CN1649806A

CN1649806A - 有机炔化合物的制备方法

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Publication number: CN1649806A
Application number: CNA03809570XA
Authority: CN
Inventors: R·帕克; R·赖因哈德
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2002-04-29
Filing date: 2003-04-25
Publication date: 2005-08-03
Anticipated expiration: 2023-04-25
Also published as: AU2003222836A1; TW200306965A; JP2005532307A; WO2003093201A1; KR20050006197A; DE10219201A1; EP1501772A1; CN1330613C; US20050178650A1

Abstract

本发明涉及一种制备式I的有机炔化合物的方法。根据该方法，在至X－C≡C－Y (I)，少一种金属化合物和至少一种碱存在下，在微波辐射的作用下于惰性溶剂中将式(Ia)的有机卤素化合物与式(Ib)的有机端炔化合物反应，X－Hal (Ia)，H－C≡C－Y (Ib)。其中X和Y是相同或者不同的有机基团，Hal为氯或者溴。

Description

有机炔化合物的制备方法

本发明涉及一种制备式I的有机炔化合物的方法，该方法通过在至少一

X-C≡C-Y (I)种金属化合物和至少一种碱存在下，在微波能的作用下于惰性溶剂中将式Ia的有机卤素化合物与式Ib的有机端炔化合物反应，

X-Hal (Ia)

H-C≡C-Y (Ib)其中X和Y是相同或者不同的有机基团，Hal为氯或者溴。

在Sonogashira反应的常规条件下，芳基或者烯基卤化物在钯和铜盐的催化作用下于升高的温度下与端炔化合物反应得到相应的取代炔化合物。

可以通过在微波辐射作用下进行该反应而显著减少反应时间。

例如J.-X.Wang等人在(J.Chem.Research(S)，2000，536-537页)中描述了在二甲基甲酰胺(DMF)中在碘化亚铜(I)/三苯基膦和碳酸钾存在下不同的端炔与有机碘化合物的反应。该出版物的表2中给出了这些反应(一方面是在回流DMF条件下，另一方面是在输出功率为375W的微波辐射源的作用下)的比较情况，其明显表明当获得同等产率的情况下，后者的反应进程比前者快48至144倍。

G.W.Kabalka等人(Tetrahedron Lett.41，2000，5151-5154页)研究了在微波辐射作用下于氧化铝负载的氟化钾和钯/碘化亚铜(I)/三苯基膦存在下芳基、杂芳基和乙烯基碘化物与端炔的无溶剂反应。该作者提到(第5152页)芳基氯化物和溴化物不发生反应，并且回收的起始原料没有发生变化。

我们现在已经发现有机氯化物和溴化物令人惊讶地可与有机端炔化合物反应以高产率至很高产率得到炔衍生物。

因此，已经发现了一种制备式I的有机炔化合物的方法，该方法通过在

X-C≡C-Y (I)至少一种金属化合物和至少一种碱存在下，在微波能的作用下于惰性溶剂中将式Ia的有机卤素化合物与式Ib的有机端炔化合物反应，

X-Hal (Ia)

本文中惰性溶剂是在反应条件下既不与所述反应物也不与所述产物反应的液体或者液体混合物。

特别地，由于使用质子液体会导致由质子化引起的不希望的副反应，因此所述惰性溶剂是极性非质子液体。

为了简化讨论，下文将使用术语“溶剂”和“溶解”，即使在个别情形例如所用的碱或者金属化合物不能完全溶解而是呈悬浮液(或者乳液)中也是如此。

优选使用含有选自如下金属的金属化合物：镁、钙、锶、钡、钛、锆、铪、铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯、铂、铜、银、金、锌、镉和汞。特别优选使用铜化合物。

重点是金属卤化物，特别是所述金属的氯化物和溴化物以及磺化物。当这些卤化物可与三芳基膦(例如三苯基膦)形成加合物时，有利的是使用它们的加合物形式。

金属化合物还包括这些金属本身，特别是元素形式的上述金属。此外，可以使用多种金属化合物的组合、多种金属的组合以及金属和金属化合物的组合。在反应中具有催化活性的金属物质不必与所加入的金属化合物相同，但是其可以仅仅通过与所述反应物和/或碱反应而原位生成。

所述有机基团X和Y是饱和的或者不饱和的烃基以及同时含有饱和与不饱和结构的烃基。所述烃基还可以含有常见的杂原子，例如氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘。所述有机基团X和Y的摩尔质量通常至多600g/mol。然而，在个别情形中，X和Y基团的摩尔质量还可以更高。

优选的有机基团X和Y含有饱和或不饱和的碳环基团或者杂环基团，其中-Hal(即氯或溴)以及H-C≡C-都直接与所述饱和或不饱和的碳环基团或杂环基团相连。

特别地，X为式IIa的基团

P¹-Y¹-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³- (IIa)和Y为式IIb的基团

-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-Y²-P² (IIb)，

其中

P¹和P²各自独立地为氢、C₁-C₁₂-烷基、可聚合基团、适于聚合基团或者具有可聚合基团或适于聚合基团的基团，

或者

P¹和/或P²各自对应于基团P^1’和/或P^2’，P^1’和/或P^2’表示可以反应得到以下基团的在反应条件下稳定的前体基团：相应的可聚合基团或适于聚合基团P¹和/或P²或者具有可聚合基团或适于聚合基团的基团P¹和/或P²，

Y¹、Y²、Y³和Y⁴各自独立地为化学单键、-O-、-S-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-N(R)-、-(R)N-CO-、-O-CO-O-、-O-CO-N(R)-、-(R)N-CO-O-或-(R)N-CO-N(R)-，

B¹和B²各自独立地为化学单键、-C≡C-、-O-、-S-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-N(R)-、-(R)N-CO-、-O-CO-O-、-O-CO-N(R)-、-(R)N-CO-O-或-(R)N-CO-N(R)-，

不管其在各个Y¹至Y⁴、B¹和B²中的含义，R各自独立地为氢或C₁-C₄-烷基，

A¹和A²各自独立地为具有1-30个碳原子的间隔单元，

T¹、T²、T³和T⁴各自独立地为二价的饱和或不饱和的碳环基团或杂环基团，

和

m’、m、n’和n各自独立地为0或1。

式IIa和IIb中的基团T¹至T⁴特别地为选自如下基团的那些

和

用于式I中P¹和P²的C₁-C₁₂-烷基包括支化和无支化的C₁-C₁₂-烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。

优选的P¹和P²烷基是支化和无支化的C₁-C₆-烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基和正己基。

用于P¹和P²的可聚合基团或适于聚合的基团或具有可聚合基团或适于聚合基团的基团(所述基团或自由基在下文中被简称为“活性基团”)特别是：

CH₂＝CH-，CH≡C-、

-N＝C＝O、-N＝C＝S、-O-C≡N、-COOH、-OH或-NH₂

其中基团R¹至R³可以相同或者不同，并分别为氢或者C₁-C₄-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

用于P¹和P²的可聚合基团特别是丙烯酸酯基(acrylate radical)、甲基丙烯酸酯基(methacrylate radical)和乙烯基。

可用于桥联单元Y¹至Y⁴、B¹和B²中列举的-CO-N(R)-、-(R)N-CO-、-O-CO-N(R)-、-(R)N-CO-O-和-(R)N-CO-N(R)-基团中的C₁-C₄-烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。当Y¹至Y⁴、B¹和B²单元中存在一个或两个R基团时，其余单元中存在的任何R基团可以相同或者不同。这同样适用于在一个单元中存在两个R基团的情形。

有用的间隔单元A¹和A²包括本领域技术人员已知的所有用于该目的的基团。所述间隔单元通常具有1～30个，优选1～12个，更优选1～6个碳原子，并主要包括线型脂族基团。其链可以被例如不相邻的氧或硫原子或亚氨基或烷基亚氨基(例如甲基亚氨基)中断。用于所述间隔单元链的取代基包括氟、氯、溴、氰基、甲基和乙基。

典型的间隔单元的实例包括：

-(CH₂)_u-、-(CH₂CH₂O)_vCH₂CH₂-、-CH₂CH₂SCH₂CH₂-、-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-、

或

其中u、v和w为整数，u为1～30、优选1～12的整数，v为1～14、优选1～5的整数，w为1～9、优选1～3的整数。

优选的间隔单元为亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚正戊基和亚正己基。

T¹至T⁴基团为环系，其可被氟、氯、溴、氰基、羟基、甲酰基、硝基、C₁-C₂₀-烷基、C₁-C₂₀-烷氧基、C₁-C₂₀-烷氧基羰基、C₁-C₂₀-单烷基氨基羰基、C₁-C₂₀-烷基羰基、C₁-C₂₀-烷基羰氧基或C₁-C₂₀-烷基羰基氨基。

优选的T¹至T⁴基团为：

和

当活性基团P¹和/或P²在反应条件下不稳定时，可以使用反应物P^1’-Y¹-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-Hal和/或H-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-Y²-P^2’作为起始原料，其中基团P^1’和/或P^2’是在后续步骤中被转化为相应的活性基团P¹和/或P²或者被相应的活性基团P¹和/或P²取代的在反应条件下稳定的前体基团。

例如具有如下结构的化合物P^1’-Y¹-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-Y²-P^2’可以被认为是本发明的制备方法的直接产物。

考虑到逆合成反应，另外合理的是通过本发明的方法制备对应于如下结构的炔化合物：

-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-Y²-P²，

-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-Y²-P^2’，

-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-Y²-P²，

-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-Y²-P^2’，

P¹-Y¹-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-，

P^1’-Y¹-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-，

P¹-Y¹-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-，

P^1’-Y¹-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-，

-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-，

-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-，

-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-或

-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-，然后在一个或多个后续步骤中使用合适的互补化合物将其转化为目标化合物

P¹-Y¹(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-Y²-P²。

上述结构对应的化合物的实例包括：

HO-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-Y²-P²，

HO-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-Y²-P^2’，

HO-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-Y²-P²，

HO-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-Y²-P^2’，

P¹-Y¹-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-OH，

P^1’-Y¹-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-OH，

P¹-Y¹(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-OH，

P^1’-Y¹(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-OH，

HO-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-OH，

HO-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-OH，

HO-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-OH或

HO-(T¹-B¹-)_m-T³-C≡C-T⁴-(B²-T²-)_n-OH。

根据式IIa和IIb中基团X和Y的定义，列举的化合物中的变量以相同的列举顺序如下所示：

P¹＝氢，Y¹＝-O-，

P¹＝氢，Y¹＝-O-，m’＝0，

P²＝氢，Y²＝-O-，

P²＝氢，Y²＝-O-，n’＝0，

P¹＝P²＝氢，Y¹＝Y²＝-O-，

P¹＝P²＝氢，Y¹＝Y²＝-O-，n’＝0，

P¹＝P²＝氢，Y¹＝Y²＝-O-，m’＝0和

P¹＝P²＝氢，Y¹＝Y²＝-O-，m’＝n’＝0.

此外，所述羟基可以被例如羧基(P¹＝氢和Y¹＝-OCO-和/或P²＝氢和Y²＝-COO-)替代。在双官能化合物中，还可以同时存在羟基和羰基。

这些作为示范给出的羟基或羧酸或羟基/羧酸化合物又被认为是本发明的制备方法的直接产物。

具有式Ia和Ib的反应物通常以2∶1～1∶2的摩尔比与至少一种金属化合物和至少一种碱一起溶解于惰性溶剂中。通常在室温下制备该溶液，但是在个别情况下也可以在较高或较低的温度下制备该溶液。

微波辐射作用下的实际反应中的温度不是关键所在。该反应通常在室温至所用溶剂的沸腾温度下进行。

优选使用二甲基甲酰胺(“DMF”)、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)或者两者的混合物作为溶剂。在本发明方法中特别优选使用DMF作为溶剂(或作为悬浮介质)。

优选从以下化合物中选择所述的至少一种碱：碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐以及三(C₁-C₄-烷基)胺，重点是碱金属碳酸盐。

合适的碱特别包括碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠和磷酸钾、三甲基胺、三乙基胺和三异丙基胺。

特别优选使用碳酸钾。

在个别情形中，加入碘化钾对反应也是有利的。可以简单地通过预备实验确定是否存在这种正面影响以及应当选择地加入碘化钾的量。

微波辐射源的输出功率通常为十到数百瓦特，并应当根据反应批料的量来选择该功率。辐射源的合适功率通常是本领域技术人员已知的和/或可以简单地通过预备实验来确定。

通过普通的有机合成方法处理和纯化所得的炔化合物。

实施例：

下文所述的实验使用如下条件：

物质	来源	纯度
物质	来源	纯度	4-氯代苯甲酸	Acros	＞99％
4-溴代苯甲酸	Merck	＞99％	4-氯代苯甲酸	Acros	＞99％
4-溴代苯甲酸	Merck	＞99％	4-碘代苯甲酸	EMKA-Chemie	＞99％
苯乙炔	Aldrich	＞98％	4-碘代苯甲酸	EMKA-Chemie	＞99％
苯乙炔	Aldrich	＞98％	碘化铜(I)	Merck	＞99％
三苯基膦	Merck	＞99％	碘化铜(I)	Merck	＞99％
三苯基膦	Merck	＞99％	碳酸钾(粉碎)	Merck	＞99.9％
二甲基甲酰胺(“DMF”)	BASF	＞99％	碳酸钾(粉碎)	Merck	＞99.9％
二甲基甲酰胺(“DMF”)	BASF	＞99％	碘化钾	J.T.Baker	＞99％

实验过程：

一般反应方程式：

首先在氩气气氛下向100ml的配有磁力搅拌器的四颈烧瓶中加入5mmol 4-卤代苯甲酸(卤代：氯代、溴代或碘代)、7.5mmol苯乙炔、0.5mmol碘化亚酮(I)、1.0mmol三苯基膦、7.5mmol碳酸钾和10ml DMF，5分钟内将其加热至155℃，在回流条件下使其经受微波装置(MLS-Ethos1600；无脉冲；磁控管频率2450MHz；最大输出功率375W)的最大辐射输出功率20分钟。

通过以下方式进行处理：滤除固体(主要为碳酸钾)，用100ml二氯甲烷清洗，每次用50ml饱和氯化钠水溶液萃取所得的溶液三次。在硫酸钠上干燥该二氯甲烷溶液，然后用旋转蒸发器除去溶剂。

为了比较，还通过加入0.5mmol碘化钾进行实验。所用的其余物质的量不变；实验过程和处理方法与上文所述的相同。

结果：

实验结果如下表所示。

实施例	产率(％理论值)	加入碘化钾	4-卤代苯甲酸卤代＝
实施例	产率(％理论值)	加入碘化钾	4-卤代苯甲酸卤代＝	1(对比实施例)	33.0	-	I
2	74.4	-	Cl	1(对比实施例)	33.0	-	I
2	74.4	-	Cl	3	56.5	+	Cl
4	54.5	-	Br	3	56.5	+	Cl
4	54.5	-	Br	5	38.6	+	Br

当使用4-碘代苯甲酸(实施例1(对比实施例))时，所得的产率最低，但是当使用4-溴代苯甲酸和特别地4-氯代苯甲酸(分别为实施例4和5，以及2和3)时，得到的所需目标化合物的产率明显较高。在这里进行的实验中，与无碘化钾的实验过程(实施例2和4)相比，加入碘化钾(实施例3和5)导致结果变差。然而，可以理解的是在个别情形中加入碘化钾可以产生有利的影响。

Claims

1.一种制备式I的有机炔化合物的方法，该方法通过在至少一种金

X-C≡C-Y (I)

属化合物和至少一种碱存在下，在微波能的作用下于惰性溶剂中将式Ia的有机卤素化合物与式Ib的有机端炔化合物反应，

X-Hal (Ia)

H-C≡C-Y (Ib)

其中X和Y是相同或者不同的有机基团，Hal为氯或者溴。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在含有选自如下金属的至少一种金属化合物的存在下进行：镁、钙、锶、钡、钛、锆、铪、铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯、铂、铜、银、金、锌、镉和汞。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在铜化合物存在下进行。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中X和Y相同或不同，并分别为含有饱和或不饱和的碳环或杂环基团的有机基团，其中-Hal和H-C≡C-与所述饱和或不饱和的碳环或杂环基团直接相连。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中X为式IIa的基团

P¹-Y¹-(A¹-Y³)_m’-(T¹-B¹-)_m-T³- (IIa)

和Y为式IIb的基团

-T⁴-(B²-T²-)_n-(Y⁴-A²)_n’-Y²-P² (IIb)，

其中

或者

P¹和/或P²各自对应于基团P^1’和/或P^2’，P^1’和/或P^2’表示可以反应得到以下基团或者被以下基团取代的在反应条件下稳定的前体基团：相应的可聚合基团或适于聚合基团P¹和/或P²或者具有可聚合基团或适于聚合基团的基团P¹和/或P²，

不管其在各个Y¹至Y⁴、B¹和B²中的含义，R各自独立地为氢或C₁-C₄-烷基，A¹和A²各自独立地为具有1-30个碳原子的间隔单元，

T¹、T²、T³和T⁴各自独立地为二价的饱和或不饱和的碳环基团或杂环基团，和

m’、m、n’和n各自独立地为0或1。

6.根据权利要求5所述的方法，其中式IIa和IIb中T¹至T⁴基团选自如下基团：

和

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所周的惰性溶剂为二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷酮或两者的混合物。

8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所用的惰性溶剂为二甲基甲酰胺。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述的至少一种碱为选自碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐和三(C₁-C₄-烷基)胺的化合物。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所用的碱为至少一种碱金属碳酸盐。

11.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所用的碱为碳酸钾。