JP2005520859A - Hifヒドロキシラーゼインヒビター - Google Patents
Hifヒドロキシラーゼインヒビター Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005520859A JP2005520859A JP2003578322A JP2003578322A JP2005520859A JP 2005520859 A JP2005520859 A JP 2005520859A JP 2003578322 A JP2003578322 A JP 2003578322A JP 2003578322 A JP2003578322 A JP 2003578322A JP 2005520859 A JP2005520859 A JP 2005520859A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- ring
- formula
- chain
- atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940122439 Hydroxylase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- -1 phenyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 21
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 18
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 9
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 7
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MDOAWFYKCIZIJQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-oxopentanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(F)C(=O)C(O)=O MDOAWFYKCIZIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 3
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N tricarballylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)CC(O)=O KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLNYDAOINLFRGP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxo-1-phenylmethoxypyrrolidin-3-yl)acetic acid Chemical compound O=C1C(CC(=O)O)CC(=O)N1OCC1=CC=CC=C1 PLNYDAOINLFRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000016761 Haem oxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108050006318 Haem oxygenases Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZTEDWFWBGPKUOD-UHFFFAOYSA-N L-beta-aspartyl-L-glycine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)NCC(O)=O ZTEDWFWBGPKUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- SBTOWASDYPUXKH-UHFFFAOYSA-L S(=O)(=O)(O)CCC(=O)[O-].[Na+].[Na+].S(=O)(=O)(O)CCC(=O)[O-] Chemical compound S(=O)(=O)(O)CCC(=O)[O-].[Na+].[Na+].S(=O)(=O)(O)CCC(=O)[O-] SBTOWASDYPUXKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000005735 apoptotic response Effects 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000020874 response to hypoxia Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000014848 ubiquitin-dependent protein catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- ODGZAAHTGUZDBN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound ON1C(=O)CC(C(O)=O)C1=O ODGZAAHTGUZDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQPSXVPPAZXZCA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)acetic acid Chemical compound ON1C(=O)CC(CC(O)=O)C1=O SQPSXVPPAZXZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STTIAONCINEOLF-VKHMYHEASA-N 2-[(2s)-3,6-dioxopiperazin-2-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H]1NC(=O)CNC1=O STTIAONCINEOLF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VFRCXEHNAFUTQC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFRCXEHNAFUTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- HQWXQSWEFREFDC-OAHLLOKOSA-N C([C@@H](N)C(=O)N(O)C(=O)COC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N(O)C(=O)COC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HQWXQSWEFREFDC-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C1)*CC1=C Chemical compound CC(C1)*CC1=C 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- 101000951234 Homo sapiens Solute carrier family 49 member 4 Proteins 0.000 description 1
