CN1602939A - 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1602939A CN1602939A CN 200410058101 CN200410058101A CN1602939A CN 1602939 A CN1602939 A CN 1602939A CN 200410058101 CN200410058101 CN 200410058101 CN 200410058101 A CN200410058101 A CN 200410058101A CN 1602939 A CN1602939 A CN 1602939A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- salviae miltiorrhizae
- extract
- radix ginseng
- radix salviae
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合组，其特征在于它是由以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物和以丹酚酸B或丹参素为主要有效成分的丹参提取物以及药用辅料制备而成，具有活血通脉功能。本发明还公开了上述药物组合物的制备方法。本发明的药物组合物用于预防和治疗心脑血管方面的疾病。药理实验表明，本发明的药物组合物具有疗效显著、无出血不良反应的特点。
Description
所属技术领域
本发明属中药制药技术领域，具体涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
冠心病(心绞痛、心肌梗塞)在临床上是常见病、多发病，近年来，随着人们生活水平的提高，冠心病发病年龄有所提前，加上人口结构的老龄化，其发病率呈逐年上升的趋势，开发治疗心脑血管疾病的药物渐成研究的热点。越来越多的临床报道显示，中药在治疗心脑血管疾病方面具有良好的应用前景，并日益得到人们的重视。
在现有的治疗心脑血管疾病的中药中，其组方几乎都是具有活血化瘀功能的药物的组合。冠心病的治疗疗程较长，长期服用活血化瘀的药物，有可能新的出血现象发生。活血和止血是一对矛盾，活血效果好，容易导致出血的可能性增加；因此，在使用活血化瘀药物在有效的治疗心脑血管疾病的同时，要考虑减少出血不良反应的发生，这也是临床中一个需要解决的问题。
虽然有关于由人参和丹参制备成的注射液的研究报道[白明学，等。注射液急性毒性与安全性实验的研究。河南中医药学刊，2000，15(2)：17]。但是对处方配比和制备工艺等并未公开发表。而且制成的注射液的功能一方面是益气养阴，另一方面是活血通络止痛，仅是人参、丹参单味药功能主治的简单加和。对于出血不良反应没有给予考虑。
发明内容
人参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根。具有大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津，安神之功效。其中所含的人参总皂苷是其有效成分。
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功能。自古以来就是活血通脉的良药。其中所含的丹酚酸B和丹参素是其主要有效成分。
为了解决上述治疗心脑血管疾病药物的出血不良反应的发生，我们在研究中将人参和丹参两味药材按本发明的处方量进行配比，其功能祛瘀行气并举，而以祛瘀为主，二者作用互补，协同增效；丹参的用量减少，降低了其造成的出血不良反应的发生；但是人参的协同增效作用使其的活血化瘀功能反而增加。本发明最终在减少丹参用量的同时即保持了其活血化瘀效果，又减少了其造成的出血不良反应现象的发生。对于胸痹(气虚血瘀型)有很好的疗效，适用于冠心病(心绞痛、心肌梗塞)的治疗。
本发明的目的是公开一种疗效好、副作用小的用于治疗心脑血管疾病的药物组合物。
本发明的另一个目的是公开了上述药物组合物的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现：
一、工艺制法
制法1：
(1)原料药的处方为：丹参5-7重量份，人参2-5重量份；
(2)取人参药材饮片粉碎，用6-12倍量水煎煮提取1-3次，每次1-2小时，合并提取液过滤，滤液50℃浓缩至相对密度为1.15-1.16，加乙醇使含醇量达60％-80％，静置后过滤，滤液浓缩至无醇味，加水稀释(溶液∶药材为1∶1)，15000转/分离心，离心液过已处理好的大孔吸附树脂柱，先用4-6倍柱体积的水洗脱，再用6-8倍柱体积的50％-80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液回收至无醇味，浓缩，干燥，粉碎，得到以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物。
(3)取丹参药材饮片，粉碎，加6-10倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为20-50分钟，振荡频率为20-100kHz，控制温度为室温，提取2-4次，合并提取液过滤，滤液15000转/分离心，离心液用截留分子量为5000的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至相对密度为1.10-1.15后用有机酸或无机酸调节pH值为1-3，用0.5～3倍的醋酸乙酯萃取3～9次，合并醋酸乙酯液，用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到以丹酚酸B为主要成分的丹参提取物。
(4)注射制剂的制备
水针制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，调pH值为5.0-6.8，过滤，灭菌，制备成水针制剂。
输液制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入葡萄糖，调pH值为5.0-6.8，过滤，灭菌，制备成输液制剂。
粉针制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入赋形剂，调pH值为5.0-6.8，用0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥，包装得到粉针制剂。
