CN1569157A - 治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法,采用人参、丹参配伍制备而成,可治疗心血管疾病,抗心肌缺血,改善脑组织代谢功能、扩张冠状动脉,增加冠脉及脑血流量,抑制凝血及血小板聚集,减少血栓形成,改善脑微循环,同时增强机体免疫力,起到标本兼治的功效;本发明配伍精练,降低了成本,便于制剂和大生产操作,同时质量容易受到控制,产品的毒副作用小;本发明提供多种剂型的制备方法,既可用于急性救治,又可长期服用,适用于各年龄段人群;本发明不仅为治疗心脑血管疾病的优良药物,还可以用于肝肾疾病,调节免疫抗肿瘤等。
Description
技术领域:本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法,属于中药的技术领域。
技术背景:心脑血管疾病,如冠心病、心肌梗塞、血栓闭塞性脑血管病是威胁世界健康人群的一大顽疾,而且近年有逐步上升的趋势。心脑血管病死亡率的高低,是衡量一个国家或地区、居民的生活质量、卫生保健事业的重要指标,随着小康生活的来临,膳食谱的改变,居民长寿、健康生存欲望不断提高。为了预防、控制心脑血管疾病的发生,开发心脑血管疾病类药物已成一大趋势。至今已有大量中西药面世。如专利申请号:02131434,名称:一种用于治疗缺血性心脑血管病的药物及其制造方法的产品,就是其中的一种治疗药物;但是它内含元胡,临床报道元胡是中枢抑制药,有镇静作用,由此引起嗜睡,给用药过程带来不便。此外,元胡可至阵发性窦速,导致恶心、呕吐、心跳加快,甚至有可能出现惊厥,休克等严重反应。又如专利申请号为“00124528”,名称为“治疗心脑血管病的麝星克瘀胶囊及其制备方法”的产品,其也是一种治疗药物;但其方中含有丹参与川芎,但是丹参与川芎不宜配伍;临床报道:川芎、丹参均有保护血管内皮,减轻其通透性,保护血小板,维持生物膜稳定性,改善局部微循环及代谢,清除过氧化脂质以维护正常血液循环的作用,但丹参与川芎配伍后积极作用反而下降。因此,寻找一种成本低,疗效确切,无毒副作用的纯天然中药制剂十分迫切,经研究对比,我们开发出一种治疗心脑血管疾病的中药制剂,由丹参、人参组成。
发明内容:本发明的目的在于:提供一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法。本发明根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理,采用人参、丹参配伍,治疗心血管疾病,抗心肌缺血,改善脑组织代谢功能、扩张冠状动脉,增加冠脉及脑血流量,抑制凝血及血小板聚集,减少血栓形成,改善脑微循环,同时增强机体免疫力,起到标本兼治的功效。可用于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、心肌梗塞、动脉粥样硬化。疗效确切。与现有技术相比本发明药味大大减少,便于制剂和大生产操作、质量容易受到控制;同时降低了成本;毒副作用明显降低。根据剂型的不同,既可用于急性救治,又可长期服用。适用于各年龄段人群。
本发明是这样构成的:按照重量组分计算,它主要由人参1~99份或者是相应重量分经提取后得到的人参提取物,与丹参99~1份或者是相应重量分经提取后得到的丹参提取物制作成的注射剂、包括:注射液、粉针、冻干粉针,片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、凝胶剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂。准确的说:按照重量组分计算,它主要由人参20~80份或者是相应重量分经提取后得到的人参提取物,与丹参80~20份或者是相应重量分经提取后得到的丹参提取物制作而成。优选处方为:按照重量组分计算,它主要由人参30份与丹参70份制作而成,或者是相应重量分经提取后得到的人参提取物与相应重量分经提取后得到的丹参提取物制作而成。准确的说本发明所述的制剂为:注射剂、包括:注射液、粉针、冻干粉针,片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、凝胶剂、微丸剂。本发明的制备方法为:取丹参,加30~90%乙醇温浸1~5次,每次1~5小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加2~15倍量水煎煮1~3次,每次0.5~5小时,滤过,浓缩,得清膏;取人参,加30~90%乙醇回流提取1~5次,每次0.5~5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,浓缩,与丹参水提清膏合并,然后分别制成不同的制剂。准确的说取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得清膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提清膏合并,然后分别制成不同的制剂。
