CN1919215A - 一种红曲制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中药红曲制剂，每制剂单位含有微粉化的红曲200－800mg，并且中药红曲粒径范围为1－200μm。本发明药物是将中药红曲粉碎后的制剂，中药红曲在规定的粒径范围内，吸收速率和吸收率提高，用量少，临床疗效更好、性质稳定，且制剂辅料用量少，质量稳定，流动性好，装量均匀，使患者更容易服用及携带。

Description

一种红曲制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，特别是一种以红曲为原料经粉碎制备而成的制剂，属于医药领域。

背景技术

红曲是以大米为原料，经红曲酶繁殖而成的一种紫红色米曲，药食两用，在中国已有一千多年的历史。早在古代它已被广泛应用于食品着色、酿酒、发酵、中医中药方面。红曲始载于元朝的《饮膳正要》，《本草纲目》中记载了它的药用价值——“消食活血、健脾燥胃、治赤白痢下水谷。酿酒，破血行药势，杀山岚瘴气，治打扑伤，治安人血，气通乃产后恶血不尽，擂酒饮之良”。近年来，随着在红曲的发酵产物中筛选出强效降血脂成分洛伐他汀(Monacolin K)之后，红曲的研究正引起国内外学者的极大关注。各国的学者对其进行了深入而广泛的研究，发现红曲能产生许多有用的次级代谢产物，如红曲色素、胆固醇抑制剂lovastatin，及具有降血压、抗菌、抗肿瘤、降糖等生理活性的成分，使传统的红曲增添了新的内涵，因此开发红曲的新功能已成为各国研究的热点。(雷萍，金宗濂.红曲中生物活性物质研究进展.食品工业科技，2003，24(9)：86～88)

目前国内以红曲为主要原料生产的药物制剂有两种，即北大维信的血脂康胶囊和成都地奥制药集团的脂必妥片。此外还有成都地奥制药集团开发的由红曲与其它中药配伍组成的复方中成药制剂脂必泰胶囊。专利号为CN 1061537C的中国专利公开了“一种治疗高血脂症及相关心脑血管疾病的红曲制剂”；专利号为CN 1065432C的中国专利公开了“降脂红曲及其制备方法”；公开号为CN 1513451A的中国专利公开了“以洛伐他汀盐为主要活性成分的中药红曲及其制剂”；公开号为CN 1605347A的中国专利公开了“一种红曲分散片的制备及其应用”。上述专利主要针对红曲原料的制备。CN1110560A“脂必妥药剂”，其中公开了“一种用于治疗高脂血症的脂必妥药剂，其特征在于组份包括红曲粉50～100％(重量)、辅料0～50％(重量)。”公开了脂必妥胶囊，其配方为：红曲粉100g、淀粉20g。由于淀粉用量大，且在制粒后流动性差，装量差异较大，不便于大生产制剂及临床患者服用。

脂必妥国家药品监督管理局标准(试行)公开了由红曲0.273g制得的片剂，北大维信的血脂康胶囊由红曲溶剂提取物制备而成，红曲溶剂提取物中往往带有有机溶剂残留，增加了药物毒性，且增加了药物成本。目前尚无相关充分利用中药红曲原料，达到最高药物利用率的相关报道。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种无有机溶剂残留，洛伐他汀溶出度高的红曲制剂，它是将红曲粉末化制备而成的制剂。本发明还提供了红曲制剂的制备方法。

本发明提供了一种中药红曲制剂，每制剂单位含有微粉化的红曲200-800mg，并且中药红曲粒径范围为1-200μm。

进一步地，中药红曲粒径范围为1-125μm。

再进一步地，中药红曲粒径范围为1-90μm。

更进一步地，中药红曲粒径范围为1-50μm。另外，中药红曲粒径范围还可优选为25-75μm。

其中，上述制剂是胶囊剂。

所述的胶囊剂是由下述重量配比的原料及辅料制备而成：

红曲273份、辅料5-10份。

进一步地，所述的胶囊剂是由下述重量配比的原料及辅料制备而成：

红曲273份、辅料7份。

所述的辅料是淀粉、滑石粉、微粉硅胶。

所述的辅料是微粉硅胶：所述的胶囊剂是由下述重量配比的原料及辅料制备而成：

红曲273份、微粉硅胶7份。

在中药红曲粒径范围为1-125μm内所述的制剂还可以是：片剂、颗粒剂或丸剂。

所述的胶囊剂每粒胶囊含洛伐他汀不少于0.85mg。

本发明还提供了一种制备红曲制剂的方法，它包括如下步骤：

a、称取红曲，干燥，粉碎，过筛；

b、加入辅料、制粒，加入药学上常用的辅料制备成药学中常用的制剂。

中药红曲属发酵产品，其活性产物是由红曲霉生成的次级代谢产物，首先是在孢内合成，然后通过运转或分泌至孢外，研究发现，红曲霉菌丝体的长度为0.5-2cm，红曲霉菌丝体中含有30％以上的有效成分，其主要成分为洛伐他汀，难溶于水。当采用物理方式直接粉碎中药红曲，粒径范围≤90μm时，原料利用率与有机溶剂提取中药红曲相同。

