利第4,390,699号；1998年7月14日颁予S.W.Kim的美国专利第5,780,479号；及2001年8月7日颁予Portoghese等人的美国专利第6,271,239号。 

在此项领域中的先前研究工作通常集中于这些吗啡衍生物作为止痛剂、吗啡拮抗剂或止咳药用途的研究。但是，最近文献已报道一些吗啡衍生物的潜在新用途，其可能不通过吗啡受体进行调节。在Bioorg.Med.Chem.Lett.11，1651-1654(2001)中已报道，在吗啡喃环系统的位置3和17上经修饰的一系列化合物展示出抗痉挛作用。在J.Med.Chem.40，2922-2930(1997)中描述了具有经修饰N-取代基的一系列立体异构6，7-苯并吗吩烷衍生物，作为在活体外及活体内拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体通道复合物。(+)-喷他佐辛(pentazocine)，一种σ受体激动剂，已在Cell Mol.Neurobiol.20(6)，695-702(2000)中 被证实通过σ受体对于皮质神经元具有独特存活活性。在J.Med.Chem.43(26)，5030-5036(2000)中报道，(+)-(1S，5S，9S)-去甲美他左辛(normetazocine)系列中的两种同系物，N-戊-4-烯基和N-己-5-烯基具有高亲和性和选择性σ1-配体(分别为，Ki＝2nM，σ2/σ1＝1250，及1nM，σ2/σ1＝750)；相反，N-烯丙基去甲美他左辛在σ1处具有相对较差亲和性，且其σ1/σ2比率为＜100。 

在中枢神经系统的神经退行性病变研究上的最近进展揭示：阿片可在调制炎性因子如促炎细胞因子、自由基和花生四烯酸的代谢物在微神经胶质中的表达，及在介导与免疫相关的神经退行性病变上起重要作用，Adv.Exp.Med.Biol.402：29-33(1996)；Mov.Disord.12：855-858(1997)。纳洛酮(naloxone)，一种吗啡拮抗剂，揭示在J.Pharmacol.Exp.Therap.293，607-617(2000)中，其通过抑制微神经胶质活化和过氧化物产生而使大鼠多巴胺能神经元免于炎性损害。 

对反复使用阿片的耐药性及身体依赖性发展的可能性是所有阿片药物的典型特性，并且发展为心理依赖性(意即成瘾性)的可能性是使用阿片治疗疼痛的主要顾虑之一。与使用阿片相关的另一主要顾虑是这些药物从疼痛中的病人转移到另一个为了娱乐目的的人(非病人)，例如成瘾者。因此，希望提供用于预防或治疗如本文中所述的各种病症的阿片和阿片样化合物。 

发明内容

根据本发明的具体实施方案，本发明涉及如式R-A-X的化合物，其中： 

R可为H、烷基、烯丙基、苯基、苄基或(CH₂)_mR₄，其中m为0到6，且R₄可为环结构。此类环结构可为(例如)：苯基、萘基和联苯基，其中该环视情况经选自卤素、烷基、NO₂、CN、CF₃及OCH₃的一到三个取代基取代。R₄可为具有选自O、S及N的一或多个杂原子的五元杂环，其中该杂环经甲基取代。R₄可为吡啶环，其中该吡啶环视情况经卤素、烷基、NO₂、CN、CF₃、OCH₃或NR₁R₂取代，其中R₁和R₂各自独立地为 H或烷基，或R₁和R₂为环状环，其中该环状环为3-至7-元脂环族环，在该环中视情况具有双键。R₄可为喹啉。R₄可为异喹啉。R₄可为4-环己基苯基。R₄可为环状环，其中该环状环为3-至7-元脂环族环，在该环中视情况具有双键； 

A可为如以下结构中之一种的结构： 

，及 

X可为烯丙基、肉桂酰基、巴豆酰基、(CH₂)C₆H₅-4F、(CH₂)_nC＝CR₁R₂、(CH₂)_nC≡CR₃、(CH₂)_nR₅及(CH₂)_mCHR₆R₇，其中n为0至6。R₃可为H、烷基或与R₄相同，其中R₄为上述，且R₅可为烷基、CN、COR₈，或为选自由下列结构组成的群组的结构： 

及

其中Y可为O、S或N。R₆和R₇各自独立地为与如上文定义的R₄相同；且R₈为烷基、与如上文定义的R₄相同，或当R₅可为上述结构(IX-XVIII)时，其与R₅相同。根据式R-A-X的新颖化合物可为对映异构体、非对映异构体及其可药用盐，并包括附加条件：当A为如式(VIII)的结构时，X不为(CH₂)_nR₅，其中R₅可为烷基、CN、与上述R₄相同或COR₈，其中R₈为烷基或与上述R₄相同。 

根据本发明其它实施方案，本发明涉及预防或治疗以下疾病的方法，所述疾病为(例如)：败血性休克、炎症、器官损伤、神经学病症、神经退行性病变、癌症、及心脏病，该方法包括对需要其的受试者施与一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述式R-A-X化合物。 

根据其它实施方案，本发明涉及预防或治疗选自以下病症的方法，所述疾病为：败血性休克、炎症、器官损伤、神经学病症、神经退行性病变、癌症、及心脏病，该方法包括对需要其的受试者施与一种药物组合物，其包含治疗有效量的如式R-A-X的化合物，其中： 

R为甲基； 

A具有以下结构： 

；及 

X可为甲基、(CH₂)₄、正丙基、CN、烯丙基、CH₂＝C(CH₂)₂，或其对映异构体、非对映异构体及可药用盐。 

根据本发明的其它实施方案，本发明涉及预防或治疗以下疾病的方法，所述疾病为(例如)：败血性休克、器官损伤、神经学病症、神经退行性病变、癌症、及心脏病，该方法包括对需要其的受试者施与一种药物组合物，其包含治疗有效量的阿片和阿片样化合物，及其衍生物和类似物。 

附图简述

图1说明XXV后处理对于在经脂多糖(LPS)处理的大鼠中平均动脉血压(MAP)的作用。 

图2说明XXV后处理对于在LPS处理的大鼠中心跳速率的作用。 

图3说明XXV处理对于在LPS处理的大鼠中血清谷氨酸草酸转氨酶(SGOT)的血浆水平的作用。 

图4说明XXV处理对于在LPS处理的大鼠中的血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)的血浆水平的作用。 

图5说明(A)仅用XXVI处理，(B)注射脂多糖(LPS)和(C)用JK-16预处理，通过对大鼠肺脏组织的组织学研究，XXVI对于PMN浸润的作用。 

图6说明(A)仅用XXVI处理，(B)注射脂多糖(LPS)和(C)用XXVI预处理，通过对大鼠肺脏组织的组织学研究，XXVI对于肺胞壁的作用。 

优选实施方案的详述

现在将针对本文中所述的其它实施方案，更详细地描述本发明的前述及其它方面。应了解，本发明可以不同形式具体表现，且不应被解释为受限于本文所提出的实施方案。当然，提供这些实施方案，致使本公开内容全面和完整，并将对所属领域的技术人员充分传达本发明的范围。 