本发明所述制剂中的注射剂这样制备:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得清膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提清膏合并,加入5%明胶溶液,至上清液中不再出现沉淀为止,放置1.0h,加入95%乙醇使第一次含醇量达75%,滤过,回收乙醇,滤液第二次加醇使含醇量达85%,放置,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,上大孔吸附树脂柱,用水洗脱,弃去水液,再用50%乙醇洗脱,收集50%乙醇洗脱液,回收乙醇,用10%NaOH调pH,加入0.3%活性炭,煮沸20min,滤过,加入5%的山梨醇和0.2%盐酸半胱氨酸,灭菌,加入20%甘露醇,冷冻干燥,即得。
本发明所述制剂中的注射剂这样制备:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得清膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提清膏合并,加入5%明胶溶液,至上清液中不再出现沉淀为止,放置1.0h,加入95%乙醇使第一次含醇量达75%,滤过,回收乙醇,滤液第二次加醇使含醇量达85%,放置,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,上大孔吸附树脂柱,用水洗脱,弃去水液,再用50%乙醇洗脱,收集50%乙醇洗脱液,回收乙醇,用10%NaOH调pH,加入0.3%活性炭,煮沸20min,滤过,加入5%的山梨醇和0.2%盐酸半胱氨酸,密封,灭菌,即得。
本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得干膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提干膏合并,粉碎,得干燥浸膏粉,加入到聚乙二醇400(浸膏粉∶聚乙二醇=1∶30),以明胶为囊材制丸,整丸,干燥,即得。
本发明所述制剂中的微丸剂这样制备:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得干膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提干膏合并,粉碎,得干燥浸膏粉,加入微晶纤维素(浸膏粉∶微晶纤维素=1∶1)混匀,混合,置离心造粒机中,以羟丙基甲基纤维素水溶液(浸膏粉∶3%羟丙基甲基纤维素水溶液=1∶1.5)为粘合剂,制丸,干燥,即得。
本发明所述制剂中的分散片剂这样制备:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得干膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提干膏合并,粉碎,得干燥浸膏粉,加入微晶纤维素(浸膏∶微晶纤维素=3∶1)、淀粉(浸膏∶淀粉=15∶1)、LS-HPC(浸膏∶LS-HPC=5∶2)、十二烷基硫酸钠(浸膏∶十二烷基硫酸钠=15∶1)混匀,5%淀粉浆湿润制粒,整粒,压片,即得。
本发明所述制剂中的片剂这样制备:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得清膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提清膏合并,按浸膏∶可溶性淀粉∶糊精=1∶0.5∶0.5比例加入可溶性淀粉和糊精,喷雾干燥,一步制粒,压片,以聚丙烯酸树脂IV浓度(6%)∶羟丙基甲基纤维素∶聚乙二醇6000∶色素氧化铁红色素=2.4∶0.5∶0.1∶1作为包衣材料包衣,即得。
本发明所述制剂中的颗粒剂这样制备:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得清膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,经离心薄膜蒸发浓缩,与丹参水提清膏合并,按浸膏∶可溶性淀粉∶糊精=1∶0.5∶0.5比例加入可溶性淀粉和糊精,喷雾干燥,一步制粒,即得。
与现有技术相比,本发明可治疗心血管疾病,抗心肌缺血,改善脑组织代谢功能、扩张冠状动脉,增加冠脉及脑血流量,抑制凝血及血小板聚集,减少血栓形成,改善脑微循环,同时增强机体免疫力,起到标本兼治的功效。丹参活血化瘀促进血液循环,但亦加快加大了机体能量消耗,配入人参补气药,则改善心脑组织的能量代谢和抗损伤能力,提高机体耐缺氧能力。丹参素能升高花生四烯酸活性代谢产物:血栓素、6-酮-前列腺素F1α含量,抑制血小板聚集等作用显著;丹参酮可使血栓形成时间延长、血栓长度缩短和重量减轻,血小板粘附及聚集功能抑制,凝血酶原时间和白陶土部分凝血活酶时间延长;人参皂苷能降低血浆胆固醇、增加人红细胞膜流动性,保护细胞膜的作用,从而实现保护细胞结构和功能的作用,但均无改善红细胞压积的作用;丹参与人参合用则能明显地降低红细胞压积、人红细胞变形能力增加、充分显示出益气与活血配伍相互补充、相互加强的协同效应。本发明配伍精练,降低了成本,便于制剂和大生产操作,同时质量容易受到控制,产品的毒副作用小;本发明提供多种剂型的制备方法,既可用于急性救治,又可长期服用,适用于各年龄段人群。本发明不仅为治疗心脑血管疾病的优良药物,还可以用于肝肾疾病,调节免疫抗肿瘤等。