- NNIVFXCKHNRSRL-VKHMYHEASA-N Hydroxyglutamic acid Chemical compound ON[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NNIVFXCKHNRSRL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008539 L-glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100037945 Solute carrier family 49 member 4 Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053200 Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor Human genes 0.000 description 1
- 108700031765 Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N benzhydroxamic acid Chemical compound ONC(=O)C1=CC=CC=C1 VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010056625 beta-aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000453 cell autonomous effect Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZYRGCJRPTOFIPW-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(hydroxyamino)pentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCC(NO)C(=O)OCC ZYRGCJRPTOFIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MCOFCVVDZHTYIX-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,1-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C(O)=O)C(O)=O MCOFCVVDZHTYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000033667 organ regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000019039 oxygen homeostasis Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Description
本発明は、2OG(2−オキソグルタレート)依存性オキシゲナーゼ、特にプロリルヒドロキシラーゼを調整する化合物に関する。これらの化合物は、HIF(低酸素誘発因子)(hypoxia inducible factor)アルファ(HIF−α)プロリルヒドロキシラーゼのモジュレーターとして有用であることができる。
転写因子HIF(低酸素誘発因子)系は、低酸素症に対する応答の鍵となるレギュレーターであり、広範囲に臓器における酸素恒常性(oxygen homeostasis)において中心的位置を占める。血管形成、赤血球形成、エネルギイ代謝、炎症、血管運動機能およびアポトーシス/増殖応答で臨界的役割を有する多数の転写標的が同定されている。この系は正常な発育にとって必須であり、虚血/低酸素に対する病態生理学的応答で鍵となる役割を演じる。HIFはまた、癌においても重要であり、癌の場合、HIFは通常、アップレギュレートされ(upregulated)、また腫瘍成長および血管形成に対し主要な効果を有する。HIF DNA結合複合体は、αおよびβサブユニットのヘテロダイマーからなる。酸素による調節は、α−サブユニットのヒドロキシル化を経て生じ、α−サブユニットは酸素化された細胞においてプロテアゾーム(proteasome)により急速に分解される。これには、ホンヒッペル−リンドー(von Hippel-Lindau)腫瘍サプレッサータンパク質(pVHL)によるHIF−α−サブユニットのpVHLとの結合が包含され、このpVHLはHIF−α−サブユニットの特定の配列または複数の配列との相互作用を経るユビキチン依存性タンパク質分解を促進するユビキチンリガーゼにかかわる認識要素として、または認識要素の一部として作用する。低酸素症において、このプロセスは抑制され、これによりHIFαが安定化され、またHIFα,βを経る転写活性化が促進される。
我々の英国出願No.0118952.1において、我々は、
(a)HIFヒドロキシラーゼ活性を有する配列番号:2、4または6のアミノ酸配列;
(b)配列番号:2、4または6のアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を有し、またヒドロキシラーゼ活性を有するその変異体;または
(c)HIF−αヒドロキシラーゼ活性を有するそのどちらかの断片;
を包含するポリペプチドを開示している。
好ましくは、このポリペプチドはプロリルヒドロキシラーゼ活性を有し、またこの活性にFe(II)を要する。
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドならびにポリヌクレオチドおよび当該ポリペプチドと特異的に結合することができる抗体を包含する発現ベクターをまた、開示している。我々はまた、HIFヒドロキシラーゼの活性のモジュレーターの同定用分析法および例えば健康(または正常)レベルに対し変更されているHIFレベルに付随する状態または疾病の処置、ならびにHIFレベルまたは活性の変更が有益であると予想される状態の処置における当該ペプチド活性のインヒビターのようなモジュレーターの使用を開示している。
R1A*B*C*D*(R2)y (A)
式中、基R1は、別の残基と一緒になって、触媒作用中に2−オキソグルタレートの5−カルボキシレートを結合するアルギニン残基の側鎖との静電気的相互反応を形成することができる基であり、A*Bは、独立して炭素、酸素、窒素またはイオウである2個の原子の鎖であり、この鎖は官能性化することができ、yは、0または1であり、およびC*Dは、独立して炭素、酸素、窒素またはイオウである2個の原子の鎖であり、この鎖は官能性化することができ、A、B、CおよびDは、yが0または1である場合、これらの基の原子の少なくとも1個が金属基とキレートを形成することができ、またyが1である場合、この鎖が金属基とキレートを形成することができるR2に結合されるように、単結合および/または二重結合および/または三重結合によって相互に結合されている。一般に、A、B、CおよびDの少なくとも1個は、炭素ではない。代表的鎖は、C−N−C−CおよびC−O−C−CおよびC−C−C=Oを包含する。この鎖原子は、環の一部を形成することができる。
は単結合であり、およびTは、CH2またはC=Oであるか、もしくは
は二重結合であり、およびTは、CHであり;A2は、Hまたは−XCO2R4であり;Xは、単結合もしくは分枝鎖状または直鎖状C1〜C6アルキル鎖であり(このアルキル鎖は1個または2個以上、例えば2個のN、S、OまたはP鎖原子を含有していてもよく、また例えばハロ、OH、OR4、NHR2またはNHCOR4により置換されてよく、ここでR2およびR4は上記定義のとおりである)、およびR4は、H、分枝鎖状または直鎖状C1〜C6アルキル基(このアルキル鎖は1個または2個以上、例えば2個のN、S、OまたはP鎖原子を含有していてもよい)、4〜7個の環員を有するヘテロ環式環(このヘテロ環式環は1個または2個のN、S、OまたはP原子を含有することができる)、もしくは5または6個の環員を有する芳香族環(この芳香族環は1個または2個のN、OまたはS原子を含有することができ、また別の環と縮合していてもよい)である、またはその塩、
