CN1653040A - Hif羟化酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供如本文定义的式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)之一的化合物或其盐，其用于治疗与HIF水平或活性提高或减低有关的病症、或HIF水平或活性提高或减低会对其有利的病症。

Description

HIF羟化酶抑制剂
发明领域
本发明涉及调节2OG(2-氧代戊二酸)依赖性加氧酶、尤其是脯氨酰羟化酶的化合物。这些化合物可用作HIF(低氧诱导因子)α(HIF-α)脯氨酰羟化酶的调节剂。
发明背景
转录因子HIF(低氧诱导因子)系统是对低氧反应的关键调节系统，在很多种生物体内的氧稳态中占有主要的地位。已鉴定出很多种转录靶标，它们在血管生成、红细胞生成、能量代谢、炎症、血管舒缩功能及凋亡/增殖反应中起到重要的作用。上述系统对正常发育来说是必需的，且其在对局部缺血/低氧的病理生理反应中起着关键的作用。HIF在癌症中也很重要，通常其在癌症中受到正调节，对肿瘤生长和血管生成具有主要的作用。HIF DNA结合复合体由α亚单位和β亚单位异二聚体组成。氧调节是通过对α亚单位的羟基化来进行的，α亚单位会被氧合细胞的蛋白酶体迅速破坏。这涉及vonHippel-Lindau肿瘤抑制蛋白(pVHL)对HIF-α亚单位的结合，其中pVHL作为泛素连接酶的识别成分或识别成分的一部分，所述识别成分通过与HIF-α亚单位中的特异性序列相互作用来促进泛素依赖性蛋白酶解作用。在低氧状况下，此过程被抑制，从而稳定HIF-α和容许通过HIFα，β的转录激活。
发明内容
在我们的英国专利申请第0118952.1号中，我们公开了包括以下多肽：
(a)具有HIF羟化酶活性，含有SEQ ID NO：2、4或6氨基酸序列的多肽；
(b)SEQ ID NO：2、4或6氨基酸序列的变体，具有至少60％的一致性，且具有羟化酶活性；或
(c)(a)或(b)的片断，其具有HIF羟化酶活性。
优选所述多肽具有脯氨酰羟化酶活性，且其活性需要Fe(II)。
从序列来看，所述多肽与其晶体结构已知的非血红素加氧酶如脯氨酸-3-羟化酶(Clifton等，Eur.J.Biochem，2001，268，6625-6636)有关。
上述专利还公开了编码所述多肽的多核苷酸以及包含所述多核苷酸的表达载体和能与所述多肽特异性结合的抗体。我们还公开了鉴定HIF羟化酶活性的调节剂的测试方法，以及调节剂如肽活性抑制剂在治疗以下病症中的用途：与健康(正常)水平相比由于HIF水平发生改变而导致的病症或疾病，以及HIF水平或活性改变会对其有利的病症。
2-OG依赖性酶——胶原脯氨酰-4-羟化酶(CPH)的抑制剂为本领域所公知，它们曾被建议用于治疗肺纤维化、皮肤纤维化(硬皮病)、动脉粥样硬化和其它与胶原生物合成有关的病症。对羟苯丙酮酸加氧酶(用亚铁作为辅因子的非血红素加氧酶)的抑制剂如三酮被用作除草剂(Lee D.等(1998)Pestic.Sci.54(4)377-384)。我们已公开，这些CPH抑制剂(及其它成分)中有些也能抑制PHD多肽的生物学(即HPH)活性。抑制PHD多肽的生物学活性的CPH抑制剂或修饰的CPH抑制剂可用于治疗与降低的或亚适的HIF水平或活性有关的病症，或治疗提高HIF水平或活性会对其有利的病症，例如局部缺血、伤口愈合、自体移植、异体移植和异种移植、系统性高血压、癌症、炎症和代谢紊乱。
已公开多种有关能抑制、增强、提高或刺激PHD多肽对HIF-α的羟化的调节剂的方法和用途。破坏、干扰或调节PHD多肽对HIF-1α的羟化的目的可以是调节细胞功能，如血管生成、红细胞生成、能量代谢、炎症、基质代谢、血管舒缩功能及凋亡/增殖反应和对局部缺血/低氧的病理生理反应，这些细胞功能如上所述均由HIFα介导。
调节2OG加氧酶尤其是CPH的化合物可用作HIF脯氨酰羟化酶的调节剂，或可用作‘前导’化合物，后者可被修饰和/或优化变成HIF脯氨酰羟化酶的调节剂尤其是选择性调节剂。
这些化合物中的一些通常具有下式：
             R1A*B*C*D*(R2)y           (A)
其中基团R1能与精氨酸残基的侧链发生静电作用，在催化过程中所述精氨酸残基与其它残基一起结合2-氧代戊二酸酯的5-甲酸酯基，A*B为由两个原子组成的能被官能化的链，所述两个原子可独立为碳、氧、氮、或硫，y为0或1，C*D为由两个原子组成的能被官能化的链，所述两个原子可独立为碳、氧、氮、或硫，A、B、C和D通过单键和/或双键和/或三键相互连接，这样，当y为0或1时，其中至少一个原子能与金属基团螯合，而当y为1时，所述链与能与金属基团螯合的R2连接。通常A、B、C和D至少有一个不为碳。典型的链包括C-N-C-C、C-O-C-C和C-C-C＝O。链原子能构成环的一部分。
本发明发现了几类新的HIF脯氨酰羟化酶调节剂。它们具有下式(A)-(F)结构：
Figure A0381095500071
其中R1和R5各自独立为H；OH；SH；任选含有1个或多个(如2个)N、S、O或P链原子、能被官能化的支链或直链C1-C6烷基链，尤其是甲基；任何氨基酸侧链如丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和谷氨酸侧链；任选含有1个或2个N、S、O或P原子的4-7元杂环，或任选含有1个或2个N、O或S原子、能与另一个环稠合的5元或6元芳环；或被所述芳环取代的所述烷基链，如芳氧基烷基；A1为CH2或O；而R2和R3各自独立为H；OH；任选含有1个或多个(如2个)N、S、O或P链原子、能任选被1、2、3、4或5个卤基取代官能化的支链或直链C1-C6烷基链；任选含有1个或2个N、S、O或P原子的4-7元杂环，或任选含有1个或2个N、O或S原子、能与另一个环稠合的5元或6元芳环；或被所述芳环取代的所述烷基链；
其中R2定义同上，
Figure A0381095500082
为单键而T为CH2或C＝O，或 为双键而T为CH；A2为H或-XCO2R4；X为单键或支链或直链C1-C6烷基链，所述烷基链任选含有1个或多个(如2个)N、S、O或P链原子且任选被如卤基、OH、NHR2或NHCOR4取代，其中R2和R4定义同上且R4表示H；任选含有1个或多个(如2个)N、S、O或P链原子的支链或直链C1-C6烷基链；任选含有1个或2个N、S、O或P原子的4-7元杂环，或任选含有1个或2个N、O或S原子、能与另一个环稠合的5元或6元芳环；或其盐；
Figure A0381095500084
其中各X可相同或不同，代表NH；NR″，其中R″为OH；任选含有1个或多个(如2个)N、S、O或P链原子、能被官能化的支链或直链C1-C6烷基链；或O，即XR1通常为OH或具有支链或直链C1-C6烷基链的O-烷基，尤其是MeO；各Y可相同或不同，代表O或S；各R1可相同或不同，定义同上；
               Q-(CH2)m-COOH      (D)
其中m为0或1，Q表示(R1R6)xZ，其中x为0、1或2，R1定义同上，R6的定义同R1，Z为P＝O(OH)2、B(OH)2或SO3H；或其盐，通常为钠盐；或者
Figure A0381095500091
其中各R1可相同或不同，定义同上；R11表示OH或R10NH，其中R10为HO、R1CO或HOOC(X)x，其中R1定义同上，x为0或1，X为R1R1C，其中各R1可相同或不同，定义同上；或R10为氨基酸残基H2N(R1R1C)CO-，其中各R1可相同或不同，定义同上；n为1或2，R12为H或支链或直链C1-C6烷基；或其盐。通常X为CH2或CHOH。
本发明另一方面涉及2-氧代戊二酸酯的类似物，其可作为HIF羟化酶的改进的(相对于2-氧代戊二酸酯)的共底物。这种化合物为3-氟2-氧代戊二酸酯。用这种化合物取代2-氧代戊二酸酯进行测试表明，HIF羟基化水平要比在类似条件下使用2-氧代戊二酸酯时观察到的水平要高。
这些类似物具有下式结构：
Figure A0381095500092
其中Z1和Z2各自独立为氢、SH或吸电子基团如卤素，优选氟，或烷氧基如甲氧基，R12定义同上；或其盐。优选Z1和Z2中一个为氢，另一个为氟(3-F-2-OG)。
因此，本发明提供式(A)-(F)化合物，其用于治疗与HIF水平或活性升高或减低有关的病症、或HIF水平或活性的提高或减低会对其有利的病症，本发明还提供式(A)-(F)化合物在制备用于治疗所述病症的药物中的用途。
所述烷基和链通常可用醇、氟、硫醇、羧酸、膦酸或次膦酸、磺酸或其它螯合基团进行官能化，在链的情况下，通常通过烷基进行官能化。
在本文所述的各结构式中，支链或直链C1-C6烷基链可以是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、叔戊基或伯己基、仲己基或叔己基。杂原子如O、S、N和P可取代一个或多个碳原子。优选烷基为甲基，优选的杂环为吡咯烷(pyrolidine)和四氢吡喃，优选的芳环为苯、萘和吡啶。
通常，R1和R5各自独立为H；OH；任选含有1个或多个N、S、O或P链原子、能被官能化的支链或直链C1-C6烷基链；任何氨基酸侧链；任选含有1个或2个N、S、O或P原子的4-7元杂环；或任选含有1个或2个N、O或S原子、能与另一个环稠合的5元或6元芳环；或被所述芳环取代的所述烷基链。
通常，A1为CH2。
通常，A2为-XCO2R4。
通常，R11表示R10NH，其中R10为R1CO或HOOC(X)x，其中R1定义同上，x为0或1，X为R1R1C，其中各R1可相同或不同，定义同上；或R10为氨基酸残基H2N(R1R1C)CO-，其中各R1可相同或不同，定义同上。
通常，Z1和Z2各自独立为氢或吸电子基团。
通常，在式(F)化合物中，R12为H。另外，R12可为支链或直链C1-C6烷基。
式(A)化合物为异羟肟酸酯。优选的化合物包括其中R5为芳氧基烷基，尤其是芳氧基甲基(oxyloxymethyl)如苯氧基甲基或苯基烷氧基甲基，尤其是苄氧基甲基或被取代的苄氧基甲基如对羟基苄氧基甲基和/或其中R2和/或R3为HOCH2的那些化合物。
典型的化合物包括N-苯氧基-乙酰基-(L)-丙氨酸-异羟肟酰胺(Is41)和相应的(D)异构体(Is43)以及相应的酪氨酸衍生物(Is44和Is45)及L-和D-苯基甘氨酸衍生物(Is46和Is47)，还有苯异羟肟酸和N-苯氧基乙酰基-D-苯丙氨酸异羟肟酸(Is42)。
这些化合物通常可按照Walter等，Tetrahedron 1997，53，7275-7290和Biorg.Chem 1999，27，35-40的方法制备。
式(B)化合物为环状异羟肟酸酯。优选的化合物为其中X为单键或甲基和/或R2为H或苯基烷基尤其是苄基和/或R4为H或甲基的那些化合物。典型的化合物包括(1-羟基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)乙酸(Is52)、(1-羟基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)甲酸(ANU2)及其N-苯甲酰氧基衍生物(ANU1)，还有(1-苄氧基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)乙酸(Is50)和相应的甲酯(Is64)及N-羟基琥珀酰亚胺(C1)。注意，Is52(R2＝H，T＝C＝O，X＝CH2 R4＝H)高度活泼，这反映了其与2-氧代戊二酸酯的结构类似性。这些化合物可用Schlicht等(US4446038)的一般方法制备。
式(C)化合物为2-氧代戊二酸酯的类似物或羟基乙酸酯和巯基乙酸的草酰衍生物。优选的化合物包括其中X为O和/或R1为H或甲基的那些化合物。典型的化合物包括草酰羟乙酸二甲酯(Is10)及其游离酸(Is14)及草酰疏基乙酸二甲酯(Is11)。这些化合物可按照Franklin等，J.Med.Chem 1992，35，2652-2658或Kwon等，J.Am.Chem.Soc.1989，111，1854-1860的方法制备。