冻干粉针制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入赋形剂，调pH值为5.0-6.8，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，检验，包装得到冻干粉针制剂。
(5)口服制剂的制备
片剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，加入适量辅料，制粒，干燥，压片，得到片剂。
胶囊制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，混匀，装胶囊，得到胶囊剂。
制法2：
(1)原料药的处方为：丹参5-7重量份，人参2-5重量份；
(2)取人参药材饮片粉碎，用6-12倍量水煎煮提取1-3次，每次1-2小时，合并提取液过滤，滤液50℃浓缩至相对密度为1.15-1.16，加乙醇使含醇量达60％-80％，静置后过滤，滤液浓缩至无醇味，加水稀释(溶液∶药材为1∶1)，高速离心，离心液过已处理好的大孔吸附树脂柱，先用4-6倍柱体积的水洗脱，再用6-8倍柱体积的50％-80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液回收至无醇味，浓缩，干燥，粉碎，得到以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物。
(3)取丹参药材饮片粉碎，加6-10倍量的水煎煮2-4次，每次1-3小时，合并提取液过滤，滤液放冷，高速离心(15000rpm)，离心液用截留分子量为5000的超滤膜超滤，滤液加入碱液调pH值9-11，煮沸0.5-3小时，放冷，冷藏(4℃)24小时后过滤，滤液用有机酸或无机酸调节pH值为2-3，用0.5～3倍的醋酸乙酯萃取3～9次，合并醋酸乙酯液，减压浓缩干燥，得到以丹参素为主要成分的丹参提取物。
(4)注射制剂的制备
水针制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，调pH值为7.0-8.5，过滤，灭菌，制备成水针制剂。
输液制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入葡萄糖，调pH值为7.0-8.5，过滤，灭菌，制备成输液制剂。
粉针制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入赋形剂，调pH值为7.0-8.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥，包装得到粉针制剂。
冻干粉针制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入赋形剂，调pH值为7.0-8.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，包装得到冻干粉针制剂。
(5)口服制剂的制备
片剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，加入适量辅料，制粒，干燥，压片，得到片剂。
胶囊制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，混匀，装胶囊，得到胶囊剂。
本发明在人参和丹参的提取过程中，以其所含有效成分的性质进行制备分离，最大限度的保留了药材中含有的有效成分。
二、本发明的人参提取物中人参总皂苷和丹参提取物中丹酚酸B和丹参素的含量测定
五批人参提取物和丹参提取物由北京乾露春科技有限公司提供。人参总皂苷参照文献[桂双英，等。比色法测定人参中人参总皂苷的含量。安徽中医学院学报，2003，24(4)：51]中的方法进行测定；丹酚酸B参照申请号为01142288的专利申请文献中的方法进行测定；丹参素参照文献[陈惠玲，等。HPLC测定心可宁胶囊中丹参素的含量。中成药，2003，25(12)：1022]中的方法进行测定。结果见表1。
表1 五批提取物中的成分含量测定结果
含量(w/w，％)
批号
人参总皂苷 丹酚酸B 丹参素
1 87.75 58.37 28.57
2 86.28 55.86 26.75
3 83.35 58.13 29.73
4 89.46 57.42 27.28
5 80.92 60.58 30.37
由以上测定结果可以看出，本发明的人参提取物中人参总皂苷重量百分含量大于80％，丹参提取物中丹酚酸B重量百分含量大于55％，丹参提取物中丹参素重量百分含量大于25％。
三、药理实施例
在以下实验中，所使用的本发明制剂的编号为：1、本发明水针制剂；2、本发明输液制剂；3、本发明粉针制剂；4、本发明冻干粉针剂5、本发明片剂；6、本发明胶囊剂。均由北京乾露春科技有限公司提供。
1.对小鼠缺氧耐力的影响实验
实验方法：取健康昆明种小鼠40只，体重20～24g。随机分成对照组，丹参注射液(江苏安格药业有限公司)组、复方丹参注射液(上海中西药业)组、本发明水针制剂组。每组10只，雌雄各半，分笼饲养。以人常规治疗剂量折算为小鼠的剂量。折算公式为：待测动物试用剂量＝已知动物给药量×待测动物的体表面积比值/已知动物的体表面积比值。对照组给生理盐水，1次/d，连续7d。于末次给药后1h，将小鼠分别置于体积为150ml磨口瓶中，内放15g钠石灰，密闭观察其存活时间。结果见表2。
表2 对小鼠常压缺氧的影响(X±SD)
组别 鼠数(只) 平均存活时间(min)
对照组 10 18.38±3.21
丹参注射液组 10 29.92±3.74*
复方丹参注射液组 10 31.63±3.06*
本发明1号组 10 35.82±2.88*#
注：与对照组比较：*P＜0.01 ；
与丹参注射液组、复方丹参注射液组比较：#P＜0.05。
本发明注射制剂、丹参注射液和复方丹参注射液均能提高小鼠常压缺氧耐力，平均存活时间比对照组显著延长(P＜0.01)；本发明注射制剂和丹参注射液、复方丹参注射液相比，平均存活时间也有差异(P＜0.05)。说明：本发明注射制剂的作用强于丹参注射液和复方丹参注射液。
2.对小鼠心肌缺氧的保护作用实验
实验方法：取健康昆明种小鼠40只，体重18～22g，随机分成4组，随机分成对照组，丹参注射液(江苏安格药业有限公司)组、复方丹参注射液(上海中西药业)组、本发明输液制剂组。每组雌雄各半，分笼饲养。以人常规治疗剂量折算为小鼠的剂量。折算公式为：待测动物试用剂量＝已知动物给药量×待测动物的体表面积比值/已知动物的体表面积比值。对照组给生理盐水。给药方法：1次/天，连续6天。于末次给药后1小时用乌拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉，背部固定，分离气管，以动脉夹夹闭气管，用心电仪观察心电，并用秒表记下小鼠夹闭气管后至心电消失的时间。结果见表3。