式中、Xは同一または相違していてもよく、それぞれNH、NR″(ここでR″はOH、分枝鎖状または直鎖状C1〜C6アルキル鎖(このアルキル鎖は1個または2個以上、例えば2個のN、S、OまたはP鎖原子を含有していてもよく、また官能性化されていてもよい)である)、またはOであり、すなわちXR1は代表的にOHまたは分枝鎖状または直鎖状C1〜C6アルキル鎖を有するO−アルキル、特にMeOであり、Yは同一または相違していてもよく、それぞれOまたはSであり、およびR1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりである、
式中、mは、0または1であり、Qは(R1R6)xZを表わし、ここでxは0、1または2であり、R1は上記定義のとおりであり、およびR6はR1について定義されているとおりであり、およびZはP=O(OH)2、B(OH)2またはSO3Hである、またはその塩、代表的にナトリウム塩、または
式中、R1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりであり;R11はOHまたはR10NHを表わし、ここでR10はHO、R1COまたはHOOC(X)xであり、R1は上記定義のとおりであり、xは0または1であり、およびXはR1R1C(ここで、R1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりである)であり;もしくはR10はアミノ酸残基H2N(R1R1C)CO−(ここで、R1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりである)であり;nは1または2であり、およびR12はHまたは直鎖状または分枝鎖状C1〜C6アルキルである、またはその塩。代表的に、XはCH2またはCHOHである。
本明細書に記載の式において、直鎖状または分枝鎖状C1〜C6アルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチルもしくは一級、二級または三級ヘキシル基である。ヘテロ原子、例えばO、S、NおよびPは、1個または2個以上の炭素原子と置き換わることができる。好ましくは、アルキル基はメチルであり、好適へテロ環式環はピロリジンおよびテトラヒドロピランであり、および好適芳香族環はベンゼン、ナフタレンおよびピリジンである。
代表的に、A2は−XCO2R4である。
代表的に、R11はR10NHを表わし、ここでR10はR1COまたはHCOOC(X)xであり、ここで、R1は上記定義のとおりであり、xは0または1であり、およびXはR1R1C(基中、R1はそれぞれ同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである)であり;またはR10はアミノ酸残基H2N(R1R1C)CO−であり、ここで各R1は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである。
代表的に、式(F)で表わされる化合物において、R12はHである。別様に、R12は直鎖状または分枝鎖状C1〜C6アルキルであることもできる。
式(A)で表わされる化合物はヒドロキサメートである。好適化合物は、R5がアリールオキシアルキル、特にオキシルオキシメチル、例えばフェニルオキシメチルまたはフェニルアルキルオキシメチル、特にベンジルオキシメチルまたは置換されているベンジルオキシメチル、例えばp−ヒドロキシベンジルオキシメチルである化合物、および/またはR2および/またはR3がHOCH2である化合物を包含する。
これらの化合物は一般に、ウォルター(Walter)等の方法(Tetrahedron,1997,53,7275−7290およびBiorg.Chem.1999,27,35−40)に従い製造することができる。
酸である化合物は、塩形態、例えばナトリウム塩の形態で存在することができる。
治療的処置の場合、これらの化合物はいずれか別種の活性物質と組合わせて使用することができ、例えば抗腫瘍治療の場合、抗腫瘍性化合物と組合わせて、または放射線治療または化学療法と組合わせて使用することができる。
このような方法または使用の治療的/予防的目的は、細胞中のHIFαレベルを調節することによって調整すること、例えばHIFαのヒドロキシル化の遮断または干渉であることができ、これは、例えばプロリン403、564または他のプロリン残基の部位で生じさせることができる。HIFαのヒドロキシル化は、上記したようにHIFαのユビキチン依存性タンパク質分解を導くp−VHL結合を促進する。
(ii)傷の治癒および臓器再生。
(iii)自家−、同種−および異種−移植。
(iv)全身的血圧。
(v)癌;HIFαは通常、腫瘍細胞においてアップレグュレーションされ、腫瘍成長および血管形成に対し主要作用を有する。
(vi)炎症性障害。
(vii)肺動脈血圧、神経変質性疾病。
(viii)代謝障害、例えば糖尿病。
(a)非細胞自律:HIF系は、細胞によって使用され、別の細胞に信号を送る物質の生産に影響を与える。これらの信号は次いで、(i)遠隔の部位(例えば、エリスロポイエチンは骨髄に対し作用する)または(ii)局所部位(血管形成成長因子は血管の局所的形成を増加させる)における作用を有することができる。従って、ヒドロキシラーゼ活性の変更による非細胞自律的挙動の処置は、貧血、例えば眼、脳、心臓および四肢における貧血の処置に有用である。生理学的恒常性の態様に包含されるかなりの別の信号は、HIF活性化によって調節することができるか、または調節することが知られている。従って、HIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の変更を使用し、治療効果に有用な応答を強化することができ、または開始させることができ、もしくは有害な応答を防止または軽減することができる。一例として、この手段を使用し、食欲または全身または肺床(systemic or pulmonary beds)の血圧を変更することができる。
種々の追加の態様において、本発明は医薬組成物、治療薬、医薬、またはこのような目的用の別種の組成物、1種または2種以上の式(A)〜(F)で表わされる化合物またはその誘導体を含有する組成物、医療処置方法におけるこのような組成物の使用、このような組成物を、例えば上記医療症状の処置(この処置は予防的処置を包含することができる)のために患者に投与することを包含する方法、いずれかのこのような目的、例えば上記医療症状の処置用に投与される組成物、治療薬または医薬の製造におけるこのような医療用化合物または物質の使用、ならびにこのような薬剤、化合物または物質を医薬上で許容される賦形剤、媒体または担体、ならびに任意に別種の成分と混合することを包含する医薬組成物の製造方法を提供する。
本薬剤が本発明の医療的処置方法で使用される場合はいつでも、投与は好ましくは、「予防的に有効な量」または「治療的に有効な量」(予防は治療と考えることができるが、治療であると考えられる場合)であり、この量は個人に対し利益を示すのに充分な量である。実際の投与量、ならびに投与速度および投与経路は、処置される状態の種類および重篤度に依存する。処置の用法指示、例えば投与量の決定などは、開業医および別の医者の任務範囲内にある。
本発明による組成物および本発明に従い使用される組成物は、活性成分に加えて、医薬上で許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤またはその他の当業者に周知の材料を含有することができる。このような材料は無毒性であるべきであり、また活性成分の効力を干渉しないものであるべきである。担体またはその他の材料の正確な種類は、経口または注射(例えば、皮内、皮下または静脈内)であることができる投与経路に依存する。組成物は典型的に無菌である。
これらの物質または組成物は、特定の部位に局所的様相で投与することができ、もしくは特定の細胞または組織に標的を定めた様相で、例えば動脈内ステントに基づく放出法(intra-arterial stent based delivery)を用いて供給することができる。
実施例1