丹参的有效成份之一丹参酮类对湿热敏感,稳定性差;而原儿茶酚醛及一些带酚羟基的酸性成分又与鞣质的化学成分相似,理化性质接近,故在丹参注射制剂生产工艺中欲除去鞣质、保留丹参的有效成分十分困难,鞣质会导致注射剂澄明度差,更重要的是鞣质与机体组织中的蛋白质结合成不溶性鞣酸蛋白造成局部吸收困难,带来极大的副作用。针对这些问题,本申请人进行了大量实验研究,从而设计了合理科学的组分配比和工艺条件等,保留有效成分,保证产品药效。
本申请人进行了一系列实验,可以证明本发明提供的药物具有的效果:
实验例1:本实验通过与申请号:02131434,名称:一种用于治疗缺血性心脑血管病的药物及其制造方法”的产品对比研究,发现不仅用药减少,疗效好,没有使用有副作用的元胡,降低了成本。
对比技术:人参50kg 丹参20kg 元胡100kg
本发明技术:人参40kg 丹参20kg
①对大鼠实验性心肌缺血的保护作用
取wistar大鼠32只,雌雄兼用,随机分成四组:对照组,肾上腺素(Iso)组(0.008g/kg sc),A组(0.25g/kg ip)和B组(0.25g/kg ip)。A组给予本发明注射液,B组给予人参、丹参、延胡索注射液。连续5d分别给予等体积生理盐水或相应药物。Iso组、A组、B组4d和5d给药后30min,各给予8mg/kg sc分别记录给药前10min及第2次注射Iso后30min ECG(二导联),测量ST段偏移基线的高度。以每组ST段偏移基线高度的总和(∑ST)的mv数均值作为心肌缺血损伤程度的指标。结果见表1。
表1A与B对Iso所致大鼠心肌缺血心电图ST的影响(x±s)
组别 n ST/mv
对照组 8
Iso组 8 0.79±0.11
A组 8 0.33±0.23
B组 8 0.34±0.18
结果表明,本发明制剂对实验性心肌缺血性损伤的保护作用并不低于对比技术。
②购买药材成本角度进行分析:根据昆明市菊花园中药材专业市场药材信息品种价格目录提供的价格计算。
药材成本=药材单价(元/公斤)×药材用量(公斤)
节约药材成本=(A处方药材成本-本发明处方药材成本)/A处方药材成本×100%=39.5%
人参单价:110元/公斤;丹参单价:10元/公斤;元胡单价19元/公斤
结果表明,本发明与对比技术相比,节约药材成本39.5%。
实验例2:取wistar大鼠40只,雌雄兼用,随机分成五组:对照组,肾上腺素(Iso)组(0.008g/kg sc),A组(0.25g/kg ip)、B组(0.25g/kg ip)、C组(0.25g/kg ip)。A组给予本发明组方煎液,B组给予人参煎液,C组给予丹参煎液。连续5d分别给予等体积生理盐水或相应药物。Iso组、A组、B组、C组4d和5d给药后30min,各给予8mg/kg。5d给予Iso 2h,颈动脉取血,然后迅速取出心脏,冲洗、称重,将心肌剪成碎块,在4℃条件下,将心肌组织制成10%心肌匀浆,以备实验使用。生化指标测定:采用邻苯三酚自氧化法测定血清SOD活力。
表2A与B对Iso所致心肌缺血大鼠心肌SOD含量的影响
组别 n SOD(103u/g pr)
对照组 8 81.18±2.24
Iso组 8 46.61±7.32
A组 8 49.58±7.12
B组 8 51.11±5.64
C组 8 62.13±5.60
结果表明,本发明组方疗效优于单独用药组,人参、丹参协同增效。
实验例3浓缩工艺筛选实验
丹参酮为丹参的主要成分之一,能改善重型颅脑损伤病人的血液流变学指标,减轻脑水肿,对脑组织有保护作用,保护心血管系统。但是丹参酮类对湿、热不稳定,传统工艺使其损失极大,因此本申请人认为如何有效提高该成分的收率是实现本发明药效的关键。
SD纯种大鼠40只,雌雄兼有,体重(400±20)g,将动物随机分为空白对照组、实验1组、实验2组、实验3组。每日上午9时-10时给动物灌胃一次,共3d,对照组给予同样体积的生理盐水。取蛙血1ml,肝素抗宁,离心去血浆,加50ml蛙生理盐水(浓度约为0.7%),离心去上清夜。加入含0.1mci99锝洗脱液于红细胞悬液中,38℃温育50min,隔5min振摇1次,加等量的20%甲醛-蛙生理盐水固定3H。然后用生理盐水洗涤,离心去上清夜,反复多次,至解离率小于3%为止。蛙红血球标记后6h内运用。大鼠腹腔注射乌拉坦1g/kg,用40W灯保持肛温与(37±0.5)℃,颈部正中切开,接人工呼吸机。腹部正中剪开,分离右侧动脉,插硅化细管,接自动抽注机以抽样。开胸暴露心脏,用5号注射针头穿刺左心室,将加温至37℃的1ml99锝标计生物球(稀释为10-20万个血球/ml)在1min内均匀注入心脏,同时用自动抽注机,以1ml/min速度抽血2ml,混均,取1ml作为参考血样,离心去血浆,测放射强度。断头处死大鼠,开颅取脑,分离出左侧大脑半球,滤纸吸干表面血液,称重,测放射强度。按下列公式计算脑半球血流量。脑血流量[ml/(min·g)]=参考血样流量(ml/min)×每克组织放射性计数/参考血样放射性计数结果见表4