表3 对小鼠心肌缺氧的影响(X±SD)
组别 鼠数(只) 平均存活时间(min)
对照组 10 6.73±0.92
丹参注射液组 10 12.04±0.87*
复方丹参注射液组 10 13.93±0.84*
本发明2号组 10 16.27±0.59*#
注：与对照组比较：*P＜0.01；
与丹参注射液组、复方丹参注射液组比较：#P＜0.05
本发明注射制剂、丹参注射液和复方丹参注射液均能对小鼠心肌缺氧起保护作用，平均存活时间比对照组显著延长(P＜0.01)；本发明注射制剂和丹参注射液、复方丹参注射液相比，平均存活时间也有差异(P＜0.05)。说明：本发明注射制剂的作用强于丹参注射液和复方丹参注射液。
3.对垂体后叶素所致大鼠缺血性心电图T波的影响
取体重250～300g Wistar大鼠40只，雌雄各半，随机分为对照组，丹参注射液(江苏安格药业有限公司)组、复方丹参注射液(上海中西药业)组、本发明粉针制剂组。每组10只，连续ip.给药7天。各组动物于末次给药30分钟后，腹腔注射25％乌拉坦0.4ml/100g麻醉，仰卧固定，标准电压1mv＝15mm，走纸速度50mm/s，记录II导联心电图。舌下静脉注射垂体后叶素0.75u/kg于5s内注射完。每30s记录一次心电图。大鼠静脉注射垂体后叶素1min内，大多数表现为心率减慢，T波高耸，ST段抬高等变化。分别观察用药前后30s、1min及50min上T波增殖的变化。结果见表4。
表4 对垂体后叶素所致大鼠缺血性心电图T波的影响。
鼠数 T波增值(mV)
组别
(只) 30s 1min 5min
对照组 10 0.35±0.17 0.26±0.14 0.19±0.032
丹参注射液组 10 0.23±0.06* 0.14±0.05* 0.092±0.013*
复方丹参注射液组 10 0.21±0.07* 0.11±0.06* 0.088±0.015*
本发明3号组 10 0.17±0.08*# 0.08±0.04*# 0.082±*0.010#
注：与对照组比较：*P＜0.01；
与丹参注射液组、复方丹参注射液组比较：#P＜0.05
本发明注射制剂、丹参注射液和复方丹参注射液均能显著降低30s、1min及5min时的T波增殖(P＜0.01)；本发明注射制剂和丹参注射液、复方丹参注射液相比，降低的程度也有差异(P＜0.05)。说明：本发明注射制剂的作用强于丹参注射液和复方丹参注射液。
4.对大鼠体内血栓形成的影响
将大鼠随机分成4组，每组10只，分别为生理盐水对照组、丹参注射液(江苏安格药业有限公司)组、复方丹参注射液(上海中西药业)组、本发明冻干粉针制剂组。将各组动物给药(生理盐水组给予等体积的生理盐水)，每日1次，连续给药7天，末次给药后1小时，将大鼠用10％水合氯醛，按0.3g/kg体重麻醉后固定，分离左颈总动脉，在血栓仪上以2mA电流刺激血管7min后，记录血栓形成时间。结果见表5。
表5 对大鼠体内血栓形成的影响(X±SD)
组别 鼠数(只) 血栓形成时间(min)
对照组 10 653.28±74.64
丹参注射液组 10 778.37±85.42*
复方丹参注射液组 10 796.58±90.26*
本发明4号组 10 857.08±87.37*#
注：与对照组比较：*P＜0.01；
与丹参注射液组、复方丹参注射液组比较：#P＜0.05
本发明注射制剂和丹参注射液、复方丹参注射液都能延长大鼠体内血栓的形成(P＜0.01)；本发明注射制剂和丹参注射液、复方丹参注射液相比，延长时间也有差异(P＜0.05)。说明：本发明注射制剂的作用强于丹参注射液和复方丹参注射液。
5.对大鼠体外血栓形成的影响
将大鼠随机分成3组，每组10只，分别为生理盐水对照组、复方丹参片(河南羚锐制药股份有限公司信阳分公司)组、本发明片剂组。将各组动物给药，每日1次，连续给药7天，末次给药后1小时，将大鼠麻醉固定，自腹主动脉取血1.8ml，即刻放入硅胶管中，并将其放入已恒温37℃的体外血栓形成仪中，转动15min后，取出血栓，测量其长度、湿重及干重。结果见表6。
表6 对大鼠体外血栓形成的影响(X±SD)
血栓长度 血栓湿重 血栓干重
组别
(l/cm) (m/g) (m/g)
对照组 6.48±0.95 0.293±0.070 0.167±0.045
复方丹参片组 5.23±0.85* 0.257±0.054* 0.125±0.035*
本发明5号组 5.16±0.92*# 0.238±0.053*# 0.114±0.039*#
注：与对照组比较：*P＜0.01；
与复方丹参片组比较：#P＜0.05。
本发明片剂和复方丹参片都能明显缩短体外血栓形成长度，减少血栓的湿重和干重(P＜0.01)；本发明片剂和复方丹参片相比，也有差异(P＜0.05)。说明：本发明片剂的作用强于复方丹参片。
6.抗血小板聚集作用
将大鼠随机分成3组，每组10只，分别为对照组、复方丹参胶囊(云南白药集团股份有限公司)组、本发明胶囊剂组。各组动物给药，每日1次，连续给药7天，末次给药后1小时，动物麻醉后自腹主动脉取血，抗凝剂采用3.28％枸橼酸钠，与血液以1∶9比例混合。将抗凝全血在20℃条件下1500r·min-1离心5min，获得富血小板血浆(platelet-richplasma，PRP)。留取定量PRP后，将剩余PRP再次以3000r·min-1离心10min，获得自身对照贫血小板血浆(platelet-poorplasma，PPP)。以PPP调节PRP浓度，使各PRP浓度相同。将PRP在37℃的恒温孔中预热后，加入ADP(终浓度为3μmol·L-1)引起血小板聚集，记录最大聚集率。结果见表7。
表7 抗血小板聚集作用(X±SD)
组别 鼠数(只) 最大聚集率(η/％)
对照组 10 85.64±13.12
复方丹参胶囊组 10 62.07±19.37*
本发明6号组 10 57.37±15.22*#
注：与对照组比较：*P＜0.01；
与复方丹参胶囊组比较：#P＜0.05
本发明胶囊和复方丹参胶囊都能明显抑制血小板聚集(P＜0.01)；本发明胶囊和复方丹参胶囊相比，也有差异(P＜0.05)。说明：本发明胶囊制剂的作用强于复方丹参胶囊。
以上药理实验证明，用新工艺制备的本发明制剂具有更好的预防和治疗心脑血管方面疾病的效果。
7.对凝血时间的影响
