CN1634378A - 银杏叶分散片制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种银杏叶分散片制剂及其制备方法，它主要由银杏叶或提取物加适宜的崩解剂：维膨淀P、微晶纤维素制作而成，与现有技术相比，本发明提供的产品特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，本发明提供的制剂不良反应小、用于治疗中风病的疗效好，对于中风病人的综合功能恢复明显，性价比高；可供病人长期使用，性价比高；可供病人长期使用。

Description

银杏叶分散片制剂及其制备方法

技术领域：本发明是一种银杏叶分散片制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。

技术背景：研究发现银杏叶或其提取物能清除自由基，扩张血管，增加脑血流量，改善脑缺血、缺氧，减轻脑水肿，拮抗血小板活化因子(PAF)，增加胰岛β细胞分泌胰岛素，影响神经介质，改善学习记忆和抗辐射等，以其制成的制剂用以治疗中风病，中风病人的综合功能恢复明显，收到了显著的疗效。为了解决现有的银杏叶普通剂型如片剂、胶囊剂等制剂存在的问题，如：崩解慢、溶出差、生物利用度不高及液体制剂稳定性差、包装、运输、储存不便等，特别是为了便于老人、儿童或吞咽困难患者服用，药学工作者做了大量的研究工作，比如中国专利公报公开的：申请号为“02134126.5”，名称为“银杏叶分散片制备方法”的专利申请，它提供了这种分散片制剂的制备方法，但是分散片具有在19℃～21℃水中3min内完全崩解的性能，所以崩解剂对其的影响是十分重大的；但是现有技术使用的崩解剂：羧甲基淀粉钠的崩解时间过长，不能达到分散片的要求；而低取代羟丙基纤维素的崩解虽然快，但是它又具有强烈的亲水性和较大的膨胀度，在水中溶胀均形成胶体溶液，对溶出度有一定程度的抑制；交联聚乙烯吡咯烷酮虽然崩解快，且吸水后不形成胶状溶液，溶出速率高，但是价格昂贵，生产成本有相当大程度的提高。对于需要长期服用药物的慢性病患者而言，经济负担是相当沉重的，所以十分有必要开发一种疗效理想，价廉物美，工艺合理可行的银杏叶分散片制剂以及这种制剂的制备方法。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种银杏叶分散片制剂及其制备方法，这种产品的制备方法解决了现有技术存在的问题，得到的产品特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；提供的制备方法工艺合理可行，产品性价比高，适合患者长期服用、企业化生产。

本发明是这样构成的：它主要由银杏叶50～1000g或相应重量份它们的提取物加适宜的崩解剂制作而成。所述的崩解剂，按质量百分比计算，由维膨淀P、微晶纤维素组成。所述的银杏叶分散片制剂的制备方法：取银杏叶，粉碎，用稀乙醇加热回流提取，合并提取液，回收乙醇并浓缩至适量，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次用水及不同浓度的乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥；或回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，然后加入维膨淀P、微晶纤维素，压片，即得。

具体的说：取银杏叶，粉碎，用60％乙醇加热回流提取3次，合并提取液，回收乙醇并浓缩至适量，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次用水及30％、40％、50％乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥；或回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎成粒径为40μm的微粉，加入3％维膨淀P，制软材，软材挤压过0.5mm筛网成短圆条，经转盘圆化成圆颗粒，称入流化床中流化烘干并喷入包衣液(HPMC∶HPMCP∶75％乙醇＝3∶8∶100)使包衣层增重4％，风干，出料，再加入3％维膨淀P和10％微晶纤维素，混合均匀，单冲式压片机，2档压片力压片，即得。