实验1组:采用常压蒸发制成的片剂;实验2组:采用减压浓缩制成的片剂;实验3组:采用低温离心制成的片剂
表3丹参酮IIA含量
组别 丹参酮IIA(mg/片)
实验1组 0.19
实验2组 0.24
实验3组 0.30
表4各组大鼠脑血流量值
组别 例数(只) 脑血流量[ml/(min·g)] 血流量增加率(%)
对照组 8 1.35±0.85
实验1组 11 2.31±0.76 71.30
实验2组 10 3.31±0.76 81.30
实验3组 11 4.69±0.99 86.95
结果表明:本发明采用的制备工艺制得的产品药效好。
实验例4注射剂精制工艺筛选
实验1组:水醇法:本发明的丹参水提液,加入95%乙醇使第一次含醇量达75%,回收乙醇,第二次加醇使含醇量达85%,回收乙醇至无醇味,再按本发明制备方法制成的注射剂。
实验2组:胶醇法:本发明的丹参水提液液浓缩,加入5%明胶溶液,至上清液中不再出现沉淀为止,放置,加入95%乙醇至含醇量达75%,放置,滤过,滤液回收乙醇,再加入95%乙醇使含醇量达85%,放置,滤过,回收乙醇,再按本发明制备方法制成的注射剂。
实验3组:胶醇树脂法 本发明制备方法制成的注射剂。
表5原儿茶醛含量测定结果
组别 含量/mg 平均含量/mg
1 34.67 34.23 33.74 34.21
2 31.85 30.20 31.47 30.84
3 31.93 32.52 32.09 32.18
表6不同制备工艺对本实验除鞣质效果
项目 水醇法 胶醇法 胶醇树脂法
除鞣效果 明显浑浊 浑浊 澄清
刺激性 明显 明显 不明显
原儿茶醛损失率 36.9% 44.0% 42.8%
结果表明,水醇法和明胶法虽然常用,但除鞣质效果差;将胶醇法与大孔吸附树脂结合,除鞣质效果满意,但损失率与传统的相比无特别大的改变。
实验例5成型工艺筛选
由于提取所得浸膏粉中的丹参酮类对湿热很敏感,故在颗粒剂中,对所加入辅料种类、用量进行筛选是很关键的;在片剂中,包衣是保持药效的关键;胶囊剂中,慎重选择空胶囊是关键。
①颗粒剂:本实验选用常用颗粒剂辅料乳糖、可溶性淀粉、糊精与浸膏粉混合组方,以吸湿性为指标,兼顾成本等因素,确定辅料种类、用量。按本发明制备方法制备浸膏粉;分组1组:纯浸膏粉;2组:浸膏粉∶乳糖=1∶1;3组:浸膏粉∶可溶性淀粉=1∶1;4组:浸膏粉∶糊精=1∶1;均用一步制粒法。
测定吸湿率:将底部放有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入烘箱中,于40℃加热5h,使干燥器内相对湿度为75.3%,在恒重的称量瓶中放入3mm厚的颗粒,精称后放入干燥器中(打开称量瓶瓶盖)。定时将称量瓶瓶盖盖严后取出精称,每组平行做3份,计算其吸湿百分率(%),取均值。结果见表6。
表6所制颗粒的吸湿率(h,%)
组别 不同时间吸湿率
0 3 6 12 24
1 0 4.21 5.68 8.5 13.54
2 0 2.41 3.64 5.03 7.22
3 0 5.17 7.89 10.11 11.24
4 0 4.44 6.9 9.87 10.94
结果表明,2组辅料吸湿性最小,又兼顾辅料用量及生产成本、吸湿试验后外观、制粒难易、溶解性,综合考虑下选用可溶性淀粉、糊精混合物,经实验研究,浸膏粉∶可溶性淀粉∶糊精=1∶0.5∶0.5。
②片剂:根据FDA经验法,以40℃、相对湿度75%恒温恒湿条件下,保存3个月产品稳定性考察包衣效果,以丹参酮IIA含量为衡量指标,结果表明聚丙烯酸树脂IV浓度(6%)∶羟丙基甲基纤维素∶聚乙二醇6000∶色素氧化铁红色素=2.4∶0.5∶0.1∶1为优。
比例筛选:1组:1.2∶0.25∶0.1∶0.5 2组:4.8∶1.0∶0.1∶23组:2.4∶0.5∶0.1∶1
表7不同时间片剂中丹参酮IIA含量(mg/片)
组别 0月 3月 12月
1 0.28 0.25 0.23
2 0.29 0.26 0.25
3 0.28 0.26 0.26
③分散片:以硬度、脆碎度、分散时间、溶出度为指标,考察各处方的优劣。用78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)测定硬度,用CJY-300B型片剂脆碎度测试仪(上海黄海药检仪器厂)测定脆碎度,ZRS-6溶出度测定仪(天津大学无线电厂)测定溶出度。
分散片处方筛选
原辅料 原处方 处方1 处方2 处方3 处方4
药物浸膏(g) 150 150 150 150 150
微晶纤维素(g) 50 50 50 50 50
淀粉(g) 10 10 25 10 5