将兔20只，随机分成对照组，丹参注射液(江苏安格药业有限公司)组、复方丹参注射液(上海中西药业)组、本发明冻干粉针制剂组。每组5只，分笼饲养。各组分别给药，对照组给予相同体积的生理盐水，连续15天。最后一次给药后0.5小时，将兔置于固定箱内，用干燥的注射器由耳静脉采血，自血液进入注射器开始计时，采血2ml，除去针头，将血液沿管壁注入内径为8mm的洁净小试管中，每管1ml，然后将试管放入37℃水浴中。3分钟后，每隔半分钟将第一试管倾斜一次，直至将试管倒置血液不流动为止。记录凝血时间。结果见表8。
表8 对凝血时间的影响(X±SD)
组别 兔数(只) 平均凝血时间(min)
对照组 5 3.18±1.36
丹参注射液组 5 4.26±1.47*
复方丹参注射液组 5 4.53±1.26*
本发明4号组 5 3.42±1.35
注：与对照组比较：*P＜0.01；
本发明注射制剂和对照组相比，凝血时间无差异(P＜0.05)；丹参注射液和复方丹参注射液均能延长凝血时间，和对照组相比平均凝血时间显著延长(P＜0.01)。说明：本发明制剂在活血化瘀的同时又能有效阻止出血现象的发生。
六、制备实施例
实施例1
(1)原料药的处方为：丹参700g，园参500g；
(2)取园参药材饮片粉碎，用12倍量水煎煮提取3次，每次2小时，合并提取液过滤，滤液50℃浓缩至相对密度为1.15，加乙醇使含醇量达60％，静置后过滤，滤液浓缩至无醇味，加水稀释(溶液∶药材为1∶1)，离心(15000转/分)，上清液过已处理好的D101型大孔吸附树脂柱，先用4倍柱体积的水洗脱，再用8倍柱体积的80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液回收至无醇味，浓缩，干燥，粉碎，得到以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物(含量测定含人参总皂苷为87.75％)。
(3)取丹参药材饮片，粉碎，加10倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为50分钟，振荡频率为100kHz，控制温度为室温，提取4次，合并提取液过滤，离心(15000转/分)，离心液用截留分子量为5000的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至相对密度为1.15后用盐酸调节pH值为1，用3倍的醋酸乙酯萃取9次，合并醋酸乙酯液，用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到以丹酚酸B为主要成分的丹参提取物(含量测定含丹酚酸B为58.37％)。
(4)取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，用葡甲胺调pH值为6.8，过滤，加注射用水至1000ml，灌装，灭菌，制备成水针制剂。
肌肉注射，一次1-2ml，一日1-2次。
实施例2
(1)原料药的处方为：丹参500g，红参200g；
(2)取红参药材饮片粉碎，用6倍量水煎煮提取1次，每次1小时，合并提取液过滤，滤液50℃浓缩至相对密度为1.16，加乙醇使含醇量达80％，静置后过滤，滤液浓缩至无醇味，加水稀释(溶液∶药材为1∶1)，离心(15000转/分)，上清液过已处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积的水洗脱，再用6倍柱体积的50％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液回收至无醇味，浓缩，干燥，粉碎，得到以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物(含量测定含人参总皂苷为86.28％)。
(3)取丹参药材饮片，粉碎，加6倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为20分钟，振荡频率为20kHz，控制温度为室温，提取2次，合并提取液过滤，离心(15000转/分)，离心液用截留分子量为5000的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至相对密度为1.10后用硫酸调节pH值为3，用0.5倍的醋酸乙酯萃取3次，合并醋酸乙酯液，用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到以丹酚酸B为主要成分的丹参提取物(含量测定含丹酚酸B为55.86％)。
(4)取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调pH值为5.0，过滤，加注射用水至100000ml，灌装成200瓶，灭菌，制备成输液制剂。
静脉滴注，一次1-2瓶，一日1次。
实施例3
(1)原料药的处方为：丹参600g，山参400g；
(2)取山参药材饮片粉碎，用8倍量水煎煮提取2次，每次1小时，合并提取液过滤，滤液50℃浓缩至相对密度为1.15，加乙醇使含醇量达70％，静置后过滤，滤液浓缩至无醇味，加水稀释(溶液∶药材为1∶1)，离心(15000转/分)，上清液过已处理好的NKA型大孔吸附树脂柱，先用5倍柱体积的水洗脱，再用6倍柱体积的70％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液回收至无醇味，浓缩，干燥，粉碎，得到以人参总皂苷为主要成分的人参提取物(含量测定含人参总皂苷为83.35％)。
(3)取丹参药材饮片，粉碎，加8倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为40分钟，振荡频率为50kHz，控制温度为室温，提取3次，合并提取液过滤，离心(15000转/分)，离心液用截留分子量为5000的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至相对密度为1.13后用磷酸调节pH值为2，用2倍的醋酸乙酯萃取5次，合并醋酸乙酯液，用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到以丹酚酸B为主要成分的丹参提取物(含量测定含丹酚酸B为58.13％)。
(4)取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入甘露醇和葡聚糖，用葡甲胺调pH值为6.2，用0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥，包装得到粉针制剂1000支。
一次1-2支，一日1-2次。
实施例4