式(D)化合物为具有膦酸、磺酸或硼酸基团的羧酸及其盐。通常R1和R6为氢。优选的化合物包括其中x为0、1或2(分别为C3、4和5)的磷酸以及3-磺基-丙酸二钠(Is63)及其游离酸，及3-二羟硼基-丙酸(Is62)。
式(E)化合物为N-乙酰化氨基酸或聚羧酸。典型的化合物为其中R1为H和/或R12为H或乙基的那些化合物。当R11表示R10NH时，所述化合物通常为二肽，这样R10为天然氨基酸如甘氨酸的酰基。典型优选的这种化合物包括Asp-Gly(C18)、环型Asp-Gly(C19)、β-Asp-Gly(C20)、Glu-Gly(C21)和Z-Glu-Gly(C22)。其它典型的化合物包括其中R10为乙酰基或苯甲酰基的那些化合物，如L-天冬氨酸(C6)和L-谷氨酸(C7)的N-乙酰化衍生物，即R10为乙酰基，以及谷氨酸(C15和Is90)的N-苯甲酰化衍生物，即R10为苯甲酰基。其它典型的化合物包括其中R11为-NHOH的那些化合物，如2-(羟基氨基)-戊二酸二乙酯(Is51为该化合物的外消旋型)，以及其中R11为OH的化合物，例如2-羟基戊二酸(Is57)。当R11为HOOC(X)x时，X特别为CH2或CHOH。所述化合物通常为柠檬酸(C12)、丙三羧酸(C13)和琥珀酸以及乙烷三羧酸以的三甲酯(Is72)。
式(F)化合物为2-氧代戊二酸酯的类似物。优选的化合物包括3-氟-2-氧代戊二酸酯化合物(即Z1为H，Z2为F)如3-氟-2-氧代戊二酸(Is18)及相应的二甲酯(Is19)。
属于酸的化合物可以盐如钠盐的形式存在。
治疗时，所述化合物可与其它任何活性物质一起使用，例如在抗肿瘤治疗中，可使用另一抗肿瘤化合物或疗法，如放射疗法或化学疗法。
通常，调节剂提供为分离和/或纯化形式，即基本上纯的形式提供。这可以包括组合物形式，其中调节剂为至少约98％的活性成分，更优选至少约95％，还更优选至少约98％的活性成分。不过，任何这样的组合物可包括惰性载体材料或其它药学上和生理上可接受的赋形剂，如活性药物的正确给药、释放和/或稳定化所需要的那些载体或赋形剂。如下所述：本发明组合物除包含公开的调节剂化合物外，还包含一种或多种具体有治疗用途的其它分子，如抗肿瘤药。
一般来说，它们采取组合物的形式，其中化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。所述载体可以是液体，例如盐水、乙醇、甘油及它们的混合物，或者是固体，例如片剂形式，或半固体形式，如配制成贮库制剂的凝胶剂，或在透皮给药媒介中如透皮贴剂。调节剂化合物或包含前者的组合物可配制成包衣移植(stent)的包衣。
本发明进一步提供一种治疗方法，所述方法包括给予患者如上定义的化合物。这样的治疗的示例性目的在本文另处讨论。
这样的方法或用途的治疗/预防目的可以是通过调节，例如破坏或干扰HIFα的羟基化(可发生于例如脯氨酸402，564或其它脯氨基残基)来调节细胞中的HIFα水平。HIFα的羟基化促进pVHL结合，如上所述会导致HIFα的泛素依赖性蛋白酶解。
治疗/预防目的可能与以下病症的治疗有关：HIF水平或活性降低、亚适水平或增加而导致的病症，以及HIF水平或活性的改变会对其有利的病症。如：(i)局部缺血病症，例如器官局部缺血，包括冠状动脉、脑血管和周围血管供血不足。可按两种方法实施治疗：在已确定组织损伤后实施，如心肌梗塞(目的是限制组织损伤)；预防性地防止或改善局部缺血，例如在治疗绞痛中对冠状侧支的促进作用。
(ii)伤口愈合和器官再生。
(iii)自体移植、异体移植和异种移植。
(iv)系统血压。
(v)癌症；HIFα在肿瘤细胞中通常被上调，对肿瘤生长和血管生成具有重要作用。
(vi)炎症疾病。
(vii)肺动脉血压，神经变性疾病。
(viii)代谢疾病，如糖尿病。
可通过不同方式在人体、器官或一组细胞中对HIF脯氨酰基羟化酶活性进行调节，以获得以下治疗效果：
(a)非细胞自主型：HIF系统是细胞用来影响向其它细胞发出信号的物质的产生。然后所述信号在以下两处产生作用：(i)远处作用(例如)：促进红细胞HIF生成素作用于骨髓)或(ii)局部作用(血管生成生长因子提高血管在局部形成)。因此，通过改变羟化酶活性调控非细胞自主作用可用于治疗贫血和局部缺血，例如眼睛、大脑、心脏和四肢的局部缺血。许多参与生理稳态各方面的其它信号可通过或已知通过HIF活化来调节。因此，改变HIF脯氨酰羟化酶活性可用来激发或启动对治疗效果有帮助的反应，或用来防止或改善有害的反应。例如，这种方法可用来改变食欲，或全身或肺床的血压。
(b)细胞自主型：HIF系统也被细胞用来调节细胞代谢，以及有关分化、增殖和凋亡的决定。因此调控HIF系统可用来改变细胞的活力和行为。细胞活力的提高可通过提高HIF活化来实现，例如在局部缺血组织中。这种方法也可用来提高胰β细胞活力，以改善糖尿病，或提高帕金森氏病、运动神经元疾病或各种形式痴呆的一组或几组神经元的活力或功能。在一个不同的方法中可调控HIF信号来防止一组细胞增殖或促进细胞的死亡或分化。例如在恶性肿瘤中HIF系统的瞬时活化可用来促进大量肿瘤细胞死亡。
药用组合物
因此，本发明进一步的多方面提供药用组合物、药剂、药物或者用于这类目的的其它组合物，所述组合物包含一种或多种式(A)至(F)化合物或其衍生物；这类组合物在医疗方法中的应用，这种方法包括将这种组合物给予患者，以便例如治疗(可包括预防性治疗)上述医学病症；这种作用物化合物或物质在制备组合物、药剂或药物中的应用，所述组合物、药剂或药物用于任何上述目的，例如治疗本文所述病症；制备药用组合物的方法，该方法包括将这种作用物、化合物或物质与药用赋形剂、溶媒或载体以及任选其它成分进行混合。
所述作用物可用作唯一活性剂或与另外一种或任何一种其它活性物质(用抗肿瘤疗法举例来说，即为另一种抗肿瘤化合物或疗法，例如放疗或化疗)联合使用。
用于本发明医学治疗方法的作用物的使用量优选“预防有效量”或“治疗有效量”(不过根据情况，预防可以考虑为治疗)，所述用量足以对不同个体产生有益作用。实际使用量、用药频率和疗程取决于所治疗病症的性质和严重程度。处方治疗，例如决定剂量等，属于普通执业医师和其它医疗医生的普通技能。
一种作用物或组合物可以单独使用或与其它治疗联合使用，根据所治疗的病症(例如上述病症)同时或序贯应用。
本发明药用组合物和按照本发明使用的药用组合物除了活性成分之外，还可包含药用赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本领域技术人员周知的其它物质。这种物质应当是无毒的，而且不应当干扰所述活性成分的疗效。载体或其它物质的确切性质取决于给药途径，给药途径可以为口服或注射，例如皮下或静脉注射。组合物通常是无菌的。
口服应用的药用组合物可以为片剂、胶囊剂、散剂或液体制剂。片剂可以包含固体载体(例如明胶)或佐剂。液体药用组合物一般含有液体载体，例如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包含生理盐水、葡萄糖或其它糖溶液或二元醇(例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇)。
对于静脉、皮内或皮下注射、或者病变部位注射而言，活性成分为胃肠外可接受的水溶液，水溶液无致热原而且具有合适的pH、等渗性和稳定性。本领域相关技术人员能够使用例如等渗溶媒(例如氯化钠注射液、Ringer氏注射液、乳酸盐林格氏注射液)制备合适的溶液。根据需要，可以包含防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其它添加剂。
脂质体、尤其是阳离子脂质体可以以载体制剂使用。上述技术和方案的实例参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，16th edition，Osol，A.(ed)，1980。
所述物质或组合物可以以局限化方式给药到特定部位，或者以某种方式给药，而这种方式针对特定的细胞或组织，例如使用动脉内stent型给药。
靶向疗法可以用来将活性物质更特异地给予某些类型的细胞，其方法是使用靶向系统，例如抗体或细胞特异性配体。出于不同的原因，可能需要靶向给药，例如如果所述作用物具有不可接受的毒性时，或者如果需要使用非常高的剂量，或者如果作用物不能进入靶细胞。
下列实施例进一步说明本发明。
实施例1
使用捕获试验体外筛选改善HIF的潜在抑制剂。表达HIF-1α残基549-582的Gal/HIF-1α/VP16融合蛋白用IVTT(参见英国申请号0118952.1)制得，其用作这种试验中的底物。未标记的底物用珠子纯化，洗涤后等分，等份在存在RCC4细胞提取物下与100μM FeCl2和2mM潜在抑制剂进行温育。如所示，抑制剂溶于DMSO或Tris。还设置了没有抑制剂但是加入等量DMSO或Tris的对照。洗涤后，测试珠子与35-S标记的pVHL IVTT相互作用的能力。细胞提取物中存在的HIF羟化酶对融合蛋白的羟化产生了捕获标记pVHL的能力，然后可以测量结合融合蛋白的标记蛋白量，确定相对HIF羟化酶活性。图1-5图示相对于没有抑制剂(DMSO/Tris对照)测得的HIF羟化酶活性时，存在特定抑制剂的HIF羟化酶活性。
                             序列表
<110>ISIS INNOVATION LIMITED
<120>HIF羟化酶抑制剂
<130>N.85209A PEJ
<160>6
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>2110
<212>DNA
<213>智人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(297)..(1517)
<223>
<400>1
gctttcccct gcctgcctgt ctctagtttc tctcacatcc cttttttttt tcctttctct     60
agccaccctg aagggtccct tcccaagccc ttagggaccg cagaggactt ggggaccagc    120
aagcaacccc cagggcacga gaagagctct tgctgtctgc cctgcctcac cctgccccac    180
accaggcccg gtggccccca gctgcatcaa gtggaggcgg aggaggaggc ggaggagggt    240
ggcaccatgg gcccgggcgg tgccctccat gcccggggga tgaagacact gctgcc atg    299
                                                              Met
                                                              1
gac agc ccg tgc cag ccg cag ccc cta agt cag gct ctc cct cag tta      347
Asp Ser Pro Cys Gln Pro Gln Pro Leu Ser Gln Ala Leu Pro Gln Leu
            5                  10                  15
cca ggg tct tcg tca gag ccc ttg gag cct gag cct ggc cgg gcc agg      395
Pro Gly Ser Ser Ser Glu Pro Leu Glu Pro Glu Pro Gly Arg Ala Arg
        20                 25                   30