LS-HPC(g) - - 35 60 45
十二烷基硫酸钠(g) 10 10 10 10 10
5%淀粉浆 适量 - 适量 - 适量
2%HPMC液 - 适量 - - -
CMS-Na(g) 25 25 25 - 25
二氧化硅(g) 10 10 10 - 10
硬脂酸镁(g) 5 5 5 - 5
项目 原处方 处方1 处方2 处方3 处方4
硬度(N/mm2) 82 85 95 105 104
脆碎度(%) 有碎片 1.25 1.80 0.12 0.14
分散时间(s) 130 145 117 62 73
溶出度(%) 97.8 96.7 97.5 98.8 98.7
结果表明,本发明所选辅料制得的分散片性能好。
④软胶囊:崩解时间:采用转篮法,升降式崩解仪,取6粒软胶囊,计算完全通过筛网时间的平均值。
不同药物基质(药物∶基质=1∶30)崩解时间(min)比较
聚乙二醇 液体石蜡 植物油
存放3个月 4 10 12
存放6个月 9 17 19
聚乙二醇不同比例崩解时间(min)比较
1∶20 1∶30 1∶40
崩解时间 5 4 6
结果表明,本发明所选的辅料制得的软胶囊崩解性能好。
⑤微丸:将浸膏粉加入微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种,混匀,混合,置离心造粒机中,以羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素水溶液中的一种为粘合剂,主机转速为200r/min,喷浆泵转速为20r/min,喷气流量为15L/min,喷气压力为0.5MPa,鼓风流量为10×20L/min,喷浆时间为4.5min,滚圆时间为4min。出锅后置60℃烘箱中烘干2h,以微丸粒度分布及收率为指标。
处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6
浸膏粉 1 1 1 1 1 1
微晶纤维素 - - 1 - 1 2
甲基纤维素 1 2 - 2 - -
羟丙基甲基纤维素水溶液(浓度3%)1.5 2 - - 1.5 -
羟丙基甲基纤维素水溶液(浓度5%)- - 1.5 2 - 2
注:处方中的数值为比例。浸膏粉、微晶纤维素、甲基纤维素单位为g,羟丙基甲基纤维素水溶液单位为ml
处方号
微丸粒径/um 1 2 3 4 5 6
收 1500~900 3.2 3.1 3.8 3.7 2.1 2.9
(%) 900~600 8.4 8.2 7.9 8.1 7.5 7.8
率 600~400 70.7 76.5 78.4 78.6 83.4 80.3
400~200 15.7 9.2 6.9 7.6 5.9 5.4
结果表明,处方5的微丸较均匀,且收率较高,故选择浸膏粉∶微晶纤维素∶羟丙基甲基纤维素水溶液(浓度3%)=1∶1∶1.5。
药效学实验
1、方法:180-250g雄性Wistar大鼠随机分为3组。心梗组(n=6):乙醚麻醉下,在大鼠胸骨左缘第三、四胁间开胸暴露心脏,剪开心包膜,细丝线结扎左冠状动脉前降支中上部;本发明组(n=6):除术前经胃灌本发明胶囊剂5.0g/kg三天,结扎冠脉后经股静脉注射本发明胶囊剂水提取物300mg/kg外,余同心梗组;假手术组(n=6):操作方法同心梗组,但动物冠脉仅穿线不结扎。术后48h以20%乌拉坦(1.0g/kg.ip)麻醉,肝素(100u/kg.iv)抗凝后行颈总动脉切开放血备测。另取大鼠心脏,用0.22%kcl冲洗心脏内残血,迅速置于-20℃冷冻备测。特异性放免测定血浆内皮素,TBA法测血浆MDA,用生化分析仪测定血清CPK,CK-MB活性。取处理过的心脏沿左室纵轴方向将心脏平行均匀切为6片,浸入含0.22%kcl的0.7%TTC(氯化三苯基四氮唑)染液中,37℃孵育20min,以10%甲醛固定2h后取出,在解剖显微镜下用体视学测微尺计算大鼠左室总面积(LVmm2)和坏死区面积(ISmm2),梗塞范围以各片坏死区面积之和与左室总面积之和的百分比表示(IS/LV%)。
①本发明胶囊剂对心肌坏死面积及梗塞范围的影响:各组大鼠左室总横截面积无明显差异(P>0.05),假手术组心肌无坏死。本发明胶囊剂组坏死面积和梗塞范围显著较心梗组缩小。
实验各组心肌坏死面积及梗塞范围比较
组别 n 左室横截面积(mm2) 坏死面积(mm2) 梗塞范围
(%)
假手术组 6 484.62±23.68 --- ----
心梗组 6 520.42±20.10 208.60±23.30 41.35±5.71
本发明胶囊剂细 6 530.74±21.61 106.68±27.19 18.33±3.85
②本发明胶囊剂对心肌梗塞大鼠血浆ET的影响:心梗组血浆ET显著较假手术组高,应用本发明胶囊剂可显著降低血浆ET(结果见表2)。本发明胶囊剂对心肌梗塞大鼠血清CPK,CK-MB及MDA的影响,心梗组与假手术组比较,血清CPK,CK-MB活性及MDA水平明显升高;本发明胶囊剂组与心梗组比较CPK,CK-MB及MDA显著下降。
实验各组血清ET,CPK,CK-MB和MDA