HIF調整にかかわる潜在的インヒビターのインビトロスクリーニングを、捕獲評価法(capture assay)を用いて行った。HIF−1α残基549−582を発現するGal/HIF−1α/VP16融合タンパク質をIVTTによって調製し(英国出願No.0118952.1参照)、またこの分析における基質として使用した。未標識物質をビーズ上で免疫精製し、洗浄し、次いでその一定量をRCC4細胞抽出物の存在下にFeCl2100μMおよび当該潜在的インヒビター2mMとともにインキュベートした。このインヒビターはDMSOまたはトリス(Tris)のいずれかに指示に従い溶解した。インヒビターを含有していないが、等量のDMSOまたはトリスが添加されている対照の分析をまた行った。洗浄後、ビーズをそれらの35−S標識したpVHL IVTTとの相互反応能力について評価した。細胞抽出物中に存在するHIFヒドロキシラーゼによる融合タンパク質のヒドロキシル化は、標識したpVHLの捕獲能力を導き、これにより次いで融合タンパク質に結合した標識したタンパク質の量を測定することができ、相対的HIFヒドロキシラーゼ活性を決定することができる。
Claims (13)
- 増加または減少したHIFレベルまたは活性に付随する状態またはHIFレベルまたは活性の増加または減少が有益であることがある状態の処置に使用するための化合物であって、
式:
[式中、R1およびR5はそれぞれ独立し、H、OH、SH、分枝鎖状または直鎖状C1〜C6アルキル鎖(このアルキル鎖は1個または2個以上のN、S、OまたはP鎖原子を含有していてもよく、また官能性化されていてもよい)、いずれかのアミノ酸側鎖、4〜7個の環員を有するヘテロ環式環(このヘテロ環式環は1個または2個のN、S、OまたはP原子を含有することができる)、もしくは5または6個の環員を有する芳香族環(この芳香族環は1個または2個のN、OまたはS原子を含有していてもよく、また別の環または上記芳香族環により置換されている上記アルキル鎖に縮合されていてもよい)であり、A1はCH2またはOであり、およびR2およびR3はそれぞれ独立し、H、OH、分枝鎖状または直鎖状C1〜C6アルキル鎖(このアルキル鎖は1個または2個以上のN、S、OまたはP鎖原子を含有していてもよく、官能性化されていてもよく、また1個、2個、3個、4個または5個のハロ置換されていてもよい)、4〜7個の環員を有するヘテロ環式環(このヘテロ環式環は1個または2個のN、S、OまたはP原子を含有することができる)、もしくは5または6個の環員を有する芳香族環(この芳香族環は1個または2個のN、OまたはS原子を含有していてもよく、また別の環または上記芳香族環により置換されている上記アルキル鎖と縮合していてもよい)である]
で表わされる化合物;
式
[式中、R2は上記定義のとおりであり、
は単結合であり、およびTは、CH2またはC=Oであるか、もしくは
は二重結合であり、およびTは、CHであり;A2は、Hまたは−XCO2R4であり;Xは、単結合もしくは分枝鎖状または直鎖状C1〜C6アルキル鎖であり(このアルキル鎖は1個または2個以上のN、S、OまたはP鎖原子を含有していてもよく、またハロ、OH、OR4、NRR2またはNHCOR4により置換されてよく、ここでR2、R3およびR4は上記定義のとおりである)、およびR4は、H、分枝鎖状または直鎖状C1〜C6アルキル基、4〜7個の環員を有するヘテロ環式環(このヘテロ環は1個または2個のN、S、OまたはP原子を含有することができる)、もしくは5または6個の環員を有する芳香族環(この芳香族環は1個または2個のN、OまたはS原子を含有することができ、また別の環と縮合していてもよい)である]、
で表わされる化合物;
式
[式中、Xは同一または相違していてもよく、それぞれNH、NR´´(ここでR´´はOH、分枝鎖状または直鎖状C1〜C6アルキル鎖(このアルキル鎖は1個または2個以上、例えば2個のN、S、OまたはP鎖原子を含有していてもよく、また官能性化されていてもよい)である)、またはOであり、Yは同一または相違していてもよく、それぞれOまたはSであり、およびR1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりである]、
で表わされる化合物;
式
[式中、mは、0または1であり、Qは(CR1R6)xZを表わし、ここでxは0、1または2であり、R1は上記定義のとおりであり、およびR6はR1について定義されているとおりであり、およびZはP=O(OH)2、B(OH)2またはSO3Hである]
で表わされる化合物またはその塩;もしくは
式
[式中、R1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりであり;R11はOHまたはR10NHを表わし、ここでR10はHO、R1COまたはHOOC(X)xであり、ここでR1は上記定義のとおりであり、xは0または1であり、およびXはR1R1C(R1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりである)であり;もしくはR10はアミノ酸残基H2N(R1R1C)CO−(ここで、およびR1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりである)であり;nは1または2であり、およびR12はHまたは直鎖状または分枝鎖状C1〜C6アルキルである]
で表わされる化合物またはその塩;
式
[式中、Z1およびZ2はそれぞれ独立し、水素、SHまたは電子吸引性基であり、およびR12は上記定義のとおりである]
で表わされる化合物またはその塩;
の1種である上記化合物。 - 式(A)において、R1がアリールオキシメチルであり、R2が水素であり、およびR3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1がフェニルオキシメチル、ベンジルオキシメチルまたはp−ヒドロキシベンジルメチルである、請求項2に記載の化合物。
- 式(B)において、Xが単結合またはメチルであり、R2がHまたはフェニルアルキルであり、およびR4がHまたはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- 式(C)において、XがOであり、およびR1がHまたはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- 式(D)において、xが1であり、およびR1およびR6が両方ともに水素である、請求項1に記載の化合物。
- 式(E)において、R1がHであり、およびR12がHまたはエチルである、請求項1に記載の化合物。
- R11がR10NHであり、およびR10が天然アミノ酸のアシル基、アセチル基またはベンゾイル基である、請求項7に記載の化合物。
- R11がHOOC(X)xである、請求項7に記載の化合物。
- 増加または減少したHIFレベルまたは活性に付随する状態またはHIFレベルまたは活性の増加または減少が有益であることがある状態の処置用医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 化合物が請求項2〜9のいずれかに定義されているとおりである、請求項10に記載の使用。
- 請求項1に定義されているとおりである化合物を医薬上で許容される賦形剤、ベヒクルまたは担体とともに含有する医薬組成物。
- 化合物が請求項2〜9のいずれかに定義されているとおりである、請求項12に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0206711.4A GB0206711D0 (en) | 2002-03-21 | 2002-03-21 | HIF Inhibitor |
PCT/GB2003/001239 WO2003080566A2 (en) | 2002-03-21 | 2003-03-21 | Hif hydroxylase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005520859A true JP2005520859A (ja) | 2005-07-14 |
Family
ID=9933457
