CN104427980A - 高胆固醇的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过施用抑制HIF羟化酶活性的化合物降低有需要的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和/或极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)来治疗高胆固醇的方法。该方法有效降低甚至已经受其他降胆固醇药物如他汀类、贝特类、烟酸和胆汁酸结合树脂治疗的个体和尤其是患有慢性肾病或终末期肾病的患者的LDL胆固醇水平和总胆固醇水平。

Description

高胆固醇的治疗
相关申请的交叉引用
本申请按照35 U.S.C.§ 119(e)要求2012年3月9日提交的美国临时申请61/609,007和2012年5月22日提交的美国临时申请61/650,043的权益,该申请的全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及用于降低总胆固醇循环水平,特别是用于降低LDL-C和/或VLDL-C循环水平,和/或提高HDL-C/LDL-C之比的治疗方法。
发明背景
在过去25年中,来自众多临床试验的大量证据证明降低血总胆固醇、特别是低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平的药物试剂,也降低了冠心病(CHD)的风险。至今为止的全部临床数据支持这样的观点,即降低LDL-C循环水平直接导致冠心病发作(包括致命和非致命的心脏病发作)的降低,并且强有力地证明降低LDL-C应是任何脂质变化治疗中的主要治疗目标(参见National Cholesterol Education Program Guidelines(国家胆固醇教育计划指导),NHLBI/NIH Publication May 2001;Grundy et al.(2004)Circulation 110:227.)。目前,多种药剂可用于降低总胆固醇,包括HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等)、各种形式的烟酸、纤维酸和胆汁酸结合树脂。尽管这些药剂对许多患者有效,但常常具有与不期望的副作用。他汀类可导致肌病并提高肝酶;烟酸药剂可引起潮红、高血糖症、高尿酸血症、肝毒性和胃肠道不适;纤维酸可引起消化不良、胆结石和肌病;胆汁酸结合树脂可引起GI窘迫、便秘和降低其它药物的吸收。因此,需要具有较小副作用的降胆固醇的其他药剂。另外,对于一些患者而言,目前可用的药剂无法提供降低总胆固醇和/或LDL-C的足够的水平。因此,需要更有效或者可用于与现有疗法结合以实现总胆固醇或LDL-C水平降低更多的其他降胆固醇药剂。
发明概述
本发明涉及用于通过降低总胆固醇的循环水平、特别是通过降低LDL-C和/或VLDL-C的循环水平和/或提高HDL-C/LDL-C的比例治疗高胆固醇的方法。
在具体方面,本发明提供了降低需要该治疗的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平和/或降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的循环水平的方法。在其他方面,本发明还提供了降低VLDL-C和LDL-C两者的循环水平的方法,和降低LDL-C和血清甘油三酯两者的水平的方法。另外,本发明提供了降低经受用其他降胆固醇药物治疗但其LDL-C循环水平保持不期望地高的个体的LDL-C水平的方法。通过对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物实现本文所述的这些方法和其他方法。本文描述了本发明的具体方面。
还提供了抑制HIF羟化酶活性的化合物在制备用于治疗高胆固醇、降低LDL-C的循环水平和/或降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的循环水平的药物中的用途。还提供了抑制HIF羟化酶活性的化合物,供用于治疗高胆固醇、用于降低LDL-C的循环水平和/或用于降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的循环水平。
在一个实施方案中,本发明提供了降低有需要的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低所述个体的LDL-C循环水平。
在另一实施方案中,本发明提供了降低有需要的个体的极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的循环水平的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低所述个体的VLDL-C循环水平。
在另外的实施方案中,本发明提供了降低有需要的个体的极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低所述个体的LDL-C和VLDL-C的循环水平。
在另一实施方案中,本发明提供了降低单独用降胆固醇药剂治疗高胆固醇的个体的总胆固醇的循环水平的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低总胆固醇的循环水平。在一些实施方案中,单独的降胆固醇的药剂选自HMGCoA还原酶抑制剂、烟酸、纤维酸和胆汁酸结合树脂。
在另一实施方案中,本发明提供了降低用降胆固醇药剂治疗高胆固醇的个体的LDL-C和/或VLDL-C的循环水平的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇的循环水平。在具体实施方案中,降胆固醇的药剂选自HMGCoA还原酶抑制剂、烟酸、纤维酸和胆汁酸结合树脂。
在另一实施方案中,本发明提供了提高有需要的个体的HDL-C/LDL-C之比的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此提高所述个体的HDL-C/LDL-C之比。
在又一实施方案中,本发明提供了降低有需要的个体的LDL-C/HDL-C之比的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低所述个体的LDL-C/HDL-C之比。
在另一实施方案中,本发明提供了降低有需要的个体的总胆固醇/HDL-C之比的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低所述个体的总胆固醇/HDL-C之比。
本文还提供了调节和保持胆固醇水平的其他方法。
合适的化合物为抑制HIF羟化酶活性的任何化合物。在以上方法的具体实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物为杂环甲酰胺。在以上方法的一些实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物为2-酮戊二酸(2-oxoglutarate)的结构模拟物。在以上方法的某些实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物为杂环羰基甘氨酸。在一些实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物为式I的化合物。在其他实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物为异喹啉甲酰胺。在其他具体的实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物是式II的化合物或式III的化合物或式IV的化合物。
在其他实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物选自:[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[5-(4-氯-苯氧基)-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-5-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[2,3-二氯-7-氰基-4-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氰基-1-(2-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[1-氰基-7-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、[(7-氰基-4-羟基-1-萘-2-基甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[3-溴-7-氰基-4-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-氯-4-羟基-7-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氯-4-羟基-5-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-溴-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[2-(3,4'-二氟-联苯基-4-基甲基)-5-羟基-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢-哒嗪-4-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-羟基-4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-萘-2-羰基)-氨基]-乙酸、4-氧代-1,4-二氢-[1,10]菲咯啉-3-羧酸、{[5-(3-氯-苯基)-3-羟基-吡啶-2-羰基]-氨基}-乙酸,以及[(7-氟-4-羟基-2-氧代-2H-硫色烯-3-羰基)-氨基]-乙酸。本文描述了其他适合的化合物。
在所述方法的一个实施方案中,有需要的个体为人个体。在具体实施方案中,人个体具有高总胆固醇循环水平。在一些实施方案中,个体的总胆固醇循环水平为200mg/dL或更高,或为240mg/dL或更高。
在其他具体实施方案中,人个体具有高LDL胆固醇循环水平。在一些实施方案中,个体的LDL胆固醇循环水平为100mg/dL或更高,或为130mg/dL或更高,或为160mg/dL或更高。
在本发明方法的某些实施方案中,适合的个体将具有高总胆固醇循环水平、高LDL-胆固醇循环水平和低HDL-胆固醇循环水平中的一种或多种。在本发明方法的一些实施方案中,该个体经受单独用降胆固醇药物治疗高胆固醇。
在某些实施方案中,个体为患有慢性肾病的个体、患有终末期肾病的个体、患有贫血的个体、透析的个体、患有冠心病的个体、患有糖尿病的个体、患有动脉粥样硬化或临床形式的动脉粥样硬化病(例如外周动脉疾病(PAD)、腹主动脉瘤和症状性颈动脉疾病)的个体、患有高血压的个体、HDL-C低于40mg/dL的个体、有早发冠心病家族史的个体、血清甘油三酯水平≥150mg/dL的个体或者有吸烟史的个体。
在一个实施方案中,所述方法另外包括对个体施用选自HMGCoA还原酶抑制剂、烟酸、纤维酸和胆汁酸结合树脂的降胆固醇药物。
在所述方法的某些实施方案中,LDL-C循环水平降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或更多。在所述方法的某些实施方案中,LDL-C循环水平降低至少10mg/dL、至少20mg/20dL、至少30mg/dL、至少40mg/dL或更多。
本发明还提供了抑制HIF羟化酶活性的化合物,用于调节胆固醇代谢并达到和/或保持胆固醇体内平衡,供用于调节胆固醇的生物合成、摄入、加工、存储、运输、清除和利用,供用于改变胆固醇调节因子的表达,供用于降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平和/或降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的循环水平,供用于降低VLDL-C和LDL-C两者的循环水平,供用于降低LDL-C和血清甘油三酯的水平,以及供用于降低经受用其他降胆固醇药物治疗但其LDL-C循环水平保持不期望地高的个体的LDL-C水平。
鉴于本文所公开的内容,本发明的这些和其他实施方案对本领域技术人员而言会是显而易见的,并且明确地预期到所有这些实施方案。
附图说明
图1:图1示出了经化合物A治疗的未透析CKD患者的总胆固醇随时间从基线水平变化的图。
图2:图2示出了经化合物A(菱形)或EPO(方形)治疗的透析ESRD患者的总胆固醇随时间从基线水平变化的图。
图3A、3B:(A)图3A示出了经化合物A治疗的未透析CKD患者的总胆固醇随时间从基线变化的图。将患者分为同时经单独的降胆固醇药物治疗(菱形)的患者和未经单独的降胆固醇药物治疗(方形)的患者。(B)图3B示出了经化合物A(菱形,方形)或EPO(三角形,X)治疗的透析ESRD患者的总胆固醇随时间从基线水平变化的图。将每组分为同时经单独的降胆固醇药物治疗(方形,X)的患者和未经单独的降胆固醇药物治疗(菱形,三角形)的患者。
图4:图4示出了经化合物A或EPO治疗的透析ESRD患者的总胆固醇随时间从基线水平变化的图,其中根据高血脂或高胆固醇血症的前病史对患者分级。菱形-经化合物A治疗,无高血脂;方形-经化合物A治疗,有高血脂病史;三角形-经EPO治疗,无高血脂;X-经EPO治疗,有高血脂病史。
图5:图5示出了随时间经化合物A治疗的未透析CKD患者的总胆固醇。根据在基线(即治疗前)的>200mg/dL(方形)或≤200mg/dL(菱形)的总胆固醇水平,对患者分级。
图6A、6B:图6A示出了经化合物A治疗的透析ESRD患者的总胆固醇随时间从基线水平变化的图。根据在基线(即治疗前)的>200mg/dL(方形)或≤200mg/dL(菱形)的总胆固醇水平,对患者分级。图6B示出了如图6A的相同患者随时间的平均总胆固醇水平。
图7:图7示出了经化合物A治疗的未透析CKD患者随时间的平均总胆固醇水平(菱形)和平均LDL-C水平(方形)。
图8A、8B:图8A是显示相比基线(治疗前)处每种成分的水平,透析ESRD患者中经化合物A治疗9周后的总胆固醇、HDL-C、LDL-C、甘油三酯(TG)和VLDL-C水平的柱状图。图8B是显示相比基线,图8A中的患者9周时的HDL/LDL之比的柱状图。基线比设为1.0。
图9:图9是显示经60mg/kg剂量的化合物A治疗的斯普拉格-杜勒鼠中治疗24小时后总胆固醇、HDL-C、LDL-C和LDL/HDL从基线的变化%的柱状图。
图10:图10示出了以1mg/kg(方形)、10mg/kg(三角形)、30mg/kg(X)的化合物A每日治疗或未治疗(菱形)的猴子(n=5)在治疗前、治疗第28天时以及治疗结束后的30天的总胆固醇的剂量依赖性降低。
图11:图11示出了以1mg/kg(方形)、10mg/kg(三角形)、30mg/kg(X)、40mg/kg(填充的圆形)的化合物A治疗或未治疗(菱形)的猴子(n=5)在治疗前、治疗第28-152天以及治疗结束后的43天的总胆固醇的剂量依赖性降低。
图12:图12示出了以1mg/kg(方形)、10mg/kg(三角形)、30mg/kg(X)的化合物D每日治疗或未治疗(菱形)的猴子(n=5)在治疗前、治疗第28天时以及治疗结束后的33天的总胆固醇的剂量依赖性降低。对于1mg/kg和10mg/kg的样品,N=3,对于其他样品,N=5。
图13:图13示出了以1mg/kg(方形)、10mg/kg(三角形)、30mg/kg(X)的化合物C每日治疗或未治疗(菱形)的猴子(n=5)在治疗前、治疗第14天、第29天时以及治疗结束后的57天的总胆固醇的剂量依赖性降低。
图14:图14示出了经化合物A或安慰剂治疗的未透析CKD患者随时间的平均总胆固醇(mg/dL)的图,其中通过基线(治疗前)总胆固醇水平(>200mg/dL或≤200mg/dL)对患者分级。圆形-经化合物A治疗,≤200mg/dL(n=48);三角形-安慰剂,≤200mg/dL(n=20);方形-经化合物A治疗,>200mg/dL(n=13);星号-安慰剂,>200mg/dL(n=10)。在第9周时治疗结束。
图15:图15示出了经化合物A或安慰剂治疗的未透析CKD患者随时间的平均LDL胆固醇(mg/dL)的图,其中通过基线(治疗前)总胆固醇水平(>200mg/dL或≤200mg/dL)对患者分级。圆形-经化合物A治疗,≤200mg/dL(n=48);三角形-安慰剂,≤200mg/dL(n=20);方形-经化合物A治疗,>200mg/dL(n=13);星号-安慰剂,>200mg/dL(n=10)。在第9周时治疗结束。
图16:图16示出了预先经阿法依泊汀(EPO)治疗,经化合物A治疗6周或继续用EPO治疗的ESRD患者随时间的平均总胆固醇(mg/dL)的图。通过基线(治疗前)总胆固醇水平(>200mg/dL或≤200mg/dL)对患者分级。圆形-经化合物A治疗,≤200mg/dL(n=60);三角形-EPO,≤200mg/dL(n=20);方形-经化合物A治疗,>200mg/dL(n=14);星号-EPO,>200mg/dL(n=2)。在第7周时治疗结束。
图17:图17示出了预先经阿法依泊汀(EPO)治疗,经化合物A治疗6周或继续用EPO治疗的ESRD患者随时间的平均LDL胆固醇(mg/dL)的图。通过基线(治疗前)总胆固醇水平(>200mg/dL或≤200mg/dL)对患者分级。圆形-经化合物A治疗,≤200mg/dL(n=60);三角形-EPO,≤200mg/dL(n=20);方形-经化合物A治疗,>200mg/dL(n=14);星号-EPO,>200mg/dL(n=2)。在第7周时治疗结束。
图18:图18示出健康人个体每周服用0.15mg/kg的化合物C(n=7)或安慰剂(n=2)的过程中总胆固醇水平从基线的变化%的图。在第1、8、15和22天服用。
图19:图19示出健康人个体每周服用0.15mg/kg的化合物C(n=7)或安慰剂(n=2)的过程中LDL胆固醇水平从基线的变化%的图。在第1、8、15和22天服用。
图20:图20示出健康人个体每周服用0.25mg/kg的化合物C(n=6)或安慰剂(n=1)的过程中总胆固醇水平从基线的变化%的图。在第1、8、15和22天服用。
图21:图21示出健康人个体每周服用0.25mg/kg的化合物C(n=6)或安慰剂(n=1)的过程中总胆固醇水平从基线的变化%的图。在第1、8、15和22天服用。
图22:图22为用各种PHI化合物(60mg/kg B、E、D、F或G)、罗素伐他汀或媒介以每周三次对缺少ApoE的老鼠(n=10/组)施用两周的总胆固醇水平(mg/dL)的图。在研究开始时牺牲一组10只鼠以进行基线总胆固醇测定。示出了平均值±SEM。
图23:图23为用各种PHI化合物(60mg/kg B、E、D、F或G)、罗素伐他汀或媒介以每周三次对DIO小鼠(n=10/组,除了化合物F为n=9)施用两周的的总胆固醇水平从基线的变化%的图。示出了平均值±SEM。
图24:图24为用各种PHI化合物(60mg/kg的A;20mg/kg的L、M或N)、罗素伐他汀(20mg/kg)或媒介以每周三次对DIO小鼠(n=10/组)施用两周的的总胆固醇水平从基线的变化%的图。示出了平均值±SEM。
图25A、25B、25C、25D:对缺少ApoE的小鼠(n=8/组)施用2、20、60或100mg/kg的化合物A或化合物D、罗素伐他汀或仅服用媒介,每周三次,服用4周。在研究结束时测定血红蛋白(g/dL)和总胆固醇。经60mg/kg和100mg/kg剂量的化合物A治疗的小鼠显示血红蛋白明显提高(图25A)。经100mg/kg剂量的化合物A治疗的小鼠也显示出总胆固醇从基线的显著的百分比变化(图25B)。以任何剂量测试的经化合物D治疗的小鼠均未显示血红蛋白的显著提高(图25C),但对于用20mg/kg、60mg/kg和100mg/kg剂量治疗的这些小鼠显示出总胆固醇从基线的显著的百分比变化(图25D)。
发明详述
在描述本发明组合物和方法前,应理解本发明并不限于所描述的具体方法、流程、细胞系、实验和试剂,因为它们是可以变化的。还应理解本文所使用的术语旨在描述本发明的具体实施方案,决不是为了限制如附随权利要求所述的本发明的范围。
本发明的每种限制可包括本发明的各种实施方案。因此,预期到本发明的涉及到任意一种要素或要素组合的限制可以包括在本发明的每一方面之内。本发明不限于以下描述中所述的或者附图中所示的其对结构细节和成分安排的应用。本发明能够以其他实施方案且能够以不同方式实施或进行。并且,本文所用的措辞与术语用于说明目的,不应视为限制作用。本文使用的“包括(including)”、“包含(comprising)”、“具有(having)”、“含有(containing)”、“包括(involving)”及其变体意指包括随后列举的项或其等同物,以及其他项。需注意的是,除非上下文另有明确说明,如本文所用以及在附随权利要求中,单数形式“一个(a/an)”和“该(the)”包括复数个参考项。
除非另有限定,本文使用的所有科技术语与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文所述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料均可用于本发明的实施与试验中,但现在仍对优选的方法、装置和材料进行描述。本文引用的所有出版物的全部内容均以引用方式并入本文,目的在于描述和公开可用于本发明的出版物中报道的方法、试剂和工具。本文概不理解为承认本发明不先于凭借在先发明的这些公开。
除非另有说明,本发明的实施将采用本领域技术内的化学、生物化学、分子生物学、细胞生物学、遗传学、免疫学和药学的常规方法。这些技术在文献中有充分的解释。参见例如:Gennaro,A.R.,ed.(1990)Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学),18th ed.,MackPublishing Co.;Hardman,J.G.,Limbird,L.E.,和Gilman,A.G.,eds.(2001)The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础),10th ed.,McGraw-Hill Co.;Colowick,S.et al.,eds.,Methods In Enzymology(酶学方法),Academic Press,Inc.;Weir,D.M.,and Blackwell,C.C.,eds.(1986)Handbook of Experimental Immunology(实验免疫学手册),Vols.I-IV,Blackwell Scientific Publications;Maniatis,T.et al.,eds.(1989)MolecularCloning:A Laboratory Manual(分子克隆:实验室手册),2nd edition,Vols.I-III,Cold Spring Harbor Laboratory Press;Ausubel,F.M.et al.,eds.(1999)Short Protocols in Molecular Biology(分子生物学中的简单方案),4thedition,John Wiley&Sons;Ream et al.,eds.(1998)Molecular BiologyTechniques:An Intensive Laboratory Course(分子生物学技术:精编实验课程),Academic Press;Newton,C.R.,and Graham,A.,eds.(1997)PCR(Introduction to Biotechniques Series)(PCR(生物技术系列简介)),2nd ed.,Springer Verlag.