在文中描述本发明所用的术语，仅为描述特定实施方案的目的，并非想要限制于本发明。当用于描述本发明和附加权利要求时，单数形式“一”及“该”也意在包括复数形式，除非本文另外明确说明。 

除非另有定义，否则本文中所用的所有科技术语具有与所属领域技术人员一般所了解的相同意义。 

在文中引用的所有公开案、专利申请、专利及其它参考资料，以其全文并入本文中，关于其中呈现该参考资料的句子和/或段落有关的内容供示 教所用。 

文中所用术语“烷基”是指含有C1-C20，线性、支链或环状、饱和或不饱和碳氢链，包括(例如)：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊基、己烯基、辛烯基、丁二烯基及丙二烯基。烷基可为未经取代或经一或多个无干扰性取代基取代，所述取代基例如卤素、烷氧基、酰氧基、羟基、巯基、羧基、苄氧基、苯基、苄基或其它已被保护基适当阻断以使得该官能基无干扰性的官能基。各取代基可视情况经其它无干扰性取代基取代。“无干扰性”一词表表示这些取代基不会不利于将要如本发明方法所实行的任何反应。 

本文所用术语“低级烷基”是指C1到C8烷基，包括C1到C3、C1到C4、C1到C5、C1到C6，和C1到C7，其可为线性或支链，及饱和或不饱和。 

本文所用术语“环烷基”通常为C3、C4或C5到C6或C8环烷基。 

本文所用术语“芳基”是指C6到C10环状芳族基团，例如，苯基、苄基、萘基等，并包括经取代的芳基如甲苯基。 

本文所用术语“杂环”是指单价饱和、不饱和或芳族碳环基团，其具有单环或多稠环，并在环内具有至少一个杂原子如N、O或S，其可视情况为未经取代或经羟基、烷基、烷氧基、卤素、巯基及其它无干扰性取代基取代。氮杂环的实例包括(但不限于)：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烯、咪唑啉、哌啶、哌嗪及吲哚啉。 

本文所用术语“卤”是指任何卤素基团，如氯、氟、溴或碘。 

本文所用术语“阿片”是指展示出鸦片或吗啡样特性包括激动剂和拮抗剂活性的化合物，其中此类化合物可与脑部及其它组织中的立体特异性及可饱和结合位点相互作用。药理学性质在先前已包括：倦睡、呼吸抑制、 情绪变化及精神浑浊，而不造成意识丧失。本文所用术语“阿片样”是指在结构和/或药理学作用形态上类似于已知阿片化合物的化合物。阿片和阿片样化合物的实例包括(但不限于)：尤其是存在于中枢神经系统区域中的内源性阿片样肽、阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄吗啡、苯腈米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因、环唑辛(cyclazocine)、去氧吗啡、右吗拉胺(dextromoramide)、右美沙芬(dextromethorphan)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、地恩吗啡酮(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他左辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、吗啡、吗啡喃、麦罗啡(myrophine)、那碎因(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡烷(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、纳曲吲哚(naltrindole)、丙烯吗啡、纳洛酮(naloxone)、那布芬(nalbuphene)、纳曲酮(naltrexone)、去甲吗啡、诺匹哌酮(norpipanone)、鸦片、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、阿片全碱(papaveretum)、喷他佐辛(pentazocine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺非烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普罗庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙氧吩、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)，及其衍生物和类似物。 

本文所用术语“治疗”或“进行治疗”是指对受疾病困扰的病人给予使之受益的任何类型的治疗，包括在病人病况(例如在一种或多种症状上)的改善，在病况进展上的延迟，疾病发作的预防或延迟等。 

本文所用术语“可药用”成份(如盐、载体、赋形剂或稀释剂)意谓：根据疾病严重性和治疗必要性，在无过分有害副作用情况下，适合向受试者施用以实现本文所述治疗的化合物或组合物。 

本文所用术语“治疗有效量”是指预防、延迟或降低相关病况严重性所需的量，并且也包括加强正常生理学功能所需的量。 

大体上，本发明的活性化合物为新颖的阿片或阿片样化合物。此等新颖化合物可用于预防或治疗如本文中所述的疾病或病症。如本发明的新颖化合物包含如式R-A-X的结构，其中： 

R可为H、烷基或(CH₂)_mR₄，其中m为0至6，且R₄可为环结构。此环结构可为芳基，其包括(但不限于)苯基、苄基、萘基及联苯基，其中该环视情况经一到三个选自卤素、烷基、NO₂、CN、CF₃及OCH₃的取代基取代。R₄可为具有选自O、S及N的一或多个杂原子的五元杂环，其中该杂环经甲基取代。R₄可为吡啶环，其中该吡啶环视情况经卤素、烷基、NO₂、CN、CF₃、OCH₃或NR₁R₂取代，其中R₁和R₂各自独立地为H或烷基，或R₁和R₂为环状环，其中该环状环为3-到7-元脂环族环，其在环中视情况具有双键。R₄可为喹啉。R₄可为异喹啉。R₄可为4-环己基苯基。R₄可为环状环，其中该环状环为3-到7-元脂环族环，其视情况在环中具有双键； 

A可为如下列结构之一的结构： 

，及 

A可为一种具有阿片或阿片样核心结构的结构，或可经修饰以表示阿片或阿片样核心结构。可提供核心结构的此类化合物包括(但不限于)：阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺、氯尼他秦(clonitazene)、可待因、环唑辛(cyclazocine)、去氧吗啡、右吗拉胺、右美沙芬(dextromethorphan)、地佐辛(dezocine)、 地恩丙胺(diampromide)、地恩吗啡酮(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶、美普他酚(meptazinol)、美他左辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮、吗啡、吗啡喃、麦罗啡(myrophine)、那碎因(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡烷(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、丙烯吗啡、纳洛酮(naloxone)、那布芬(nalbuphene)、纳曲酮(naltrexone)、去甲吗啡、诺匹哌酮(norpipanone)、鸦片、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、阿片全碱(papaveretum)、喷他佐辛(pentazocine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺非烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普罗庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙氧吩、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)，及其目前已知或稍后经确认的衍生物与类似物。 

X可为烯丙基、肉桂酰基、巴豆酰基、(CH₂)C₆H₅-4F、(CH₂)_nC＝CR₁R₂、(CH₂)_nC≡CR₃、(CH₂)_nR₅及(CH₂)_mCHR₆R₇，其中n为从0至6，R₃可为H、烷基或与R₄相同，其中R₄系为上述，且R₅可为烷基、CN、COR₈，或选自下列结构： 