综上所述，本发明的红曲制剂直接将中药红曲粉碎后制备成制剂，充分利用中药红曲中的有效成分，制剂溶出度高，生物利用度高，服用剂量小，成本低，无有机溶剂残留，辅料用量少，流动性好，装量或制剂均匀，使患者更容易服用及携带。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1  不同时间红曲霉菌丝体胞内外MK(洛伐他汀)含量的变化

种子培养：将在32℃培养5～7天的斜面种子接种于装有40ml的250ml三角烧瓶中，32℃、180rpm下摇床振荡培养48小时。摇瓶培养：将培养好的种子以5％接种量接种于装有80ml发酵培养基的500ml三角烧瓶中，28-32℃、150rpm下摇床振荡培养。

分别在3、6、9、12、15、18d，定量收集培养液上清和菌丝体。上清直接检验MK含量；菌丝体用PBS清洗10遍后，定量称取，超声破碎，采用反相HPLC色谱检测MK(洛伐他汀)含量(色谱条件：色谱柱为Shim-pack VP-0DS C(4.6×150mm×5um)，流动相为甲醇：18mM磷酸溶液77∶23v/v，流速0.6ml/min，检测波长238nm，柱温30℃，进样体积为20ul)；计算出培养上清和菌丝体(胞内)的总含量。

研究发现，发酵3d，红曲菌发酵液中MK的含量较低，仅占整个检出量的5％，随着培养时间的延长，发酵液中MK含量逐渐增高，所占比例也逐渐增大，发酵到18d，发酵液中MK含量所占比例为51.3％，而菌丝体中MK含量为48.7％。

                       表1不同时间发酵液、菌丝体MK含量

时间	3d	6d	9d	12d	15d	18d
							发酵液μg菌体中μg菌体所占比例％	0.3510.6596.8	4.1216.8880.4	12.3823.6265.6	19.9220.0850.2	21.4819.5247.6	20.0118.9948.7

实施例2  本发明药物原料红曲不同粉碎程度对菌丝体洛伐他汀检出量的影响收集实施例1菌丝体，于105干燥24，超细研磨设备微粉化处理或中药粉碎机粉碎，对粉碎物进行不同筛分类：

I、1-5um的干燥菌丝体；II、能通过500目；III、能通过200目；VI、能通过150目；V、能通过120目；VI、能通过80目；VII、不能通过80目。

采用反相HPLC色谱检测MK(洛伐他汀)含量(见实施例1)。

结果表明干燥菌丝体破碎后，能通过200目药筛的破碎物较不能通过80目药筛的破碎其检出量提高77.2％，较通过80目药筛的破碎物其检出量提高22.9％；1-5um破碎物、能通过500目药筛(平均粒径约为25um)的破碎物较能通过200目药筛的破碎物其检出量提高11.5％、3.7％。严格地讲，药物的体内生物利用度是评价药物最重要、最可靠的依据，但对不溶性药物，药物的检出量可以反应体内吸收和药效情况。可以看从，能通过200目-500目红曲破碎物为优选的粒径范围，既没有过高增加成本，又能达到较高检出量。

                            表2不同破碎程度菌丝MK含量

编号	I	II	III	VI	V	VI	VII
								含量(μg/g)	17.32	16.12	15.54	14.21	13.99	12.64	8.77

实施例3  不同粉碎程度对红曲中洛伐他汀的检出量的影响

中药红曲原料于中药粉碎机上破碎，对破碎物进行不同药筛分类；A、1-5um中药红曲；B、能通过500目；C、能通过200目；D、能通过150目；E、能通过120目；F、能通过80目；G、不能通过80目。

采用反相HPLC色谱检测MK(洛伐他汀)含量(见实施例1)。

表3不同粉碎程度红曲中洛伐他汀的检出量(单位：mg/g)

批号	020423	011205	020312
				A	9.86	7.24	6.08
B	9.14	6.58	5.58
				C	7.95	6.04	4.94
D	5.38	5.52	5.00
				E	4.82	4.91	3.77
F	3.98	4.02	3.17
				G	2.78	3.37	2.58

由表3可以看出，粉碎程度对红曲中洛伐他汀的检出量有明显的影响，过200目筛的原药较不能通过80目的原料其洛伐他汀的检出量提高1倍以上，说明原料过筛程度对本发明药物的质量影响较大；1-5um、能通过500目的原药(平均粒径约为25um)较过200目筛的原药其洛伐他汀的检出量提高20％、10％左右。

实施例4  本发明胶囊剂与血脂康胶囊、红曲片溶出度(％)对比实验

照中国药典溶出度测定方法分别测定胶囊剂与血脂康胶囊、红曲片，如下：

            表4本发明胶囊剂与血脂康胶囊、红曲片的对比

	5min	30min	90min	120min
					本发明胶囊剂	15.4	64.2	95.4	98.2
血脂康胶囊	10.7	55.7	93.2	95.6
					红曲片	-	51.2	88.2	90.5

从以上数据可以看出本发明胶囊剂溶出度明显高于红曲片，略高于血脂康胶囊。

通过上述理化性质的测定试验说明，本发明药物是将原料红曲经直接粉碎后制剂，其中红曲粉碎的粒度决定了制剂的优越性，提高了红曲有效成分的溶出度，节约了成本；本发明胶囊剂是一种可替代现有的血脂康胶囊、红曲片等制剂的较好选择。

实施例5  本发明药物胶囊剂的辅料筛选试验

试验对辅料的种类及用量进行了考察。取红曲粉，分别加不同的辅料，混匀，考察制备的难易程度。

                            表5不同辅料用量对胶囊制备的影响

样品号	主药量(g)	淀粉(g)	滑石粉(g)	微粉硅胶(g)	试验结果
							流动性	休止角(度)
					1234567	273273273273273273273			702.50000	02.500000	0557.576.50	一般一般一般好好较好差	40383826263045

由表5可看出，在不加辅料时，药粉流动性差，休止角为45℃，不符合胶囊制剂标准，在微粉硅胶用量为6.5g时，已达到流动性较好，休止角为30℃的标准，在用量为7g时，流动性为好，进一步加大辅料会使流动性更好，但考虑到成本及胶囊装量的要求，因此应尽量减少辅料的用量，从表5结果可知，辅料为2.5％即可容易的制备。

实施例6本发明药物胶囊剂的制备

红曲            273g

微粉硅胶        7.5g

制法：取药材红曲，干燥，粉碎，过80目筛，加入微粉硅胶，混匀，装1000粒胶囊。

实施例7  本发明药物胶囊剂的制备

红曲            273g

微粉硅胶        6.5g

制法：取药材红曲，干燥，粉碎，过80目筛，加入微粉硅胶，混匀，装1000粒胶囊。

实施例8  本发明药物胶囊剂的制备

红曲            273g

微粉硅胶        7g

制法：取药材红曲，干燥，粉碎，过80目筛，加入微粉硅胶，混匀，装1000粒胶囊。

上述实施例中辅料用量均较少，制备成的胶囊剂流动性好，装量均匀，容易填充，质量稳定，为临床提供了一种新的选择。

实施例9  本发明药物胶囊剂的制备

红曲            273g

微粉硅胶        7g

制法：取药材红曲，干燥，粉碎，过120目筛，加入微粉硅胶，混匀，装1000粒胶囊。

实施例10  本发明药物胶囊剂的制备

红曲273g，微粉硅胶6.5g

制法：取药材红曲，干燥，粉碎，过200目筛，加入微粉硅胶，混匀，装1000粒胶囊。

实施例11  本发明药物胶囊剂的制备

红曲273g，微粉硅胶7.5g

制法：取药材红曲，干燥，粉碎，过200目筛，加入微粉硅胶，混匀，装1000粒胶囊。

实施例12  本发明药物胶囊剂的制备

红曲273g，微粉硅胶7g

制法：取药材红曲，干燥，粉碎，过500目筛，加入微粉硅胶，混匀，装1000粒胶囊。

实施例13  本发明药物片剂的制备

红曲273g，微晶纤微素37.45g，微粉硅胶10.50g，硬脂酸17.5g，乳糖10.50g，硬脂酸镁1.05。

制法：取药材红曲，干燥，粉碎，过300目筛，加入微晶纤微素、微粉硅胶、硬脂酸、乳糖、混匀，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压成1000片。