atg gga gtg gag agt tac ctg ccc tgt ccc ctg crc ccc tcc tac cac      443
Met Gly Val Glu Ser Tyr Leu Pro Cys Pro Leu Leu Pro Ser Tyr His
    35                  40                  45
tgt cca gga gtg cct agt gag gcc tcg gca ggg agt ggg acc ccc aga      491
Cys Pro Gly Val Pro Ser Glu Ala Ser Ala Gly Ser Gly Thr Pro Arg
50                  55                 60                  65
gcc aca gcc acc tct acc act gcc agc cct ctt cgg gac ggt ttt ggc      539
Ala Thr Ala Thr Ser Thr Thr Ala Ser Pro Leu Arg Asp Gly Phe Gly
                70                 75                  80
ggg cag gat ggt ggt gag ctg cgg ccg ctg cag agt gaa ggc gct gca      587
Gly Gln Asp Gly Gly Glu Leu Arg Pro Leu Gln Ser Glu Gly Ala Ala
            85                 90                  95
gcg ctg gtc acc aag ggg tgc cag cga ttg gca gcc cag ggc gca cgg      635
Ala Leu Val Thr Lys Gly Cys Gln Arg Leu Ala Ala Gln Gly Ala Arg
        100                105                 110
cct gag gcc ccc aaa cgg aaa tgg gcc gag gat ggt ggg gat gcc cct      683
Pro Glu Ala Pro Lys Arg Lys Trp Ala Glu Asp Gly Gly Asp Ala Pro
    115                120                 125
tca ccc agc aaa cgg ccc tgg gcc agg caa gag aac cag gag gca gag      731
Ser Pro Ser Lys Arg Pro Trp Ala Arg Gln Glu Asn Gln Glu Ala Glu
130                 135                140                 145
cgg gag ggt ggc atg agc tgc agc tgc agc agt ggc agt ggt gag gcc      779
Arg Glu Gly Gly Met Ser Cys Ser Cys Ser Ser Gly Ser Gly Glu Ala
                150                155                 160
agt gct ggg ctg atg gag gag gcg ctg ccc tct gcg ccc gag cgc ctg      827
Ser Ala Gly Leu Met Glu Glu Ala Leu Pro Ser Ala Pro Glu Arg Leu
            165                170                 175
gcc ctg gac tat atc gtg ccc tgc atg cgg tac tac ggc atc tgc gtc      875
Ala Leu Asp Tyr Ile Val Pro Cys Met Arg Tyr Tyr Gly Ile Cys Val
        180                185                 190
aag gac agc ttc ctg ggg gca gca ctg ggc ggt cgc gtg ctg gcc gag      923
Lys Asp Ser Phe Leu Gly Ala Ala Leu Gly Gly Arg Val Leu Ala Glu
    195                200                 205
gtg gag gcc ctc aaa cgg ggt ggg cgc ctg cga gac ggg cag cta gtg      971
Val Glu Ala Leu Lys Arg Gly Gly Arg Leu Arg Asp Gly Gln Leu Val
210                 215                220                 225
agc cag agg gcg atc ccg ccg cgc agc atc cgt ggg gac cag att gcc     1019
Ser Gln Arg Ala Ile Pro Pro Arg Ser Ile Arg Gly Asp Gln Ile Ala
                230                235                 240
tgg gtg gaa ggc cat gaa cca ggc tgt cga agc att ggt gcc ctc atg     1067
Trp Val Glu Gly His Glu Pro Gly Cys Arg Ser Ile Gly Ala Leu Met
            245                250                 255
gcc cat gtg gac gcc gtc atc cgc cac tgc gca ggg cgg ctg ggc agc     1115
Ala His Val Asp Ala Val Ile Arg His Cys Ala Gly Arg Leu Gly Ser
        260                265                 270
tat gtc atc aac ggg cgc acc aag gcc atg gtg gcg tgt tac cca ggc     1163
Tyr Val Ile Asn Gly Arg Thr Lys Ala Met Val Ala Cys Tyr Pro Gly
    275                280                 285
aac ggg ctc ggg tac gta agg cac gtt gac aat ccc cac ggc gat ggg     1211
Asn Gly Leu Gly Tyr Val Arg His Val Asp Asn Pro His Gly Asp Gly
290                 295                300                 305
cgc tgc atc acc tgt atc tat tac ctg aat cag aac tgg gac gtt aag     1259
Arg Cys Ile Thr Cys Ile Tyr Tyr Leu Asn Gln Asn Trp Asp Val Lys
                310                315                 320
gtg cat ggc ggc ctg ctg cag atc ttc cct gag ggc cgg ccc gtg gta     1307
Val His Gly Gly Leu Leu Gln Ile Phe Pro Glu Gly Arg Pro Val Val
            325                330                 335
gcc aac atc gag cca ctc ttt gac cgg ttg ctc att ttc tgg tct gac     1355
Ala Asn Ile Glu Pro Leu Phe Asp Arg Leu Leu Ile Phe Trp Ser Asp
        340                345                 350
cgg cgg aac ccc cac gag gtg aag cca gcc tat gcc acc agg tac gcc     1403
Arg Arg Asn Pro His Glu Val Lys Pro Ala Tyr Ala Thr Arg Tyr Ala
    355                360                 365
atc act gtc tgg tat ttt gat gcc aag gag cgg gca gca gcc aaa gac     1451
Ile Thr Val Trp Tyr Phe Asp Ala Lys Glu Arg Ala Ala Ala Lys Asp
370                 375                380                 385
aag tat cag cta gca tca gga cag aaa ggt gtc caa gta cct gta tca     1499
Lys Tyr Gln Leu Ala Ser Gly Gln Lys Gly Val Gln Val Pro Val Ser
                390                395                 400
cag ccg cct acg ccc acc tagtggccag tcccagagcc gcatggcaga            1547
Gln Pro Pro Thr Pro Thr
            405
cagcttaaat gacttcagga gagccctggg cctgtgctgg ctgctccttc cctgccaccg   1607
ctgctgcttc tgactttgcc tctgtcctgc ctggtgtgga gggctctgtc tgttgctgag   1667
gaccaaggag gagaagagac ctttgctgcc ccatcatggg ggctggggtt gtcacctgga   1727
cagggggcag ccgtggaggc caccgttacc aactgaagct gggggcctgg gtcctaccct   1787
gtctggtcat gaccccatta ggtatggaga gctgggagga ggcattgtca cttcccacca   1847
ggatgcagga cttggggttg aggtgagtca tggcctcttg ctggcaatgg ggtgggagga   1907
gtacccccaa gtcctctcac tcctccagcc tggaatgtga agtgactccc caaccccttt   1967
ggccatggca ggcacctttt ggactgggct gccactgctt gggcagagta aaaggtgcca   2027