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003578322A Pending JP2005520859A (ja) | 2002-03-21 | 2003-03-21 | Hifヒドロキシラーゼインヒビター |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20050227948A1 (ja) |
EP (2) | EP2065366A3 (ja) |
JP (1) | JP2005520859A (ja) |
CN (6) | CN101199501A (ja) |
AT (1) | ATE430127T1 (ja) |
AU (2) | AU2003216857B2 (ja) |
CA (1) | CA2479881A1 (ja) |
DE (1) | DE60327428D1 (ja) |
ES (1) | ES2322992T3 (ja) |
GB (1) | GB0206711D0 (ja) |
MX (1) | MXPA04009155A (ja) |
PL (1) | PL205110B1 (ja) |
WO (1) | WO2003080566A2 (ja) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8124582B2 (en) | 2002-12-06 | 2012-02-28 | Fibrogen, Inc. | Treatment of diabetes |
US7618940B2 (en) | 2002-12-06 | 2009-11-17 | Fibrogen, Inc. | Fat regulation |
US20050136125A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-06-23 | Roth Mark B. | Methods, compositions and devices for inducing stasis in cells, tissues, organs, and organisms |
US20050170019A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-08-04 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods, compositions and devices for inducing stasis in cells |
WO2005041656A2 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods, compositions and devices for inducing stasis in tissues and organs |
WO2005093411A2 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Isis Innovation Limited | Assays for identifying modulators of the hydroxylation of ankyrin repeat proteins by 2-oxoglutarate dependent oxigenase and methods of using the same |
ES2686777T3 (es) * | 2004-11-24 | 2018-10-19 | Lifescan, Inc. | Composiciones y métodos para crear un ambiente vascularizado para trasplante celular |
EP1879599B1 (en) * | 2005-04-20 | 2013-10-16 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods, compositions and articles of manufacture for enhancing survivability of cells, tissues, organs, and organisms |
DE102005019712A1 (de) * | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Bayer Healthcare Ag | Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung |
GB0519605D0 (en) | 2005-09-26 | 2005-11-02 | Isis Innovation | Assay |
CN103382216B (zh) | 2006-01-27 | 2016-04-20 | 菲布罗根有限公司 | 使低氧诱导因子(hif)稳定的氰基异喹啉化合物 |
CA2647596C (en) | 2006-04-04 | 2012-06-12 | Fibrogen, Inc. | Pyrrolo- and thiazolo-pyridine compounds as hif modulators |
US20100056563A1 (en) * | 2007-04-18 | 2010-03-04 | Deodialsingh Guiadeen | Novel 1.8-naphthyridine compounds |
AU2008319229A1 (en) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Fibrogen, Inc. | Methods for reducing blood pressure |
WO2009073669A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Fibrogen, Inc. | Isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of hif-mediated conditions |
US8952160B2 (en) | 2008-01-11 | 2015-02-10 | Fibrogen, Inc. | Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of HIF (hypoxia inducible factor) activity |
US8324405B2 (en) | 2008-02-05 | 2012-12-04 | Fibrogen, Inc. | Chromene derivatives and use thereof as HIF hydroxylase activity inhibitors |
WO2009134847A1 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Smithkline Beecham Corporation | Prolyl hydroxylase inhibitors |
GB0809262D0 (en) | 2008-05-21 | 2008-06-25 | Isis Innovation | Assay |
EP2334682B1 (en) | 2008-08-20 | 2017-10-04 | Fibrogen, Inc. | Pyrrolo [ 1, 2 -b] pyridazine derivatives and their use as hif modulators |
WO2010056767A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Fibrogen, Inc. | Thiochromene derivatives as hip hydroxylase inhibitors |
AU2011235212B2 (en) | 2010-03-31 | 2014-07-31 | The Scripps Research Institute | Reprogramming cells |