及

其中Y可为O、S或N。R₆与R₇系各自独立地与如上文定义的R₄ 相同；且R₈为烷基，与如上文定义的R₄相同，或当R₅可为上述结构(IX-XVIII)时，与R₅相同，包括其附带条件是，当A为根据式(VIII)的结构时，X不为(CH₂)_nR₅，其中R₅可为烷基、CN、与上述R₄相同或COR₈，其中R₈为烷基或与上述R₄相同。例如，根据式R-A-X的本发明化合物可包含以下结构 

其中R与X系描述于本文中。此实例系进一步说明R与X的安置，且因此说明了其相应的取代基。 

上述新颖化合物并未涵盖如本发明日期的目前已知化合物。 

一些上述本发明化合物可具有麻醉与止痛性质，以及抗氧化性质。但是，本发明化合物的某些治疗作用可通过与阿片受体交互作用以外的机制所介导。上述本发明的新颖化合物可用于预防或治疗疾病、病症和/或症状，譬如败血性休克、发炎、器官伤害、神经病症、癌症、心脏病，其中系将一种包含治疗上有效量的化合物的药物组合物施与有需要的病患。 

本发明的活性化合物进一步包括目前已知及稍后经确认的阿片与阿片样化合物的用途，用于预防与治疗疾病、病症和/或症状，譬如败血性休克、器官伤害、神经病症、神经变性疾病、癌症、心脏病症，其中系将一种包含治疗有效量的化合物的药物组合物施与有需要的病患。此种阿片与阿片样化合物的实例，包括但不限于阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺、氯尼他秦(clonitazene)、可待因、环唑辛(cyclazocine)、去氧吗啡、右吗拉胺、右美沙芬(dextromethorphan)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、地恩吗啡酮(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮 (isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶、美普他酚(meptazinol)、美他左辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮、吗啡、吗啡喃、麦罗啡(myrophine)、那碎因(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡烷(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、丙烯吗啡、纳洛酮(naloxone)、那布芬(nalbuphene)、纳曲酮(naltrexone)、去甲吗啡、诺匹哌酮(norpipanone)、鸦片、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、阿片全碱(papaveretum)、喷他佐辛(pentazocine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺非烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普罗庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙氧吩、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)，及其目前已知或随后经确认的衍生物和类似物。 

本发明的活性化合物可为水溶性，也可包括已知的水溶性阿片和阿片样衍生物。 

本发明化合物可具有不对称碳原子，并因此能够以对映异构体或非对映异构体存在。因此，本发明化合物包括对映异构体和非对映异构体，以及本发明化合物可药用盐。 

本发明的活性化合物可单独或与其它治疗剂并用。例如，本发明的活性化合物可与目前已知或随后经确认的化合物共同施用，以用于预防和/或治疗以下病况：(例如)败血性休克、炎症、器官损伤、神经学病症、神经退行性病变、癌症、心脏病。典型化合物包括(但不限于)：止痛剂、麻醉剂、抗真菌剂、抗生素、消炎剂、驱肠虫剂、解毒剂、止吐剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗疟剂、抗微生物剂、抗精神病剂、解热剂、防腐剂、抗关节炎剂、抗结核剂、止咳剂、抗病毒剂、强心剂、泻剂、化学治疗剂、类皮质激素(类固醇)、抗抑郁剂、抑制剂、诊断助剂、利尿剂、酶制剂、祛痰剂、激素、安眠剂、矿物质、营养补充剂、类副交感神经剂、钾补充 剂、镇静药、磺胺制剂、兴奋剂、拟交感神经剂、镇定剂、抗泌尿感染剂、血管收缩剂、血管扩张剂、维生素、黄嘌呤衍生物等。 

阿片化合物和阿片样化合物在中枢神经系统中可具有不想要的副作用。因此，其中不良副作用为最少至不存在的本发明化合物为首选。 

A.化合物的合成 

关于下述一般合成方法的变化对所属领域的技术人员而言很容易理解，并认为其处在在本发明范围内。 

根据如下所示的反应方案(其中除非另有指出，否则R和X如上文定义)，制备具有结构式R-A-X的化合物，其中A为阿片骨架，其具有例如在式III、IV、VI或VII中所示的结构式，及在W、S和T之中的适当取代基或键结，其形成式III、IV、VI或VII的结构。 

方案1. 

式XXIV化合物是通过式XXIII化合物，在碱或催化剂及极性溶剂中，用卤化物RZ进行O-烷基化作用而制得。Z可为卤化物或离去基团，如甲磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲烷磺酸酯(triflate)。合适的碱或催化剂包括(但不限于)：碳酸钾、NaH、KH、六甲基二硅氮钠或钾，及叔胺类例如三烷基胺，如三乙胺、1，8-二氮双环[5.4.0]7-十一烯(DBU)及1，5-二氮 双环[4.3.0]5-壬烯(DBN)。合适的极性溶剂包括(但不限于)：醚类，例如二乙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷；丙酮、二甲基甲酰胺、甲苯或乙腈。反应温度可为约室温到150℃。 

式XXIII化合物可通过对式XXII化合物以47％ HBr或BBr₃，在二氯甲烷中，于温度约-78℃到150℃下的脱甲基作用而制得。 

式XXII化合物可通过式XXI化合物在碱或催化剂及极性溶剂中，以XZ(其中m≠0)进行N-烷基化作用而制得。Z如上文定义。该碱或催化剂、极性溶剂及反应温度如上文对于合成式XXIV式XXIII所定义。 

可使用钯催化剂及Cs₂CO₃作为化学计量碱，根据描述于Tet.Lett.38，6359-6362(1997)和Tet.Lett.38，6363-6366(1997)中的方法以XZ(其中m＝0)进行式XXI化合物的N-芳基化作用。X为R₄，其表示芳基。 

式XXI化合物可通过在温度从0℃至回流温度，于氮存在下，在1，2-二氯乙烷中用氯甲酸1-氯乙酯和碳酸钾处理式XX而制成。式XX为市购可得的化合物。 

本发明意欲涵盖具有式XXIV化合物的所有对映异构体。但是，在一些实施方案中，在C9处的构型为S构型。在其它实施方案中，S构型也存在于具有式III化合物的C5处。 

B.可药用盐 

本文所用术语“活性剂”包括该化合物的可药用盐。可药用盐为保留母体化合物所想要的生物学活性，并且不给予不良毒物学作用的盐。此类盐的实例为：(a)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等形成的酸加成盐；及与有机酸如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、褐藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等形成的盐；及(b)从元素阴离子如氯、溴及碘形成的盐。在其它特定实施方案中，可药用盐为以苹果酸形成。在特定实施方案中，可药用盐以盐酸形成。 

用于制备本发明组合物的活性剂，备选地可呈活性剂的可药用游离碱形式。由于化合物的游离碱比该盐较不可溶，因此采用游离碱组合物，以提供活性剂向目标区的较持久释放。存在于目标区中尚未进入溶液的活性剂，不能诱发生理反应，但充当生物可利用药物的储库，其会逐渐进入溶液中。 