ggaggagcat gggtgtggaa gtcctgtcag ccaagaaata aaagtttacc tcagagctgc   2087
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa                                           2110
<210>2
<211>407
<212>PRT
<213>智人(Homo sapiens)
<400>2
Met Asp Ser Pro Cys Gln Pro Gln Pro Leu Ser Gln Ala Leu Pro Gln
1               5                  10                  15
Leu Pro Gly Ser Ser Ser Glu Pro Leu Glu Pro Glu Pro Gly Arg Ala
            20                 25                  30
Arg Met Gly Val Glu Ser Tyr Leu Pro Cys Pro Leu Leu Pro Ser Tyr
        35                 40                  45
His Cys Pro Gly Val Pro Ser Glu Ala Ser Ala Gly Ser Gly Thr Pro
    50                 55                  60
Arg Ala Thr Ala Thr Ser Thr Thr Ala Ser Pro Leu Arg Asp Gly Phe
65                  70                 75                  80
Gly Gly Gln Asp Gly Gly Glu Leu Arg Pro Leu Gln Ser Glu Gly Ala
                85                 90                  95
Ala Ala Leu Val Thr Lys Gly Cys Gln Arg Leu Ala Ala Gln Gly Ala
            100                105                 110
Arg Pro Glu Ala Pro Lys Arg Lys Trp Ala Glu Asp Gly Gly Asp Ala
        115                120                 125
Pro Ser Pro Ser Lys Arg Pro Trp Ala Arg Gln Glu Asn Gln Glu Ala
    130                135                 140
Glu Arg Glu Gly Gly Met Ser Cys Ser Cys Ser Ser Gly Ser Gly Glu
145                 150                155                 160
Ala Ser Ala Gly Leu Met Glu Glu Ala Leu Pro Ser Ala Pro Glu Arg
                165                170                 175
Leu Ala Leu Asp Tyr Ile Val Pro Cys Met Arg Tyr Tyr Gly Ile Cys
            180                185                 190
Val Lys Asp Ser Phe Leu Gly Ala Ala Leu Gly Gly Arg Val Leu Ala
        195                200                 205
Glu Val Glu Ala Leu Lys Arg Gly Gly Arg Leu Arg Asp Gly Gln Leu
    210                215                 220
Val Ser Gln Arg Ala Ile Pro Pro Arg Ser Ile Arg Gly Asp Gln Ile
225                 230                235                 240
Ala Trp Val Glu Gly His Glu Pro Gly Cys Arg Ser Ile Gly Ala Leu
                245                250                 255
Met Ala His Val Asp Ala Val Ile Arg His Cys Ala Gly Arg Leu Gly
            260                265                 270
Ser Tyr Val Ile Asn Gly Arg Thr Lys Ala Met Val Ala Cys Tyr Pro
        275                280                 285
Gly Asn Gly Leu Gly Tyr Val Arg His Val Asp Asn Pro His Gly Asp
    290                295                 300
Gly Arg Cys Ile Thr Cys Ile Tyr Tyr Leu Asn Gln Asn Trp Asp Val
305                 310                315                 320
Lys Val His Gly Gly Leu Leu Gln Ile Phe Pro Glu Gly Arg Pro Val
                325                330                 335
Val Ala Asn Ile Glu Pro Leu Phe Asp Arg Leu Leu Ile Phe Trp Ser
            340                345                 350
Asp Arg Arg Asn Pro His Glu Val Lys Pro Ala Tyr Ala Thr Arg Tyr
        355                360                 365
Ala Ile Thr Val Trp Tyr Phe Asp Ala Lys Glu Arg Ala Ala Ala Lys
    370                 375                 380
Asp Lys Tyr Gln Leu Ala Ser Gly Gln Lys Gly Val Gln Val Pro Val
385                 390                 395                 400
Ser Gln Pro Pro Thr Pro Thr
                405
<210>3
<211>5163
<212>DNA
<213>智人(Homo sapiens)
<220>
<220>
<221>CDS
<222>(3157)..(4434)
<223>
<400>3
ttaggggcag aaaaacattt gtaataatta atggctttga gagacacaag gctttgtttg     60
ccccagagta ttagttaacc cacctagtgc tcctaatcat acaatattaa ggattgggag    120
ggacattcat tgcctcactc tctatttgtt tcaccttctg taaaattggt agaataatag    180
tacccacttc atagcattgt atgatgatta aattggttaa tatttttaaa atgcttagaa    240
cacagattgg gcacataaca gcaagcacca catgtgttta taagataaat tcctttgtgt    300
tgccttccgt taaagtttaa ataagtaaat aaataaataa atacttgcat gacattttga    360
agtctctcta taacatctga gtaagtggcg gctgcgacaa tgctactgga gttccagaat    420
cgtgttggtg acaagattgt tcaccagcat atggtgtggt gaaaactcac taatttggaa    480
ttagttcaga ttattaagcc tgaataggtg aaaatcctga aatcaaggat ctttggaact    540
atttgaaatc agtattttat attttcctgt tgtattcatt aaagtgttgc aagtgttcta    600
tttgatggat taagtatatt taggatatac atgttcaatt tgtgattttg tatacttaat    660
tggaacaaga aagctaataa aggttttgat atggacatct attcttttaa gtaaacttca    720
atgaaaatat atgagtagag catatagaga tgtaaataat ttgtggacac accacagact    780
gaaatagcaa atttaaaaga aattgttgga agaatcaagt gtttgtggaa tgagtcctcc    840
tagtaaagtt cctgctcttg tgaataatta agcctcatgt ataattacta tagcaaaagg    900
aagcctaaga agtattagac tctacttgta tttaaattac attttacata atttatgtgt    960
atgaaaaatg ttttaaatgc ttattttcgt aagccatgag atagctcctt tatattttaa   1020
gaatttctga attaatttgc ttggatttta ttagtgcaaa tggcagagct agcaattcct   1080
ttttctgtgt tcccattcca tcctattcat ccctctttta ggaaactctg aactctggat   1140
tgtccttgtt tacatacctg cctcctgcat tggactatgt gtctctgagt gtagtatgac   1200
taattcattt gtttgtcaag gactctcaat gcatttgttg aacagcctaa ttagtaatgt   1260
ctgcaacaat gacattttac tgtatttaat aaagctctgg gaaagtagga tacacataag   1320
acaggtctag gtctaaattc tttacagaaa cttggatttt tagttcggtt tgaaatttga   1380
agatgtgagt atatttatct cagtttccca aaggacaagc taattggaat tatcatcctc   1440
tttcacttga ttggatcccc agaatgccat ttacgcatgc agcaggattt tataacagtt   1500
ttaaattctg tatatttgat gaagaggttt tatatttttg gattcaagcc tctttttaaa   1560
cttctacaat atggtttaca ataattcctt atatcctgct tttgaaatac atattacaac   1620
tttttaagtt tggaaggcta tatttcaagg actgaagtta cagtatactc aagtgataca   1680
caagcctagc accccacttt ccacatagtg ttcgataaag attgataaac tcgaaatcac   1740
agacctttta attcttaaga caaatagcag cagaaagaaa catctttggc ttatttctgg   1800
taaggttttt atgctctgta aaacaaagaa ttgtattcat ccgcgcagca cagattctat   1860
taaaaataaa tgtgagagtc gttaatgtag tactgctcat ttaccatcaa aattcacttt   1920
tcaggaataa tcccatcagt ttaaattgga tattggaatg agcattgatt acatttaact   1980
tggtagccca aaatttcttc atggggtttt gaactcggcg ggatttcaaa ggttttaaaa   2040
atgagttttt gatttttttt aaaaccctca aatttcatta cctttaaact aggtcgaaac   2100
ggggcgcaag agattggatt aacaccatag taatacttat tttgttctta accatttcag   2160
ggcttcttga aatagaggct gtatggtgta atggaaaaaa cagccttgga atctgggagc   2220
ctgattcctg gattcagtcc cagttttgcg tgaccttggg caagttactt tacttctctg   2280
aatttccgtt tcctcctctg caaaatgagg atcgcaatag ccaccttgca accttgactg   2340
gagcgagcct cgcacacccc gcgccggcct ggaggaagag cagccatgat tacgccgcct   2400
tcgctccgct acccgcttgc ggctggcgcc ctcctccagc aggtgtaggc gctgccgcgc   2460
tgccccacgc ctttccgccg ctcgcgggcc tgcgcctcgg cgtccccgag gaggccgctg   2520
cgggctgagg tagcgcaccg gcctctcggc gtcccagtcc ggtcccgggc ggagggaaag   2580
cgggcgaccc acctccgagg cagaagccga ggcccggccc cgccgagtgc ggaggagcgc   2640
aggcagcccc cgcccctcgg ccctcccccc ggccctcccg gccctccctc cgccccctcc   2700
gccctcgcgc gccgcccgcc cgggtcgccg cggggccgtg gtgtacgtgc agagcgcgca   2760
gagcgagtgg cgcccgtatg ccctgcgctc ctccacagcc tgggccgggc cgcccgggac   2820
gctgaggcgg cggcggcggc cgagggggcc ggtcttgcgc tccccaggcc cgcgcgcctg   2880
agcccaggtt gccattcgcc gcacaggccc tattctctca gccctcggcg gcgatgaggc   2940
gctgaggcgg ctgccggcgc tgcgccggag cttaggactc ggaagcggcc gggccgaggg   3000
cgtggggtgc cggcctccct gaggcgaggg tagcgggtgc atggcgcagt aacggcccct   3060
atctctctcc ccgctcccca gcctcgggcg aggccgtccg gccgctaccc ctcctgctcg   3120
gccgccgcag tcgccgtcgc cgccgccgcc gccgcc atg gcc aat gac agc ggc     3174
                                       Met Ala Asn Asp Ser Gly
                                       1               5
ggg ccc ggc ggg ccg agc ccg agc gag cga gac cgg cag tac tgc gag     3222
Gly Pro Gly Gly Pro Ser Pro Ser Glu Arg Asp Arg Gln Tyr Cys Glu
            10                 15                  20
ctg tgc ggg aag atg gag aac ctg ctg cgc tgc agc cgc tgc cgc agc     3270
Leu Cys Gly Lys Met Glu Asn Leu Leu Arg Cys Ser Arg Cys Arg Ser
        25                 30                  35
tcc ttc tac tgc tgc aag gag cac cag cgt cag gac tgg aag aag cac     3318
Ser Phe Tyr Cys Cys Lys Glu His Gln Arg Gln Asp Trp Lys Lys His
    40                 45                  50
aag ctc gtg tgc cag ggc agc gag ggc gcc ctc ggc cac gga gtg ggc     3366
Lys Leu Val Cys Gln Gly Ser Glu Gly Ala Leu Gly His Gly Val Gly
55                  60                 65                  70
cca cac cag cat tcc ggc ccc gcg ccg ccg gct gca gtg ccg ccg ccc     3414
Pro His Gln His Ser Gly Pro Ala Pro Pro Ala Ala Val Pro Pro Pro
                75                 80                  85
agg gcc ggg gcc cgg gag ccc agg aag gca gcg gcg cgc cgg gac aac     3462
Arg Ala Gly Ala Arg Glu Pro Arg Lys Ala Ala Ala Arg Arg Asp Asn
            90                 95                  100
gcc tcc ggg gac gcg gcc aag gga aaa gta aag gcc aag ccc ccg gcc     3510
Ala Ser Gly Asp Ala Ala Lys Gly Lys Val Lys Ala Lys Pro Pro Ala
        105                110                 115
gac cca gcg gcg gcc gcg tcg ccg tgt cgt gcg gcc gcc ggc ggc cag     3558
Asp Pro Ala Ala Ala Ala Ser Pro Cys Arg Ala Ala Ala Gly Gly Gln
    120                125                 130
ggc tcg gcg gtg gct gcc gaa gcc gag ccc ggc aag gag gag ccg ccg     3606
Gly Ser Ala Val Ala Ala Glu Ala Glu Pro Gly Lys Glu Glu Pro Pro
135                 140                145                 150
gcc cgc tca tcg ctg ttc cag gag aag gcg aac ctg tac ccc cca agc     3654
Ala Arg Ser Ser Leu Phe Gln Glu Lys Ala Asn Leu Tyr Pro Pro Ser
                155               160                 165
aac acg ccc ggg gat gcg ctg agc ccc ggc ggc ggc ctg cgg ccc aac     3702
Asn Thr Pro Gly Asp Ala Leu Ser Pro Gly Gly Gly Leu Arg Pro Asn
            170                175                 180
ggg cag acg aag ccc ctg ccg gcg ctg aag ctg gcg ctc gag tac atc     3750
Gly Gln Thr Lys Pro Leu Pro Ala Leu Lys Leu Ala Leu Glu Tyr Ile
        185                190                 195
gtg ccg tgc atg aac aag cac ggc atc tgt gtg gtg gac gac ttc ctc     3798
Val Pro Cys Met Asn Lys His Gly Ile Cys Val Val Asp Asp Phe Leu
    200                205                 210
ggc aag gag acc gga cag cag atc ggc gac gag gtg cgc gcc ctg cac     3846
Gly Lys Glu Thr Gly Gln Gln Ile Gly Asp Glu Val Arg Ala Leu His
215                 220                225                 230
gac acc ggg aag ttc acg gac ggg cag ctg gtc agc cag aag agt gac     3894
Asp Thr Gly Lys Phe Thr Asp Gly Gln Leu Val Ser Gln Lys Ser Asp
                235                240                 245
tcg tcc aag gac atc cga ggc gat aag atc acc tgg atc gag ggc aag     3942
Ser Ser Lys Asp Ile Arg Gly Asp Lys Ile Thr Trp Ile Glu Gly Lys
            250                255                 260
gag ccc ggc tgc gaa acc att ggg ctg ctc atg agc agc atg gac gac     3990
Glu Pro Gly Cys Glu Thr Ile Gly Leu Leu Met Ser Ser Met Asp Asp
        265                270                 275
ctg ata cgc cac tgt aac ggg aag ctg ggc agc tac aaa atc aat ggc     4038
Leu Ile Arg His Cys Asn Gly Lys Leu Gly Ser Tyr Lys Ile Asn Gly
    280                285                 290
cgg acg aaa gcc atg gtt gct tgt tat ccg ggc aat gga acg ggt tat     4086
Arg Thr Lys Ala Met Val Ala Cys Tyr Pro Gly Asn Gly Thr Gly Tyr
295                 300                305                 310
gta cgt cat gtt gat aat cca aat gga gat gga aga tgt gtg aca tgt     4134
Val Arg His Val Asp Asn Pro Asn Gly Asp Gly Arg Cys Val Thr Cys
                315                320                 325
ata tat tat ctt aat aaa gac tgg gat gcc aag gta agt gga ggt ata     4182
Ile Tyr Tyr Leu Asn Lys Asp Trp Asp Ala Lys Val Ser Gly Gly Ile
            330                335                 340
ctt cga att ttt cca gaa ggc aaa gcc cag ttt gct gac att gaa ccc     4230
Leu Arg Ile Phe Pro Glu Gly Lys Ala Gln Phe Ala Asp Ile Glu Pro
        345                350                 355
aaa ttt gat aga ctg ctg ttt ttc tgg tct gac cgt cgc aac cct cat     4278
Lys Phe Asp Arg Leu Leu Phe Phe Trp Ser Asp Arg Arg Asn Pro His
    360                365                 370
gaa gta caa cca gca tat gct aca agg tac gca ata act gtt tgg tat     4326
Glu Val Gln Pro Ala Tyr Ala Thr Arg Tyr Ala Ile Thr Val Trp Tyr
375                 380                385                 390
ttt gat gca gat gag aga gca cga gct aaa gta aaa tat cta aca ggt     4374
Phe Asp Ala Asp Glu Arg Ala Arg Ala Lys Val Lys Tyr Leu Thr Gly
                395                400                 405
gaa aaa ggt gtg agg gtt gaa ctc aat aaa cct tca gat tcg gtc ggt     4422
Glu Lys Gly Val Arg Val Glu Leu Asn Lys Pro Ser Asp Ser Val Gly
            410                415                 420
aaa gac gtc ttc tagagccttt gatccagcaa taccccactt cacctacaat         4474
Lys Asp Val Phe
        425
attgttaact atttgttaac ttgtgaatac gaataaatgg gataaagaaa aatagacaac   4534
cagttcgcat tttaataagg aaacagaaac aactttttgt gttgcatcaa acagaagatt   4594
ttgactgctg tgactttgta ctgcatgatc aacttcaaat ctgtgattgc ttacaggagg   4654
aagataagct actaattgaa aatggttttt acatctggat atgaaataag tgccctgtgt   4714
agaatttttt tcattcttat attttgccag atctgttatc tagctgagtt catttcatct   4774
ctcccttttt tatatcaagt ttgaatttgg gataattttt ctatattagg tacaatttat   4834
ctaaactgaa ttgagaaaaa attacagtat tattcctcaa aataacatca atctattttt   4894
gtaaacctgt tcatactatt aaattttgcc ctaaaagacc tcttaataat gattgttgcc   4954
agtgactgat gattaatttt attttactta aaataagaaa aggagcactt taattacaac   5014
tgaaaaatca gattgttttg cagtccttcc ttacactaat ttgaactctt aaagattgct   5074
gctttttttt tgacattgtc aataacgaaa cctaattgta aaacagtcac catttactac   5134
caataacttt tagttaatgt tttacaagg                                     5163
<210>4
<211>426
<212>PRT
<213>智人(Homo sapiens)
<400>4
Met Ala Asn Asp Ser Gly Gly Pro Gly Gly Pro Ser Pro Ser Glu Arg
1              5                   10                  15
Asp Arg Gln Tyr Cys Glu Leu Cys Gly Lys Met Glu Asn Leu Leu Arg
            20                 25                  30
Cys Ser Arg Cys Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Cys Lys Glu His Gln Arg
        35                 40                  45
Gln Asp Trp Lys Lys His Lys Leu Val Cys Gln Gly Ser Glu Gly Ala
    50                 55                  60
Leu Gly His Gly Val Gly Pro His Gln His Ser Gly Pro Ala Pro Pro
65                  70                 75                  80
Ala Ala Val Pro Pro Pro Arg Ala Gly Ala Arg Glu Pro Arg Lys Ala
                85                 90                  95
Ala Ala Arg Arg Asp Asn Ala Ser Gly Asp Ala Ala Lys Gly Lys Val
            100                105                 110
Lys Ala Lys Pro Pro Ala Asp Pro Ala Ala Ala Ala Ser Pro Cys Arg
        115                120                 125
Ala Ala Ala Gly Gly Gln Gly Ser Ala Val Ala Ala Glu Ala Glu Pro
    130                135                 140
Gly Lys Glu Glu Pro Pro Ala Arg Ser Ser Leu Phe Gln Glu Lys Ala
145                 150                155                 160
Asn Leu Tyr Pro Pro Ser Asn Thr Pro Gly Asp Ala Leu Ser Pro Gly
                165                170                 175
Gly Gly Leu Arg Pro Asn Gly Gln Thr Lys Pro Leu Pro Ala Leu Lys
            180                185                 190
Leu Ala Leu Glu Tyr Ile Val Pro Cys Met Asn Lys His Gly Ile Cys
        195                200                 205
Val Val Asp Asp Phe Leu Gly Lys Glu Thr Gly Gln Gln Ile Gly Asp
    210                215                 220
Glu Val Arg Ala Leu His Asp Thr Gly Lys Phe Thr Asp Gly Gln Leu
225                 230                235                 240
Val Ser Gln Lys Ser Asp Ser Ser Lys Asp Ile Arg Gly Asp Lys Ile
                245                250                 255
Thr Trp Ile Glu Gly Lys Glu Pro Gly Cys Glu Thr Ile Gly Leu Leu
            260                265                 270