本文所用的栏目标题仅用于组织目的,并不视为以任何方式限制主题。
定义
术语“病症(disorders)”、“疾病(diseases)”和“病症(conditions)”在本文中以概括的方式使用并指偏离正常的任何状况。
术语“治疗(treating/treatment)”等在本文中用于指对有需要的患者施用疗法。
化合物的“有效量”是对所治疗的个体足以带来期望结果的量,例如足以治疗充血性心力衰竭、改善心脏功能、预防或减少心脏功能下降或者降低心脏损害的量。除了其他方面外,有效量可根据具体化合物、所治疗的病症的性质或严重程度、所治疗的个体的年龄、体重等、给药途径或化合物的制剂、给药方案而变化。医学领域的技术人员可容易地确定有效量。
在本发明的包括了“降低”或“减少”或者成分或测定表示为“降低”或“减少”的所有实施方案中,除非另有说明,降低或减少是根据成分或测定的基线值确定的。任何成分或测定的基线(BL)值是在通过本方法的任何治疗之前的成分与测定的值,即在对个体施用任何化合物、媒介或安慰剂前。
HIF和HIF羟化酶
响应于缺氧,发生糖酵解增加,以补偿由于氧化磷酸化降低导致的能量损失,并上调红细胞生成和血管生成,以获得更有效的氧利用。利用缺氧作为信号来激活对于这些过程重要的基因转录的机制,对于该适应性反应极为重要。该激活机制的重点在于在缺氧下快速累积缺氧诱导因子(HIF)-α。HIF被认为是缺氧胁迫的转录反应的重要调节剂。HIF-α亚基在特定脯氨酸残基上发生氧依赖性羟化。羟化的HIF-α亚基由E3泛素连接酶复合物的希佩尔-林道(VHL)蛋白识别,并通过泛素化/蛋白酶体降解途径被迅速破坏。随着细胞内O2浓度降低,非羟化HIF-α亚基累积并在细胞核中用组成型表达的HIF-1β亚基由异二聚化形成功能性转录因子。
HIF脯氨酰羟化酶(HPH)也由其他几个名称指代,包括脯氨酰羟化酶结构域(PHD)蛋白,其形成使用氧和2-酮戊二酸(2-OG)作为共底物以及铁和抗坏血酸作为辅助因子的进化上保守的加双氧酶亚族。在正常氧条件下,HIF-α是由HIF脯氨酰羟化酶在特定的脯氨酸残基上羟基化,通过泛素化/蛋白酶体降解途径导致其最终破坏。HIF脯氨酰羟化酶对细胞中的氧条件敏感,并在低氧条件下变为较小活性,导致HIF-α的积累。低氧条件和所导致的HIF的稳定化可以用HIF脯氨酰羟化酶抑制剂来模拟。在过去的十年中对该领域的关注大大增加,已描述过许多HIF脯氨酰羟化酶抑制剂化合物。
本文所用的术语“HIF脯氨酰羟化酶”是指能够羟基化缺氧诱导因子(HIF)的α亚基内的脯氨酸残基的酶。HIFα的脯氨酸羟基化通过以脯氨酰羟化酶结构域蛋白(PHD1、2和3)、也称为HIF脯氨酰羟化酶(HPH-3、2和1)或EGLN-2、1和3为不同命名的蛋白质家族。本文所用的术语“HIF羟化酶”与“HIF脯氨酰羟化酶”同义。这种HIF脯氨酰羟化酶包括由Taylor(2001)Gene 275:125-132所描述的EGL-9(EGLN)2-酮戊二酸依赖性和铁依赖性加双氧酶家族的蛋白成员;并由Aravind and Koonin(2001)Genome Biol 2:RESEARCH0007;Epstein et al.(2001)Cell 107:43-54;和Bruick and McKnight(2001)Science 294:1337-1340表征(参见Majmundaret al.(2010)Mol.Cell.40:294;Fong and Takeda(2008)Cell Death andDifferentiation 15:635;Smith et al.(2008)Brit.J.Haemotol.141:325中的HIF和PHD系统的综述)。
在本发明的方法中,提到抑制HIF羟化酶活性的化合物,是指抑制一种或多种HIF羟化酶的羟化酶活性的化合物。通常,化合物抑制两种或三种HIF羟化酶活性。
脂蛋白
脂蛋白是运送血浆中的疏水血脂、特别是胆固醇和甘油三酯的高分子复合物。美国的一半以上的冠状动脉疾病归因于血脂和脂蛋白的水平和代谢的异常。
脂蛋白是由数百个脂质和蛋白质分子组成的球状颗粒。脂蛋白颗粒的主要脂质为胆固醇、甘油三酯和磷脂。脂蛋白的核心由非极性脂类、主要是甘油三酯和胆固醇的酯化形式(胆固醇酯)构成。可溶于水环境和脂环境的磷脂和少量的非酯化胆固醇,覆盖颗粒的表面,这里其用作血浆与核心成分的界面。
脂蛋白基于其密度已被划分为5大类:(1)乳糜微滴;(2)极低密度脂蛋白(VLDL);(3)中间密度脂蛋白(IDL);(4)低密度脂蛋白(LDL);和(5)高密度脂蛋白(HDL)。LDL-C(所谓的“坏”胆固醇)是LDL颗粒中的胆固醇,HDL-C(所谓的“好”胆固醇)是HDL颗粒中的胆固醇,VLDL-C是VLDL颗粒中的胆固醇,等等。
胆固醇是动物生命必不可少的成分,并发挥几个主要的细胞功能,包括细胞膜的结构完整性、细胞内的运输,细胞信号传导和神经传导,并且其用作维生素D、某些类固醇激素包括皮质醇和醛固酮和性激素孕酮、雌激素、睾酮及其衍生物的生物合成的前体分子。然而,血液中高水平的胆固醇,根据其在脂蛋白中如何运输,已与动脉粥样硬化的进展有关,导致心肌梗死、中风、外周血管疾病和其他病症。血液中高水平的LDL-C与冠心病的发作密切相关。血液中低水平的HDL-C另外加大CHD的风险。
成年人高血胆固醇检测、评估和治疗的国家胆固醇教育计划(NCEP)专家委员会(The National Cholesterol Education Program(NCEP)ExpertPanel)发出获得NIH的国家心脏、肺和血液研究所、美国心脏协会和美国心脏病学会基金会认可的报告,其中建议了总胆固醇、LDL-C、HDL-C、VLDL-C和甘油三酯可接受的血液(即循环)水平的某些指导。这些脂质成分的可接受水平随患者中存在的风险因子的种类和数量而变化。这些指导已被广泛接受,并普遍用于确定降低脂质循环水平的一些类型的治疗性干预的适当性。
一般而言,NCEP指导建议总血胆固醇在200mg/dL(5.2mmol/L)以下是合适的;200-239mg/dL(5.2-6.2mmol/L)为临界高值;240mg/dL(6.2mmol/L)及以上为高。为了本发明的目的,个体中的“高总胆固醇循环水平”将根据个体中的其他存在因素以及随着权威医疗机构的现有指导而变化。通常,目前对于所有患者,总胆固醇循环水平为240mg/dL及更高为“高总胆固醇循环水平”。通常,对于处于较高风险的CHD或现有CHD的患者而言,“高总胆固醇循环水平”为200mg/dL及更高。因此“高总胆固醇循环水平”将随着待治疗个体而变化,并且可根据患者病史和通行指导由主管医疗实践者很容易地确定。
对于HDL-C的循环水平,指导建议60mg/dL及以上为最佳;50-59mg/dL为良好;低于50mg/dL(对于女性)和低于40mg/dL(对于男性)为不足(显著的CHD风险)。通常,“低HDL-C循环水平”为低于50mg/dL(对于女性)和低于40mg/dL(对于男性)。
关于对LDL-C的循环水平的指导的建议根据患者的风险状况而变化。根据指导,对于处于高心脏病风险的患者,LDL-C循环水平低于70mg/dL是理想的;对于有心脏病风险的患者,LDL-C循环水平低于100mg/dL是理想的;对于低心脏病风险的患者,LDL-C循环水平为100-129mg/dL是接近理想的;对于所有患者,LDL-C的循环水平为130-159mg/dL是临界高值;160-189mg/dL为高;190mg/dL及以上为极高。
对于现有CHD或处于CHD风险等同物(其包括其他临床形式的动脉粥样硬化病(例如PAD、腹主动脉瘤和症状性颈动脉疾病)和糖尿病)的患者,高LDL-C循环水平被认为是100mg/dL或更高。对于具有2个或多个CHD的风险因子(风险因子包括吸烟、高血压、HDL-C低于40mg/dL、早发CHD的家族史以及年龄(对于男性为45岁及以上;对于女性为55岁及以上))的患者,高LDL-C循环水平被认为是130mg/dL或以上;对于具有0-1个CHD的风险因子的患者,高LDL-C循环水平被认为是160mg/dL或更高。因此“高LDL-C循环水平”将随待治疗个体而变化,并且可根据患者病史和通行指导由主管医疗实践者很容易地确定。
尽管NCEP委员会的建议指明LDL-C作为降胆固醇治疗的首要目标,但其还建议LDL-C和VLDL-C的总量(也称为“非HDL胆固醇”)应是降胆固醇治疗的第二目标,特别是对高血清甘油三酯(≥200mg/dL;≥2.3mmol/L)的患者。对于现患有CHD或处于CHD风险等同物的患者,建议的非HDL-C目标为<130mg/dL,对于具有两个或多个CHD风险因子的患者,为<160mg/dL,对于具有0-1个CHD风险因子的患者为<190mg/dL。因此,VLDL-C水平为30mg/dL被认为是正常;VLDL-C循环水平在30mg/dL以上为高VLDL-C循环水平。
总胆固醇、LDL-C、HDL-C和VLDL-C循环水平的测定可通过标准常规实验室方法测定。这些方法是熟知的,且这些方法中的一些在本文中另有描述。总血胆固醇通常是指LDL-C、HDL-C和VLDL-C的总和。通常,LDL-C可通过离心分离技术直接测定,或者可以通过从血浆胆固醇总量中减去HDL-C和VLDL-C来间接估算(在血清甘油三酯水平<4.5mmol/L的个体中)。HDL-C通常是在从样品中化学沉淀VLDL-C和LDL-C后测定。在一些情况中,可通过将血浆甘油三酯水平除以5来估算VLDL-C。
各胆固醇成分的比例常常用作需要治疗性干预的方便的指标。例如理想的总胆固醇/HDL-C之比为3.5/1或以下;理想的HDL-C/LDL-C之比为0.4/1或以上;理想的LDL-C/HDL-C之比为2.5/1或以下。
总胆固醇、LDL-C、HDL-C、VLDL-C和其他脂质成分的循环水平意指血液中存在的这些成分的水平,可从血液、血浆或血清样品中按标准操作测定。本文提及的总胆固醇、LDL-C、HDL-C、VLDL-C和/或甘油三酯是指这些成分的循环水平。本文提及的LDL、HDL和/或VLDL分别意指LDL胆固醇(或LDL-C)、HDL胆固醇(或HDL-C)和/或VLDL胆固醇(或VLDL-C)。
提及未以LDL、HDL或VLDL开头的“胆固醇”意指总胆固醇。“总胆固醇”是指血液中以任何和所有种类的脂蛋白颗粒存在的胆固醇的总量(通常以mg/dL为单位测定)。
方法与用途
本发明提供了用于通过对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物以调节个体的胆固醇代谢,包括调节胆固醇生物合成、摄入、加工、存储、运输、清除和利用的方法。本发明另外提供了用于通过对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物达到和/或维持个体中胆固醇体内平衡的方法,由此达到和/或维持个体中胆固醇体内平衡。在本发明方法中的调节胆固醇代谢和达到/维持胆固醇体内平衡可通过单独调控LDL-C和/或VLDL-C的循环水平,或者与调控HDL-C、血清甘油三酯或其他脂质成分的循环水平相结合来进行。
在一个实施方案中,提供了用于通过降低总胆固醇的循环水平、特别是通过降低LDL-C和/或VLDL-C的循环水平和/或提高HDL-C/LDL-C之比来治疗有需要的个体的高胆固醇的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物。
在某一实施方案中,本发明提供了降低有需要的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)循环水平的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低所述个体的LDL-C循环水平。在该方法中需要治疗的个体通常是具有高总胆固醇循环水平和/或高LDL-胆固醇循环水平的个体,但如本文另外描述的,其他个体可以是适合的。个体血液中总胆固醇或LDL-C的循环水平可通过常规实验流程来测定。通常,通过实施本发明,个体的LDL-C循环水平降低至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%或更多(从治疗前水平)。个体的LDL-C循环水平降低至少10mg/dL、至少20mg/dL、至少25mg/dL、至少30mg/dL或更多(从治疗前水平)。以有效量施用该化合物,通常以0.01mg/kg-50mg/kg的剂量以特定时间间隔,优选每周1、2或3次或者每月1、2或3次施用,但可以以每日一次或者每隔一日一次的频率施用。任何方便的给药方式是合适的,优选口服给药。低密度脂蛋白胆固醇的循环水平通常将会在施用化合物24小时后降低,但可能需要更久的时间,例如2日直至一周。LDL-C将随着持续给药继续降低。通过周期性调控LDL-C和化合物的剂量调整可维持期望的LDL-C循环水平。通常当中止治疗时,LDL-C水平将回到治疗前水平。任选地,该方法包括调控个体的LDL-C水平以确认水平降低的另一步骤,且另外可包括调整化合物的施用以将LDL-C水平维持在期望范围内的额外步骤。
在一个实施方案中,本发明提供了降低有需要的个体的极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的循环水平的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低所述个体的VLDL-C循环水平。在该方法中需要治疗的个体通常是具有高总胆固醇循环水平和/或高LDL-胆固醇循环水平和/或高VLDL-胆固醇循环水平的个体,但如本文另外描述的,其他个体可以是适合的。个体血液中总胆固醇或LDL-C或VLDL-C的循环水平可通过常规实验流程来测定。通常,通过实施本发明,个体的VLDL-C循环水平降低至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%或更多(从治疗前水平)。个体的VLDL-C循环水平降低至少5mg/dL、至少10mg/dL、至少15mg/dL、至少20mg/dL或更多(从治疗前水平)。以有效量施用该化合物,通常以0.01mg/kg-50mg/kg的剂量以特定时间间隔,优选每周1、2或3次或者每月1、2或3次施用,但可以以每日一次或者每隔一日一次的频率施用。任何方便的给药方式是合适的,优选口服给药。极低密度脂蛋白胆固醇的循环水平通常将会在施用化合物24小时后降低,但可能需要更久的时间,例如2日直至一周。VLDL-C将随着持续给药继续降低。通过周期性调控VLDL-C和化合物的剂量调整可维持期望的VLDL-C循环水平。通常当中止治疗时,VLDL-C水平将回到治疗前水平。任选地,该方法包括调控个体的VLDL-C水平以确认水平降低的另一步骤,且另外可包括调整化合物的施用以将VLDL-C水平维持在期望的范围内的额外步骤。
在另一实施方案中,本发明提供了降低有需要的个体的极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低所述个体的LDL-C和VLDL-C的循环水平。按与本文所述的单独降低LDL-C和降低VLDL-C的方法相同的方法进行该方法。
在另一实施方案中,本发明提供了降低单独用降胆固醇药剂治疗高胆固醇的个体的总胆固醇的循环水平(或LDL-C和/或VLDL-C的循环水平)的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低总胆固醇的循环水平。已发现,应用本发明的方法的有益于降低已处于例如用他汀类治疗高胆固醇的治疗方案中的个体的总胆固醇、LDL-C和/或VLDL-C。对于一些个体而言,用常规降胆固醇药物的治疗并没有效果,或者不足以达到期望的低水平的LDL-C、VLDL-C或总胆固醇。对于这些个体,施用抑制HIF羟化酶活性的化合物可以导致LDL-C、VLDL-C和/或总胆固醇水平的额外降低。在一些实施方案中,个体处于单独用降胆固醇药剂的治疗中,所述降胆固醇药剂选自HMGCoA还原酶抑制剂(例如他汀类,如辛伐他汀、阿托伐他汀、罗素伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀)、烟酸(例如尼克酸)、纤维酸(例如非诺贝特、吉非罗齐)和胆汁酸结合树脂(例如消胆胺、考来维纶、考来替泊)。任选地,该方法包括监控个体的总胆固醇、LDL-C和/或VLDL-C水平以确认水平降低的另一步骤,且还可包括调整化合物的施用以将总胆固醇、LDL-C和/或VLDL-C水平维持在期望范围内的额外步骤。
在另外的实施方案中,本发明提供了提高有需要的个体的HDL-C/LDL-C之比的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此提高所述个体的HDL-C/LDL-C之比。HDL-C/LDL-C之比的提高可由本发明的方法通过降低LDL-C的循环水平或通过提高HDL-C的循环水平或二者来实现。将会显而易见的是,提高HDL-C/LDL-C的效果等同于降低LDL-C/HDL-C之比的效果,因此本发明还提供了降低有需要的个体的LDL-C/HDL-C之比的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低所述个体的LDL-C/HDL-C之比。
在另一实施方案中,本发明提供了降低具有高总胆固醇循环水平的个体的总胆固醇/HDL-C之比的方法,该方法包括对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低所述个体的总胆固醇/HDL-C之比。总胆固醇/HDL-C之比的降低可在本发明的方法中通过降低LDL-C的循环水平或通过提高HDL-C的循环水平或二者来实现。
在具体实施方案中,本发明预期通过对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物用于改变个体的胆固醇调节因子表达的方法,由此改变个体中胆固醇调节因子的表达。在具体实施方案中,本发明预期通过对个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物用于改变个体的胆固醇生物合成酶表达的方法,由此改变个体中胆固醇生物合成酶的表达。
个体
在各实施方案中,个体为细胞、组织或器官。在其他实施方案中,个体为动物、优选哺乳动物,最优选人。当个体为细胞时,本发明特别预期该细胞可以是原核或真核的分离的细胞,在个体为组织的情况下,本发明特别预期为内源性组织和体外组织,如在培养基中生长的组织。在优选的实施方案中,个体为动物,特别是哺乳动物物种,包括大鼠、兔、牛、羊、猪、鼠、马以及灵长类物种。在最优选的实施方案中,个体为人。
一般而言,用于实施本发明方法的合适的个体包括具有胆固醇(包括总胆固醇、LDL-C、HDL-C和/或VLDL-C)循环水平的任何个体。合适的个体包括任何哺乳动物个体,特别是人个体。
在本发明方法的某些实施方案中,合适的个体将是具有高总胆固醇循环水平的个体。如本文另有所述,高总胆固醇循环水平可以是总血胆固醇为240mg/dL和更高,或者可以是200mg/dL和更高,或者可以是测定为高于基于目前通行的总血胆固醇的最佳医疗实践和指导为特定个体建议的或期望的水平的总血胆固醇的任意水平。
在本发明方法的某些实施方案中,合适的个体将是具有高LDL-胆固醇循环水平的个体。如本文另有所述,高LDL-C循环水平可以是血LDL-C为70mg/dL及更高,或者可以是血LDL-C为100mg/dL及更高,或者可以是血LDL-C为130mg/dL及更高,或者可以是LDL-C为160mg/dL及更高,或者可以是测定为高于基于目前通行的血LDL胆固醇水平的最佳医疗实践和指导为特定个体建议的或期望的水平的血LDL胆固醇的任意水平。
个体的“高胆固醇”意指高总胆固醇循环水平,高LDL-C循环水平,或两者。个体可以是已预先诊断为具有例如高血脂、高胆固醇血症等。
在本发明方法的某些实施方案中,合适的个体将是具有低HDL胆固醇循环水平的个体。如本文另有所述,低HDL-C循环水平可以是血HDL-C为50mg/dL和更低,或者可以是40mg/dL和更低,或者可以是测定为低于基于目前通行的血HDL-胆固醇的最佳医疗实践和指导为特定个体建议的或期望的水平的血HDL胆固醇的任意水平。
在本方法的某些实施方案中,适合的个体将具有高总胆固醇循环水平、高LDL-胆固醇循环水平和低HDL-胆固醇循环水平中的一种或多种。在本发明方法的某些实施方案中,合适的个体将具有高血清甘油三酯水平,例如血清甘油三酯水平为150mg/dL或更高,或为200mg/dL或更高。
某些病症和遗传或环境状况可能影响胆固醇的循环水平,并且用于本发明方法的合适的个体可以是具有这类病症或状况的个体,例如具有冠心病、糖尿病、动脉粥样硬化或临床形式的动脉粥样硬化病(例如PAD、腹主动脉瘤和症状性颈动脉疾病)、高血压、HDL-C循环水平低于40mg/dL、早发CHD的家族史或吸烟史。
合适的个体还包括患有慢性肾病的个体、患有终末期肾病的患者、患有贫血的个体,或者透析的个体。
化合物
本文提供的方法、用途或药物中所使用的化合物是抑制缺氧诱导因子(HIF)羟化酶活性的化合物。抑制HIF羟化酶活性的化合物可以由多核苷酸(例如一种或多种HIF羟化酶的反义抑制剂);多肽;抗体(例如一种或多种HIF羟化酶的抗体);其他蛋白;碳氢化合物;脂肪;脂质;以及有机和无机物质,例如小分子等。在优选的实施方案中,抑制HIF羟化酶的化合物是小分子化合物。
抑制HIF羟化酶活性的化合物是指降低、消除或削弱至少一种HIF羟化酶活性的任意化合物。适当地,化合物会抑制一种以上HIF羟化酶的活性,例如将抑制PHD1、PHD2和PHD3。用于确定化合物是否抑制HIF羟化酶活性的方法是本领域熟知的,并且本文中描述了多种技术。
在功能上,本发明的方法中使用的HIF羟化酶抑制剂是由其抑制2-酮戊二酸加双氧酶的活性的能力来限定的,其中该酶对缺氧诱导因子具有特异性活性。该化合物常常称为HIF羟化酶抑制剂或脯氨酰羟化酶抑制剂或“PHI”。优选的是,用于本发明的PHI是小分子化合物。抑制HIF羟化酶活性的化合物可额外表现出对一种或多种其他2-酮戊二酸和铁依赖性加双氧酶,如抑制HIF的因子(FIH;基因库登记号AAL27308)、原骨胶原脯氨酰4-羟化酶(CP4H)等的抑制活性。
在一些实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物是杂环甲酰胺。在一些实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物为杂环羰基甘氨酸。在一些实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物为2-酮戊二酸的结构模拟物。在一些实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物为异喹啉甲酰胺。在一些实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物为式I的化合物。在一些实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物为II的化合物。在一些实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物为式III的化合物。在一些实施方案中,抑制HIF羟化酶活性的化合物为式IV的化合物。
在具体实施方案中,本文提供的本发明方法和药物中所用的化合物为2-酮戊二酸(2-OG)的结构模拟物,其中该化合物相对2-酮戊二酸竞争性地、相对铁非竞争性地抑制靶标HIF脯氨酰羟化酶。PHI通常为杂环甲酰胺化合物,特别是杂环羰基甘氨酸衍生物,并且可以是例如吡啶、嘧啶、哒嗪、萘啶、吡咯并吡啶、吡咯并哒嗪、噻唑并吡啶、异噻唑并吡啶、喹啉、异喹啉、噌啉、β-咔啉、喹诺酮、噻吩并吡啶、色烯或硫代色烯甲酰胺。
抑制HIF脯氨酸羟化酶的化合物在本领域是已知的,并且尤其描述于美国专利号5,658,933;5,620,995;5,719,164;5,726,305;6,093,730;7,323,475;美国申请序列号12/544,861;美国专利申请公开号2006/0199836;2007/0298104;2008/0004309;和PCT公开号WO2009/073669;WO2009/089547;WO2009/100250;美国专利申请公开2003/0176317、美国专利申请公开2003/0153503、美国专利号7,323,475、美国专利申请公开2006/0199836、美国专利号7,928,120、美国专利号7,696,223、美国专利申请公开2010/0303928、美国专利申请公开2010/0330199、美国专利申请公开2010/0331400、美国专利申请公开2010/0047367、PCT申请号PCT/US2009/064065、美国专利号7,897,612、美国专利号7,608,621,美国专利号7,728,130、美国专利号7,635,715、美国专利号7,569,726、美国专利号7,811,595;美国专利号8,217,043;美国专利号8,269,008;美国专利号8,324,405;美国专利申请公开2011/0305776;US 2007/0299086;US 2011/0111058;US 2011/0110961;WO 07/070359;US 2009/0111806;US 2009/0093483;US 2009/0156605;US 2009/0088475;US 2009/0099171;WO 08/137060;US 2009/0156633;US 2010/0035906;WO 08/049538;WO 08/067871;US 2010/0093803;US 2009/269420;WO 11/006355;WO 11/106226;US 2011/028507;WO10/018458;WO 11/056725;WO 11/049126;WO 11/049127;WO07/038571;US 2009/0082357;US 2009/0176825;US 2010/0113444;US08/0171756;WO 08/089052;WO 09/039321;WO 09/039322;US2009/0176825;WO 09/049112;US 2010/0305154;US 2010/0305133;US2010/0298324;WO 09/134847;US 2011/0039895;US 2011/0098324;US2011/0160227;WO 10/022308;US 2011/0144167;WO 10/059549;WO10/059552;WO 10/059555;US 2011/0046132;WO 09/134754;US2010/0204226;WO 2012/021830;US 2011/0077267;US 2012/004197;US 2010/0056563;US 2010/0137297;US 2010/0331358;US 2011/009425;US 2011/009406;US 09/0239876;US 2011/0152304;WO 10/147776;WO 11/002623;WO 11/002624;WO 11/133444;WO 11/130908;WO10/076524;WO 10/076525;WO 11/045811;US 2011/0130414;WO11/048611;以及US 2009/0048294。前述专利和专利申请的全文并入本文。其他脯氨酸羟化酶抑制剂是熟知的,并描述于现有技术中。
确定任意特定的化合物是否抑制HIF脯氨酸羟化酶的方法是熟知的,例如描述于美国专利号7,323,475中的方法。化合物的抑制活性可以方便地评价,并通过确定一种或多种HIF脯氨酸羟化酶的IC50来比较。对于每种HIF脯氨酸羟化酶的任意化合物的IC50可在本文所述的试验中测定。例如对于化合物A,PHD1、PHD2和PHD3的IC50是非常相似的,并且全部都在约0.2-2μM的微摩尔范围内。通常,抑制HIF羟化酶的化合物将对每种PHD酶呈现相似的IC50
已知抑制HIF羟化酶的化合物增加通常导致血红蛋白增加的内源性促红细胞生成素(国际专利申请公开WO03/053997)。对于本发明的用途,抑制HIF羟化酶的的化合物优选以提供内源性促红细胞生成素和/或血红蛋白的最小增加的剂量使用。
在某些实施方案中,用于本发明的方法中的HIF羟化酶抑制剂化合物选自式(I)的化合物:
其中,
A为1,2-亚芳基、1,3-亚芳基、1,4-亚芳基;或(C1-C4)-亚烃基,其任选地被一个或两个下列基团取代:卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)Halg、(C1-C6)-氟代烷氧基、(C1-C8)-氟代烯氧基、(C1-C8)-氟代炔氧基、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl;(C1-C6)-烷疏基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N,N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰氧基、(C3-C8)-环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、苯基疏基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基、N,N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基;或取代的(C6-C12)-芳氧基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基,其在芳基部分中携带选自下组的1-5个相同或不同的取代基:卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+l-g)Halg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷基疏基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N,N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰氧基、(C3-C8)-环烷基、氨磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基、N,N-二-(C1-C4)-烷基氨磺酰基;或者其中A为-CR5R6,且R5和R6各自独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、芳基或α-氨基酸的α-碳原子的取代基,其中所述氨基酸为天然L-氨基酸或其D异构体;
B为-CO2H、-NH2、-NHSO2CF3、四唑基、咪唑基、3-羟基异恶唑基、-CONHCOR’”、-CONHSOR’”、CONHSO2R’”,其中R’”为芳基、杂芳基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷基,其任选地被以下基团单取代:(C6-C12)-芳基、杂芳基、OH、SH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-硫烷基、(C1-C4)-亚磺酰基、(C1-C4)-磺酰基、CF3、Cl、Br、F、I、NO2、-COOH、(C2-C5)-烷氧基羰基、NH2、单-(C1-C4-烷基)-氨基、二-(C1-C4-烷基)-氨基或(C1-C4)-全氟烷基;或者其中B是CO2-G羧基,这里G是醇G-OH基团,其中G选自(C1-C20)-烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C20)-烯基、(C3-C8)-环烯基、视黄基、(C2-C20)-炔基、(C4-C20)-链多烯基(alkenynyl radical),其中烯基、环烯基、炔基和链多烯基含有一个或多个多重键;(C6-C16)-碳环芳基、(C7-C16)-碳环芳烷基、杂芳基或杂芳烷基,其中,杂芳基或杂芳烷基的杂芳基部分含有5或6个环原子;且其中G所定义的基团被以下的一个或多个基团取代:羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-环烯基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C1-C8)-羟烷基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C12)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、肉桂酰基、(C2-C12)-烯基羰基、(C2-C12)-炔基羰基、(C1-C12)-烷氧基羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基、(C6-C12)-芳氧基羰基、(C7-C16)-芳烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷氧基羰基、(C2-C12)-烯氧基羰基、(C2-C12)-炔氧基羰基、酰氧基、(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C6-C12)-芳氧基羰氧基、(C7-C16)芳烷氧基羰氧基、(C3-C8)-环烷氧基羰氧基、(C2-C12)-烯氧基羰氧基、(C2-C12)-炔氧基羰氧基、氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基-氨基甲酰基、N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)烷基)-氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N.N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、氨基、(C1-C12)-烷基氨基、二-(C1-C12)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、(C2-C12)-烯基氨基、(C2-C12)-炔基氨基、N-(C6-C12)-芳基氨基、N-(C-C11)-芳烷基氨基、N-烷基-芳烷基氨基、N-烷基-芳基氨基、(C1-C12)-烷氧基氨基、(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷基羰基氨基、(C3-C8)-环烷基羰基氨基、(C6-C12)芳基羰基氨基、(C7-C16)-芳烷基羰基氨基、(C1-C12)-烷基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C6-C12)-芳基羰基-N-(C1-C10)烷基氨基、(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基羰基氨基-(C1-C8)烷基、(C6-C12)-芳基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷基羰基氨基(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)烷基氨基-(C1-C10)-烷基、N.N-二-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)环烷基氨基-(C1-C10)-烷基、(C1-C12)-烷疏基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基、(C1-C12)-烷基磺酰基、(C6-C16)-芳基疏基、(C6-C16)-芳基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、(C7-C16)-芳烷基疏基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基、(C7-C16)-芳烷基磺酰基、氨硫酰基、N-(C1-C10)-烷基氨硫酰基、N.N-二(C1-C10)-烷基氨硫酰基、(C3-C8)-环烷基氨硫酰基、N-(C6-C12)-烷基氨硫酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨硫酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨硫酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨硫酰基、(C1-C10)-烷基磺酰氨基、N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷基磺酰氨基、(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基或N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基;其中芳基或含有芳基部分的基团在芳基上可被1-5个相同或不同的以下基团取代:羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)烷氧基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷基氧基、(C1-C8)-羟烷基、(C1-C12)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基-羰基、(C6-C12)-芳羰基、(C7-C16)芳烷基羰基、(C1-C12)-烷氧基羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基、(C6-C12)-芳氧基羰基、(C7-C16)-芳烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷氧基羰基、(C2-C12)-烯氧基羰基、(C2-C12)-炔氧基羰基、(C1-C12)-烷基羰氧基、(C3-C8)-环烷基羰氧基、(C6-C12)-芳基羰氧基、(C7-C16)-芳烷基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2-C12)-烯基羰氧基、(C2-C12)-炔基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C6-C12)-芳氧基羰氧基、(C7-C16)-芳烷基氧基羰氧基、(C3-C8)-环烷氧基羰氧基、(C2-C12)-烯氧基羰氧基、(C2-C12)-炔氧基羰氧基、氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N.N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N.N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、氨基、(C1-C12)-烷基氨基、二-(C1-C12)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、(C3-C12)-烯基氨基、(C3-C12)-炔基氨基、N-(C6-C12)-芳基氨基、N-(C7-C11)-芳烷基氨基、N-烷基芳烷基氨基、N-烷基-芳基氨基、(C1-C12)-烷氧基氨基、(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷基羰基氨基、(C3-C8)-环烷基羰基氨基、(C6-C12)-芳基羰基氨基、(C7-C16)-烷基羰基氨基、(C1-C12)-烷基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C6-C12)-芳基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C7-C11)-芳烷基羰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷基羰基氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)烷基、N.N-二-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基氨基-(C1-C10)-烷基、(C1-C12)-烷疏基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基、(C1-C12)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基疏基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、(C7-C16)-芳烷基疏基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基或(C7-C16)-芳烷基磺酰基;
X为O或S;
Q为O、S、NR'或键;
这里,如果Q是键,则R4是卤素、腈或三氟甲基;
或者,这里如果Q是O、S或NR',则R4是氢、(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-烯基、(C2-C10)-炔基,其中烯基或炔基含有一个或两个C-C多重键;式-[CH2]x-CfH(2f+l-g)-Fg的未取代氟代烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、芳基、杂芳基、(C7-C11)-芳烷基或式Z的基团
-[CH2]v-[O]w-[CH2]t-E    (Z)
这里,
E是杂芳基、(C3-C8)-环烷基或式F的苯基
v为0-6,
w为0或1,
t为0-3,且
R7、R8、R9、R10和R11是相同或不同的,且为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-[CH2]x-CfH(2f+l-g)-Fg、-OCF2-Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷疏基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C8)-烷基氨基甲酰基、N,N-二-(C1-C8)-烷基氨基甲酰基或(C7-C11)-芳烷基氨基甲酰基,其任选地被以下基团取代:氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NRYRZ,其中Ry和Rz独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C12)-烯基、(C3-C12)-炔基、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基、(C1-C12)-烷氧基、(C7-C12)芳烷氧基、(C1-C12)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基;或者另外,其中Ry和Rz同为-[CH2]h,其中CH2基团可被O、S、N-(C1-C4)-烷基羰基亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧基羰基亚氨基取代;苯基疏基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、氨硫酰基、N-(C1-C8)-烷基氨硫酰基、或N,N-二-(C1-C8)-烷基氨硫酰基;或者作为选择,R7和R8、R8和R9、R9和R10,或R10和R11同为选自-[CH2]n-或-CH=CH-CH=CH-的链,这里该链的CH2基团任选地被O、S、SO、SO2或NRY取代;且n为3、4或5;且如果E是杂芳基,所述基团可携带选自为R7-R11所定义的取代基的1-3个取代基,或者如果E是环烷基,该基团可携带选自为R7-R11所定义的取代基的一个取代基;
或者,这里如果Q是NR',R4可选地为R",这里R'和R"相同或不同,且为氢、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-烷基羰基,任选取代的(C7-C16)-芳烷基羰基,或任选取代的(C6-C12)-芳基羰基;或者R'和R"同为-[CH2]h,其中CH2基团可被O、S、N-酰亚氨基或N-(C1-C10)-烷氧基羰基亚氨基取代,且h为3-7;
Y为N或CR3
R1、R2和R3是相同或不同的,其为氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C20)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)环烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(Cl-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C7-C16)-芳烯基、(C7-C16)-芳炔基、(C2-C20)-烯基、(C2-C20)-炔基、(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、视黄基氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳基氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C16)-羟烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(Cl-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C6)-烷基、视黄基氧基-(C1-C6)-烷基、-O-[CH2]xCfH(2f+l-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C20)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、肉桂酰基、(C2-C20)-烯基羰基、(C2-C20)-炔基羰基、(C1-C20)-烷氧基羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基、(C6-C12)-芳氧基羰基、(C7-C16)-芳烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷氧基羰基、(C2-C20)-烯氧基羰基、视黄基氧基羰基、(C2-C20)-炔氧基羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C12)-烷基羰氧基、(C3-C8)-环烷基羰氧基、(C6-C12)-芳基羰氧基、(C7-C16)-芳烷基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2-C12)-烯基羰氧基、(C2-C12)-炔基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C6-C12)-芳氧基羰氧基、(C7-C16)-芳烷氧基羰氧基、(C3-C8)-环烷氧基羰氧基、(C2-C12)-烯氧基羰氧基、(C2-C12)-炔氧基羰氧基、氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N,N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N,N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)-氨基甲酰基、N-(+)-脱氢松香基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢松香基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C18)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10-烷基)-氨基甲酰基;CON(CH2)h,其中CH2基团可被O、S、N-(C1-C8)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基、N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基取代,且h为3-7;式R的氨基甲酰基
其中,
Rx和Rv各自独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、芳基、或α-氨基酸(L-氨基酸和D-氨基酸属于其中)的α-碳的取代基,
s是1-5,
T是OH或NR*R**,且R*、R**和R***相同或不同,且选自氢、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(+)-脱氢松香基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-烷酰基、任选取代的(C7-C16)-芳烷酰基、任选取代的(C6-C12)-芳酰基;R*和R**同为-[CH2]h,其中CH2基团可被O、S、SO、SO2、N-酰氨基、N-(C1-C10)-烷氧基羰基亚氨基、N-(C1-C8)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基、N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基取代,且h为3-7;
氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N,N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基、(C1-C12)-烷基氨基、二-(C1-C12)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、(C3-C12)-烯基氨基、(C3-C12)-炔基氨基、N-(C6-C12)-芳基氨基、N-(C7-C11)-芳烷基氨基、N-烷基-芳烷基氨基、N-烷基-芳基氨基、(C1-C12)-烷氧基氨基、(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷酰基氨基、(C3-C8)-环烷酰基氨基、(C6-C12)-芳酰基氨基、(C7-C16)-芳烷酰基氨基、(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷酰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷酰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳酰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷酰基氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基、N,N-二(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基氨基(C1-C10)-烷基、(C1-C20)-烷疏基、(C1-C20)-烷基亚磺酰基、(C1-C20)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基疏基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、(C7-C16)-芳烷基疏基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基、(C7-C16)-芳烷基磺酰基、(C1-C12)-烷基疏基-(C1-C6)-烷基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C12)-烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基疏基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基疏基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、氨硫酰基、N-(C1-C10)-烷基氨硫酰基、N,N-二-(C1-C10)-烷基氨硫酰基、(C3-C8)-环烷基氨硫酰基、N-(C6-C12)-芳基氨硫酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨硫酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨硫酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨硫酰基、(C1-C10)-烷基磺酰氨基、N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷基磺酰氨基、(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基和N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基;这里芳基可以被选自以下基团的1-5个取代基取代:羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C16)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-Cl2)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C2-C16)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-烯氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-羟烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(Cl-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(C1-C12)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、(C1-C12)-烷氧基羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基、(C6-C12)-芳氧基羰基、(C7-C16)-芳烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷氧基羰基、(C2-C12)-烯氧基羰基、(C2-C12)-炔氧基羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C12)-烷基羰氧基、(C3-C8)-环烷基羰氧基、(C6-C12)-芳基羰氧基、(C7-C16)-芳烷基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2-C12)-烯基羰氧基、(C2-C12)-炔基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰氧基、(C6-C12)-芳氧基羰氧基、(C7-C16)-芳烷氧基羰氧基、(C3-C8)-环烷氧基羰氧基、(C2-C12)-烯氧基羰氧基、(C2-C12)-炔氧基羰氧基、氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N,N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(+)-脱氢松香基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢松香基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C16)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)-氨基甲酰基、CON(CH2)h,其中CH2基团可被O、S、N-(C1-C8)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基、N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基取代,且h为3-7;氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N,N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基,N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、氨基、(C1-C12)-烷基氨基、二-(C1-C12)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷基氨基、(C3-C12)-烯基氨基、(C3-C12)-炔基氨基、N-(C6-C12)-芳基氨基、N-(C7-C11)-芳烷基氨基、N-烷基-芳烷基氨基、N-烷基-芳基氨基、(C1-C12)-烷氧基氨基、(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷酰基氨基、(C3-C8)-环烷酰基氨基、(C6-C12)-芳酰基氨基、(C7-C16)-芳烷酰基氨基、(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)-烷基氨基、(C1-C12)-烷酰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷酰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳酰基氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷酰基氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基、N,N-二-(C1-C10)-烷基氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基氨基-(C1-C10)-烷基、(C1-C12)-烷疏基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基、(C1-C12)-烷基磺酰基、(C6-C16)-芳基疏基、(C6-C16)-芳基亚磺酰基、(C6-C16)-芳基磺酰基、(C7-C16)-芳烷基疏基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基或(C7-C16)-芳烷基磺酰基;
或者其中,R1和R2,或R2和R3形成[CH2]o链,其是饱和或者由于C=C双键而不饱和,其中1或2个CH2基任选地被O、S、SO、SO2或NR’取代,且R’为氢、(C6-C12)-芳基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-烷酰基、任选取代的(C7-C16)-芳烷酰基或任选取代的(C6-C12)-芳酰基;且o为3、4或5;
或者,其中基团R1和R2或R2和R3连同携带它们的吡啶或哒嗪形成5,6,7,8-四氢异喹啉环、5,6,7,8-四氢喹啉环或5,6,7,8-四氢噌啉环;
或者,其中R1和R2或R2和R3形成碳环或杂环的5元或6元芳环;
或者,其中R1和R2或R2和R3与携带它们的吡啶或哒嗪形成任选取代的杂环体系,所述杂环体系选自噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡啶并吡啶、嘧啶并吡啶、咪唑并吡啶、噻唑并吡啶、噁唑并吡啶、喹啉、异喹啉和噌啉;这里喹啉、异喹啉或噌啉优选满足式Ia、Ib和Ic:
且在各种情况下取代基R12至R23彼此独立地具有R1、R2和R3的含义;
或者,其中基团R1和R2连同携带它们的吡啶形成式Id的化合物:
这里V是S、O或NRk,且Rk选自氢、(C1-C6)-烷基、芳基或苄基;这里芳基可以任选地被1-5个如上所定义的取代基取代;且
R24、R25、R26和R27在各种情况下彼此独立地具有R1、R2和R3的含义;
f为1-8;
g为0或1至(2f+l);
x为0-3;且
h为3-7;
包括从其衍生的生理活性盐和前药。
欧洲专利号EP0650960和EP0650961中描述了式I的示例性化合物。EP0650960和EP0650961中列举的所有化合物,特别是化合物权利要求中列举的化合物和加工例的最终产物,均以在此通过引用的方式并入本申请中。
此外,美国专利号5,658,933描述了式I的示例性化合物。美国专利号5,658,933中列举的所有化合物,特别是化合物权利要求中列举的化合物和加工例的最终产物,均以在此引用的方式并入本申请中。
式I的其他化合物为取代的杂环甲酰胺,例如,美国专利号5,620,995中描述的那些;美国专利号6,020,350中描述的3-羟基吡啶-2-甲酰胺基酯;美国专利号5,607,954中描述的磺酰氨基羰基吡啶-2-甲酰胺;以及美国专利号5,610,172和5,620,996中描述的磺酰氨基羰基-吡啶-2-甲酰胺和磺酰氨基羰基-吡啶-2-甲酰胺的酯。这些专利中所列举的所有化合物,特别是化合物权利要求中列举的那些化合物和加工例的最终产物,均以在此引用的方式并入本申请中。
美国专利号5,719,164和5,726,305中描述了式Ia的示例性化合物。前述专利中列举的所有化合物,特别是化合物权利要求中列举的化合物和加工例的最终产物,均以在此引用的方式并入本申请中。
美国专利号6,093,730中描述了式Ib的示例性化合物。美国专利号6,093,730中列举的所有化合物,特别是化合物权利要求中列举的化合物和加工例的最终产物,均以在此引用的方式并入本申请中。
在具体实施方案中,用于降低有需要的个体中LDL-C、降低VLDL-C等的方法和药物中所使用的化合物为2-氧化戊二酸的结构类似物,其可以抑制相对2-氧化戊二酸是竞争性的、相对铁是非竞争性的靶标HIF脯氨酰羟化酶。在另一实施方案中,用于本发明方法和药物的化合物为式A的杂环羰基甘氨酸:
其中X是任选取代的杂环部分。
这种脯氨酰羟化酶抑制剂包括但不限于各种取代的3-羟基-吡啶-2-羰基-甘氨酸、4-羟基-哒嗪-3-羰基-甘氨酸、3-羟基-喹啉-2-羰基-甘氨酸、4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-3-羰基-甘氨酸、4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-萘啶-3-羰基-甘氨酸、8-羟基-6-氧代-4,6-二氢-吡啶并吡嗪-7-羰基-甘氨酸、4-羟基-异喹啉-3-羰基-甘氨酸、4-羟基-噌啉-3-羰基-甘氨酸、7-羟基-噻吩并吡啶-6-羰基-甘氨酸、4-羟基-噻吩并吡啶-5-羰基-甘氨酸、7-羟基-噻唑并吡啶-6-羰基-甘氨酸、4-羟基-噻唑并吡啶-5-羰基-甘氨酸、7-羟基-吡咯并吡啶-6-羰基-甘氨酸、4-羟基-吡咯并吡啶-5-羰基-甘氨酸等。
其他适合的HIF抑制剂化合物由下式II表示,并描述于美国专利号7,323,475、7,629,357、7,863,292和8,017,625中,各专利的全文通过引用的方式特别并入本文。
其中:
q为0或1;
p为0或1;
Ra为–COOH或-WR8;条件是当Ra为–COOH,则p为0,当Ra为–WR8时,则p为1;
W选自氧、-S(O)n-和-NR9-,其中n为0、1或2,
R9选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环,且R8选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环,或者当W为-NR9-时,则R8和R9连同其所键合的氮原子可以结合形成杂环或取代的杂环基团,条件是当W为-S(O)n-,且n为1或2时,则R8不为氢;
R1选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、卤素、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和-XR6,其中X为氧、其中n为0、1或2的-S(O)n-或-NR7,R6选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环,且R7为氢、烷基或芳基,或者当X为-NR7-、则R7和R8连同与其连接的氮原子可以结合形成杂环或取代的杂环基团;
R2和R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、氰基、其中n为0、1或2的-S(O)n-N(R6)-R6,-NR6C(O)NR6R6、其中X为氧的-XR6,其中n为0、1或2的-S(O)n-或-NR7-,R6各自独立地选自选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环,条件是当X为-SO-或-SO2-,则R6不为氢,且R7选自氢、烷基、芳基,或R2、R3连同与其附接(pendent)的碳原子形成芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基;
R4和R5独立地选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和其中X为氧的-XR6,中n为0、1或2的-S(O)n-或-NR7-,R6选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环,且R7为氢、烷基或芳基,或者当X为-NR7-,则R7和R8与其所键合的氮原子可以结合形成杂环或取代的杂环基团;
R选自氢、氘和甲基;
R'选自氢、氘、烷基和取代的烷基;或者,R和R’以及与其附接的碳可以结合形成环烷基、取代的环烷基、杂环或取代的杂环基团;
R"选自氢和烷基,或者R"连同R'和与其附接的氮可以结合形成杂环或取代的杂环基团;
R'"选自氢、烷氧基、取代的烷氧基、酰氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、芳基、-S(O)n-R10,其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基,且n为0、1或2;
及其药学上可接受的盐、酯和前药。
式II的示例性化合物包括但不限于:{[4-羟基-1-(萘-2-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-1-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-1-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-1-(3-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-(3-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-(2-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-1-(2-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-(4-乙酰氨基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-1-(4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(4-羟基-1-苯基氨基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[4-羟基-6-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-7-(吡啶-3-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(1-氯-4-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-乙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-1-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-乙氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-乙酰氧基-1-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-1-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-乙氧基-4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-1-甲氧基甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-二甲氨基甲酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-1-甲基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-苄氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-乙氧基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-二甲氨基甲酰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-1-对甲苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氯-4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氯-4-羟基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氯-4-羟基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氯-7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氯-6-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[6-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-7-(吡啶-4-基硫烷基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-6-(吡啶-4-基硫烷基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(7-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(6-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(6-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(6-氨基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-7-(3-苯基-脲基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-6-(3-苯基-脲基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(4-羟基-1-苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[1-(4-氯-苯基硫烷基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(4-羟基-1-对甲苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[4-羟基-1-(吡啶-2-基硫烷基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-1-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-1-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-1-(萘-2-基磺酰基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(1-苯亚磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[4-羟基-7-(吡啶-2-基磺酰基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-6-(吡啶-2-基磺酰基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(1-氯-4-羟基-6,7-二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-6,7-二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;({4-羟基-7-[4-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯氧基]-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸;{[4-羟基-7-(4-硝基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(4-疏基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-疏基-7-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[7-(4-苯磺酰基氨基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-7-(4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[6-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(3,4-二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[6-(3,4-二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-7-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;2-(S)-{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;2-(S)-{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;2-{[7-(3,4-二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;2-(S)-[(4-羟基-7-苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;2-(R)-[(4-羟基-7-苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;2-(R)-[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;2-(S)-{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;2-(S)-[(7-苯磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(R)-2-[(4-羟基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(4-羟基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(4-疏基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-{[1-(4-氯-苯基磺酰基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;(R)-2-{[1-(4-氯-苯基硫烷基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;[(4-羟基-7-苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-6-苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羟基-7-苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羟基-6-苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羟基-7-苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羟基-6-苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[7-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氯-7-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-溴-7-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(1-溴-7-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-6-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羟基-7-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羟基-6-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-1-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1,7-二溴-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-溴-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(6-溴-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-7-氟-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羟基-苯并[g]异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羟基-6-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羟基-7-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-乙基硫烷基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[4-羟基-1-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(1-氯-4-羟基-7-碘代-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羟基-6-碘代-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-7-碘代-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羟基-7-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-7-丁氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-6-丁氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-甲基-氨基]-乙酸;[羧甲基-(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[羧甲基-(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟-乙酸盐);1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟-乙酸盐);1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟-乙酸盐);1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺;(S)-2-[(6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸;2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸;2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸(三氟-乙酸盐);(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸(三氟-乙酸盐);(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(S)-2-[(6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羟基-苯基)-丙酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-戊酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-戊酸;(R)-1-(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-四氢吡咯-2-羧酸;(S)-1-(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-四氢吡咯-2-羧酸;(R)-1-(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-四氢吡咯-2-羧酸;(S)-1-(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-四氢吡咯-2-羧酸;(R)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸盐);(S)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸盐);(R)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸;三氟乙酸盐;(S)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸盐);(R)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸;三氟乙酸盐;(S)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸盐);(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丁二酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丁二酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丁二酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丁二酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丁二酸;1-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-环丙羧酸;1-[(1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-环丙羧酸;二氘-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;(R)-2-[(6-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(7-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(R)-2-[(7-苄氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(R)-2-[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(6-异丙氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(R)-2-[6-异丙氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(7-异丙氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基-丙酸;(R)-2-[(7-异丙氧基-1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]丙酸;1-氯-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羧酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺;{[7-(3,5-二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[6-(3,5-二氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;({7-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羟基-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸;({6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羟基-异喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸;{[7-(3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[6-(3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;(S)-2-{[7-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;2-(S)-[(7-环己氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;2-(S)-{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;2-(S)-{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;2-(S)-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;2-(S)-[(4-羟基-1-甲基-7-苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;2-(S)-{[4-羟基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(3,5-二氟-苯氧基)-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(6-环己氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-环己氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-环己氧基-4-羟基-1-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-环己基硫烷基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-环己磺酰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-1-异丁基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-1-吡啶-2-基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-乙基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-二甲氨基甲基-4-羟基-7-苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羟基-1-甲基-7-苯基磺酰基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;以及{[4-羟基-1-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸。
其他适合的HIF羟化酶抑制剂化合物由下式III表示,且描述于美国专利号7,928,120中,该专利的全文通过引用的方式特别并入本文。
其中:
R选自氢、烷基和取代的烷基;
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、氨基、取代的氨基、-OR7、-SR7、-SOR7、和-SO2R7,其中R7选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基;并且
R5和R6独立地选自氢或C1-3烷基;
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂合物和/或前药。
式III的示例性化合物包括但不限于:{[1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、2-(S)-[(1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸、{[1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、2-(S)-[(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸、2-(R)-[(1-氰基-4-羟基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸、{[1-氰基-7-(4-氟苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-4-羟基-7-(三氟甲基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-4-羟基-7-氯-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-6-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-6-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-4-羟基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-6-苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-7-苯基硫烷基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[1-氰基-6-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-5-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[1-氰基-4-羟基-8-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-4-羟基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-4-羟基-8-(2-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、[(7-苄基-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-7-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-6-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-4-羟基-6-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[6-(4-氯-2,6-二甲基-苯氧基)-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-氰基-6-环已氧基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(6-苯磺酰基-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[1-氰基-4-羟基-6-(4-丙氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[6-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-6-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-氰基-4-甲氧基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸甲基酯、[(1-氰基-4-甲氧基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、(S)-2-[(1-氰基-4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸、(R)-2-[(1-氰基-4-羟基-8-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸、{[1-氰基-4-羟基-6-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-6-(2-二甲氨基-苯丙噁唑-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-7-(2-二甲氨基-苯丙噁唑-5-基氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-4-羟基-6-(2-吗啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-氰基-4-羟基-6-(2-甲基-苯丙噁唑-6-基氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、[(6-氯-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-丁氧基-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-6,7-二苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-7-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-6-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-5-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-8-苯基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-苄氧基-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[5-(4-氯-苯氧基)-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸,乙基[(1-氰基-4,7-二羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。
其他适合的HIF羟化酶抑制剂化合物由下式IV表示,且描述于美国专利号7,696,223中,该专利的全文通过引用的方式特别并入本文。
其中:
q为0或1;
A和B独立地选自=C(R7)-、-N(R8)-、=N-和-S-,条件为存在以下之中的一项:
·A为=C(R7)-,且B为–N(R8)-;
·A为-S-,且B为=N-;
·A=N-,且B为-S-;或者
·A为-N(R8)-,且B为=C(R7)-;
之一是双键,另一个为单键;
R1选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、酰氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环基氧基、取代的杂环氧基、疏基、硫醚、取代的烷基硫、芳基硫烷基、杂芳基硫烷基、氨基、取代的氨基、酰氨基和氨酰基;
R2选自氢、氘和甲基;
R3选自氢、氘、烷基和取代的烷基;
R4选自氢、烷基和取代的烷基;
R5选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、酰基、氨酰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰氨基、硫烷基、磺酰基、硫醚、芳硫基和取代的芳硫基;
R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、杂环氧基、取代的杂环氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、酰基、氨酰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰氨基、硫烷基、磺酰基、硫醚、芳硫基和取代的芳硫基;
或者这里当A或B为=C(R7)-,则R6和R7连同与其键合的碳原子结合形成环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基;以及
R8选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基;
或其药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体的混合物、酯或前药。
式IV的示例性化合物包括但不限于:[(2-溴-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(2,3-二溴-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[3-溴-2-(4-氟-苯基)-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-苄基-2,3,-二溴-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-苄基-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[3-溴-1,2-二-(4-氟-苯基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[1,2-二-(4-氟-苯基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-氯-1,2-二-(4-氟-苯基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-溴-2-(4-氟-苯基)-4-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[2-溴-1-(4-氟-苯基)-4-羟基-3-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-(4-氟-苯基)-4-羟基-3-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氯-1-(4-氟-苯基)-4-羟基-3-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-甲基-1-(4-氟-苯基)-4-羟基-3-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-溴-2-叔丁基-1-(4-氟-苯基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[2-叔丁基-1-(4-氟-苯基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-苄基-4-羟基-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(2,3-二溴-4-羟基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-1,2,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[2-溴-3-叔丁基-1-(4-氟-苯基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-叔丁基-1-(4-氟-苯基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-苄基-4-羟基-2,3-二丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-苄基-3,7-二氯-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-9-苯基-9h-β-咔啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-1-甲基-9-苯基-9h-β-咔啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-1,9-二苯基-9h-β-咔啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-苄基-3-氯-4-羟基-7-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-苄基-3-氯-4-羟基-7-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-苄基-3-氯-7-乙基-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-1,3-二苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(3-氯-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(3-氯-4-羟基-7-甲基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[1-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-溴-2-(4-氯-苯基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-溴-2-(4-氯-苯基)-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-羟基-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[1-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-(4-氯-苯基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(4-羟基-1,2-二苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[2-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(7-羟基-2-苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2,4-二苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-4-甲基-2-苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、(S)-2-[(7-羟基-4-甲基-2-苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-丙酸、{[7-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[2-(4-氯-苯基)-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(4-乙基-7-羟基-2-苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2-苯氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[7-羟基-2-(甲基-苯基-氨基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-羟基-2-(苯基氨基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(7-羟基-2-苯基-噻唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[2-(5-溴-吡啶-3-基)-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(7-羟基-2-吡啶-3-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-丁基-7-羟基-2-苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2-吡啶-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[2-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(7-羟基-2-苯基-4-丙基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(4-氰基-7-羟基-2-苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-4-异丁基-2-苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[7-羟基-2-(3-甲氧基-苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(4-呋喃-2-基-7-羟基-2-苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2-苯基-4-噻唑-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[7-羟基-2-(2-甲氧基-苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(7-羟基-4-甲基-2-苯基-噻唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[2-(4-氰基-苯基)-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(7-羟基-2,4-二苯基-噻唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[2-(3-氯-4-氟-苯基)-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(4-苄基-7-羟基-2-苯基-噻唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[7-羟基-4-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-苯基-噻唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-(4-氰基-苯基)-7-羟基-2-苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-氰基-2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-氰基-7-羟基-2-(3-甲氧基-苯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(4-氰基-7-羟基-2-苯基-噻唑并[5,4-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-乙炔基-7-羟基-2-苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-乙酰基-7-羟基-2-苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2-苯基-4-哌啶-1-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[2-(4-叔丁基-苯基)-7-羟基-噻唑并[4、5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基)-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(2-苯并[b]噻吩-3-基-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(2-联苯基-4-基-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(2-苯并[b]噻吩-2-基-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2-喹啉-3-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(2-苯并呋喃-2-基-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(2-二苯并呋喃-4-基-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、[(7-羟基-2-嘧啶-5-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、{[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[2-(6-氯-吡啶-3-基)-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[2-(6-丁氧基-吡啶-3-基)-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-羟基-2-(6-苯基磺酰基-吡啶-3-基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)4-氰基-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸、{[2,3-二氯-7-氰基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氰基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-氯-7-氰基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[2,3-二氯-7-氰基-1-环己基甲基-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氰基-4-羟基-1-环己基甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-苄基-3-氯-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-9-甲基-9H-β-咔啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-1,9-二甲基-9H-β-咔啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-9-甲基-1-苯基-9H-β-咔啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-9-甲基-9H-β-咔啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[3-溴-7-氰基-2-(4-氟-苯基)-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氰基-2-(4-氟-苯基)-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(4-羟基-5-苯基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-5-苯基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-羟基-1-甲基-5-苯基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-苄基-3-氯-7-氰基-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[3-氰基-2-(4-氟-苯基)-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-氰基-2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3,7-二氰基-2-(4-氟-苯基)-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(7-氰基-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(3-氯-7-氰基-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[2,3-二溴-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(4-羟基-1-苯乙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[2,3-二溴-7-氰基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(3-溴-7-氰基-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[7-氰基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(3-氯-7-氰基-4-羟基-1-苯乙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[2,3-二溴-4-羟基-1-(1(S)-苯基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-氯-7-氰基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-苄基-2,3-二氯-7-氰基-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[4-羟基-1-(1S-苯基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(2,3-二氯-7-氰基-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、[(2,3-二氯-7-氰基-4-羟基-1-苯乙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[2,3-二氯-7-氰基-4-羟基-1-(1S-苯基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-苄基-3-溴-7-氰基-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[4-羟基-1-(1R-苯基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氰基-4-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-苄基-7-氰基-4-羟基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[2,3-二氯-7-氰基-4-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[2,3-二氯-7-氰基-4-羟基-1-(1R-苯基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-氯-7-氰基-4-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氰基-4-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[2,3-二氯-7-氰基-4-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-氯-7-氰基-4-羟基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氰基-1-(4-氟-苯基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[2,3-二氯-7-氰基-4-羟基-1-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-氯-7-氰基-4-羟基-1-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(2-氰基-4-羟基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸、{[1-(2-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-羟基-1-(2-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-羟基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氰基-1-(4-氟-苯基)-4-羟基-3-苯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氰基-1-(2-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氰基-1-(2-甲氧基-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氰基-1-(3-甲氧基-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[2-氰基-1-(3-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[2,3-二氯-7-氰基-1-(2-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[1-(3-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-氯-7-氰基-1-(2-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-氯-7-氰基-4-羟基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氰基-1-(3-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氰基-1-(3,4-二氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-氯-7-氰基-1-(3,4-二氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[2,3-二氯-7-氰基-1-(3-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[3-氯-7-氰基-1-(3-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[2,3-二氯-7-氰基-1-(3,4-二氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-苄基-2,3-二氯-7-羟基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(2-叔丁基-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(2-叔丁基-7-羟基-4-甲基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(2-叔丁基-4-氰基-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(4-丁基-2-叔丁基-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(2-叔丁基-7-羟基-4-((E)-苯乙烯基)-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(2-叔丁基-7-羟基-4-苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(2-叔丁基-7-羟基-4-苯乙基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(2-叔丁基-7-羟基-4-异丙基硫烷基甲基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2-甲基-4-苯基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2-甲基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2-萘-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-羟基-2-噻吩-2-基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,以及[(2-呋喃-2-基-7-羟基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸。
特别适用于本发明的化合物包括:[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)、[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物B)、{[5-(4-氯-苯氧基)-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物C)、{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物D)、[(1-氰基-4-羟基-5-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物E)、{[2,3-二氯-7-氰基-4-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合物F)、{[7-氰基-1-(2-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合物G)、[(1-氰基-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物H)、{[1-氰基-7-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物I)、[(7-氰基-4-羟基-1-萘-2-基甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸(化合物J)、{[3-溴-7-氰基-4-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合物K)、[(1-氯-4-羟基-7-三氟甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氯-4-羟基-5-甲基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(7-溴-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[2-(3,4'-二氟-联苯基-4-基甲基)-5-羟基-6-异丙基-3-氧代-2,3-二氢-哒嗪-4-羰基]-氨基}-乙酸(化合物L)、[(1-羟基-4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-萘-2-羰基)-氨基]-乙酸(化合物M),4-氧代-1,4-二氢-[1,10]菲咯啉-3-羧酸(化合物N)、{[5-(3-氯-苯基)-3-羟基-吡啶-2-羰基]-氨基}-乙酸(化合物O),以及[(7-氟-4-羟基-2-氧代-2H-硫色烯-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物P)。
使用任何常规已知的方法可鉴定任何本发明的方法和药物中所用的化合物。合适的试验方法是本领熟知的。例如在本文其他处所描述的酶试验中可以检测化合物抑制HIF脯氨酸羟化酶活性的能力。化合物与放射性标记的α-酮戊二酸盐(可羟化的HIFα肽)和HIF脯氨酸羟化酶如PHD2在缺少化合物的条件下结合,HIF脯氨酸羟化酶能够羟化HIFα肽并将α-酮戊二酸盐转化为琥珀酸盐和二氧化碳;测定游离二氧化碳的水平,其中化合物存在时游离二氧化碳的量的减少鉴别出HIF脯氨酸羟化酶的抑制剂。确定任意特定化合物是否抑制HIF脯氨酸羟化酶的方法是熟知的,例如美国专利号7,323,475中所述的方法。
鉴定化合物的方法
本发明的适用于该方法或用于制备药物的化合物是抑制HIF羟化酶活性的化合物。还提供了用于鉴定适用于该方法或用于制备药物的化合物的方法。用于羟化酶活性的试验是本领域标准的。这类试验可直接或间接地测定羟化酶活性。例如,试验可测定存在于酶底物如靶蛋白、合成的肽模拟物或其片段中的羟基化残基,例如脯氨酸等。(参见例如Palmerini et al.(1985)J Chromatogr 339:285-292.)在化合物的存在下,羟基化残基如脯氨酸的减少是抑制羟化酶活性的化合物的标志。或者,试验可以测定羟基化反应例如从2-酮戊二酸形成琥珀酸盐的其他产物。(参见例如Cunliffe et al.(1986)Biochem J 240:617-619.)Kaule与Gunzler(1990;Anal Biochem 184:291-297)描述了测定从2-酮戊二酸生产琥珀酸盐的示例性方案。
如上述那些的方案可用于鉴别抑制HIF羟化酶活性的化合物。用于试验的靶蛋白可包括HIFα或其片段例如HIF(556-575)。酶可包括例如从任何来源获得的HIF脯氨酰羟化酶(参加例如基因库登记号AAG33965等)。优选人HIF脯氨酰羟化酶。酶也可以以粗制细胞裂解物或部分纯化的形式存在。例如,测定HIF羟化酶活性的方法描述于Ivan et al.(2001,Science 292:464468;and 2002,Proc Natl Acad Sci USA 99:13459-13464)和Hirsila et al.(2003,J Biol Chem 278:30772-30780);其他方法描述于国际公开号WO 03/049686中。在缺少和存在化合物的情况下测定和比较酶活性将会鉴定出抑制HIFα羟基化的化合物。
在某些方面,合适的化合物为稳定HIFα的化合物。抑制HIF脯氨酰羟化酶的化合物防止或减少HIF蛋白HIFα亚基的一个或多个脯氨酸的羟基化。这种羟基化脯氨酸的缺少导致HIF的稳定化(常常指激活)。对化合物稳定HIF的测定可以用作对化合物抑制HIF脯氨酰羟化酶能力的间接测定。可例如通过直接测定样品中的HIFα、间接测定HIFα例如通过测定与希佩尔-林道蛋白相关的HIFα的减少(参见例如国际申请号WO2000/69908)、或者HIF响应靶基因或报告子构建体的激活(参见例如美国专利号5,942,434)来测定化合物稳定或激活HIFα的能力。在缺少和存在化合物的情况下测定并比较HIF和/或HIF响应靶蛋白的水平将鉴别出稳定HIFα和/或激活HIF的化合物。用于本方法的合适的化合物可使用国际公开号WO 2005/118836或国际公开号WO 2003/049686的实施例10中所述的试验进行鉴定和表征,两篇文献的全部内容通用引用并入本文。通过这些试验可鉴定的化合物特别预期用于本发明中。
药物制剂和给药途径
如本领域已知的,本发明的适用于该方法或用于制备药物的组合物和化合物可直接递送或以含赋形剂的药物组合物的方式递送。
化合物或药物的治疗有效量,例如剂量,可容易地通过常规实验确定,有效且方便的给药途径和适当的制剂亦可。各种制剂和药物递送系统是在本领域中可用的(参见例如Gennaro,ed.(2000)Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学),supra;and Hardman,Limbird,and Gilman,eds.(2001)The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理学基础),同上)。
适合的给药途径可例如包括口服给药、直肠给药、局部给药、经鼻给药、肺部给药、眼部给药、肠道给药和肠胃外给药。肠胃外给药的主要途径包括静脉给药、肌内给药和皮下给药。次要的给药途径包括腹膜内、动脉内、关节内、心内、脑池内、皮内、病灶内、眼内、胸膜内、鞘内、子宫内和心室内给药。待治疗的适应症以及药物的物理、化学和生物特性指示制剂的类型和待使用的给药途径以及会优选局部递送还是全身递送。
在优选的实施方案中,对于在本发明方法中的使用,本发明的化合物为口服施用。
用于本发明的适合的化合物的药物剂型可以以即释、控释、缓释或靶药物递送系统提供。常用剂型包括例如溶液和悬浮剂、(微)乳剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂、脂质体、片剂、糖衣丸剂、软壳或硬壳胶囊剂、栓剂、珠剂(ovule)、植入物、无定形或结晶粉剂、气雾剂和冻干制剂。根据使用的给药途径,可需要专用装置以应用或施用药物,例如注射器和针头、吸入器、泵、注射笔、敷帖器或专用瓶。药物剂型常常由药物、赋形剂和容器/闭包系统组成。可将一种或多种赋形剂(也称为非活性成分)加入本发明的化合物中,以改善或促进制备、稳定性、给药和药物的安全性,并且可以提供获得期望的药物释放特性的手段。因此,待加入药物的赋形剂的类型可取决于各种因素,例如药物的物理和化学性质、给药途径和制备流程。药学上可接受的赋形剂是本领域可用的,并包括各种药典中所列举的那些(参见例如USP、JP、EP和BP、FDA,网页(www.fda.gov)、Inactive Ingredient Guide 1996(非活性成分指南1996)和Handbook of Pharmaceutical Additives(药物添加剂手册),ed.Ash;SynapseInformation Resources(突触信息资源),Inc.2002.)。
用于本发明的化合物的药物剂型可通过本领域熟知的任何方法制备,例如通过常规的混合、过筛、溶解、熔融、制粒、糖衣丸制作、压片、悬浮、挤出、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳米/微)胶囊化、包埋或冻干工艺。如上所记载,用于本发明的组合物可包括一种或多种生理上可接受的非活性成分,其促进将活性分子加工为药用的制剂。
合适的制剂取决于期望的给药途径。对于静脉注射,例如,必要时使用生理上兼容的缓冲液,包括例如用于调节制剂的pH的磷酸盐、组氨酸或柠檬酸盐,以及等渗剂如氯化钠或葡萄糖,可将组合物配制成水溶液。对于经粘膜或经鼻给药,可优选可能含有渗透促进剂的半固体、液体制剂或贴剂。这种渗透剂通常是本领域已知的。对于口服给药,可将化合物配制成液体或固体剂型,以及即释或控释/缓释制剂。被个体口服摄入的合适的剂型包括片剂,丸剂、糖衣丸剂、硬壳和软壳胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液、悬浮剂和乳剂。化合物也可配制成直肠组合物,如栓剂或保留灌肠剂,例如其含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
可使用赋形剂获得固体口服剂型,赋形剂可包括填充剂、崩解剂、粘合剂(干型和湿型)、溶解剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂(antiadherant)、阳离子交换树脂、润湿剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂和调味剂。这些赋形剂可以是合成的或天然来源的。这类赋形剂的实例包括:纤维素衍生物、柠檬酸、磷酸二钙、明胶、碳酸镁、镁/十二烷基硫酸钠、甘露糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸盐、硅氧化物、苯甲酸钠、山梨糖醇、淀粉、硬脂酸或其盐(例如,硬脂酸镁)、糖类(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)、联羧甲基纤维素钠、滑石、黄蓍胶浆、植物油(氢化)、微晶纤维素和蜡。乙醇和水可用作制粒助剂。在某些情况下,需要用例如掩味膜、抗胃酸膜或延迟释放膜对片剂包衣。天然与合成的聚合物,与着色剂、糖和有机溶剂或水结合,通常用于为片剂包衣,产生糖衣丸剂。当胶囊剂优选于片剂时,药物粉剂、悬浮剂或其溶液可以以兼容的硬壳或软壳胶囊递送。
在一个实施方案中,本发明的化合物可以局部施用,例如通过皮肤贴剂、半固体或液体制剂例如凝胶剂、(微)溶剂,软膏剂、溶液、(纳米/微)悬浮剂或泡沫剂。可调节药物进入皮肤和下层组织的渗透,例如,使用渗透增强剂;亲脂性、亲水性和两亲性赋形剂包括水、有机溶剂、蜡、油、合成和天然聚合物、表面活性剂、乳化剂的适当选择和组合;通过调节pH;以及使用络合剂。其它技术如离子电渗疗法,可用于调节本发明的化合物的皮肤渗透。经皮或局部给药将是优选的,例如在需要以最小全身暴露局部递送的情况下。
对于通过吸入给药或给药至鼻,将本发明使用的化合物以溶液、悬浮剂、乳剂或来自加压包装或雾化器的半固体气雾剂的形式方便地递送,所述加压包装或雾化器通常使用了抛射剂,例如由甲烷和乙烷、二氧化碳或任何其他合适的气体衍生的卤化碳。对于局部气雾剂,如丁烷、异丁烷和戊烷的烃类是有利的。在加压气雾剂的情况下,可通过提供阀确定适宜的剂量单位以递送计量的量。可配制成在吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和弹药剂(cartridges)。这些通常含有化合物与适合的粉剂基质如乳糖或淀粉的粉剂混合物。
用于通过注射进行肠胃外给药而配制的组合物通常是无菌的,并且可以存在于单位剂型例如安瓿、注射器、注射笔中,或存在于多剂量容器中,后者通常含有防腐剂。组合物可采用如悬浮剂、溶液或在油性或水性媒介中的乳剂的形式,并且可含有调配剂,如缓冲剂、张度剂、粘度增强剂、表面活性剂、助悬剂和分散剂、抗氧化剂、生物相容的聚合物、螯合剂和防腐剂。根据注射部位,媒介可含有水、合成油或植物油和/或有机共溶剂。在某些情况下,例如用冻干产品或浓缩物,在施用前将所述胃肠外制剂重构或稀释。提供控释或缓释本发明化合物的长效制剂可包括纳米/微颗粒或纳米/微晶体或非微粉化晶体的可注射悬浮剂。除了本领域公知的其他控释/缓释基质外,聚合物如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或其共聚物,可以用作控释/缓释基质。其它长效递送系统可以以需要切口的植入物和泵的形式存在。
用于静脉内注射本发明分子的稳定载体是本领域熟知的,且包括基于水的溶液,所述溶液含有碱如氢氧化钠,以形成离子化的化合物,还包含蔗糖或氯化钠作为张度剂,例如所述缓冲液包含磷酸盐或组氨酸。可以加入共溶剂,如聚乙二醇。这些基于水的系统有效溶解本发明的化合物,并随着全身给药产生低毒性。溶液体系成分的比例可以进行大幅度变化,而不会破坏溶解性和毒性特征。此外,所述成分的同一性可以不同。例如,可以使用低毒性表面活性剂,如聚山梨酸酯或泊洛沙姆,同样能够使用聚乙二醇或其他共溶剂,可以加入生物相容聚合物如聚乙烯吡咯烷酮,且其他糖和多元醇可以替代葡萄糖。
对于有益于本发明治疗方法的组合物,可以使用本领域已知的多种技术初步估计治疗有效量。在动物研究中使用的初始计量可以基于在细胞培养试验中确立的有效浓度。可例如使用从动物研究和细胞培养试验获得的数据确定对人个体适用的剂量范围。
剂量优选落入包括具有很小毒性或无毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可根据采用的剂型和/或利用的给药途径在该范围内变化。确切的制剂、给药途径、剂量和给药间隔应根据本领域已知方法考虑个体的具体状况来选择。
剂量与给药间隔可单独调节,以提供足以获得期望效果的活性部分血浆水平,即最小有效浓度(MEC)。MEC对于每种化合物将是变化的,但可以从例如体外数据和动物实验来估算。达到MEC所必要的剂量将取决于个体特征和给药途径。在局部给药或选择性摄入的情况下,药物的有效局部浓度可能与血浆浓度不相关。
在本发明的一些实施方案中,用于本发明的化合物的治疗有效量或“有效量”包括0.01mg/kg、0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg或50mg/kg的剂量,并且可包括这些值之间的剂量,例如1.5mg/kg或0.75mg/kg。对于在本发明的方法中用于降低LDL-C或降低VLDL-C等的给药,可在治疗期间调整剂量,以将个体的LDL-C和/或VLDL-C循环水平维持在目标范围内。典型的LDL-C和VLDL-C目标范围随着CHD风险水平和本文其他部分所述的其他因素而变化,并且可以由主管医学实践者容易地确定。
在其他实施方案中,本发明化合物的有效治疗方案包括每日一次给药;每周1、2或3次;每月一次;优选每周一次。在治疗过程中可以改变给药间隔,例如化合物可以在最初以每周三次给药数周,然后以每周两次或每周一次给药。
施用的制剂或组合物的量可取决于多种因素,包括治疗个体的性别、年龄和体重,痛苦的严重程度、给药方式和处方医师的判断。
视需要,可将本发明组合物可呈现于含有一个或多个单元剂型的包装或分散装置中,所述单元剂型含有活性成分。这种包装或装置可包括例如金属或塑料箔,如泡罩包装,或如在小瓶中的玻璃和橡胶塞。包装或分散装置可附带给药说明。也可以制备配制于相容的药物载体中的包含本发明的化合物的组合物,并将其放置于适合的容器中,且标记为治疗指示的病症。
实施例
通过参考以下实施例,进一步理解本发明,该实施例单纯是本发明的示例。本发明并不限于示例性实施方案的范围,其仅旨在说明本发明的单个方面。功能上等同的任何方法均落入本发明的范围内。除本文描述的方法外,根据前述说明和附图,本发明的各种修改对本领域技术人员而言将是显而易见的。这类修改将落入附随的权利要求的范围内。
实施例1:化合物A对治疗贫血的CKD或ESRD患者的胆固醇水平的影响
研究1为患有贫血的非透析慢性肾病(CKD)患者中化合物A的2期随机非盲的剂量调整的效力和安全性研究。该研究的主要目的是评价在对非透析CKD患者纠正贫血(即提高血红蛋白水平)中化合物的效力和安全性。该研究包括6个每组约24个个体的给药组。研究1中的个体以每周一次、两次或三次的频率按1.0mg/kg-2.5mg/kg的剂量范围接受化合物A。A组和B组接受约1mg/kg的重量调整剂量,每周三次共16周;一旦纠正了贫血,B组的剂量降至每周两次。C组和D组分别接受50mg或100mg的固定剂量,每周三次,共24周。E组接受约1mg/kg的重量调整剂量,一旦纠正了贫血,就降至每周一次。F组接受70mg的固定剂量,每周三次。在所有组中化合物A的给药均有效纠正CKD患者的血红蛋白水平。
研究2为在接受维持性血液透析的患有终末期肾病(ESRD)的个体中,化合物A的2期随机非盲的活性比较物(阿法依泊汀(EPO))和双盲的安慰剂对照的剂量范围安全性和探索性效力研究。主要目的在于评价化合物在维持和/或纠正预先用静脉EPO治疗的维持性血液透析治疗中的患有ESRD的个体中血红蛋白(Hb)的效力和安全性。研究2中的个体以每周三次和0.8mg/kg-3.0mg/kg的剂量范围接受化合物A。化合物A的给药有效纠正透析ESRD患者的血红蛋白水平。
在分析研究1和研究2试验的对治疗贫血效力的结果中,本发明人意外观察到为治疗贫血而接受化合物A的个体的总胆固醇循环水平降低。随后的分析示出DL-C、VLDL-C和甘油三酯水平的明显降低。HDL-C水平不变或略微降低。通过标准流程测定总胆固醇和血脂。
总胆固醇-所有个体
作为化学组的一部分,在预定时间点测定研究1或研究2中所有个体的总胆固醇。图1示出了研究1的所有组的所有个体随时间的总胆固醇(n=144,在基线处)。在研究治疗期间,起初总胆固醇明显降低,在治疗结束后,返回到基线(最后的时间点为化合物A最后一次给药后的4周)。总胆固醇随着治疗起初降低,在保持治疗期间达到稳定水平,然后在治疗结束后返回基线。总胆固醇水平的降低是依赖于化合物A的剂量的(数据未示出)。
图2示出了经化合物A(n=58)或EPO(n=14)治疗的研究2的个体随时间从基线的总胆固醇变化。在经化合物A治疗19周的个体中总胆固醇明显降低。在治疗结束后总胆固醇返回至基线。在经EPO治疗相同时间的个体中没有观察到总胆固醇的降低。对于接受6周治疗的个体,观察到相似的结果。
服用降胆固醇药物的个体
在研究1和研究2中,有数量可观的服用降胆固醇药物如他汀类或贝特类的个体。分析了化合物A的治疗对还服用降胆固醇药物的患者和未服用降胆固醇药物的患者的总胆固醇的影响。
对于研究1,基线处,经降胆固醇药物治疗的个体为n=102,未经降胆固醇药物治疗的个体为n=42。对于研究2,基线处,经降胆固醇药物治疗的个体为n=50(化合物A)或n=19(EPO),未经降胆固醇药物治疗的个体为n=51(化合物A)或n=14(EPO)。
分析结果示于图3A(研究1)和3B(研究2)中。这些结果证明化合物A对胆固醇水平的影响对于已服用其他降胆固醇药物的个体和未服用这种药物的个体没有明显不同。在经化合物A治疗后两组的总胆固醇显示出相似的减少。总胆固醇的降低是LDL-C、VDL-C和甘油三酯水平降低的结果。HDL-C水平不变或仅略微降低。在研究1中,对于已服用降胆固醇药物(他汀类)但其LDL-C水平仍不期望地高于100mg/dL的4位患者,化合物A的给药与LDL-C进一步降低7.0%至33%相关。
有高血脂和/或高胆固醇血症前病史的个体
对于有高血脂和/或高胆固醇血症前病史的个体(对于化合物A,n=46;对于EPO,n=19)或无所述前病史的个体(对于化合物A,n=55;对于EPO,n=14),对研究2(6周)的结果分级。该分析的结果示于图4中。无论个体是否有高血脂和/或高胆固醇血症前病史,用化合物A的治疗以类似方式降低了个体的总胆固醇水平。
BL胆固醇≤200mg/dL或>200mg/dL的个体
对于基线总胆固醇水平≤200mg/dL的个体(研究1,n=103;研究2,n=51(化合物A),n=17(EPO))和基线总胆固醇>200mg/dL(研究1,n=31;研究2,n=13(化合物A),n=3(EPO)),进一步分析研究1和研究2的结果。图5示出不管基线的胆固醇水平如何,每组CKD患者(研究1)中总胆固醇都降低。图6A和B示出研究2(ESRD)个体的从基线的变化和总胆固醇。对于在BL(基线)处具有较高胆固醇的个体,总胆固醇的降低似乎更多。在治疗结束后,所有个体的总胆固醇返回至基线。所示数据是针对19周的研究。对于接受6周治疗的个体,观察到相似的结果。
B.血脂板(lipid panel)
将为每项研究中每个流程的各种生物标记物分析而采集的样品冷冻储存。对从冷冻储存的样品中筛选的亚组样品的进行测试以用于血脂分析(profiling)。
基于以下标准对从研究1或研究2的个体中采集的冷冻血清样品进行筛选以用于血脂板分析:1)具有匹配的基线(D1W1);以及2)至少一个其他时间点。完整的血脂板包括:总胆固醇(TC)、HDL、测定的LDL、甘油三酯和VLDL(计算的)。分析HDL/LDL之比或LDL/HDL之比。
研究1(CKD患者)
筛选出总共n=9个个体样品,并如上所述对完整血脂板进行分析。进行该研究流程的个体不需要禁食或有任何饮食限制。
有相同时间点的6个个体的结果示于图7中。在治疗过程中,显示出总胆固醇和LDL降低。
研究2(ESRD患者)
筛选出总共n=20个个体样品,并如上所述对完整血脂板进行分析。进行该研究流程的个体不需要禁食或有任何饮食限制。
总胆固醇、LDL、甘油三酯和VLDL明显降低,HDL略微降低。图8A示出标准化到BL的血脂板的每种成分。图8B证明HDL/LDL之比提高20%。
也进行了BL总胆固醇落入1)≤200mg/dL或2)>200mg/dL的个体的亚组分析。两组间血脂指标的降低相当。表1的数据表明,相比第一周的第一天(基线),在第9周总胆固醇和LDL-C水平明显降低。
表1
实施例2:健康个体中循环LDL-C的降低
从每周两次口服安慰剂(n=6)或0.75mg/Kg(n=6)或1.88mg/Kg(n=6)化合物的个体中采集血浆(肝素钠抗凝剂)样品。在禁食过夜后的第一天服用化合物A。在随后的给药日之前,对个体禁食过夜。在非给药日不需要禁食过夜。将样品在-70℃下冷冻储存至多6年,并在测试前经历至多2个融化/冰冻循环。分别显示禁食期间采集的样品的结果:第1天(给药后0、1、2小时),第2天(24小时),第3天(72小时),第7天(168小时),第10天(240小时)和第17天(408小时)。
在Roche模块化系统中使用验证试验分析样品。使用来自Roche cat号11875540216的CHOD-PAP试剂测定总胆固醇。使用来自PolymedcoCat号9400的试剂测定HDL胆固醇(数据未示出)。使用来自Roche Cat号04711220190的LDL-C plus 2代试剂测定LDL胆固醇。使用来自RocheCat号11730711216的GPO-PAP试剂测定甘油三酯(数据未示出)。
总血浆胆固醇和LDL胆固醇(以mg/dL为单位)的平均值示于表2中。平均值的标准偏差示于括号中。这些数据显示通过用化合物A治疗降低了总胆固醇和LDL-C。
表2
实施例3:单剂量化合物A对大鼠血脂板的影响
在斯普拉格-杜勒鼠中评价单个口服剂量的化合物A对胆固醇、HDL、LDL水平和LDL/HDL之比从基线的变化的影响。对大鼠(6只大鼠/给药组)施用60mg/kg剂量的化合物A,然后禁食过夜。在基线(给药前)和给药后约24小时采集血液样品,以测定胆固醇、HDL、LDL的水平和LDL/HDL之比。
在该研究中产生的数据显示将60mg/kg的单个口服剂量的化合物A施用于禁食的斯普拉格-杜勒鼠,导致总胆固醇、LDL和LDL/HDL之比在单剂量给药后的24小时从基线明显降低。24小时后,总胆固醇降低26±9mg/dL,HDL降低21±7mg/dL,LDL降低11±3mg/dL,LDL/HDL之比降低0.14±0.08。每个参数的从基线的平均百分比降低±SD示于图9中。
实施例4:猴子中重复施用PHI后对胆固醇水平的影响
在许多毒性研究中评价了食蟹猴重复口服化合物A、化合物D和化合物C后各化合物对猴子血液胆固醇水平的影响。研究时间为28天,每日给药(化合物A、化合物D和化合物C);和22周(化合物A)每三天间隔给药(周一、周三和周五)。这些研究期间,在每次采血前使猴子禁食。然后在给药前和不同时间点评价血浆样品的总胆固醇水平。
这些研究的结果表明在重复施用每种测试化合物后总胆固醇以剂量依赖性方式降低。在图10-13中,将数据表示为从基线的平均降低值±SD。在图中,从给药前的统计上显著的变化标注为*。仅示出雄性动物的数据,但在每项研究中对于雌性观察到相似的降低。而且,在另外的用化合物A的猴子研究中观察到胆固醇的降低,并保持至多一年。
每项研究中评价的给药组为:
1)化合物A的28天研究:0、1、10和30mg/kg;5只猴子/性别/组(图10)。这项研究显示,在每日给药后的第28天胆固醇水平有剂量依赖性降低。动物恢复30天,胆固醇水平返回至基线(给药前),表明该影响与化合物A的施用有关。
2)化合物A的22周研究:0、1、10、30和40mg/kg;5只猴子/性别/组(图11)。这项研究显示,在间隔给药后的第28天至第152天开始胆固醇水平的剂量依赖性降低。动物恢复43天,胆固醇水平返回至基线(给药前),表明该影响与化合物A的施用有关。
3)化合物D的28天研究:0、1、10和30mg/kg;对于0和30mg/kg,5只猴子/性别/组;对于1和10mg/kg,3只猴子/性别/组)(图12)。这项研究显示,在每日给药后的第28天胆固醇水平有剂量依赖性降低。动物恢复33天,胆固醇水平返回至基线(给药前),表明该影响与化合物D的施用有关。
4)化合物C的28天研究:0、1、10和30mg/kg;5只猴子/性别/组(图13)。这项研究显示,在每日给药后的第14天和29天胆固醇水平有剂量依赖性降低。动物恢复57天,胆固醇水平返回至基线(给药前),表明该影响与化合物C的施用有关。
实施例5:化合物C和化合物G对猴子血脂板的影响
将测试化合物(C和G)以30mg/kg的剂量通过静脉(IV)注射或口腔喂食(PO)施用于食蟹猴(3只猴子/给药组)。相同的猴子以有施用每种化合物之间的清除(washout)期的次序施用测试化合物。在给药前猴子禁食过夜,给药后的头4小时期间不进食,之后再允许进食。在给药前的基线、施用HIF-PHI后的4、12、24、48和72小时后采集血液样品。表3示出在给药后24小时从基线的变化(±SD)。在每个给药组中总共有6只猴子,3只PO给药,3只IV给药。
在施用每种化合物后的24小时胆固醇水平降低。测试化合物的HDL、LDL和LDL/HDL之比的调节差异明显。这些数据显示化合物降低LDL-C的循环水平,并降低LDL/HDL之比。
表3
血脂板 C G
胆固醇(mg/dL) -11.8±4.9 -6.5±10.4
HDL(mg/dL) 0.5±6.9 0.17±5.4
LDL(mg/dL) -12.5±6.3 -8.7±5.9
LDL/HDL之比 -0.17±0.12 -0.13±0.08
TG(mg/dL) -10±21 -23±8
实施例6:PHI化合物对参与胆固醇生物合成的基因表达的影响
数十年来已熟知胆固醇生物合成途径(参见Rudney and Sexton(1986)Regulation of Cholesterol Biosynthesis Ann.Rev.Nutrition 6:245)。胆固醇生物合成mRNA表达的协调调节是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)转录因子介导。限制SREBP依赖性mRNA表达的干预带来对循环胆固醇的有益效果。
使SREBP-1a/-1c和SREBP-2经历复杂的转录后调控,并需要称为SCAP的蛋白以使其成熟为活性转录因子。在一项研究中,小鼠肝中的SCAP基因减少导致SREBP蛋白水平、SREBP mRNA和胆固醇生物合成mRNA表达减少(Matsuda et al.,(2001)Genes Dev 15:1206-1216)。结果,肝胆固醇含量降低约20%,总血浆胆固醇降低约24%。小鼠肝的总体微阵列研究证明,SREBP对于整套胆固醇生物合成基因的协调调节是必要且充分的(Horton et al.,(2003)PNAS 100:12027-12032)。
在另一项研究中,通过mRNA-122拮抗剂的全身用药对小鼠肝脏固醇合成基因进行协调基因抑制,也导致血浆胆固醇降低约44%(Krutzfeldtet al.,Nature 438(2005):685-689)。高脂膳食喂养的啮齿动物(Esau et al.,Cell Metab 3(2006):87-98)和非人灵长目动物(Lanford et al.,Science 327(2010):198-201)中获得了相似结果。因此,胆固醇生物合成mRNA的协调抑制带来对循环胆固醇的有益效果。
评价多种PHI化合物对小鼠肝脏中胆固醇生物合成基因表达的影响。给雄性瑞士韦伯斯特小鼠(约25g)口服化合物A(90mg/kg)或媒介对照,然后在4h(小时)、8h或24h后使其牺牲。获得肝组织,并在RNALater(LifeTechnologies)中储存。根据制造商的流程,用Trizol(Life Technologies)分离总RNA,并用RNEasy96(Qiagen)纯化。用NanoDrop(Thermo)测定RNA浓度,并用生物分析仪(Agilent)评价质量。
使用3’IVT Express试剂盒(Affymetrix)制备生物素化的微阵列探针,并根据制造商的流程所建议的,与小鼠430A 2.0阵列杂合。对阵列染色,洗涤,并使用Affymetrix设备和软件扫描。每次治疗和每时间点进行三个阵列,每个代表来自一个单独动物的肝样品。
使雄性瑞士韦伯斯特小鼠(约25g)口服表4A和4B中指出的化合物(化合物F、G、H、I、J、C或K)或媒介对照。在4h或8h后牺牲动物。在具有单独对照的单独动物研究中测试每种化合物。获得肝组织,并在RNALater(Life Technologies)中储存。根据制造商的流程,用Trizol(LifeTechnologies)分离总RNA,并用RNEasy96(Qiagen)纯化。用NanoDrop(Thermo)测定RNA浓度,并用生物分析仪(Agilent)评价质量。
对于微阵列分析,将每个治疗组中的动物的RNA成对合并(对于4h的媒介,n=3对,对于所有其他治疗组n=2对,每个化合物研究共13个阵列)。该方法用于改善微阵列的信噪比。使用一个循环的cDNA合成试剂盒(Affymetrix)制备生物素化探针,并根据制造商的流程所建议的,与小鼠430A 2.0阵列杂合。对阵列染色,洗涤,并使用Affymetrix设备和软件扫描。
用基因芯片操作系统和/或命令控制台软件(Affymetrix)评价阵列质量。使用GC-RMA基线校正将CEL文件上传到GeneSpring 7.3.1(Agilent)。主成分分析用于鉴别和排除离群值数组。数据报告为相对于同一研究的时间匹配的媒介对照的倍数变化。值小于1.0代表治疗的动物肝组织中RNA减少。在胆固醇生物合成途径中16个基因的RNA表达值示于表4A和4B中。
表4A
各种PHI化合物对小鼠肝脏中胆固醇生物合成基因表达的影响
表4B
各种PHI化合物对小鼠肝脏中胆固醇生物合成基因表达的影响
在施用化合物后4小时和8小时之间,所有基因的RNA表达似乎为协调抑制的。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂对胆固醇生物合成基因的这种作用可用于解释用抑制HIF羟化酶活性的化合物治疗的个体中观察到的较低的血胆固醇和较低LDL-C。
还评价了HIF脯氨酰羟化酶抑制剂化合物对参与胆固醇合成、调节、运输和利用的其他基因的表达的影响(数据未示出)。固醇调节元件结合蛋白(SREBP)转录因子SREBP-1和SREBP-2的表达也似乎被PHI化合物下调。有趣的是,近期已示出SREBP-1在肝脏中受A2b腺苷受体调节(Koupenova et al.(2012)Circulation 125:354)。A2b AR是已知的HIF靶基因。在不受任何特定机制束缚的情况下,通过HIF稳定化对A2b AR的作用,可至少部分地影响PHI化合物对胆固醇的作用,A2b AR进而调节介导胆固醇生物合成基因的协调调节的SREBP。
实施例7:化合物A对CKD患者的总胆固醇和LDL-C水平的影响
在2b期研究中使用化合物A以测试对患有慢性肾病(CKD)个体中纠正贫血的功效。将患有CKD和血红蛋白(Hb)小于10g/dL的个体随机分成2:1以每周三次口服化合物A或安慰剂8周。两组测试了不同起始剂量的化合物A,如果前4周Hb变化<1g/dL,则在第5周允许剂量递增。Hb目标为11g/dL。主要疗效终点是至第9周Hb从基线的最大变化。获得Hb响应(从Hb基线,Hb提高≥1g/dL)的经化合物A治疗的个体的百分比(86.4%)明显高于获得Hb响应的安慰剂治疗的个体的百分比(24.2%)。相比于经安慰剂治疗的个体,经化合物A治疗的个体中观察到总胆固醇和LDL-C的明显降低。尽管在经化合物A治疗的个体中,HDL-C也降低,但这些个体显示提高的HDL/LDL之比。结果如图5所示。
表5
化合物A 安慰剂
个体数量 61 30
平均BL总胆固醇 166.84mg/dL 182.60mg/dL
平均BL LDL-C 102.60mg/dL 114.76mg/dL
胆固醇总变化,mg/dL(变化%) -33.9(-18.5%)*** +8(+5.5%)
LDL胆固醇变化mg/dL,(变化%) -27.9(-23.2%)*** +4
HDL/LDL之比的变化 0.097** +0.008
**p<0.01;***p<0.0001
按基线(BL)总胆固醇(>200mg/dL或≤200mg/dL)对个体分级,并分析在治疗过程中的平均总胆固醇和LDL-C。经化合物A治疗的个体(对于BL≤200mg/dL,n=48,对于BL>200mg/dL,n=13)显示出总胆固醇(图14)和LDL-C(图15)降低。经安慰剂治疗的个体(对于BL≤200mg/dL,n=20,对于BL>200mg/dL,n=10)显示出总胆固醇(图14)或LDL-C(图15)无明显变化。
实施例8:化合物A对ESRD患者的总胆固醇和LDL-D水平的影响
该研究旨在测试化合物A替代阿法依泊汀治疗患有终末端肾病(ESRD)的个体的贫血的能力,所述个体服用稳定剂量的阿法依泊汀,并且血红蛋白(Hb)水平介于9.0-12.0g/dL之间。三组28个个体各自随机(3:1)分为每周三次口服化合物A六周,或者继续服用阿法依泊汀。测试化合物A的三个剂量水平(三个组的平均剂量(以u/kg/周为单位)为4.15mg、4.78mg和5.82mg)。主要终点保持在Hb不低于基线以下0.5g/dL。经化合物A治疗的全部三组的89.3%个体达到治疗结束时关于Hb的主要终点。另外,随机分到化合物A的个体的总胆固醇和LDL胆固醇水平相比随机分到阿法依泊汀的个体明显较低。相比经阿法依泊汀治疗的个体的平均总胆固醇变化为提高18mg/dL,经化合物A治疗的个体(所有组)的平均总胆固醇变化降低15mg/dL。相比经阿法依泊汀治疗的个体的LDL-C为平均提高5mg/dL,经化合物A治疗的个体(所有组)的LDL-C平均变化为降低25mg/dL。经化合物A治疗的个体的HDL-C显示降低,经阿法依泊汀治疗的个体的HDL-C没有明显变化。按基线(BL)总胆固醇(>200mg/dL或≤200mg/dL)对个体分级,并分析在治疗过程中的平均总胆固醇和LDL-C。经化合物A治疗的个体(对于BL≤200mg/dL,n=60,对于BL>200mg/dL,n=14)的两组均显示出总胆固醇(图16)和LDL-C(图17)降低。经依泊汀治疗的个体(对于BL≤200mg/dL,n=20,对于BL>200mg/dL,n=2)的两组均显示出总胆固醇(图16)提高。具有较高BL总胆固醇的经依泊汀治疗的个体(n=2)显示LDL-C略微降低(图17),具有较低BL总胆固醇的经依泊汀治疗的个体(n=20)显示LDL-C提高(图17)。
表6
**相比阿法依泊汀p<0.05
实施例9:化合物C对健康志愿者的总胆固醇和LDL-C水平的影响
对健康人个体以0.15mg/kg(n=7)或0.25mg/kg(n=6)每周施用化合物C 4周(在第1、8、15和22天)。在相同方案中施用安慰剂作为对照(n=2或n=1)。在化合物或安慰剂施用前的给药日早晨,采集用于胆固醇分析的禁食血液样品。在化合物C的两种给药水平上,治疗过程中总胆固醇水平和LDL-C水平降低。图18和19示出相比安慰剂,对于0.15mg/kg的化合物C的总胆固醇和LDL-C各自从基线的变化%。图20和21示出相比安慰剂,对于0.25mg/kg的化合物C的总胆固醇和LDL-C各自从基线的变化。
实施例10:小鼠高胆固醇模型
为10周龄雄性apoE敲除小鼠(Jackson实验室,Bar Harbor,ME)喂正常饮食(0.02重量%胆固醇,13.5重量%脂肪;LabDiet)。为10周龄雄性饮食诱导肥胖的小鼠(DIO小鼠,Jackson实验室,Bar Harbor,ME)在6周龄时开始喂高脂肪饮食(0.095重量%胆固醇,60重量%脂肪;ResearchDiets)。驯化两周后,采集全血,以在施用测试试剂前进行基线测定。所有测试试剂通过灌胃针口服,对于apoE小鼠每周3次,进行2周,对于DIO小鼠每周3次,进行4周。在研究结束时,将动物牺牲。在肝素管中通过下颌下出血每周采集全血,并将分离的血浆储存在-80℃下以用于测定总胆固醇。
实施例11:在高胆固醇小鼠模型-缺少ApoE的小鼠中PHI化合物的作用
实施例10中描述的缺少ApoE的小鼠用于测试各种化合物对胆固醇水平的影响。对小鼠(n=10/组)施用化合物(60mg/kg)或媒介,每周三次,进行两周。还测试了他汀化合物(罗素伐他汀)。在研究结束时采集血液样品,并测试总胆固醇血液水平。在研究开始时牺牲一组10只小鼠以进行基线总胆固醇测定。图22示出相比基线总胆固醇(基线)和对照小鼠,在研究结束时经化合物B、化合物E、化合物D、化合物F、化合物G和罗素伐他汀治疗的小鼠的总胆固醇水平。治疗的小鼠中化合物D使胆固醇水平相比基线明显降低,化合物B显示相比基线较低的总胆固醇的趋势。在该模型中,包括罗素伐他汀的其他化合物未显示胆固醇的降低。通常,在该模型中,他汀类显示混合的结果,并且其对于降低小鼠胆固醇并不是非常有效(Bea et al.2003Atherosclerosis167:187-194)。
实施例12:在高胆固醇小鼠模型-饮食诱导肥胖(DIO)中PHI化合物的作用
实施例10中描述的DIO小鼠用于测试各种化合物对胆固醇水平的影响。对小鼠(n=10/组)施用化合物(60mg/kg)或媒介,每周三次,进行四周。还测试了他汀化合物(罗素伐他汀)。每周采集血液样品,并测试总胆固醇血液水平。相比仅用媒介治疗的对照小鼠,经化合物B、化合物E、化合物D、化合物F、化合物G或罗素伐他汀治疗的小鼠两周时的总胆固醇从基线的变化百分比示于图23中。媒介治疗的小鼠在第2周显示相比基线平均总胆固醇约70%的提高。相比经媒介治疗的,本项研究中的所有测试化合物在给药两周后显示较低的总胆固醇变化%。在本项研究中,经化合物F或G治疗的小鼠在研究结束时具有较低体重,这可能表明这些化合物在使用剂量下的一些毒性。在该模型中,经罗素伐他汀治疗的小鼠也显示较低的总胆固醇水平。
在另一个用DIO小鼠的研究中,将化合物A(60mg/kg)、化合物L(20mg/kg)、化合物M(20mg/kg)、化合物N(20mg/kg)、罗素伐他汀(20mg/kg)或媒介施用于小鼠(n=10/组),每周三次,进行两周。经化合物A治疗的小鼠相比媒介治疗的小鼠显示总胆固醇统计上显著的降低。这些结果如图24所示。
实施例13:胆固醇的降低和红细胞发生
为了测试通过用脯氨酰羟化酶抑制剂治疗降低胆固醇水平是否与用PHI治疗相关的红细胞发生或血红蛋白水平增加有关,使缺少ApoE的小鼠(n=8/组)以2、20、60或100mg/kg口服化合物A或化合物D,每周3次,进行4周。每周测定总胆固醇和血红蛋白。相比以60mg/kg和100mg/kg的剂量用媒介治疗的而言,在这些剂量下,化合物A以剂量依赖性方式提高血红蛋白,显示血红蛋白统计上显著的提高(图25A)。在任何测试剂量下,化合物D均未明显提高血红蛋白(图25C)。经化合物A治疗的和经化合物D治疗的动物均显示相比以所有测试剂量用媒介治疗的而言较低的总胆固醇水平(如图25B和25D中从基线的变化%所示),对于100mg/kg剂量的化合物A(图25B),和20、60和100mg/kg剂量的化合物D(图25D),显示总胆固醇统计上显著的降低(变化%)。这些结果表明,总胆固醇的降低与血红蛋白的提高不相关。
实施例14:PHI化合物对参与DIO小鼠中胆固醇生物合成的基因表达的影响
如实施例6所述,在实施例12所述的研究结束时(给药的4周)从DIO小鼠采集肝组织。按照实施例6所描述的进行RNA分离和微阵列分析。相对于用媒介治疗的小鼠中的基因的表达,在用化合物B、化合物E或化合物D治疗的小鼠中参与胆固醇生物合成的16个基因的表达显示于表7中。
表7
除本文示出和描述的外,根据前述说明本发明的各种修改对本领域技术人员而言将是显而易见的。这类修改意图落入附随权利要求的范围内。
本文引用的所有参考文献的全文均在此通过引用并入本文。

Claims (29)

1.降低有需要的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平的方法,所述方法包括对所述个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低所述个体的所述LDL-C循环水平。
2.抑制HIF羟化酶活性的化合物在制备用于降低有需要的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平的药物中的用途。
3.抑制HIF羟化酶活性的化合物,用于降低有需要的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平。
4.治疗有需要的个体的高胆固醇的方法,所述方法包括通过对所述个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物来降低具有高胆固醇的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的循环水平,由此降低所述个体的LDL-C循环水平并治疗高胆固醇。
5.降低用降胆固醇药剂治疗高胆固醇的个体的总胆固醇的循环水平的方法,所述降胆固醇药剂选自HMGCoA还原酶抑制剂、烟酸、纤维酸和胆汁酸结合树脂,所述方法包括对所述个体施用有效量的抑制HIF羟化酶活性的化合物,由此降低所述总胆固醇的循环水平。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中抑制HIF羟化酶活性的所述化合物为杂环甲酰胺。
7.如权利要求6所述的方法,其中抑制HIF羟化酶活性的所述化合物为式I的化合物。
8.如权利要求6所述的方法,其中所述化合物为异喹啉甲酰胺。
9.如权利要求6所述的方法,其中所述化合物为式II的化合物。
10.如权利要求6所述的方法,其中所述化合物为式III或式IV的化合物。
11.如权利要求6所述的方法,所述化合物选自:[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、[(1-氯-4-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[5-(4-氯-苯氧基)-1-氰基-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、{[4-羟基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-5-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[2,3-二氯-7-氰基-4-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、{[7-氰基-1-(2-氟-苄基)-4-羟基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸、[(1-氰基-4-羟基-7-异丙氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、{[1-氰基-7-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸、[(7-氰基-4-羟基-1-萘-2-基甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸和{[3-溴-7-氰基-4-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸。
12.如权利要求1所述的方法,其中所述个体为人。
13.如权利要求12所述的方法,其中所述个体具有高总胆固醇循环水平。
14.如权利要求12所述的方法,其中所述个体的总胆固醇循环水平为200mg/dL或更高。
15.如权利要求12所述的方法,其中所述个体的总胆固醇循环水平为240mg/dL或更高。
16.如权利要求12所述的方法,其中所述个体具有高LDL-C循环水平。
17.如权利要求12所述的方法,其中所述个体的LDL-C循环水平大于100mg/dL。
18.如权利要求12所述的方法,其中所述个体的LDL-C循环水平大于130mg/dL。
19.如权利要求12所述的方法,其中所述个体的LDL-C循环水平大于160mg/dL。
20.如权利要求12所述的方法,其中所述个体患有慢性肾病。
21.如权利要求12所述的方法,其中所述个体患有终末期肾病。
22.如权利要求12所述的方法,其中所述个体患有贫血症。
23.如权利要求1所述的方法,其中所述LDL-C循环水平从治疗前水平降低至少10%。
24.如权利要求1所述的方法,其中所述LDL-C循环水平从治疗前水平降低至少20%。
25.如权利要求1所述的方法,其中所述LDL-C循环水平从治疗前水平降低至少30%。
26.如权利要求1所述的方法,其中所述LDL-C循环水平从治疗前水平降低至少10mg/dL。
27.如权利要求1所述的方法,其中所述LDL-C循环水平从治疗前水平降低至少20mg/dL。
28.如权利要求1所述的方法,其中所述LDL-C循环水平从治疗前水平降低至少30mg/dL。
29.如权利要求1所述的方法,还包括对个体施用选自HMGCoA还原酶抑制剂、烟酸、纤维酸和胆汁酸结合树脂的降胆固醇药物。
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