(1)原料药的处方为：丹参500g，生晒参300g；
(2)取生晒参药材饮片粉碎，用10倍量水煎煮提取2次，每次2小时，合并提取液过滤，滤液50℃浓缩至相对密度为1.16，加乙醇使含醇量达65％，静置后过滤，滤液浓缩至无醇味，加水稀释(溶液∶药材为1∶1)，离心(15000转/分)，上清液过已处理好的D101大孔吸附树脂柱，先用4倍柱体积的水洗脱，再用8倍柱体积的80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液回收至无醇味，浓缩，干燥，粉碎，得到以人参总皂苷为主要成分的人参提取物(含量测定含人参总皂苷为89.46％)。
(3)取丹参药材饮片，粉碎，加9倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为30分钟，振荡频率为40kHz，控制温度为室温，提取2次，合并提取液过滤，离心(15000转/分)，离心液用截留分子量为5000的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至相对密度为1.12后用乙酸调节pH值为3，用1倍的醋酸乙酯萃取7次，合并醋酸乙酯液，用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到以丹酚酸B为主要成分的丹参提取物(含量测定含丹酚酸B为57.42％)。
(4)取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入葡萄糖和果糖，调pH值为5.7，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，包装得到冻干粉针制剂1000支。
一次1-2支，一日1-2次。
实施例5
(1)原料药的处方为：丹参580g，生晒山参450g；
(2)取生晒山参药材饮片粉碎，用12倍量水煎煮提取3次，每次2小时，合并提取液过滤，滤液50℃浓缩至相对密度为1.15，加乙醇使含醇量达60％，静置后过滤，滤液加乙醇使含醇量达70％，静置后过滤，滤液浓缩至无醇味，加水稀释(溶液∶药材为1∶1)，离心(15000转/分)，离心液过已处理好的D101型大孔吸附树脂柱，先用3倍柱体积的水洗脱，再用8倍柱体积的80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液回收至无醇味，浓缩，干燥，粉碎，得到以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物(含量测定含人参总皂苷为86.37％)。
(3)取丹参药材饮片粉碎，加10倍量的水煎煮4次，每次3小时，合并提取液过滤，滤液放冷，离心(15000转/分)，离心液用截留分子量为5000的超滤膜超滤，滤液加入氢氧化钠碱液调pH值为9，煮沸3小时，放冷，冷藏(4℃)24小时后过滤，滤液用盐酸调节pH值为1，用3倍的醋酸乙酯萃取9次，合并醋酸乙酯液，减压浓缩干燥，得到以丹参素为主要成分的丹参提取物(含量测定含丹参素为28.57％)。
(4)取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，用葡甲胺调pH值为8.5，过滤，加注射用水至1000ml，灌装，灭菌，制备成水针制剂。
肌肉注射，一次1-2ml，一日1-2次。
实施例6
(1)原料药的处方为：丹参630g，山参370g；
(2)取山参药材饮片粉碎，用6倍量水煎煮提取1次，每次1小时，合并提取液过滤，滤液50℃浓缩至相对密度为1.16，加乙醇使含醇量达70％，静置后过滤，滤液加乙醇使含醇量达85％，静置后过滤，滤液浓缩至无醇味，加水稀释(溶液∶药材为1∶1)，离心(15000转/分)，上清液过已处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积的水洗脱，再用5倍柱体积的40％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液回收至无醇味，浓缩，干燥，粉碎，得到以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物(含量测定含人参总皂苷为85.57％)。
(3)取丹参药材饮片粉碎，加6倍量的水煎煮2次，每次1小时，合并提取液过滤，滤液放冷，离心(15000转/分)，离心液用截留分子量为5000的超滤膜超滤，滤液加入碳酸钠碱液调pH值11，煮沸0.5小时，放冷，冷藏(4℃)24小时后过滤，滤液用硫酸调节pH值为3，用0.5倍的醋酸乙酯萃取3次，合并醋酸乙酯液，减压浓缩干燥，得到以丹参素为主要成分的丹参提取物(含量测定含丹参素为26.75％)。
(4)取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调pH值为7.0，过滤，加注射用水至100000ml，灌装成200瓶，灭菌，制备成输液制剂。
静脉滴注，一次1-2瓶，一日1次。
实施例7
(1)原料药的处方为：丹参520g，生晒参230g；
(2)取生晒参药材饮片粉碎，用8倍量水煎煮提取2次，每次2小时，合并提取液过滤，滤液50℃浓缩至相对密度为1.15，加乙醇使含醇量达65％，静置后过滤，滤液加乙醇使含醇量达80％，静置后过滤，滤液浓缩至无醇味，加水稀释(溶液∶药材为1∶1)，离心(15000转/分)，上清液过已处理好的D101型大孔吸附树脂柱，先用4倍柱体积的水洗脱，再用6倍柱体积的70％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液回收至无醇味，浓缩，干燥，粉碎，得到以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物(含量测定含人参总皂苷为80.26％)。
(3)取丹参药材饮片粉碎，加8倍量的水煎煮3次，每次2小时，合并提取液过滤，滤液放冷，离心(15000转/分)，离心液用截留分子量为5000的超滤膜超滤，滤液加入氢氧化钾碱液调pH值为10，煮沸2小时，放冷，冷藏(4℃)24小时后过滤，滤液用磷酸调节pH值为2，用1.5倍的醋酸乙酯萃取7次，合并醋酸乙酯液，减压浓缩干燥，得到以丹参素为主要成分的丹参提取物(含量测定含丹参素为29.73％)。
(4)取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入右旋果糖和乳糖，用葡甲胺调pH值为7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥，包装得到粉针制剂1000支。