WO2012106472A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | Fibrogen, Inc. | Naphthyridine derivatives as inhibitors of hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase |
GB201102659D0 (en) | 2011-02-15 | 2011-03-30 | Isis Innovation | Assay |
GB201113101D0 (en) | 2011-07-28 | 2011-09-14 | Isis Innovation | Assay |
US9446031B2 (en) | 2012-01-18 | 2016-09-20 | National University Of Singapore | Compositions and methods for neovascularization |
EP2822545A4 (en) * | 2012-03-09 | 2015-08-12 | Fibrogen Inc | TREATMENT OF HIGH RATE OF CHOLESTEROL |
RU2666144C2 (ru) | 2013-01-24 | 2018-09-06 | Фиброген, Инк. | Кристаллические формы { [1-циано-5-(4-хлорофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино} -уксусной кислоты |
CA3009350A1 (en) * | 2016-01-05 | 2017-07-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compositions and methods for regulating activity of inhibitor of dna binding-2 (id2) protein |
EP3638217A4 (en) * | 2017-06-15 | 2021-05-26 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | TREATMENT OF NEURODEGENERATION BY REPROGRAMMING METABOLISM BY INHIBITION OF PHD |
WO2021216530A1 (en) | 2020-04-20 | 2021-10-28 | Akebia Therapeutics, Inc. | Treatment of viral infections, of organ injury, and of related conditions using a hif prolyl hydroxylase inhibitor or a hif-alpha stabilizer |
WO2022150623A1 (en) | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Akebia Therapeutics, Inc. | Compounds and composition for the treatment of anemia |
EP4347022A1 (en) | 2021-05-27 | 2024-04-10 | Keryx Biopharmaceuticals, Inc. | Pediatric formulations of ferric citrate |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1620359A1 (de) | 1965-12-10 | 1969-12-18 | Norddeutsche Affinerie | Wachstumbeeinflussende Mittel |
AT279048B (de) | 1967-07-04 | 1970-02-25 | Pharmazeutische Fabrik Montavit Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer, löslicher und stabiler organischer Eisen(III)-Komplexverbindungen und Injektionslösungen davon |
FR6969M (ja) | 1968-05-19 | 1969-05-19 | ||
US4273779A (en) * | 1976-12-23 | 1981-06-16 | Ciba-Geigy Corporation | Treating hypertension with substituted-5-amino-2-pyridinecarboxylic acids |
JPS5754151A (en) * | 1980-09-18 | 1982-03-31 | Takeda Chem Ind Ltd | Physiologically active substance b-52653 and its preparation |
JPS5899453A (ja) * | 1981-12-10 | 1983-06-13 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | オリゴペプチド |
US4446038A (en) * | 1982-09-27 | 1984-05-01 | Texaco, Inc. | Citric imide acid compositions and lubricants containing the same |
US4551279A (en) * | 1984-01-09 | 1985-11-05 | G. D. Searle & Co. | Protease inhibitors |
JPS6197229A (ja) | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
DE3575144D1 (de) | 1984-12-17 | 1990-02-08 | American Cyanamid Co | Platinkomplexe von aliphatischen tricarbonsaeuren. |
JPS61218522A (ja) | 1985-03-22 | 1986-09-29 | Sachimaru Senoo | 中性乃至弱アルカリ性で安定な水酸化鉄コロイド溶液 |
JPS61249993A (ja) | 1985-04-26 | 1986-11-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 新規有機白金錯体及びその製法 |
US4752602A (en) * | 1985-09-09 | 1988-06-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dipeptide alkyl esters and their uses |
DE3544338A1 (de) * | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Hoechst Ag | Peptid-derivate mit inhibitorischer wirkung auf hydroxylierende enzyme, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
FR2662359A1 (fr) | 1986-04-18 | 1991-11-29 | Flork Michel | Nouveaux peptides diuretiques et natriuretiques. |