组别 n ET MDA CPK CK-MB
pg/ml nmol/ml IU/L IU/L
假手术组 6 64.40±14.27 9.14±0.32 232.60±20.40 152.60±
15.80
心梗组 6 111.48±10.48 12.86±0.52 467.80±48.60 339.20±
41.18
本发明 6 77.6±18.20 9.20±0.52 308.39±24.54
201.40±16.80
胶囊剂组
结果表明,在大鼠心肌梗塞模型上,应用本发明胶囊剂可显著减少心肌坏死面积和缩小心肌梗塞范围,血浆中CPK,CK-MB漏出减少,血清MDA含量下降,显示本发明胶囊剂对心肌具有较好的保护作用。本发明胶囊剂治疗后大鼠血浆ET水平显著下降,本发明胶囊剂有保护缺血心肌作用。
2、对大鼠慢性肝损伤的作用。
健康Wistar大鼠,体重120~160g,随机分为4组:正常对照组、CCl4模型组、本发明颗粒剂组,采用CCl4制备大鼠肝纤维化模型,配伍组于造模的第1天开始给药,均为灌胃给药,本发明颗粒剂3.38g/kg;正常对照组、CCl4模型组给予等量的0.9%NaCl溶液。各组动物于造模10w后断头处死。取血分离血清测定肝功能。
各组大鼠肝功能变化(x±s)
组别 n ALT(IU/L) Glb(ρB/g/L) Alb(ρB/g/L)
正常组 10 37.56±5.31 24.89±1.41 35.11±1.69
模型组 9 118.64±52.01 31.78±3.55 27.61±2.96
本发明组 11 61.13±13.34 25.81±2.89 33.01±4.64
从实验看出,本发明也可用于肝损伤的治疗。
具体的实施方式:
本发明的实施例1:人参990g 丹参10g
取丹参,加30%乙醇温浸1次,每次1小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加2倍量水煎煮1次,每次0.5小时,滤过,温浸3次,每次1小时,得清膏;取人参,加30%乙醇回流提取1次,每次0.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,温浸3次,每次1小时,与丹参水提清膏合并,按浸膏∶可溶性淀粉∶糊精=1∶0.5∶0.5比例加入可溶性淀粉和糊精,喷雾干燥,一步制粒,即得颗粒剂,口服、每日3次,每次2袋。
本发明的实施例2:人参800g 丹参200g
取丹参,加90%乙醇温浸5次,每次5小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加15倍量水煎煮3次,每次5小时,滤过,滤液经离心薄膜蒸发浓缩(45℃),得清膏;取人参,加90%乙醇回流提取5次,每次5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,滤液经离心薄膜蒸发浓缩(45℃),与丹参水提清膏合并,按浸膏∶可溶性淀粉∶糊精=1∶0.5∶0.5比例加入可溶性淀粉和糊精,喷雾干燥,一步制粒,压片,以聚丙烯酸树脂IV浓度(6%):羟丙基甲基纤维素∶聚乙二醇6000∶色素氧化铁红色素=2.4∶0.5∶0.1∶1作为包衣材料包衣,即得片剂。
本发明的实施例3:人参200g 丹参800g
取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3 小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液经离心薄膜蒸发浓缩(45℃),得清膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,经离心薄膜蒸浓缩(45℃),与丹参水提清膏合并,加入5%明胶溶液,至上清液中不再出现沉淀为止,放置1.0h,加入95%乙醇使第一次含醇量达75%,回收乙醇,第二次加醇使含醇量达85%,放置,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,上大孔吸附树脂柱,用水洗脱,弃去水液,再用50%乙醇洗脱,收集50%乙醇洗脱液,回收乙醇,用10%NaOH调pH,加入0.3%活性炭,煮沸20min,滤过,加入5%的山梨醇和0.2%盐酸半胱氨酸,密封,灭菌,即得注射液。
本发明的实施例4:人参10g 丹参990g
取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液经离心薄膜蒸发浓缩(45℃),得清膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,经离心薄膜蒸浓缩(45℃),与丹参水提清膏合并,加入5%明胶溶液,至上清液中不再出现沉淀为止,放置1.0h,加入95%乙醇使第一次含醇量达75%,回收乙醇,第二次加醇使含醇量达85%,放置,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,上大孔吸附树脂柱,用水洗脱,弃去水液,再用50%乙醇洗脱,收集50%乙醇洗脱液,回收乙醇,用10%NaOH调pH,加入0.3%活性炭,煮沸20min,滤过,加入5%的山梨醇和0.2%盐酸半胱氨酸,灭菌,加入20%甘露醇,冷冻干燥,即得粉针剂。