一次1-2支，一日1-2次。
实施例8
(1)原料药的处方为：丹参670g，红参320g；
(2)取红参药材饮片粉碎，用10倍量水煎煮提取3次，每次1小时，合并提取液过滤，滤液50℃浓缩至相对密度为1.15，加乙醇使含醇量达68％，静置后过滤，滤液加乙醇使含醇量达73％，静置后过滤，滤液浓缩至无醇味，加水稀释(溶液∶药材为1∶1)，离心(15000转/分)，上清液过已处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱，先用5倍柱体积的水洗脱，再用5倍柱体积的50％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液回收至无醇味，浓缩，干燥，粉碎，得到人参总皂苷(含量测定含人参总皂苷为81.44％)。
(3)取丹参药材饮片粉碎，加9倍量的水煎煮3次，每次3小时，合并提取液过滤，滤液放冷，离心(15000转/分)，离心液用截留分子量为5000的超滤膜超滤，滤液加入碳酸钾碱液调pH值为10，煮沸1小时，放冷，冷藏(4℃)24小时后过滤，滤液用醋酸调节pH值为1，用2.5倍的醋酸乙酯萃取4次，合并醋酸乙酯液，减压浓缩干燥，得到以丹参素为主要成分的丹参提取物(含量测定含丹参素为27.28％)。
(4)取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入聚乙烯吡咯烷酮，用葡甲胺调pH值为8.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，包装得到冻干粉针制剂1000支。
一次1-2支，一日1-2次。
实施例9
(1)原料药的处方为：丹参650g，园参370g；
(2)取园参药材粉碎，用10倍量水煎煮提取2次，每次2小时，合并提取液过滤，滤液50℃浓缩至相对密度为1.16，加乙醇使含醇量达65％，静置后过滤，滤液浓缩至无醇味，加水稀释(溶液∶药材为1∶1)，离心(15000转/分)，上清液过已处理好的D101大孔吸附树脂柱，先用4倍柱体积的水洗脱，再用8倍柱体积的80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液回收至无醇味，浓缩，干燥，粉碎，得到以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物(含量测定含人参总皂苷为80.92％)。
(3)取丹参药材饮片，粉碎，加9倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为30分钟，振荡频率为40kHz，控制温度为室温，提取2次，合并提取液过滤，离心(15000转/分)，离心液用截留分子量为5000的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至相对密度为1.12后用乙酸调节pH值为3，用1倍的醋酸乙酯萃取7次，合并醋酸乙酯液，用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到以丹酚酸B为主要成分的丹参提取物(含量测定含丹酚酸B为60.58％)。
(4)片剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，加入适量辅料，制粒，干燥，压片，得到片1000片。
口服，一次3片，一日3次。
实施例10
(1)原料药的处方为：丹参550g，生晒山参480g；
(2)取生晒山参药材粉碎，用12倍量水煎煮提取3次，每次2小时，合并提取液过滤，滤液50℃浓缩至相对密度为1.15，加乙醇使含醇量达60％，静置后过滤，滤液加乙醇使含醇量达70％，静置后过滤，滤液浓缩至无醇味，加水稀释(溶液∶药材为1∶1)，离心(15000转/分)，离心液过已处理好的D101型大孔吸附树脂柱，先用3倍柱体积的水洗脱，再用8倍柱体积的80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液回收至无醇味，浓缩，干燥，粉碎，得到以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物(含量测定含人参总皂苷为82.91％)。
(3)取丹参药材饮片粉碎，加10倍量的水煎煮4次，每次3小时，合并提取液过滤，滤液放冷，离心(15000转/分)，离心液用截留分子量为5000的超滤膜超滤，滤液加入Na(OH)2碱液调pH值为9，煮沸3小时，放冷，冷藏(4℃)24小时后过滤，滤液用盐酸调节pH值为1，用3倍的醋酸乙酯萃取9次，合并醋酸乙酯液，减压浓缩干燥，得到以丹参素为主要成分的丹参提取物(含量测定含丹参素为30.37％)。
(4)胶囊制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，混匀，装胶囊，得到胶囊1000粒。
口服，一次3片，一日3次。
Claims (8)
1、一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合组，其特征在于它是由以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物和以丹酚酸B或丹参素为主要有效成分的丹参提取物以及药用辅料组成的；其特征还在于人参提取物中人参总皂苷的重量百分含量大于或等于80％，丹参提取物中丹酚酸B的重量百分含量大于或等于55％，丹参提取物中丹参素的重量百分含量大于或等于25％。
2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物可以制成各种口服制剂，以及水针制剂、输液制剂、粉针制剂和冻干粉针制剂。
3、根据权利要求2所述的药物组合组，其制备方法为以下步骤：
(1)原料药的处方为：丹参5-7重量份，人参2-5重量份；
(2)取人参药材饮片粉碎，用6-12倍量水煎煮提取1-3次，每次1-2小时，合并提取液过滤，滤液50℃浓缩至相对密度为1.15-1.16，加乙醇使含醇量达60％-80％，静置后过滤，滤液浓缩至无醇味，加水稀释至溶液与药材比为1∶1，以15000转/分进行离心，离心液过已处理好的大孔吸附树脂柱，先用4-6倍柱体积的水洗脱，再用6-8倍柱体积的50％-80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液回收至无醇味，浓缩，干燥，粉碎，得到以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物；