C.药物制剂 

本发明的阿片和阿片样化合物，可用作医药活性剂，并可以散装形式使用。但是，首选为，将这些化合物调配成供施用的药物制剂。许多适当药物制剂中的任何一种可作为载体，用于本发明化合物的施与。 

应了解，上述化学式的某些化合物可具有(多个)不对称碳原子，并因此能够作为对映异构体存在。除非另有指明，否则本发明包括此类对映异构体，包括消旋物。该等分别的对映异构体可从手性起始物质制得，或者该等消旋物可通过化学技术上所熟知的程序进行拆分，所述程序为：手性色谱法、非对映异构体盐的分级结晶等。 

本发明化合物可经调配以供施用，以用于治疗多种症状。在制造如本发明药物制剂中，本发明化合物及其生理学上可接受的盐，或任一种的酸衍生物(下文称为“活性化合物”)，通常与尤其是可接受的载体相混和。当然，在与制剂中任何其它成份相容的意义上，载体必须是可接受的，并且必须对病人无害。载体可为固体或液体或两者，且优选与化合物调配成单位剂型如片剂，其可含有0.5％至95％重量比的活性化合物。在一特定实施方案中，药物组合物包含低于80重量％的活性化合物。在其它特定实施方案中，药物组合物包含低于50重量％的活性化合物。可将一种或多种各活性化合物并入本发明制剂中，其可通过任何熟知制药技术制得，基本上包括将诸成份互混，视情况包含一种或多种辅助成份。 

尽管在任何特定情况下的最适合途径取决于所治疗症状的性质和严重性，及所用特定活性化合物的性质，本发明的剂型仍包括适合经口、经直肠、经局部、经颊(例如舌下)、肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)及经皮施与的剂型。 

适于口服施用的剂型可以不连续单元呈现，例如胶囊剂、扁胶剂、锭剂、片剂、糖锭剂或糖浆，各含预定量的活性化合物；作成粉末或颗粒；在水性或非水性液体中，作成溶液或悬浮液；或作成水包油型或油包水型乳液。此类剂型可通过任何适当制药方法制成，所述方法包括将活性化合物与适当载体(其可含有一种或多种如上述的辅助成份)相组合的步骤。 

一般而言，本发明的制剂是通过将活性化合物与液体或细分固体载体或两者均匀且密切混合，然后(若必要)则使所得混合物成形而制成。例如，片剂可通过压缩或成型含有活性化合物的粉末或颗粒而制成，其视情况使用一种或多种辅助成份。压缩片剂可通过在合适机器中压缩呈自由流动形式的化合物如粉末或颗粒，视情况与(多种)粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合而制成。成型片剂可通过在适当机器中成型经惰性液体粘合剂湿润的粉末状化合物而制成。 

适于经颊(舌下)施用的制剂，包括锭剂，其包含在调味基料通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍树胶的活性化合物；及软锭剂，其包含在惰性基料中如明胶和甘油或蔗糖及阿拉伯胶中的化合物。 

适于肠胃外施用的本发明制剂，可合宜地包括活性化合物的无菌水性制剂，该等制剂优选地与预期接受者的血液等渗。该等制剂可通过皮下、静脉内、肌内或皮内注射施用。此类制剂可合宜地通过将化合物与水或甘氨酸缓冲剂混和，并使所得的溶液无菌且与血液等渗而制成。 

适于直肠施用的制剂优选地以单位剂量栓剂呈现。其可通过将活性化合物与一种或多种常用固体载体如可可豆脂混和，然后将所得混合物成形而制成。 

适于局部施用至皮肤的制剂优选地采用软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油的形式。 

适于经皮施用的制剂可以适合保持与接受者的表皮层密切接触历经长期时间的不连续贴药呈现。 

适于经皮施用的制剂也可通过离子电渗法递送(参阅，例如，Pharmaceutical Research 3(6)：318(1986))，且通常采用活性化合物 的视情况经缓冲水溶液的形式。适当制剂包含柠檬酸盐或双/三羟甲基氨基甲烷(bis\tris)缓冲液(pH6)或乙醇/水，并含有0.01至0.2M活性成份。 

本发明也可被调配成持续释放制剂。持续释放组合物包括(但不限于)其中活性成份被结合至离子交换树脂，所述树脂视情况涂有扩散障壁，以改良树脂的释放性质。 

可使用的载体和/或稀释剂包括：凡士林、羊毛脂、甘油、植物油，或脂肪乳化液、聚乙二醇、醇、经皮增强剂、天然或硬化油或蜡，及其两种或多种的组合。 

D.使用方法 

除了本文中所述化学式的化合物以外，本发明也提供可使用的治疗方法。例如，本发明提供治疗以下病症的方法：败血性休克、炎症、器官损伤、神经学病症、神经退行性病变、癌症、及心脏病。 

在特定实施方案中，器官损伤包括(但不限于)肝脏损伤、肾脏损伤及肺脏损伤。此种伤害由以下原因引起，包括(但不限于)酒精滥用、肝硬化、肝炎及败血性休克，例如由细菌感染或环境毒素如四氯化碳所造成的败血病。 

在其它特定实施方案中，神经学病症包括(但不限于)：发作性病症，如癫痫、妥瑞症(Tourette Syndrome)、中风，及神经退行性病变，其包括(但不限于)帕金森病、阿尔茨海默症、认知缺陷病症、记忆丧失、肌萎缩性侧索硬化及多发性硬化。 

在特定实施方案中，典型癌症包括(但不限于)：白血病、淋巴瘤、结肠癌、肾癌、肝癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑素瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、食管癌、胃癌、子宫内膜癌、中枢神经系统癌症等。术语“癌症”具有其在此项技术中已被理解的意义，例如组织的不受控制生长，其具有扩散至身体的远距离位置的可能性(意即转移)。优选地为治疗和预防形成肿瘤的癌症的方法。术语“肿瘤”也是此项技术中所理解，例如为在多细胞有机体内未分化细胞的异常团块。肿瘤可为恶性或良性。本文中所揭示的本发明化合物和方法，首选用于预防和治疗恶性肿瘤。 

在其它特定实施方案中，心脏病包括(但不限于)：心脏局部缺血、充血性心力衰竭及高血压。 

本发明治疗的适当受试者包括鸟类和哺乳动物受试者，优选为哺乳动物。如本发明的哺乳动物包括(但不限于)：犬、猫、牛、山羊、马、羊、猪、啮齿动物(例如大鼠和小鼠)、兔类、灵长类等，且涵盖在子宫内的哺乳动物。首选为人类。 

如本发明的例证性鸟类包括：鸡、鸭、火鸡、鹅、鹌鹑、雉鸡、平胸鸟(如鸵鸟)及驯养鸟(如鹦鹉和金丝雀)，且包括在卵内的鸟。鸡和火鸡为较佳。 

需要如本发明治疗的任何哺乳动物受试者都适合。人类受试者为较佳。两种性别及处于任何发育阶段(意即新生儿、婴儿、幼年、青年期、成年)中的人类受试者，均可根据本发明进行治疗。 

如上述，本发明提供药物制剂，其包含本文中所述化学式的化合物或其可药用盐，在可药用载体中用于任何适当施用途径，包括(但不限于)：经口、经直肠、经局部、经颊、肠胃外、经肌内、经皮内、经静脉内及经皮施用。 

如本发明，本发明的方法包括向受试者施用有效量的如上述的本发明组合物。在本发明的范围内使用的组合物有效量随受试者不同而稍有改变，并取决于因素如受试者的年龄和症状，及递送途径。该等剂量可根据所属领域技术人员已知的常规药理学程序决定。例如，可将本发明化合物以下列量施与受试者，以组合物的重量计，所述量范围从下限约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0或10％，至上限约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、 87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％内变化。在一些实施方案中，以组合物的重量计，该等化合物占约0.05至约95％。在其它实施方案中，以组合物的重量计，化合物占约0.05至约60％。在其它实施方案中，以组合物的重量计，化合物占约0.05至约10％。 

任何特定化合物的治疗有效剂量将随化合物、受试者不同而稍有改变，并取决于受试者的症状及递送途径。作为一般提议，约0.1至约50毫克/千克的剂量将具有治疗功效，较高剂量可用于口服和/或气溶胶施用。较高水平时的毒性顾虑可将经静脉内剂量限制到较低水平如不超过约10毫克/千克，所有重量均以活性基料的重量为基准计算，包括采用盐的情况。对经静脉内或经肌内施用，通常采用约0.5毫克/千克至约5毫克/千克的剂量。对口服施用可采用约10毫克/千克至约50毫克/千克的剂量。 

在特定实施方案中，本发明化合物可以日服剂量为约0.1毫克至约20毫克每千克动物体重施用，其可以分剂量每日一次至每日四次或以持续释放形式给出。对人类而言，总每日剂量可在约5毫克至约1,400毫克的范围内，而在其它特定实施方案中，总日服剂量在约10毫克至约100毫克的范围内。在其它实施方案中，适于口服施用的单位剂量形式，可包含约2毫克至约1,400毫克化合物，该化合物视情况与固体或液体医药载体或稀释剂混合。本发明化合物可以适合所施与受试者的以治疗所要治疗症状的任何量施用，其由所属领域技术人员参考相关教科书和文献和/或利用常规实验法确定(参阅，例如Remington，The Science And Practice of Pharmacy(第9版，1995)。但是，一般而言，当本发明化合物以日剂量约0.1毫克至约20毫克每千克动物体重施用，优选地以分剂量，一天1至4次或呈持续释放形式给出时，得到满意结果。 

本发明以下列非限制性实施例得以更详细地解释。 

实施例

实施例1 

(+)-3-甲氧基-17-烯丙基吗啡喃氢溴酸盐 

将1.0克(3.41毫摩尔)(+)-3-甲氧基-吗啡喃盐酸盐在四氢呋喃(THF)(20毫升)中的溶液添加到三乙胺1.3毫升(10.26毫摩尔)中。搅拌30分钟后，添加烯丙基溴0.52毫升(6.82毫摩尔)。将所得混合物于室温(20-25℃)下搅拌8小时。然后，使混合物蒸发，并用CH₂Cl₂(40毫升)和水(20毫升)进行分液处理。分离CH₂Cl₂层，经MgSO₄干燥，并蒸发，得到粗产物(700毫克)。产率为69％。将粗产物溶于CH₂Cl₂(15毫升)中，接着搅拌下于10分钟慢慢添加48％氢溴酸(0.5毫升)。蒸发溶液，并抽吸干燥。使粗制物从醋酸乙酯再结晶，得到HBr(560毫克)，为淡黄色粉末。总产率为63％；熔点190-192℃；在FinniganMAT95S质谱仪上记录质谱：MS(EI，70eV)m/z297(M⁺)，270；对C₂₀H₂₇NO⁺的HRMS计算值：297.2093，实验值：297.2087。 

实施例2 

(+)-3-甲氧基-17-苄基吗啡喃氢溴酸盐 

将1.0克(3.41毫摩尔)(+)-3-甲氧基-吗啡喃盐酸盐在THF(20毫升)中的溶液添加到三乙胺0.88毫升(6.84毫摩尔)中。搅拌30分钟后，添加苄基溴0.40毫升(3.41毫摩尔)。将所得混合物于在室温下搅拌6小时。然后，使混合物蒸发，并用CH₂Cl₂(40毫升)和水(20毫升)进行分液处理。分离CH₂Cl₂层，经MgSO₄干燥，并蒸发，而得粗产物。将粗产物色谱分离(CH₂Cl₂∶MeOH＝15∶1)，获得黄色液体。将液体溶于CH₂Cl₂(15毫升)中，接着搅拌下于10分钟慢慢添加48％氢溴酸(0.5毫升)。蒸发溶液，并抽吸干燥。使粗制物从CH₂Cl₂和醋酸乙酯再结晶，得到3 HBr(560毫克)，为淡黄色结晶。总产率为38％；熔点185-186℃；MS(EI70eV)m/z347(M⁺)，226；对C₂₄H₂₉NO⁺的HRMS计算值：347,2249，实验值：347.2227。 

实施例3 

(+)-3-甲氧基-17-(4-氟苄基)吗啡喃氢溴酸盐 

将1.0克(3.41毫摩尔)(+)-3-甲氧基-吗啡喃盐酸盐在THF(20毫升)中的溶液添加到三乙胺0.88毫升(6.84毫摩尔)中。搅拌30分钟后，添加4-氟苄基溴0.42毫升(3.41毫摩尔)。将所得混合物于室温下搅拌20小时。然后使混合物蒸发，并用CH₂Cl₂(40毫升)和水(20毫升)进行分液处理。分离CH₂Cl₂层，经MgSO₄干燥，并蒸发，而得粗产物。使粗产物色谱分离(CH₂Cl₂∶MeOH＝15∶1)，获得无色液体。使液体溶于CH₂Cl₂(15毫升)中，接着搅拌下于10分钟慢慢添加48％氢溴酸(0.5毫升)。蒸发溶液，并抽吸干燥。使粗制物从醋酸乙酯再结晶，而得HBr(980毫克)，为无色结晶。总产率为64％；熔点226-228℃；MS(EI，70eV)m/z365(M⁺)；对C₂₄H₂₈FNO⁺的HRMS计算值：365.2155，实验值：365.2146

实施例4 

(+)-3-甲氧基-17-(反式-肉桂酰基)吗啡喃氢溴酸盐 

将1.0克(3.41毫摩尔)(+)-3-甲氧基-吗啡喃盐酸盐在THF(20毫升)中的溶液添加到三乙胺0.88毫升(6.84毫摩尔)中。搅拌30分钟后，添加肉桂酰基溴0.64毫升(3.41毫摩尔)。将所得混合物于室温下搅拌19小时。然后，使混合物蒸发，并用CH₂Cl₂(40毫升)和水(20毫升)进行分液处理。分离CH₂Cl₂层，经MgSO₄干燥，并蒸发，而得粗产物。使粗产物色谱分离(CH₂-Cl₂∶MeOH＝15∶1)，获得黄色液体。使粗制液体溶于CH₂Cl₂(15毫升)中，接着搅拌下于10分钟慢慢添加48％氢溴酸(0.5毫升)。蒸发溶液，并抽吸干燥，获得化合物HBr，为黄色泡沫物液体。MS(EI，70eV)m/z373(M⁺)；对C₂₆H₃NO⁺的HRMS计算值：373.2406，实验值：373.2388. 

实施例5 

(+)-3-甲氧基-17-(3-吡啶基甲基)吗啡喃氢溴酸盐 

类似实施例4的制备，从(+)-3-甲氧基-吗啡喃盐酸盐(1克，3.4毫摩尔)在THF(20毫升)、三乙胺(1.43毫升，10.3毫摩尔)及3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.95克，3.75毫摩尔)中的反应所得固体用45％HBr处理制备此标题化合物，得到1克黄褐色固体(68％产率)；ms(ESI+)：m/z349(M+1). 

实施例6 

(+)-3-甲氧基-17-(2-噻吩基甲基)吗啡喃氢溴酸盐 

类似上文实施例的制备，从THF(20毫升)、三乙胺0.88毫升(6.84毫摩尔)、甲磺酸2-噻吩基甲醇酯(3.41毫摩尔)中的(+)-3-甲氧基-吗啡喃盐酸盐制备此标题化合物。 

甲磺酸2-噻吩基甲醇酯以下述方法制成：将2-噻吩基甲醇(5.57克；50毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)和三乙胺(15.05克，150毫摩尔)中的溶液，于0℃下，以甲磺酰氯(11.45克，100毫摩尔)逐滴处理，并在添加后，在室温下1小时。将反应混合物倒入冰水中，并分离有机层，干燥(MgSO₄)，及蒸发。 

实施例7 

(+)-3-甲氧基-17-乙酰基-吗啡喃 

在氮存在下，将醋酸酐(3.14克，30.76毫摩尔)添加到(+)-3-甲氧基-吗啡喃盐酸盐(1.5克，5.1毫摩尔)在THF(30毫升)及三乙胺(8.7克，85.98毫摩尔)中的溶液内。将所得溶液于60℃下加热15小时。使反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发。将残留物溶于二氯甲烷(50毫升)中，用水(40毫升x2)洗涤，并干燥(MgSO₄)。蒸发已干燥的溶液，获得黄褐色粘稠油(1.25克，81％产率)；ms(ESI+)：m/z300(M+1). 

实施例8 

(+)-3-甲氧基-17-反式-巴豆酰基-吗啡喃 

将亚硫酰氯(18.3毫升)添加到反式-巴豆酸(20克)在甲苯(5毫升)中的溶液内，并搅拌。将所得溶液在低于10℃的温度下搅拌4小时，然后蒸馏出亚硫酰氯。在真空下蒸发残留物，获得巴豆酰氯的褐色残留物，并直接使用。将(+)-3-甲氧基-吗啡喃盐酸盐(0.5克，1.5毫摩尔)在甲苯(15毫升)和三乙胺(0.5毫升，3.5毫摩尔)中的溶液搅拌5分钟，而TLC(醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)指示反应完成。将反应混合物用水(200毫升)洗涤，并在真空下蒸发有机层。获得粘稠油。用醋酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，由硅胶柱进一步纯化此油，得到淡黄褐色油；ms(ESI+)：m/z362 (M+1). 

实施例9 

(+)-3-甲氧基-17-(吲哚-5-羰基)-吗啡喃 

在室温下，将草酰氯(15微升，0.14毫摩尔)添加至吲哚-5-羧酸(0.02克，0.12毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液内。在室温下搅拌10小时后，向混合物中添加THF(1毫升)，接着添加(+)-3-甲氧基-吗啡喃盐酸盐(0.04克，0.12毫摩尔)，然后添加三乙胺(0.1毫升，0.7毫摩尔)，并搅拌18小时。过滤反应混合物，并用醋酸乙酯洗涤。将滤液用饱和Na₂CO₃(5毫升)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并在减压下浓缩，获得粗制淡褐色油。用(MeOH∶CH₂Cl₂＝1∶10)洗脱，由柱色谱纯化该粗产物，得到淡黄色油(0.013克，产率28％)。 

实施例10 

(+)-3-甲氧基-17-(吲哚-5-甲基)-吗啡喃 

在0℃下，将氢化锂铝(在THF中1M；0.1毫升，0.1毫摩尔)添加到实施例9的酰胺(0.013克，0.033毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液内。将混合物于回流下加热5小时，然后冷却到0℃，并用3％ NaOH水溶液(1.5毫升)处理。通过硅藻土垫过滤混合物，并经无水Na₂SO₄干燥滤液，及蒸发已干燥溶液，获得淡黄色油(0.010克)；MS(EI)：m/z402(M) 

实施例11 

(+)-3-甲基-17-甲基-吗啡喃 

将(+)-1-对甲苄基-2-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(26.5克)添加到85％磷酸(130毫升)中，并将混合物加热到130-140℃，历时72小时。在反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，并通过添加浓氨溶液(约300毫升)使溶液呈强碱性，且用水(500毫升)稀释。然后，用醚(500毫升x2)萃取溶液。合并醚层，并用水(200毫升)洗涤，及干燥(K₂CO₃)，过滤，并蒸发，而产生油。立即真空蒸馏此油，产生轻微黄色油(10克；沸点130-136℃ 0.3毫米Hg)，在静置时结晶。从丙酮(～10毫升)再结 晶，提供(+)-3-甲基-17-甲基-吗啡喃的白色棱晶(7.3克)；MS(ESI+)：m/z256(M+1)。此程序类似于美国专利3,786,054中的程序，该专利全文以引用的方式并入本文中。 

实施例12 

(+)-3-甲氧基-17-[2-(1-氮双环[2.2.1]庚基)]吗啡喃氢溴酸盐 

将1.0克(3.41毫摩尔)(+)-3-甲氧基-吗啡喃盐酸盐在无水六甲基磷三酰胺(20毫升)和三乙胺0.88毫升(6.84毫摩尔)中的溶液，于室温下搅拌30分钟。将所得混合物用2-溴-1-氮双环[2.2.1]庚烷(0.60克，3.41毫摩尔)处理，并在回流下加热48小时。然后使混合物冷却，用醋酸乙酯(100毫升)稀释，用水(20毫升x3)及饱和盐水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)，并蒸发，得到油。使此油产物通过硅胶柱(CH₂Cl₂∶MeOH＝15∶1)纯化，得到标题化合物的游离碱。向经纯化产物在CH₂Cl₂中的溶液内，搅拌下于10分钟慢慢添加48％氢溴酸(0.5毫升)。蒸发溶液，并在高真空下干燥，得到标题化合物的HBr盐。 

实施例13 

(+)-3-甲氧基-17-(4-硝苯基)吗啡喃 

在氮存在下，将Pd(OAc)₂(1.34毫克，0.006毫摩尔)与P(t-Bu)₃在己烷中的10％溶液(0.015毫升，0.0048毫摩尔)添加到NaO-t-Bu(86.4克，0.9毫摩尔)、(+)-3-甲氧基-吗啡喃(0.1645克，0.5毫摩尔)及4-(硝基)-溴苯(0.1212克，0.6毫摩尔)在甲苯(～12毫升)中的悬浮液内。将所得混合物于80℃下加热6小时。使反应混合物冷却到室温，用二氯甲烷(50毫升)稀释，并用水洗涤。浓缩有机层，并首先用己烷，然后用己烷中的5％至20％醋酸乙酯溶液洗脱，在硅胶上执行闪蒸色谱法，提供黄色液体，56.4毫克(产率30％)；ms(EI)：m/z378(M). 

实施例14 

(+)-3-甲氧基-17-(奎宁环基-3-羰基)-吗啡喃 

类似吲哚-5-羧基氯化物的制备，将1-氮双环[2.2.2.]辛烷-3-羧酸或奎宁环基-3-羧酸或Orlek，B.S.等人，J.Med.Chem.34(9)，2726-2735(1991)中 所述的化合物，转化成奎宁环基-3-羧基氯化物。使此氯化物与如实施例9制备中所述的(+)-3-甲氧基-吗啡喃盐酸盐反应，提供如下所示的标题化合物。 

实施例15 

(+)-3-甲氧基-17-(奎宁环基-3-甲基)-吗啡喃 

此化合物是通过将得自实施例13的酰胺以类似实施例10制备的方式用氢化锂铝处理，合成得到。所得化合物如下所示。 

实施例16 

(+)-3-甲氧基-17-(苯基)吗啡喃 

类似于实施例13化合物的制备，此标题化合物是从在氩存在下，Pd(OAc)₂(1.34毫克，0.006毫摩尔)、P(t-Bu)₃在己烷中的10％溶液(0.015毫升，0.0048毫摩尔)及NaO-t-Bu(86.4克，0.9毫摩尔)的反应，然后是(+)-3-甲氧基-吗啡喃(0.1645克，0.5毫摩尔)及溴苯(0.094克，0.6毫摩尔)在甲苯(～12毫升)中的溶液制备而得。 

实施例17 

药理学测试 

本发明化合物的药理学活性可在下文详述的试验中得以测量。 

体内实验 

使Wistar-Kyoto(WKY)大鼠通过经腹膜内注射氨基甲酸乙酯(1.2克/千克)而被麻醉。将套管插入气管，以帮助呼吸，并用空调系统将环境温度保持在24℃。将套管插入右颈动脉，并连接到压力传感器(P231D，Statham，Oxford，CA)，用于测量相血压和平均动脉血压(MAP)以及心跳速率(HR)，其显示于GouldTA5000型生理记录仪记录器(Gould公司，Valley View，OH)上。将套管插入左颈静脉，用于施用药物。在手术程序完成时，使心血管参数稳定30分钟。在记录基线血液动力学参数后，给予动物去甲肾上腺素[NE，1微克/千克，经静脉内方式(i.v.)]，并在10分钟后，经静脉内使动物接受载体(盐水)或大肠埃希氏菌(Escherichiacoli)脂多糖(LPS)，5-10毫克/千克，并监控360分钟。在载体或LPS注射后，每小时再评估对NE的压力反应。在载体或LPS之前(意即在时间0下)及在之后每个小时，采集0.5毫升血液，以测量细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-10β(IL-10)及硝酸盐(NO的指示剂)上的改变(Yen，M.H.等人，Shock14，60-67，2000)。立即通过注射(i.v.)等体积的盐水代替所抽取出的任何血液，以维持血容量。在注射LPS30分钟前及120分钟后，经静脉内施用药物。在所有动物组中，将所有血液动力学参数和生物化学参数记录6小时。 

血浆中TNF-α和IL-10的测量 

在盐水或LPS注射后，在0、60、120、180及360分钟时得到用于测量血浆中TNF-α含量的血液试样(0.3毫升)。在盐水或LPS注射60和360分钟后，从动物取出的血液试样体积为0.5毫升，而非0.3毫升，以用于实行除TNF-α外还进行IL-10的测量。从被放置在颈动脉中的导管收集这些试样，并在7200g离心3分钟，以获得用于测量TNF-α、IL-10及硝酸盐含量(如下文所述)的血浆。将血浆试样(100微升)以1∶2稀释，并用酶联免疫吸附测试法(ELISA)试剂盒(Genzyme公司，Cambridge，MA)重复测量TNF-α，并通过ELISA试剂盒(Endogen公司，Boston，MA)如前所述(Yen，M.H.等人：Biochem.Biophys.Res.Commun.，228：459-466 (1996))测量IL-10在血浆(100微升)中的量。 

血浆硝酸盐的测定 

使先前保持在-20℃冷冻库中的五十微升血浆解冻，并用95％乙醇(4℃)培养30分钟以去蛋白。接着在14,000g再离心试样5分钟。应注意，研究中所描述的血浆中硝酸盐浓度，实际上为血浆中总亚硝酸盐和硝酸盐浓度。在此方法中，使硝酸盐经亚硝酸盐还原成NO。硝酸盐在血浆(2p.L)中的量由下述方法测量：将还原剂(在1N HCl中的0-8％ VCl₃)添加到洁净容器中，以将硝酸盐转化成NO，利用氦气清洗，使其从血浆中脱去。然后，将NO吸取到Sievers氧化氮分析器(Sievers280NOA，Sievers公司，Boulder，CO)中。硝酸盐浓度是通过与硝酸钠的标准溶液(Sigma化学公司，St.Louis，MO)比较，计算而得。 

血清谷氨酸草酸转氨酶(SGOP)和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGTP)的测量 

将0及间隔6小时采集的10微升血清添加到GOP与GTP的载玻片中，然后放置在DRI-CHEM3000(ColorigeTric分析器；FUJIFILM；Tokyo，Japan)中。 

血液脲氮(BUN)和血浆肌酸酐的测定 

BUN和肌酸酐含量是在盐水或LPS注射0及6小时后，通过“DRI-化学载玻片”(Fujifilm公司，以微量吸管将10微升血浆滴落于载玻片上)测量。 

存活研究 

存活研究是在ICR小鼠(28-35克)中进行，其原种来自美国国家卫生研究所的癌症研究所。其购自国家动物中心(Taipei，R.O.C.，Taiwan)。在载体或药物存在下注射LPS[60毫克/千克，经腹膜内方式(i.p.)]，并每6小时监测存活，直到36小时为止。不同动物组接受载体(盐水)以及LPS(n＝20)或LPS加上化合物(2.5毫克/千克，在LPS后的时间0及6小时，n＝20)。 

组织学研究 

肺脏和肝脏得自存活研究后各组中存活的小鼠，并将这些组织固定在Carson-Millonig氏溶液中，以按先前ChenA.等人Lab.Invest.67，175-185(1992)中所述，进行组织病理学检查。使固定的肺脏和肝脏组织在分级乙醇中脱水，并包埋于石蜡中。用苏木素和曙红试剂将三微米切片染色，以用于光学显微镜检查。在初步实验中，接受LPS的小鼠的显著病理学特征，是在所研究器官中的显著嗜中性白细胞浸润。此组织学变更经定量分析，作为组织损伤的严重性指数。此指数为嗜中性白细胞浸润指数，其通过计数嗜中性白细胞在10个经随机选择的高倍镜检中的数目而测得。此指数表示为：所述10个数目的平均值±平均标准差(SEM)/高倍镜视野。 

统计学分析 

在图和文中的所有数值均以n次观察的平均SEM表示，其中n表示所研究的动物数。统计学评价是利用方差分析(ANOVA)，然后利用多重比较检验(Scheffe检验)实行，IL-10含量和嗜中性白细胞浸润指数是通过未成对Student t检验加以分析。χ²检验用于测定对照组与药物治疗组之间在存活率上的显著差异。认为P值小于0.05具有统计学意义。 

实施例18 

血清谷氨酸草酸转氨酶(SGOT) 

在0小时下，SGOT在对照组中的平均值为60±6U/L。当动物被给予LPS时，SGOT的血浆浓度以时间的函数增加。XXV(R＝甲基，A＝V，X＝环丙基甲基)(示于下文)在预处理(LPS的前30分钟；5,10毫克/千克)和后处理(LPS的后30分钟；10毫克/千克)组中，在LPS施用后6小时，显示出SGOT的显著降低(p＜0.05)。 

实施例19 

血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT) 

在0小时时，SGTP在对照组中的平均值为30±4U/L。当动物被给予LPS时，SGTP的血浆浓度时间的函数增加。同样，在预处理(LPS的前30分钟；5,10毫克/千克)及后处理(LPS的后30分钟；10毫克/千克)组中，在LPS施与后6小时，XXV显示SGTP的显著降低(p＜0.05)。 

实施例20 

结果 

如前述方案测试化合物XXV和XXVI(示于下文)。结果概括在如下文所示的表1中。在下列表中，除非另有说明，在LPS处理(10毫克/千克，iv)的前30分钟，注射XXV或XXVI(5毫克/千克，iv)。在所有实验中，至少测试六只大鼠。所有测量均在LPS注射后6小时进行，除非另有说明。将所测试化合物的抑制作用描述为，与对照动物作比，关于经LPS处理动物中改变的保护或抑制百分比。 

表1：心血管作用 

表2：自由基和TNF-α 

¹该测量于2小时时进行。²用10毫克/千克预处理。³用10毫克/千克后处理。 

表3：肝功能 

¹用10毫克/千克预处理。²用10毫克/千克后处理。³统计学上不显著。 

表4：肾功能 

参数	化合物#	对照组	LPS	LPS+   化合物	抑制％
						血液脲氮   (mg/dL)	XXVI	30	58	45	47
肌酸酐  (mg/dL)	XXVI	0.28	0.58	0.40	60

表5：死亡率 

参数	化合物#	对照组	LPS	LPS+   化合物	保护％
						14小时时的存活％	XXVI	100	38	100	100
18小时时的存活％	XXVI	100	0	40	40

前述为本发明的说明例，并非解释为其限制。本发明由下述权利要求所界定，包括该等权利要求的等效事项。 

Claims (21)

1.式XXVII化合物在制备治疗器官损伤的药物中的用途，

其中R′为H、CH₃或OCH₃，且X选自H、CH₃、乙酰基、巴豆酰基、肉桂酰基、苯甲酰基、烯丙基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、吲哚-5-甲基、吲哚-5-羰基、吡啶基甲基、苯基。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物为右美沙芬。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的器官损伤为肝脏损伤。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所述的器官损伤为肺脏损伤。

5.根据权利要求1所述的用途，其中所述的器官损伤为肾脏损伤。

6.根据权利要求1所述的用途，其中该药物经口施用。

7.根据权利要求1所述的用途，其中该药物肠胃外施用。

8.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物为右美沙芬，且其中所述的器官损伤为由酒精滥用、肝炎或败血性休克引起的肝脏损伤。

9.根据权利要求8所述的用途，其中败血性休克是由细菌感染或环境毒素所造成的败血病。

10.下式化合物或纳曲酮在制备治疗器官损伤的药物中的用途，

其中R′为H、CH₃，且X选自H、CH₃、乙酰基、巴豆酰基、肉桂酰基、苯甲酰基、烯丙基。

11.根据权利要求10所述的用途，其中所述的器官损伤为肝脏损伤。

12.根据权利要求10所述的用途，其中所述的器官损伤为肺脏损伤。

13.根据权利要求10所述的用途，其中所述的器官损伤为肾脏损伤。

14.根据权利要求10所述的用途，其中该药物经口施用。

15.根据权利要求10所述的用途，其中该药物肠胃外施用。

16.根据权利要求10所述的用途，其中所述化合物为纳曲酮，且其中所述的器官损伤为由酒精滥用、肝炎或败血性休克引起的肝脏损伤。

17.根据权利要求16所述的用途，其中败血性休克是由细菌感染或环境毒素所造成的败血病。

18.式XXV或XXVI化合物分别在制备对需要抑制肿瘤坏死因子α的哺乳动物抑制肿瘤坏死因子α的药物中的用途，

19.式XXV或XXVI化合物分别在制备对需要降低氧化一氮水平的哺乳动物降低氧化一氮水平的药物中的用途，

20.式XXV或XXVI化合物分别在制备对需要抑制过氧化物阴离子的哺乳动物抑制过氧化物阴离子的药物中的用途，

21.式XXVII化合物，

其中R′为H、CH₃或OCH₃，且X选自巴豆酰基、吡啶基甲基、噻吩基甲基、吲哚-5-甲基、吲哚-5-羰基、苯基。

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