Met Ser Ser Met Asp Asp Leu Ile Arg His Cys Asn Gly Lys Leu Gly
        275                280                 285
Ser Tyr Lys Ile Asn Gly Arg Thr Lys Ala Met Val Ala Cys Tyr Pro
    290                295                 300
Gly Asn Gly Thr Gly Tyr Val Arg His Val Asp Asn Pro Asn Gly Asp
305                 310                315                 320
Gly Arg Cys Val Thr Cys Ile Tyr Tyr Leu Asn Lys Asp Trp Asp Ala
                325                330                 335
Lys Val Ser Gly Gly Ile Leu Arg Ile Phe Pro Glu Gly Lys Ala Gln
            340                345                 350
Phe Ala Asp Ile Glu Pro Lys Phe Asp Arg Leu Leu Phe Phe Trp Ser
        355                360                 365
Asp Arg Arg Asn Pro His Glu Val Gln Pro Ala Tyr Ala Thr Arg Tyr
    370                375                 380
Ala Ile Thr Val Trp Tyr Phe Asp Ala Asp Glu Arg Ala Arg Ala Lys
385                 390                395                 400
Val Lys Tyr Leu Thr Gly Glu Lys Gly Val Arg Val Glu Leu Asn Lys
                405                410                 415
Pro Ser Asp Ser Val Gly Lys Asp Val Phe
            420                425
<210>5
<211>2770
<212>DNA
<213>智人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(327)..(1043)
<223>
<400>5
gagtctggcc gcagtcgcgg cagtggtggc ttcccatccc caaaaggcgc cctccgactc     60
cttgcgccgc actgctcgcc gggccagtcc ggaaacgggt cgtggagctc cgcaccactc    120
ccgctggttc ccgaaggcag atcccttctc ccgagagttg cgagaaactt tcccttgtcc    180
ccgacgctgc agcggctcgg gtaccgtggc agccgcaggt ttctgaaccc cgggccacgc    240
tccccgcgcc tcggcttcgc gctcgtgtag atcgttccct ctctggttgc acgctgggga    300
tcccggacct cgattctgcg ggcgag atg ccc ctg gga cac atc atg agg ctg     353
                            Met Pro Leu Gly His Ile Met Arg Leu
                            1               5
gac ctg gag aaa att gcc ctg gag tac atc gtg ccc tgt ctg cac gag      401
Asp Leu Glu Lys Ile Ala Leu Glu Tyr Ile Val Pro Cys Leu His Glu
10                  15                 20                  25
gtg ggc ttc tgc tac ctg gac aac ttc ctg ggc gag gtg gtg ggc gac      449
Val Gly Phe Cys Tyr Leu Asp Asn Phe Leu Gly Glu Val Val Gly Asp
                30                 35                  40
tgc gtc ctg gag cgc gtc aag cag ctg cac tgc acc ggg gcc ctg cgg      497
Cys Val Leu Glu Arg Val Lys Gln Leu His Cys Thr Gly Ala Leu Arg
            45                 50                  55
gac ggc cag ctg gcg ggg ccg cgc gcc ggc gtc tcc aag cga cac ctg      545
Asp Gly Gln Leu Ala Gly Pro Arg Ala Gly Val Ser Lys Arg His Leu
        60                 65                  70
cgg ggc gac cag atc acg tgg atc ggg ggc aac gag gag ggc tgc gag      593
Arg Gly Asp Gln Ile Thr Trp Ile Gly Gly Asn Glu Glu Gly Cys Glu
    75                 80                  85
gcc atc agc ttc ctc ctg tcc ctc atc gac agg ctg gtc ctc tac tgc      641
Ala Ile Ser Phe Leu Leu Ser Leu Ile Asp Arg Leu Val Leu Tyr Cys
90                  95                 100                 105
ggg agc cgg ctg ggc aaa tac tac gtc aag gag agg tct aag gca atg      689
Gly Ser Arg Leu Gly Lys Tyr Tyr Val Lys Glu Arg Ser Lys Ala Met
                110                115                 120
gtg gct tgc tat ccg gga aat gga aca ggt tat gtt cgc cac gtg gac      737
Val Ala Cys Tyr Pro Gly Asn Gly Thr Gly Tyr Val Arg His Val Asp
            125                130                 135
aac ccc aac ggt gat ggt cgc tgc atc acc tgc atc tac tat ctg aac      785
Asn Pro Asn Gly Asp Gly Arg Cys Ile Thr Cys Ile Tyr Tyr Leu Asn
        140                145                 150
aag aat tgg gat gcc aag cta cat ggt ggg atc ctg cgg ata ttt cca      833
Lys Asn Trp Asp Ala Lys Leu His Gly Gly Ile Leu Arg Ile Phe Pro
    155                160                 165
gag ggg aaa tca ttc ata gca gat gtg gag ccc att ttt gac aga ctc      881
Glu Gly Lys Ser Phe Ile Ala Asp Val Glu Pro Ile Phe Asp Arg Leu
170                 175                180                 185
ctg ttc ttc tgg tca gat cgt agg aac cca cac gaa gtg cag ccc tct      929
Leu Phe Phe Trp Ser Asp Arg Arg Asn Pro His Glu Val Gln Pro Ser
                190                195                 200
tac gca acc aga tat gct atg act gtc tgg tac ttt gat gct gaa gaa      977
Tyr Ala Thr Arg Tyr Ala Met Thr Val Trp Tyr Phe Asp Ala Glu Glu
            205                210                 215
agg gca gaa gcc aaa aag aaa ttc agg aat tta act agg aaa act gaa     1025
Arg Ala Glu Ala Lys Lys Lys Phe Arg Asn Leu Thr Arg Lys Thr Glu
        220                225                 230
tct gcc ctc act gaa gac tgaccgtgct ctgaaatctg ctggccttgt            1073
Ser Ala Leu Thr Glu Asp
    235
tcattttagt aacggttcct gaattctctt aaattctttg agatccaaag atggcctctt   1133
cagtgacaac aatctccctg ctacttcttg catccttcac atccctgtct tgtgtgtggt   1193
acttcatgtt ttcttgccaa gactgtgttg atcttcagat actctctttg ccagatgaag   1253
ttatttgcta actccagaaa ttcctgcaga catcctactc ggccagcggt ttacctgata   1313
gattcggtaa tactatcaag agaagagcct aggagcacag cgagggaatg aaccttactt   1373
gcactttatg tatacttcct gatttgaaag gaggaggttt gaaaagaaaa aaatggaggt   1433
ggtagatgcc acagagaggc atcacggaag ccttaacagc aggaaacaga gaaatttgtg   1493