(3)取丹参药材饮片，粉碎，加6-10倍的水，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为20-50分钟，振荡频率为20-100kHz，控制温度为室温，提取2-4次，合并提取液过滤，以15000转/分进行离心，离心液用截留分子量为5000的超滤膜超滤，滤液用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪浓缩至相对密度为1.10-1.15后用有机酸或无机酸调节pH值为1-3，用0.5～3倍的醋酸乙酯萃取3～9次，合并醋酸乙酯液，用控制温度为40℃的旋转刮膜浓缩仪进行浓缩，浓缩得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到以丹酚酸B为主要成分的丹参提取物；
(4)注射制剂的制备
水针制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，调pH值为5.0-6.8，过滤，灭菌，制备成水针制剂；
输液制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入葡萄糖，调pH值为5.0-6.8，过滤，灭菌，制备成输液制剂；
粉针制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入赋形剂，调pH值为5.0-6.8，用0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥，包装得到粉针制剂；
冻干粉针剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入赋形剂，调pH值为5.0-6.8，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，包装得到冻干粉针制剂；
(5)口服制剂的制备
片剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，加入适量辅料，制粒，干燥，压片，得到片剂；
胶囊制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，混匀，装胶囊，得到胶囊剂。
4、根据权利要求2所述的药物组合组，其制备方法为以下步骤：
(1)原料药的处方为：丹参5-7重量份，人参2-5重量份；
(2)取人参药材饮片粉碎，用6-12倍量水煎煮提取1-3次，每次1-2小时，合并提取液过滤，滤液50℃浓缩至相对密度为1.15-1.16，加乙醇使含醇量达60％-80％，静置后过滤，滤液浓缩至无醇味，加水稀释至溶液与药材比为1∶1，以15000转/分进行离心，离心液过已处理好的大孔吸附树脂柱，先用4-6倍柱体积的水洗脱，再用6-8倍柱体积的50％-80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液回收至无醇味，浓缩，干燥，粉碎，得到以人参总皂苷为主要有效成分的人参提取物；
(3)取丹参药材饮片粉碎，加6-10倍量的水煎煮2-4次，每次1-3小时，合并提取液过滤，滤液放冷，以15000转/分进行离心，离心液用截留分子量为5000的超滤膜超滤，滤液加入碱液调pH值9-11，煮沸0.5-3小时，放冷，4℃冷藏，24小时后过滤，滤液用有机酸或无机酸调节pH值为2-3，用0.5～3倍的醋酸乙酯萃取3～9次，合并醋酸乙酯液，减压浓缩干燥，得到以丹参素为主要成分的丹参提取物；
(4)各种注射制剂的制备
水针制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，调pH值为7.0-8.5，过滤，灭菌，制备水针制剂；
输液制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入葡萄糖，调pH值为7.0-8.5，过滤，灭菌，制备成输液制剂；
粉针制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入赋形剂，调pH值为7.0-8.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥，包装得到粉针制剂；
冻干粉针制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，用注射用水溶解，加入赋形剂，调pH值为7.0-8.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，包装得到冻干粉针制剂；
(5)口服制剂的制备
片剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，加入适量辅料，制粒，干燥，压片，得到片剂；
胶囊制剂的制备：取人参提取物、丹参提取物，混匀，装胶囊，得到胶囊剂。
5、根据权利要求3或4所述的大孔吸附树脂是非极性或弱极性的大孔吸附树脂。
6、根据权利要求3或4所述的无机酸或有机酸是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或冰醋酸的一种。
7、根据权利要求4所述的碱液是氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾中的一种无机碱的水溶液。
8、根据权利要求3或4所述的赋形剂是甘露醇、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、果糖、右旋果糖和乳糖中的一种、两种或几种的混合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410058101 CN1602939A (zh) | 2004-08-13 | 2004-08-13 | 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410058101 CN1602939A (zh) | 2004-08-13 | 2004-08-13 | 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1602939A true CN1602939A (zh) | 2005-04-06 |
Family