与现有技术相比，本发明提供了一种银杏叶分散片制剂及其制备方法，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用。本发明在制备分散片制剂过程中选用了新的崩解剂：维膨淀P；本申请人在研究中发现，维膨淀P除具有非常高的崩解能力外，在水中形成脱水收缩性溶液，无粘性，利于药片的崩解和溶出，且价格仅为交联PVP的四分之一，但是要达到分散片快速崩解的要求，仅仅只使用崩解剂是不够的；其中的原料粒度、压片压力都是十分关键的：压片压力大小影响片剂的孔隙率，因而会影响片剂的崩解与药物的溶出，一般情况下，压力增大，片剂的孔隙率减小，崩解时间延长，溶出速度减小，因此在中药分散片的研制过程中，必须通过实验找出最佳压力范围，从而获得较快的溶出速度；此外中药颗粒遇水发粘也会很大程度的影响崩解。经过一系列的实验研究，最终本发明采用将原料粉碎成粒径为40μm的微粉，以6％维膨淀P、10％微晶纤维素作为崩解剂，以HPMC∶HPMCP∶75％乙醇＝3∶8∶100为包衣材料对中药浸膏所制的圆形颗粒进行包衣，较好解决了这种颗粒遇水发粘影响崩解的问题。特别是本发明提供的制备方法：将维膨淀P采用一部分外加、一部分内加的办法进行添加处理，这样可以避免内加法或外加法存在的缺点：内加法即维膨淀P与药物一起混合制粒，崩解作用来自颗粒的内部，由于崩解剂包在颗粒的内部，与水接触迟缓，崩解作用弱；而外加法即维膨淀P与已干燥的颗粒混合后压片，崩解作用发生在颗粒之间，崩解后呈颗粒状、而不呈细粉状；本发明提供的制剂不良反应小、用于治疗中风病的疗效好，对于中风病人的综合功能恢复明显，性价比高；可供病人长期使用，解决了现有技术存在的问题，达到了发明的目的。

申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。

实验例1：分散片成型工艺研究

崩解时限检查：采用转篮法，升降式崩解仪，片剂或胶囊剂取6片/粒，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收；脆碎度：片剂四用仪，测定片剂的径向破碎力及脆碎度；溶出度测定：每种处方各取6片，按《中国药典》2000版标准的转蓝法测定：以900mL磷酸盐缓冲液(pH 7.4)为溶出介质，转蓝转速100r/min，温度(37±0.5)℃，分别于2、5、10、20、30、40min取样，测定吸收度，求出含量并计算累积溶出百分率。

(1)辅料筛选

组别    维膨淀P(内加)％    维膨淀P(外加)％    微晶纤维素％    崩解时间(s)

1       0                  6                  8               184

2       0                  6                  10              189

3       0                  6                  12              176

4       6                  0                  8               98

5       6                  0                  10              104

6       6                  0                  12              100

7       3                  3                  8               69

8       3                  3                  10              43

9       3                  3                  12              76

结果表明：内加法即维膨淀P与药物一起混合制粒，崩解作用来自颗粒的内部，由于崩解剂包与颗粒的内部，与水接触迟缓，崩解作用弱；外加法即维膨淀P与已干燥的的颗粒混合后压片，崩解作用发生与颗粒之间，崩解后呈颗粒状；而一部分外加、一部分内加可以克服前两种方法的缺点。

(2)压片力：

压片力/档             脆碎度％            崩解时间(s)

3                     0.54                92

2                     0.30                40

1                     0.45                38

结果表明：压片压力大小影响片剂的孔隙率，因而会影响片剂的崩解与药物的溶出，一般情况下，压力太大，片剂的孔隙率减小，崩解时间延长，溶出速度减小；压力太小，脆碎度又不合格；通过实验本产品最佳的压力是2档压力。

(3)原料粒度

                     银杏叶胶囊       银杏叶片         本发明分散片     未微粉化制得的分散片

2min溶出度(％)       46.25±3.41      40.78±3.57      51.37±4.62      41.68±3.36

5min溶出度(％)       84.51±3.12      81.38±2.76      88.95±3.43      83.32±3.01

10min溶出度(％)      92.48±2.30      90.71±2.89      96.34±3.25      92.57±3.15

20min溶出度(％)      94.32±0.87      93.15±1.12      98.05±1.08      95.11±1.03

30min溶出度(％)      96.98±1.05      94.81±1.08      98.25±1.02      97.50±1.07

45min溶出度(％)      97.42±0.68      96.95±0.74      99.68±0.79      98.97±0.98

结果表明：根据分散片的特点，原料粒度是控制中药分散片质量的关键因素之一，经过微粉化能极大的改善本产品的溶出度。

(4)颗粒包衣

组别                           崩解时间(s)

本发明分散片                   42

颗粒未包衣制得的分散片         108

结果表明，药颗粒遇水发粘也会很大程度的影响崩解，采用以HPMC∶HPMCP∶75％乙醇＝3∶8∶100为包衣材料对中药浸膏所制的圆形颗粒进行包衣，较好解决了这种颗粒遇水发粘影响崩解的问题。

实验例2：药效学实验

(1)对急性血瘀大鼠血液流变性的影响

大鼠60只，雌雄各半，体重270±25g。连续给药12天，末次给药后1h，除正常对照组外其余各组均sc注射肾上腺素0.8mg/kg，共两次，两次间隔4h。在两次之间(前后各间隔2小时)，将大鼠浸入冰水中5min，禁食。次日晨股动脉采血，肝素钠抗凝，测定血流变各指标。

组别            剂量(g/kg)                 全血粘度

                              高切           中切          低切

正常对照        -             5.22±1.01     7.85±1.35    14.57±1.52

模型对照        -             6.81±1.53     8.60±1.76    16.33±2.43

片剂组          6.0           6.04±0.62     8.14±1.62    16.12±4.75

胶囊剂          6.0           5.53±1.70     7.92±2.37    14.85±3.34

本发明分散片组  6.0           5.50±0.01     7.80±1.53    14.69±1.40

(2)血小板聚集性测定

健康家兔，雌雄均用，体重2～3kg，自清醒家兔颈动脉取血，以3.8％枸椽酸钠抗凝收集于硅化的离心管中，血与抗凝剂体积比为9∶1。分别经1000和3000rpm离心10min得富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)。按Born氏比浊法，用BS-631型自动平衡血小板聚集仪，PRP先用不同浓度的药液孵育15min，再加入ADP、AA或PAF等诱导剂，记录血小板聚集的波形并计算最大聚集率。血小板聚集抑制率按下式计算：聚集抑制率(％)＝(1-给药管聚集率/对照管聚集率)×100

                 药浓               ADP             AA                 PAF

                 Medicineρ(g/L)    ρ(3μmol/L)    ρ(0.35mmol/L)     ρ(7.2nmol/L)

对照                                57.0±2.5       67.6±1.5          56.4±1.2

片剂组           2.0                38.3±6.4       27.4±2.6          46.3±2.6

胶囊剂组         2.0                34.5±2.3       25.6±1.5          45.4±5.6

本发明分散片组   2.0                29.0±2.9       22.8±3.1          39.6±1.3

结果表明：本发明制剂对于急性血瘀大鼠血液流变性、家兔血小板聚集性的作用明显，不低于银杏叶片和银杏叶胶囊。

(3)对血糖代谢的影响

①动物分组及处理：取雄性SD大鼠30只，体重180～220g，随机分为银杏叶片组、银杏叶胶囊组和本发明分散片组，每组各10只。各组大鼠在禁食12h后按50mg/kg腹腔内注射链脲佐菌素(溶于0.1mmol/L枸椽酸缓冲液内，pH＝4.0)。注射后72h测血糖，血糖≥13.8mmol/L为模型成功。银杏叶片组、银杏叶胶囊组和银杏叶分散片组，各组大鼠分别按7mg/(kg·d)剂量喂服银杏叶片、银杏叶胶囊和银杏叶分散片，每天1次，连续5周。

②血清、血浆的制备：三组大鼠均行股动脉放血处死，取血2ml，肝素抗凝，4℃3000r/min离心15min分离血浆，-30℃冰箱保存，待测内皮素(endothelin，ET)。取血3ml，室温凝固约1h，3000r/min离心15min分离血清，置于-30℃低温冰箱冷冻保存，待测血糖、胰岛素。

③血指标检测：以葡萄糖氧化酶法测定血清葡萄糖浓度、放射免疫法测定血清胰岛素和血浆ET含量。

④结果

                           大鼠血糖、胰岛素、内皮素比较

组别              n/只      GLU/(mmol/L)    INS/(mIU/L)    ET/(pg/ml)

银杏叶片组        10        24.54±7.37     15.65±3.24    285.28±79.47

银杏叶胶囊组      10        21.26±7.42     17.52±3.87    281.18±76.38

本发明分散片组    10        19.32±6.84     18.71±4.15    279.45±74.53

结果表明：本发明分散片对糖尿病大鼠有降血糖作用，并使血清胰岛素水平升高，对ET有降低作用，且效果优于银杏叶片和银杏叶胶囊，说明本发明分散片对糖尿病有良好的治疗作用。

具体的实施方式：

本发明的实施例1：银杏叶50g

取银杏叶，粉碎，用60％乙醇加热回流提取3次，合并提取液，回收乙醇并浓缩至适量，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次用水及30％、40％、50％乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥；或回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎成粒径为40μm的微粉，加入3％维膨淀P，制软材，软材挤压过0.5mm筛网成短圆条，经转盘圆化成圆颗粒，称入流化床中流化烘干并喷入包衣液(HPMC∶HPMCP∶75％乙醇＝3∶8∶100)使包衣层增重4％，风干，出料，加入3％维膨淀P、10％微晶纤维素，混合均匀，单冲式压片机，2档压片力压片，即得分散片，本产品口服、一日三次、每次2片。

本发明的实施例2：银杏叶1000g

取银杏叶，粉碎，用50％乙醇加热回流提取2次，合并提取液，回收乙醇并浓缩至适量，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次用水及30％、40％乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥，粉碎，加入3％维膨淀P，制软材，过20目筛制粒，60℃烘干，20目整粒，加入2％维膨淀P、8％微晶纤维素，混合均匀，单冲式压片机，2档压片力压片，即得，即得分散片。

本发明的实施例3：银杏叶提取物80g

取银杏叶提取物，加入5％维膨淀P，制软材，过20目筛制粒，60℃烘干，20目整粒，加入2％维膨淀P、12％微晶纤维素，混合均匀，压片，即得，即得分散片。

本发明的实施例4：银杏叶提取物500g

取银杏叶提取物，加入2％维膨淀P，制软材，过20目筛制粒，60℃烘干，20目整粒，加入2％维膨淀P、9％微晶纤维素，混合均匀，压片，即得，即得分散片。

Claims (4)

1、一种银杏叶分散片制剂，其特征在于：它主要由银杏叶50～1000g或相应重量份它们的提取物加适当的崩解剂制作而成。

2、按照权利要求1所述的银杏叶分散片制剂，其特征在于：崩解剂是维膨淀P和微晶纤维素。

3、如权利要求1或2所述的银杏叶分散片制剂的制备方法，其特征在于：取银杏叶，粉碎，用稀乙醇加热回流提取，合并提取液，回收乙醇并浓缩至适量，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次用水及不同浓度的乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥；或回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，然后加入维膨淀P、微晶纤维素，压片，即得。

4、按照权利要求3所述的银杏叶分散片制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的分散片剂这样制备：取银杏叶，粉碎，用60％乙醇加热回流提取3次，合并提取液，回收乙醇并浓缩至适量，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次用水及30％、40％、50％乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥；或回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎成粒径为40μm的微粉，加入3％维膨淀P，制软材，软材挤压过0.5mm筛网成短圆条，经转盘圆化成圆颗粒，称入流化床中流化烘干并喷入按照HPMC∶HPMCP∶75％乙醇＝3∶8∶100制成的包衣液使包衣层增重4％，风干，出料，再加入3％维膨淀P和10％微晶纤维素，混合均匀，单冲式压片机，2档压片力压片，即得。