tcatctgaac aatttccaga tgttcttaat ccagggctgt tggggtttct ggagaattat   1553
cacaacctaa tgacattaat acctctagaa agggctgctg tcatagtgaa caatttataa   1613
gtgtcccatg gggcagacac tccttttttc ccagtcctgc aacctggatt ttctgcctca   1673
gctccatttt gctgaaaata atgactttct gaataaagat ggcaacacaa ttttttctcc   1733
attttcagtt cttacctggg aacctaattc cccagaagct aaaaaactag acattagttg   1793
ttttggttgc tttgttggaa tggaatttaa atttaaatga aaggaaaaat atatccctgg   1853
tagttttgtg ttaaccactg ataactgtgg aaagagctag gtctactgat atacaataaa   1913
catgtgtgca tcttgaacaa tttgagaggg gaggtggagt tggaaatgtg ggtgttcctg   1973
tttttttttt tttttttttt tttttttagt tttccttttt aatgagctca ccctttaaca   2033
caaaaaaagc agggtgatgt attttaaaaa aggaagtgga aataaaaaaa tctcaaagct   2093
atttgagttc tcgtctgtcc ctagcagtct ttcttcagct cacttggctc tctagatcca   2153
ctgtggttgg cagtatgacc agaatcatgg aacttgctag aactgtggaa gcttctactc   2213
ctgcagtaag cacagatcgc actgcctcaa taacttggta ttgagcacgt attttgcaaa   2273
agctactttt cctagttttc agtattactt tcatgtttta aaaatccctt taatttcttg   2333
cttgaaaatc ccatgaacat taaagagcca gaaatatttt cctttgttat gtacggatat   2393
atatatatat atagtcttcc aagatagaag tttacttttt cctcttctgg ttttggaaaa   2453
tttccagata agacatgtca ccattaattc tcaacgactg ctctattttg ttgtacggta   2513
atagttatca ccttctaaat tactatgtaa tttactcact tattatgttt attgtcttgt   2573
atcctttctc tggagtgtaa gcacaatgaa gacaggaatt ttgtatattt ttaaccaatg   2633
caacatactc tcagcaccta aaatagtgcc gggaacatag taagggctca gtaaatactt   2693
gttgaataaa ctcagtctcc tacattagca ttctaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa   2753
aaaaaaaaaa aaaaaag                                                 2770
<210>6
<211>239
<212>PRT
<213>智人(Homo sapiens)
<400>6
Met Pro Leu Gly His Ile Met Arg Leu Asp Leu Glu Lys Ile Ala Leu
1               5                  10                  15
Glu Tyr Ile Val Pro Cys Leu His Glu Val Gly Phe Cys Tyr Leu Asp
            20                 25                  30
Asn Phe Leu Gly Glu Val Val Gly Asp Cys Val Leu Glu Arg Val Lys
        35                 40                  45
Gln Leu His Cys Thr Gly Ala Leu Arg Asp Gly Gln Leu Ala Gly Pro
    50                 55                  60
Arg Ala Gly Val Ser Lys Arg His Leu Arg Gly Asp Gln Ile Thr Trp
65                  70                 75                  80
Ile Gly Gly Asn Glu Glu Gly Cys Glu Ala Ile Ser Phe Leu Leu Ser
                85                 90                  95
Leu Ile Asp Arg Leu Val Leu Tyr Cys Gly Ser Arg Leu Gly Lys Tyr
            100                105                 110
Tyr Val Lys Glu Arg Ser Lys Ala Met Val Ala Cys Tyr Pro Gly Asn
        115                120                 125
Gly Thr Gly Tyr Val Arg His Val Asp Asn Pro Asn Gly Asp Gly Arg
    130                135                 140
Cys Ile Thr Cys Ile Tyr Tyr Leu Asn Lys Asn Trp Asp Ala Lys Leu
145                 150                155                 160
His Gly Gly Ile Leu Arg Ile Phe Pro Glu Gly Lys Ser Phe Ile Ala
                165                170                 175
Asp Val Glu Pro Ile Phe Asp Arg Leu Leu Phe Phe Trp Ser Asp Arg
            180                185                 190
Arg Asn Pro His Glu Val Gln Pro Ser Tyr Ala Thr Arg Tyr Ala Met
        195                200                 205
Thr Val Trp Tyr Phe Asp Ala Glu Glu Arg Ala Glu Ala Lys Lys Lys
    210                215                 220
Phe Arg Asn Leu Thr Arg Lys Thr Glu Ser Ala Leu Thr Glu Asp
225                230                 235

Claims (13)

1.一种以下结构式之一的化合物：
Figure A038109550002C1
其中R1和R5各自独立为H；OH；SH；任选含有1个或多个N、S、O或P链原子、能被官能化的支链或直链C1-C6烷基链；任何氨基酸侧链；任选含有1个或2个N、S、O或P原子的4-7元杂环，或任选含有1个或2个N、O或S原子、能与另一个环稠合的5元或6元芳环；或被所述芳环取代的所述烷基链；A1为CH2或O；而R2和R3各自独立为H；OH；任选含有1个或多个N、S、O或P链原子、能任选被1、2、3、4或5个卤基取代官能化的支链或直链C1-C6烷基链；任选含有1个或2个N、S、O或P原子的4-7元杂环，或任选含有1个或2个N、O或S原子、能与另一个环稠合的5元或6元芳环；或被所述芳环取代的所述烷基链；
其中R2定义同上，
Figure A038109550002C3
为单键而T为CH2或C＝O，或 为双键而T为CH；A2为H或-XCO2R4；X为单键或支链或直链C1-C6烷基链，所述烷基链任选含有1个或多个N、S、O或P链原子且任选被如卤基、OH、OR4、NRR2或NHCOR4取代，其中R2、R3和R4定义同上且
R4表示H；支链或直链C1-C6烷基；任选含有1个或2个N、S、O或P原子的4-7元杂环；或任选含有1个或2个N、O或S原子、能与另一个环稠合的5元或6元芳环；
其中各X可相同或不同，代表NH；NR″，其中R″为OH；任选含有1个或多个如2个N、S、O或P链原子、能被官能化的支链或直链C1-C6烷基链；或O；各Y可相同或不同，为O或S；各R1可相同或不同，定义同上；
             Q-(CH2)m-COOH    (D)
其中m为0或1，Q表示(CR1R6)xZ，其中x为0、1或2，R1定义同上，R6的定义同R1，Z为P＝O(OH)2、B(OH)2或SO3H；或其盐；或者
Figure A038109550003C2
其中各R1可相同或不同，定义同上；R11表示OH或R10NH，其中R10为HO、R1CO或HOOC(X)x，其中R1定义同上，x为0或1，X为R1R1C，其中各R1可相同或不同，定义同上；或R10为氨基酸残基H2N(R1R1C)CO-，其中各R1可相同或不同，定义同上；n为1或2，R12为H或支链或直链C1-C6烷基；或其盐；
其中Z1和Z2各自独立为氢、SH或吸电子基团，R12定义同上；或其盐；所述化合物用于治疗与HIF水平或活性升高或减低有关的病症、或用于治疗HIF水平或活性升高或减低会对其有利的病症。
2.权利要求1的化合物，其为式(A)化合物，其中R1为芳氧基甲基，R2为氢，R3为氢。
3.权利要求2的化合物，其中R1为苯氧基甲基、苄氧基甲基或对羟基苄基甲基。
4.权利要求1的化合物，其为式(B)化合物，其中X为单键或甲基，R2为H或苯基烷基，R4为H或甲基。
5.权利要求1的化合物，其为式(C)化合物，其中X为O，R1为氢或甲基。
6.权利要求1的化合物，其为式(D)化合物，其中x为1，R1和R6均为氢。
7.权利要求1的化合物，其为式(E)化合物，其中R1为H，R12为H或乙基。
8.权利要求7的化合物，其中R11为R10NH，R10为天然氨基酸酰基、乙酰基或苯甲酰基。
9.权利要求7的化合物，其中R11为HOOC(X)x。
10.权利要求1定义的化合物在制备用于治疗与HIF水平或活性升高或减低有关的病症、或HIF水平或活性升高或减低会对其有利的病症的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述化合物为权利要求2-9任一项定义的化合物。
12.一种药用组合物，所述组合物包括权利要求1定义的化合物以及药学上可接受的赋形剂溶媒或载体。
13.权利要求12的组合物，其中所述化合物为权利要求2-9任一项定义的化合物。
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