ID=34666239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200410058101 Pending CN1602939A (zh) | 2004-08-13 | 2004-08-13 | 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1602939A (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100418545C (zh) * | 2004-09-09 | 2008-09-17 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法 |
| CN101292987B (zh) * | 2007-04-29 | 2010-06-30 | 北京本草天源药物研究院 | 药物组合物 |
| CN1981810B (zh) * | 2005-12-14 | 2011-04-27 | 天津天士力制药股份有限公司 | 丹参组分、制剂及其制备方法与用途 |
| CN101683387B (zh) * | 2008-09-27 | 2012-07-11 | 广州市香雪制药股份有限公司 | 一种药物及其制备方法与应用 |
| CN102763881A (zh) * | 2012-08-09 | 2012-11-07 | 重庆加多宝饮料有限公司 | 一种刺五加参麦饮料及其制备方法 |
| CN102994446A (zh) * | 2012-12-04 | 2013-03-27 | 罗国安 | 诱导胚胎干细胞定向分化为心肌细胞的诱导剂及培养基 |
| CN103405619A (zh) * | 2013-08-30 | 2013-11-27 | 宋克垣 | 一种治疗冠心病的药物及其制备方法 |
-
2004
- 2004-08-13 CN CN 200410058101 patent/CN1602939A/zh active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100418545C (zh) * | 2004-09-09 | 2008-09-17 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法 |
| CN1981810B (zh) * | 2005-12-14 | 2011-04-27 | 天津天士力制药股份有限公司 | 丹参组分、制剂及其制备方法与用途 |
| CN101292987B (zh) * | 2007-04-29 | 2010-06-30 | 北京本草天源药物研究院 | 药物组合物 |
| CN101683387B (zh) * | 2008-09-27 | 2012-07-11 | 广州市香雪制药股份有限公司 | 一种药物及其制备方法与应用 |
| CN102763881A (zh) * | 2012-08-09 | 2012-11-07 | 重庆加多宝饮料有限公司 | 一种刺五加参麦饮料及其制备方法 |
| CN102994446A (zh) * | 2012-12-04 | 2013-03-27 | 罗国安 | 诱导胚胎干细胞定向分化为心肌细胞的诱导剂及培养基 |
| CN102994446B (zh) * | 2012-12-04 | 2016-01-20 | 罗国安 | 诱导胚胎干细胞定向分化为心肌细胞的诱导剂及培养基 |
| CN103405619A (zh) * | 2013-08-30 | 2013-11-27 | 宋克垣 | 一种治疗冠心病的药物及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1545382A (zh) | 加工人参的方法和加工过的人参提取物的用途 | |
| CN1425448A (zh) | 一种治疗血栓性静脉炎的药物 | |
| CN1872278A (zh) | 一种药物组合物 | |
| CN1602939A (zh) | 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 | |
| CN1283291C (zh) | 治疗骨折的复方制剂及其制备方法 | |
| CN1827130A (zh) | 丹参、丹皮有效部位制备物及复方制备方法和医疗用途 | |
| CN1267111C (zh) | 一种治疗心脑血管疾病的复方丹参滴丸及其制备方法 | |
| CN1679648A (zh) | 脉络宁注射制剂及其制备方法和它的质量控制方法 | |
| CN1206236C (zh) | 刺五加总皂苷提取物及其药物组合物 | |
| CN1927339A (zh) | 一种治疗心肌缺血、改善微循环的中药复方制剂及其制备方法 | |
| CN1300161C (zh) | 红花黄色素及其制备方法和应用 | |
| CN1903238A (zh) | 一种中药提取物、制剂及其制备方法与用途 | |
| CN1272026C (zh) | 一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 | |
| CN1254252C (zh) | 一种用于治疗缺血性心脑血管病的药物及其制造方法 | |
| CN1522747A (zh) | 一种治疗冠心病或冠心病合并心功能不全的药物及其制备方法 | |
| CN1911382A (zh) | 一种中药注射制剂及其制备方法 | |
| CN1682970A (zh) | 一种苦碟子注射制剂的制备方法 | |
| CN1911383A (zh) | 一种中药注射制剂及其制备方法 | |
| CN1569160A (zh) | 治疗心脑血管疾病的中药药物制剂及其制备方法 | |
| CN1319521C (zh) | 一种治疗心脑血管疾病的复方丹参颗粒 | |
| CN101062093A (zh) | 一种治疗心血管疾病的中药组合物及其制备方法 | |
| CN1316992C (zh) | 治疗心脑血栓性疾病的药物及其制备方法 | |
| CN1309398C (zh) | 一种治疗心血管疾病的口崩片及其制备方法 | |
| CN1569157A (zh) | 治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法 | |
| CN1813709A (zh) | 红花黄色素滴丸及其制造方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |