TW200306965A - Preparation of organic alkyne compounds - Google Patents

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200306965 玖、發明說明： 發明所屬之技術領域】 之方法， 本發明係關於一種製備式I之有機炔化合物 XWY ⑴ 此方法透過在微波能量作用之惰性溶劑中， I、 且主 >、一種金 式I b之有機終端炔化合物反應： 屬化合物和至少一種鹼存在下，肖式Ia之有機齒化合物與 (la) (lb)

X-Hal H—C 三 C-Y 其中X和Y係相同或不同之有機基團，Hal係氯或溴。 【先前技術】 在索諾格席拉（Sonogashira)反應之通常條件下，芳美鹵 或鹵代烯烴在纪和銅鹽觸媒及升高之溫度下與終端块^匕合 物反應，生成相應之經取代之炔化合物。 在微波放射作用下進行反應，可明顯減少反應時間。 例如 ’ J· X·王等人（j· Chem· Research ⑻，2000，ρ· 536-537)描述了在碘化銅（1)/三苯基膦和溶於二曱基甲醯胺 (DMF)之碳酸鉀存在下，不同終端炔與有機碘化合物之反 應。將該公開資料中之表2所示之反應相對照，一方係在 DMF逆流情況下，另一方在375瓦輸出功率的微波放射源作 用下’其比較結果清楚地顯示，在獲得同等産量時，後者 之反應較前者快48至144倍。 G.W.卡巴爾卡等人（Tetrahedron Lett. 41，2000，ρ.5151- 5154)曾研究，在I巴/碘化銅（1)/三苯基膦和以氧化鋁爲載體 84407 -6- 200306965 之氟化鉀存在下及微波放射作用下，芳基碘、雜環芳基碘 和碘乙烯與終端炔之無溶劑反應。作者提到0.5152)芳基氣 矛芳基溴不發生反應，且開始原料係保持不變。 【發明内容】 令人驚訝的是，吾人已發現，有機氯和溴化合物可與有 機終端炔化合物反應，生成産量好甚至很好之炔衍生物。 據此，發現一種製備式之有機炔化合物之方法， 此方法透過在微波能量作用之惰性溶劑中，且至少一種金 屬化合物和至少一種鹼存在下，將式Ia之有機_化合物與 式lb之有機終端炔化合物反應： X-Hal (la) 其中X和Y係相同或不同之有機基團，Hal係氣或溴。 本發明中’惰性溶劑係指在反應條件下既不會與反應物 ，也不會與産物發生反應之液體或液體混合物。 特疋g之，該惰性溶劑係極性、非質子性溶液，因爲使 用質子性溶液可因質子化作用觸發不期望之次級反應。 爲簡化論述，在下文中使用術語“溶劑，，和“溶解，，， 甚至在個別實例中，例如，I用之驗或多種驗、金屬化合 物或多種金屬化合物並不完全溶解，而係呈懸浮液（或乳化 液）狀態。 較佳地使用此類金屬化合物 其包括由下列各物組成之 群中選出之一種金屬：鎮 弼、銘、鋇、鈦、錯、給、鐵 84407 200306965 、釕、锇、結、錢、銀、鎳、妃、4 鉑、銅、銀、金、辞、 鎘和汞。特佳使用銅化合物。 重點在於上述提及金屬之金屬_化人 ^ , 化合物，尤其是氯化物 和溴化物，也可以是碘化物。當这此 〜化物與三芳基膦， 例如二本基膦，形成加成物時，以卜 此寺加成物形式使用更 爲有利。 金屬化合物還包含金屬本身，特別是上述提及金屬之元 素形式。而且，可以使用一種以上金屬化合物之混合物、 一種以上之金屬，以及數種金屬與數種金屬化合物之混合 物。在反應中具觸媒活性之金屬種類不必與加人之金屬化 合物相同，但其只可透過與反應物和/或鹼或多種鹼進行就 地反應而形成。 有機基團X和Υ係飽和或不飽和烴基團，也可以係同時含 有飽和及不飽和分子團之烴基團。烴基團還可含有常用雜

原子，例如氮、氧、鱗、硫、氟、氯、溴或蛾。有機基團X 和Υ通常具有多達約600克/莫耳之莫耳質量。然而，在個別 實例中’ X和γ基團之莫耳質量也可能更高。 較佳之有機基團X和Υ含有飽和或不飽和之碳-或雜環基 團’且-Hal(即，氣或溴）和h-CeC-皆直接鍵結至該飽和或 不飽和碳-或雜環基團。 特別是，X係一具有式IIa之基團 pl-Y^(Ai.Y3)ra^(Ti.Bl^)^T^ (IIa) 且 Y係一具有化學式lib之基團 84407 200306965 (Hb) 其中， P和P分別獨立為氫、CjC2烷基、一可聚合基、—適於 聚合之基或一帶有可聚合基或適於聚合之基之基團，、、 或者， P和/或P2分別對應於一pl，和/02.基團，其代表一前驅 聚 S· 基，该基在反應條件下穩定，且可經反應生成相應之可 合基或適於聚合pl和/或P2之基，或帶有可聚合基或適於 合基之P1和/或P2基團， 0- γ ' Y2、Y3和Y4分別獨立為一單個化學鍵：_〇_、-1 -CO-、-C0-0…七…-C〇-N(R)、_(R)N c〇、 -〇-CO-N(R)-、_(R)N-C〇-〇 或 _(r)n c〇_n(r)， B和B分別獨立為一種單個化學鍵：_c三c_、_〇_、 ^ -C〇--C〇-〇--〇-C〇.^C〇.N(R).^(R)N.C〇.^〇.c〇- 、-O-CO-N(R)-、_(R)N_c〇_〇 j (r)n c〇_n(r)一， 或 每個R係獨立且與Yi至Y4、BquB2之意義無關，其為氫 C^c4烷基。 A1和A2分別獨立為含有1至3〇個碳原子之間隔基， τ1、τ2、τ3和τ4分別獨立為二價、飽和或不飽和、碳-或 雜環基團，且 / m，、m、n>n分別獨立係〇或j。 特別是，式Ila和lib中之Τι至丁4基團，係選自由下列各基 組成之群組： & 84407 200306965

及

用於式i中p1和:^之匕至匕2烷基包含支鏈和直鏈^至^^ 烷基鏈，例如曱基、乙基、正丙基、丨_甲基乙基、正丁基2 、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1?1二甲基乙基、正戊基、“ 曱基丁基、2-甲基丁基、”基丁基、2,2_二甲基丙基、卜 乙基丙基、正己基、I卜二甲基丙基、u 2_二甲基丙基、 1-甲基戊基、2-甲基戊基、3_甲基戊基、4_甲基戊基、^卜 二甲基丁基、i，2-二甲基丁基、u二甲基丁基、2,2:二 甲基丁基、2, 3-二甲基丁基、3, 3_二甲基丁基、“乙基丁 基、2-乙基丁基、！，u三甲基丙基、m三甲基丙基 、1-乙基-1-甲基丙基、L乙基甲基丙基、正庚基、正辛 基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二 烧基。 較佳炫基係支鏈和直鏈Cik6烧基，例如甲基、乙 基、正丙基、卜甲基乙基、正丁基、"基丙基、2· 基、U1·二甲基乙基、正戍基、I甲基丁基、2-甲基丁基、 3-曱基丁基、2’ 2-二甲基丙基、u乙基丙基和正己基。 84407 -10« 200306965 特別是，適用於pi和P2之可聚合基或適於聚合之基或帶 有一可聚合基或適於聚合之基（此類基或基團下文簡稱爲 “反應性基團”）之基團係： R1

/

t

Ψ h2c

其中，R1至R3基團可以相同或不同，且分別係氫或^至 C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第二丁基或第三丁基。 特別是，適用於pi和P2之可聚合基係丙烯酸基、曱基丙 稀酸基和乙烯基。 連接單位Y1至Y4、B1和B2所列基團：-C〇-N(R)_、_(r)n_ CO-、-〇-CO-N(R)-、-(R)n_C0-CMu _(r)nc〇n(r)·，其可 用之(^至^烷基包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第二丁基和第三丁基。當矿至…、以和^2單 元有一個或兩個R基團時，殘留單元之任何R基團可以相同 或不同。此同樣適用於一單元中的兩R基團。 可用之間隔基A1和A2包含熟習此類技術者所熟知之所有 基團。間隔基通常具有1至30，較佳丨至12，更佳個碳 原子，且主要由線性脂肪族基團組成。它們在鏈中可被^ 84407 -11 - 200306965 例如，非^卩接之氧或硫原子或亞胺基或烧基亞胺基（例如甲 基亞胺基）中斷。間隔基鏈之可用取代基包含氟、氯、漠、 氰基、甲基和乙基。 代表性間隔基例子包含： -广一 tCH2Ca2〇)vCB2CS2、 -CH2CH2SCH2CE2- ^ -CH2CH2NHCfl2CH2- / CH3 ch3 I ^ - CH3 Cg

>C«2CH2^CH2CH2- , -(CH2j6iH- -〇B2ChJ：R 其中u、係整數，且續」至30,較佳係βΐ2;讀」至 14 ’較佳係1至5 ; w係1至9，較佳係1至3。 較佳間隔基係乙烯、丙稀、正丁烯、正戊烯和正己稀。 T1至T4基團係可被下列基團所取代之環狀系統：氟、氣 、漠、氰基、經基、曱酸基、硝基、〇1至〜烧基、Cjc2〇 烷氧基、<：1至(：2()烷氧羰基、（^至匕^單烷基胺基羰基、Cl 至。2。烷基羰基、C4C20烷基羧氧基或Cl至c2。烷基羰基胺。 較佳T1至T4基團係：

及 - 穩定時，可使用 當反應性P1和/或p2基團在反應條件下不 84407 •12- 200306965 反應物： a-C s C-T4_ (b2-T3,）α- ί Y4，A2) n『，γ2_p2， 作起始原料’其中P1和/或P2基團係在反應條件下穩定之前 驅體基，其在一隨後步驟中，可轉化成相應之反應性沪和/ 或P2基團或被其取代。 例如，具有下列結構之化合物可作爲本發明製備過程之 直接産物：

pl^YlHAl.y3)m_(Tl.BU)ffl^C3sc τ -(B乙<γ4_Α2)Α,·Υ2_ρ2' 從溯徑合成考慮，用本發明+ 乃之方法製備與下列片段相符 之炔化合物也係可行： - < Α又-Υ3 )讯—> 取—扣乂 ％ （B2_T 之一 }η_(γ4_Α2}γ-γ2_ρ2, 一（Α^Υ^ ^-{Τ1 - 一c s ^ ( B2^T2 - ) n- ( _A2 J n # _Y2 ^p2 ^ 〜》u-( Y4_A2 ) νγ2_ρ2, -（T工”Βΐ_)Λ，Τ3-(：Μ，Τ4，ίΒ2_τ .一， ^ 、）η〜< γ4^Α2)Λ—γ：ζ，Ρ2、 pl.5rI-(A^Y3>m^{Tl^BX^)^T3 ' 〜CH ( Β2_Τ2· ( γ4-Α: y -C-T -(B^~T2^)n_(Y4^A2)II_r pl-Y：L_ (A1 一 Y3 >m 叫 T1_B1— 、c^c〜T4_(s2_T2_)f P1，-Y 工一（AU3 — - >m〜T3 安 C-T么一 ()， 仁低⑻一〜n—〜2〉n_， — 、T、（S2‘T2-）n，， 或-⑺一Βΐ_)„τΤ3·<：3(；_ΐΊ(Β2，τ、、、 )n 84407 -13- 200306965 然後採用適合之互補化合物，通過一步或多步隨後之反 應，將這些片段轉化爲目的化合物： 與上面所列之片段相符之化合物實例包含： HO- ( A1 -T3 ) n, ^ ( ^ ) m-T3 -C 3 C-T4 ^ ( B2 -T2- > { Y^K2 ) η^ -Υ2 -Ρ2 , a〇- (Αΐ帽)ln,_iTl“Bl”)m_T3-C：sC-T4-(B2_T2_iii-(Y4-A2)wir2”P2、 Η〇_ ( Tl-Bl- > πτ-Τ3 -C 彐 C醫Τ4· < Β2-Τ5 - > η- ( Υ4 _Α2 ) η , - γ2·ρ2 , ΗΟ-* (Τ^·—Β^· —) in—C ^ C—Τ^ — { Β^—Τ^ —}η— (Ύ4—Α2 ) η/ — Υ^ —ρ2 # f 4 ρ1-γ1-(Α1-Υ^)ιηρ -(T1-B1->jn-T5-CsC^T4i« (Β2-Τ2-) ( Υ4-Α2 >η · -Ofir pi , 一γΐ一 {Ai錢jmr”(Tl^B：l一 jm_T3_C^C_T4〜iB2_T2_in_ty4-A2)n,_〇Hi

Pi墨Yl-{Al一Υ3 一 三 C—T4一 {A1-Y3)m^(TI-B^->^T3-C^C-T4*(B2-T2-)n^OH/ SO - < Al - Y3 > jn — i Ti-BL >『T3 園C a C-T4-< B2 - T2 - } η· < γ4-Α” n ,-OH , H〇-(Al-Y3)f(T1-B1-)m-T3-C2sC”T4^(B2-T2->n^〇H,

HO-(Tl-B^- )m-T5-CsC-T4-{B2-T2- )n-{γ4-Α2 )T}^OH 根據式Ila和lib中X和Y基團之定義，列舉化合物中（依照 其被列舉之次序）之變數如下值： P1 =氮 ’ γ1 =-〇-’ P1 =氫，Y1=-〇-， Ρ1 =氫，Υ1= -0-，m’ = 0， P1 =氫，Y1 =-〇-，m ’ = 0 ’ P2=氫，Y2=-〇-， p2=氮，γ2=-〇-， -14- 84407 200306965 p2=氫，Y2: = -0«·， η'=〇 , p2=氫，Y2: =-0-， ， P1==P2=氫， Υ1-γ2： 、0- P1==P2=氫， γ1=Υ2: ： Ρ!=Ρ2=氫， YkY2: =-0-， Ρ1==Ρ2=氫， Υΐ=γ2: ， 而且，羥基可被，例如_ 氫和Y2=-COO-)所取代。 都可存在。 =0和 =0 個羧基（P! =氫和Yi=-〇CO-和/或P: 由貝例n之此類經基或魏酸或經基/魏酸化合物也 可作爲本發明製備過程之直接產物。 式la和lb之反應物通常以莫耳比2:1至1:2,與至少一種金 屬化口物和至少一種驗共同溶解於惰性溶劑中。該溶液通 吊在至脈下配製’但在個別實例中，可能在更高或更低之 溫度下配製。 在微波射線作用下，實際反應之溫度沒有嚴格限定。通 苇，反應可在室溫至所用溶劑之沸點溫度間進行。 較佳使用一曱基曱醯胺（DMF)、N-甲基吡咯啶酮（NMP) 或兩者之混合物作爲溶劑。根據本發明之方法特佳係使用 DMF作為溶劑（或懸浮媒劑）。 較佳地由鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽和三（(^至匕烷基 )胺所組成之群組中選出至少一種鹼，重點在於鹼金屬碳酸 〇 特別是’適宜之驗群組包含碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉和 84407 -15 - 200306965 磷酸鉀、三甲基_、三乙基_和三異丙基胺。 特佳係使用碳酸鉀。 在個別實例中，加入碘酸鉀可能對反應有利。由初级實 驗可容易地確定其是否具有正影響和視需要應加入多少碘 酸鉀。 微波射線源之輸出功率通常係十至幾百瓦特，應根據反 應浴之容積來選擇。正確之射線源能量通常爲熟習此項技 術者所熟知和/或能輕易地由初級實驗確定。 用通常之有機合成方法對所得炔化合物進行整理和純化。 【實施方式】 下文所述之實驗使用下列物質： 物質 來源 純度 4-氯苯甲酸 Acros >99% 4-溴苯曱酸 Merck >99% 4-碘苯甲酸 EMKA-Chemie >99% 苯基乙炔 Aldrich >98% 碘化銅（I) Merck >99% 三苯基膦 Merck >99% 碳酸鉀（磨碎狀） Merck >99.9% 二曱基甲醯胺 BASF >99% (“DMF”） 蛾化鉀 -------" ^---- J.T.Baker >99% 實驗方法： 一般反應方程式 84407 -16- 200306965

III

•HHal + Hal^ J^COOB (Hal: cl, Br or 工） 〇-^〇-c〇oh 在氬氣氛下，將5毫莫耳4-鹵基苯甲酸（鹵基··氯、溴或碘 )、7.5毫莫耳苯基乙炔、〇.5毫莫耳碘化銅⑴、1.〇毫莫耳三 苯基膦、7.5毫莫耳碳酸鉀和10毫升DMf裝入一具有一磁性 攪拌器之四頸燒瓶，在5分鐘内加熱至155°C溫度下，然後 在一微波設備（ML S-Ethos 1600;非脈衝型；磁電管頻率245〇 兆赫，最大輸出功率375瓦）之最大射線輸出功率下使其逆 流20分鐘。 將固體濾出（大多在碳酸鉀中），用i 〇〇毫升二氣曱烧沖洗 ’所得溶液萃取三:欠’每:欠用50毫升飽和氣化納水溶液。 二氯曱烧溶液經硫酸納進行^，然後用—旋#蒸發器除 去溶劑。 爲進行比較，也進行了添加0 5毫莫耳峨化卸之實驗。1 他物質之量保持不變；實驗方法和處理步驟與上述相同。 結果·· 實驗結果列於下表。

84407 -17- 200306965 當使用4_碘苯f酸時（比較實例1)，獲得目前最低之産量 ，但當使用4_溴苯甲酸，特別係4-氯苯τ酸時（分別爲本命4 和5，以及實例2和3 )，獲得明顯更高產量之所需目的€產^勿4 。在本發明進行之實驗中，與未加蛾化鉀實驗方 和4)減，添加块化卸（實例3和5)導致了産量下降。:-， 在個別貫例中，可顴疚到天 …、 了親家到添力，化卸會具有—有利影響。 84407 -18-

Claims (1)

1. 200306965 拾、申請專利範圍·· r -種製備式I之有機炔化合物之方法， X、Cs〇Y Μ、、、、 ⑴ 法透過在微波能量作用下，於惰性溶劑中，且至少 I太从甘你 p ， 合物與式1b之有機終端炔化合物反應： ν ._ττ- Τ ^金>1化合物和至少一種驗存在下，將式之有機齒化 物與式Τ K令士 .... X-Hal (la) K-Cac-γ (lb) 其中x和γ係相同或不同之有機基團，Hai係氣或溴。 2·如申請專利範圍第旧之方法，其在至少一種金屬化合物 存在下進仃，該金屬化合物包括由下列各物組成之群中 選出的—種金屬：鎂、詞、銷、鋇、鈦、錯、給、鐵、 釕、鐵、銘、錄·、处 ^ ㈣銥、鎳、鈀、鉑、銅、銀、金、鋅、 編和果。 3 ·如申明專利範圍第1頊夕古、、1 , 、 方法，其在一銅化合物存在下進 行。 4·如中請專利範圍^第1至3項中任—項之方法，其中林何 乂相同或不同’且各係包含飽和或不飽和碳或雜環之有 機基團，其中_Hal和= C-皆直接鍵結至該飽 和碳_或雜環基團。 ^小铯 5 ·如申睛專利範圍第1至3項中任一瑁 a r仕項之方法，其中X係一式 Ila之基團： 1糸式 (Ha) 且 84407 200306965 γ係一式lib之基團： -TC {B2 -Τ2 - (Υ4_ A2 > γ2 Ρ (lib) 其中’ Ρ丨和Ρ2分別獨立為氫、c丨至c2烷基、一可聚合基、—適 於聚合之基或一帶有可聚合基或適於聚合之基之基團， 或者， P1和/或P2分別對應於_pl，和/5ilp2.基目，其代表一前驅 體基，該基在反應條件下穩定，且可經反應或替代生成 相應之可聚合基或適於聚合pi和/或P2之基，或帶有可聚 合基或適於聚合之基之pi和/或P2基團， Y、Y2、Y3和Y4分別獨立為一種單個化學鍵：_〇_、 、-CO-、-C0_0-、-〇-c0-、-C〇 N⑻、⑻N C〇、 -O-CO-O-、-O-CO-N(R)-、-(R)N-C〇-〇-或^)NC〇N(Ry， B1和B2分別獨立為一種單個化學鍵·· _CEC_、-〇s· 、-C〇-…C〇-〇-、-〇_CO-、-CO-N^)-、-(R)N_C0_、 -O-CO-O-、-〇-C0-N(R)…-(R)N_c〇_〇-或 _(κ)Ν<〇-Ν(Ιι)-， 每個11係獨立且與丫1至丫4、以和以之意義無關，其為氫 或^至匕烷基， Α和Α2分別獨立為係含有i至3 〇個碳原子之間隔基， T1、T2、T3和T4分別獨立為二價、飽和或不飽和、碳一 或雜環基團且 m，、m、n>n分別獨立為〇或1。 6·如申睛專利範圍第5項之方法，其中式和nb中之丁1 至T4基團係選自由下列基組成之群組： 84407 -2 - 200306965

   月專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中所用惰 性公劑係二甲基甲醯胺或N_甲基_吡咯啶酮，或雨者之混 合物。 8. 如中請專利至3項巾任—項之方法，其巾所用惰 性溶劑係二甲基甲醯胺。 9. 如申請專利範圍第⑴項中任—項之方法，其中至少一 種鹼係由下列各物組成之群組中選出的一種化合物：鹼 金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽和三（^至匕烷基）胺。 10 ·如申請專利範圍第1至3項中任一頊 貝之方法，其中所用鹼 係至少一種驗金屬碳酸鹽。 其中所用鹼 11.如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法 係碳酸鉀。 84407 200306965 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： X-C = C~Y (I) 84407