实施例14  本发明药物丸剂的制备

红曲200g，淀粉93g

制法：称取红曲，干燥，粉碎，过500目筛；加入淀粉，以70％乙醇为润湿剂，制成软材，制丸，30℃干燥1小时；60℃干燥1小时；70℃干燥8小时，得丸剂。

实施例15  本发明药物的颗粒剂制备

红曲900g，乳糖1000g，羧甲基淀粉钠200g，阿斯帕坦10g    制成1000袋

制法：称取红曲，干燥，粉碎，过600目筛；加入乳糖、羧甲基淀粉钠、阿斯帕坦使之混合均匀后，用5％淀粉浆制软材，12目制粒，60℃烘干，整粒，测颗粒含量，计算装量，包装，即得红曲颗粒剂。

以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。

试验例1  本发明红曲胶囊1/2剂量组与红曲片治疗高脂血症的比较：

凡符合高脂血症诊断标准的患者，保持平常饮食，二周类采血两次，如检测两次血清胆固醇≥6.5mmol/L或血清甘油三酯≥1.8mmol/L或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)值男性≤1.04mmol/L，女性≤1.17mmol/L，中医辨证属脾气兼挟痰浊、血瘀证者，均为入选对象。排除以下情况：(1)半年内曾患急性心肌梗塞、脑血管意外，严重创伤或重大手术，孕妇及哺乳期妇女。(2)肾病综合症、甲状腺机能减退，急性惠慢性肝胆疾病患者及糖尿病患者。(3)由药物(如吩噻嗪类、β-阻滞剂、肾上腺皮质类固醇及某些避孕药等)引起的高脂血症及纯合子型高胆固醇血症患者。(4)在使用肝素、甲状腺治疗药和其他影响血脂代谢药物的患者及近二周类曾采用其他降脂措施的患者。符合入选标准的150例，分成两组，治疗组1(脂必妥片，口服，一次3片，一日2次，连续4周)，治疗组2(本发明红曲胶囊低剂量组，由实施例10制备。一次2片，一日2次，连续4周)

疗效判定标准：有效：TC下降≥10-19％；TG下降≥20-39％；HDL-ch上升＞0.104mmol/L-0.25mmol/L；AI下降≥10-19％。

表6本发明红曲胶囊低剂量组与红曲片组治疗高脂血症的总有效率

总有效率(％)	TC	TG	AI	HDL-ch
					红曲胶囊低剂量组	78	72	75	65
红曲片组	81	74	76	68

以上临床研究表明红曲胶囊低剂量组(相当于红曲片1/3剂量)治疗高脂血症的总有效率与红曲片组的总有效率无显著差异。

上述试验说明，本发明药物原料红曲利用率高，服用剂量小，且制备工艺简单，便于大生产。

Claims (14)

1、一种中药红曲制剂，其特征在于：每制剂单位含有微粉化的红曲200-800mg，并且中药红曲粒径范围为1-200μm。

2、根据权利要求1所述的中药红曲制剂，其特征在于：中药红曲粒径范围为1-125μm。

3、根据权利要求2所述的中药红曲制剂，其特征在于：中药红曲粒径范围为1-90μm。

4、根据权利要求3所述的中药红曲制剂，其特征在于：中药红曲粒径范围为1-50μm。

5、根据权利要求3所述的中药红曲制剂，其特征在于：中药红曲粒径范围为25-75μm。

6、根据权利要求2-5任一项所述的中药红曲制剂，其特征在于：所述的制剂是：片剂、颗粒剂或丸剂。

7、根据权利要求1-5任一项所述的中药红曲制剂，其特征在于：所述的制剂是胶囊剂。

8、根据权利要求7所述的中药红曲制剂，其特征在于：所述的胶囊剂是由下述重量配比的原料及辅料制备而成：

红曲273份、辅料5-10份。

9、根据权利要求8所述的中药红曲制剂，其特在于：所述的胶囊剂是由下述重量配比的原料及辅料制备而成：

红曲273份、辅料7份。

10、根据权利要求8、9所述的中药红曲制剂，其特征在于：所述的辅料是淀粉、滑石粉、微粉硅胶。

11、根据权利要求10所述的中药红曲制剂，其特征在于：所述的辅料是微粉硅胶。

12、根据权利要求11所述的中药红曲制剂，其特征在于：所述的胶囊剂是由下述重量配比的原料及辅料制备而成：

红曲273份、微粉硅胶7份。

13、根据权利要求1-13任一项所述的中药红曲制剂，其特征在于：所述的红曲制剂每制剂单位含洛伐他汀不少于0.85mg。

14、一种制备权利要求1-10任一项所述的中药红曲制剂的方法，它包括如下步骤：

a、称取红曲，干燥，粉碎，过筛；

b、加入辅料、制粒，加入药学上常用的辅料制备成药学中常用的制剂。