CH673459A5 (ja) | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag | |
DE3818850A1 (de) * | 1988-06-03 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren |
US5439930A (en) * | 1992-04-14 | 1995-08-08 | Russian-American Institute For New Drug Development | Biologically active n-acylprolydipeptides having antiamnestic, antihypoxic and anorexigenic effects |
RU2001588C1 (ru) | 1992-05-07 | 1993-10-30 | Феликс Семенович Ройтман | Сок с м котью |
JP3595352B2 (ja) | 1993-02-01 | 2004-12-02 | 株式会社サンギ | 抗腫瘍剤及び抗菌剤 |
DE4410453A1 (de) * | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO1997024145A1 (fr) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Daiichi Radioisotope Laboratories, Ltd. | Medicaments d'aide au diagnostic |
RU2079307C1 (ru) | 1996-07-08 | 1997-05-20 | Михаил Александрович Каплан | Противоанемическое средство |
RU2111746C1 (ru) | 1996-07-31 | 1998-05-27 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Водный раствор, обладающий гепатопротекторным действием |
US5972894A (en) * | 1997-08-07 | 1999-10-26 | Cytran, Inc. | Peptides having potassium channel opener activity |
US6200974B1 (en) * | 1997-10-24 | 2001-03-13 | Zeneca Limited | Phenanthroline derivatives |
RU2141943C1 (ru) | 1998-11-27 | 1999-11-27 | Научно-исследовательский институт фармакологии при Волгоградской медицинской академии | Динатриевая соль n-ацетил-l-аспарагиновой кислоты, обладающая антидепрессантной и ноотропной активностью |
US6583299B1 (en) | 1999-05-20 | 2003-06-24 | G.D. Searle & Co. | α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds |
DE60037813T2 (de) * | 1999-06-04 | 2009-01-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc., Boston | Identifikation von stoffen, die transkriptionelle antworten auf hypoxia modifizieren |
GB0013655D0 (en) | 2000-06-05 | 2000-07-26 | Prolifix Ltd | Therapeutic compounds |
WO2002074981A2 (en) * | 2001-03-21 | 2002-09-26 | Isis Innovation Ltd. | Assays, methods and means relating to hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase |
-
2002
- 2002-03-21 GB GBGB0206711.4A patent/GB0206711D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-21 CN CNA200710308166XA patent/CN101199501A/zh active Pending
- 2003-03-21 PL PL371515A patent/PL205110B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-03-21 CA CA002479881A patent/CA2479881A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-21 CN CNA2007103081693A patent/CN101199537A/zh active Pending
- 2003-03-21 CN CNA2007103081674A patent/CN101199512A/zh active Pending
- 2003-03-21 JP JP2003578322A patent/JP2005520859A/ja active Pending
- 2003-03-21 MX MXPA04009155A patent/MXPA04009155A/es active IP Right Grant
- 2003-03-21 AT AT03712396T patent/ATE430127T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-21 ES ES03712396T patent/ES2322992T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-21 CN CNA2007103081706A patent/CN101199503A/zh active Pending
- 2003-03-21 WO PCT/GB2003/001239 patent/WO2003080566A2/en active Application Filing
- 2003-03-21 EP EP09001020A patent/EP2065366A3/en not_active Withdrawn
- 2003-03-21 CN CNA2007103081689A patent/CN101199502A/zh active Pending
- 2003-03-21 DE DE60327428T patent/DE60327428D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-21 EP EP03712396A patent/EP1485347B1/en not_active Revoked
- 2003-03-21 CN CNB038109557A patent/CN100369891C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-21 US US10/508,423 patent/US20050227948A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-21 AU AU2003216857A patent/AU2003216857B2/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-09-11 US US11/518,157 patent/US7662854B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-06-03 AU AU2009202216A patent/AU2009202216A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2003216857B2 (en) | 2009-06-11 |
US20070066576A1 (en) | 2007-03-22 |
US20050227948A1 (en) | 2005-10-13 |
ATE430127T1 (de) | 2009-05-15 |
CN100369891C (zh) | 2008-02-20 |
AU2003216857A1 (en) | 2003-10-08 |
CN101199537A (zh) | 2008-06-18 |
CA2479881A1 (en) | 2003-10-02 |
GB0206711D0 (en) | 2002-05-01 |
CN101199502A (zh) | 2008-06-18 |
MXPA04009155A (es) | 2004-11-26 |
CN101199512A (zh) | 2008-06-18 |
ES2322992T3 (es) | 2009-07-03 |
CN1653040A (zh) | 2005-08-10 |
US7662854B2 (en) | 2010-02-16 |
CN101199501A (zh) | 2008-06-18 |
CN101199503A (zh) | 2008-06-18 |
EP2065366A2 (en) | 2009-06-03 |
PL205110B1 (pl) | 2010-03-31 |
WO2003080566A2 (en) | 2003-10-02 |
WO2003080566A3 (en) | 2003-12-11 |
AU2009202216A1 (en) | 2009-06-25 |
EP2065366A3 (en) | 2009-09-02 |
PL371515A1 (en) | 2005-06-27 |
DE60327428D1 (de) | 2009-06-10 |
EP1485347A2 (en) | 2004-12-15 |
EP1485347B1 (en) | 2009-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2005520859A (ja) | Hifヒドロキシラーゼインヒビター | |
CA2768183C (en) | Targeted nitroxide agents | |
Hewitson et al. | Modulating the hypoxia-inducible factor signaling pathway: applications from cardiovascular disease to cancer | |
Sawa et al. | Regulation of redox signaling involving chemical conjugation of protein thiols by nitric oxide and electrophiles | |
JP2004514724A (ja) | 環状サレン−金属化合物:疾患の処置及び予防において抗酸化剤として有用な反応性酸素種スカベンジャー | |
EP2403859B1 (en) | Molecular tweezers for the treatment of alzheimer's disease | |
JP2017528448A (ja) | プロタンパク質コンバターゼであるスブチリシン/ケキシンタイプ9(pcsk9)のタンパク質活性のモジュレーションのための、結合リガンドとしての小分子の組成物およびその使用方法 | |
Wenger et al. | HIF prolyl-4-hydroxylase interacting proteins: consequences for drug targeting | |
Vasta et al. | Bioavailable affinity label for collagen prolyl 4-hydroxylase | |
KR20160007012A (ko) | 아연의 배위 착염을 포함하는 프롤릴 히드록실라제 저해용 조성물 및 이의 용도 | |
Sahota | Synthesis and Evaluation of Covalent 14-3-3σ Protein-Protein Interaction Stabilisers | |
Guo et al. | TAT-mediated protein transduction into human corneal epithelial cells: p15INK4b inhibits cell proliferation and stimulates cell migration | |
Petrovic | Phospholipase D inhibitors for targeted cancer therapy: Potentials and limitations | |
Zhuang | Inhibitors of tubulin polyglycylases and isopentenyl diphosphate isomerase | |
WO2020245468A1 (en) | Modulators of sirtuins | |
Deskeuvre et al. | A novel approach to pH-Responsive targeted cancer Therapy: Inhibition of FaDu cancer cell proliferation with a pH low insertion Peptide-Conjugated DGAT1 inhibitor | |
EP1223945A1 (en) | Compositions comprising oxophosphonate-based metalloproteinase inhibitors | |
EP1582219A1 (en) | Connexin 26 inhibitors and cancer metastasis inhibitors | |
JP2024510422A (ja) | ヒトオルニチンアミノトランスフェラーゼの選択的不活化剤としての3-アミノ-4,4-ジハロシクロペンタ-1-エンカルボン酸 | |
JP2023544882A (ja) | 膠芽腫に対する化学療法剤としてのホスファフェナレン-金(i)錯体 | |
WO2021141506A1 (en) | Aromatic sulphonamides derivatives that inhibits pdi a1, their synthesis and use | |
JP2016026288A (ja) | Adam作用阻害物質のスクリーニング方法、仮足の保持方法、仮足保持剤、仮足の制御物質のスクリーニング方法、及びadam作用阻害剤 | |
JP3757236B2 (ja) | ファルネシル誘導体およびそれらを含む医薬組成物 | |
Vasta | Development of Selective Inhibitors and Modulators of Collagen Prolyl 4-Hydroxylase |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090904 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091203 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091228 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100402 |