本发明的实施例5:人参30kg 丹参70kg
取丹参,加30%乙醇温浸1次,每次1小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加2倍量水煎煮1次,每次0.5小时,滤过,温浸3次,每次1小时,得清膏;取人参,加30%乙醇回流提取1次,每次0.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,温浸3次,每次1小时,与丹参水提清膏合并,按浸膏∶可溶性淀粉∶糊精=1∶0.5∶0.5比例加入可溶性淀粉和糊精,喷雾干燥,一步制粒,装胶囊,即得胶囊剂。
本发明的实施例6:人参800g 丹参200g,
取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得干膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提干膏合并,粉碎,得干燥浸膏粉,加入到聚乙二醇400(浸膏粉∶聚乙二醇=1∶30),以明胶为囊材制丸,整丸,干燥,即得软胶囊剂。
本发明的实施例7:人参200g 丹参800g
取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得干膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提干膏合并,粉碎,得干燥浸膏粉,加入微晶纤维素(浸膏粉∶微晶纤维素1∶1)混匀,混合,置离心造粒机中,以羟丙基甲基纤维素水溶液(浸膏粉∶3%羟丙基甲基纤维素水溶液=1∶1.5)为粘合剂,制丸,干燥,即得微丸剂。
本发明的实施例8:人参30kg 丹参70kg
取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得干膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提干膏合并,粉碎,得干燥浸膏粉,加入微晶纤维素(浸膏∶微晶纤维素=3∶1)、淀粉(浸膏∶淀粉=15∶1)、LS-HPC(浸膏∶LS-HPC=5∶2)、十二烷基硫酸钠(浸膏∶十二烷基硫酸钠=15∶1)混匀,5%淀粉浆湿润制粒,整粒,压片,即得分散片剂。
Claims (13)
1、一种治疗心脑血管疾病的中药制剂,其特征在于:按照重量组分计算,它主要由人参1~99份或者是相应重量分经提取后得到的人参提取物,与丹参99~1份或者是相应重量分经提取后得到的丹参提取物制作成的注射剂、包括:注射液、粉针、冻干粉针,片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、凝胶剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂。
2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂,其特征在于:按照重量组分计算,它主要由人参20~80份或者是相应重量分经提取后得到的人参提取物,与丹参80~20份或者是相应重量分经提取后得到的丹参提取物制作而成。
3、按照权利要求1或2所述治疗心脑血管疾病的中药制剂,其特征在于:按照重量组分计算,它主要由人参30份与丹参70份制作而成,或者是相应重量分经提取后得到的人参提取物与相应重量分经提取后得到的丹参提取物制作而成。
4、按照权利要求1、2或3所述的这种治疗心脑血管疾病的中药制剂,其特征在于:本发明所述的制剂为:注射剂、包括:注射液、粉针、冻干粉针,片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、凝胶剂、微丸剂。
5、如权利要求1~4所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:取丹参,加30~90%乙醇温浸1~5次,每次1~5小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加2~15倍量水煎煮1~3次,每次0.5~5小时,滤过,浓缩,得清膏;取人参,加30~90%乙醇回流提取1~5次,每次0.5~5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,浓缩,与丹参水提清膏合并,然后分别制成不同的制剂。
6、按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得清膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提清膏合并,然后分别制成不同的制剂。
7、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的注射剂这样制备:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得清膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提清膏合并,加入5%明胶溶液,至上清液中不再出现沉淀为止,放置1.0h,加入95%乙醇使第一次含醇量达75%,滤过,回收乙醇,滤液第二次加醇使含醇量达85%,放置,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,上大孔吸附树脂柱,用水洗脱,弃去水液,再用50%乙醇洗脱,收集50%乙醇洗脱液,回收乙醇,用10%NaOH调pH,加入0.3%活性炭,煮沸20min,滤过,加入5%的山梨醇和0.2%盐酸半胱氨酸,灭菌,加入20%甘露醇,冷冻干燥,即得。
8、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的注射剂这样制备:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得清膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提清膏合并,加入5%明胶溶液,至上清液中不再出现沉淀为止,放置1.0h,加入95%乙醇使第一次含醇量达75%,滤过,回收乙醇,滤液第二次加醇使含醇量达85%,放置,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,上大孔吸附树脂柱,用水洗脱,弃去水液,再用50%乙醇洗脱,收集50%乙醇洗脱液,回收乙醇,用10%NaOH调pH,加入0.3%活性炭,煮沸20min,滤过,加入5%的山梨醇和0.2%盐酸半胱氨酸,密封,灭菌,即得。
9、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的软胶囊剂这样制备:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得干膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提干膏合并,粉碎,得干燥浸膏粉,加入到聚乙二醇400(浸膏粉∶聚乙二醇=1∶30),以明胶为囊材制丸,整丸,干燥,即得。
10、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的微丸剂这样制备:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得干膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提干膏合并,粉碎,得干燥浸膏粉,加入微晶纤维素(浸膏粉∶微晶纤维素=1∶1)混匀,混合,置离心造粒机中,以羟丙基甲基纤维素水溶液(浸膏粉∶3%羟丙基甲基纤维素水溶液=1∶1.5)为粘合剂,制丸,干燥,即得。
11、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的分散片剂这样制备:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得干膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提干膏合并,粉碎,得干燥浸膏粉,加入微晶纤维素(浸膏∶微晶纤维素=3∶1)、淀粉(浸膏∶淀粉=15∶1)、LS-HPC(浸膏∶LS-HPC=5∶2)、十二烷基硫酸钠(浸膏∶十二烷基硫酸钠=15∶1)混匀,5%淀粉浆湿润制粒,整粒,压片,即得。
12、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的片剂这样制备:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得清膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,在45℃时经离心薄膜蒸浓缩,与丹参水提清膏合并,按浸膏∶可溶性淀粉∶糊精=1∶0.5∶0.5比例加入可溶性淀粉和糊精,喷雾干燥,一步制粒,压片,以聚丙烯酸树脂IV浓度(6%)∶羟丙基甲基纤维素∶聚乙二醇6000∶色素氧化铁红色素=2.4∶0.5∶0.1∶1作为包衣材料包衣,即得。
13、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法,其特征在于:所述制剂中的颗粒剂这样制备:取丹参,加65%乙醇80℃温浸3次,每次3小时,滤过,得丹参醇提液;药渣加10倍量水煎煮2次,每次1.5小时,滤过,滤液在45℃时经离心薄膜蒸发浓缩,得清膏;取人参,加70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时,滤过,滤液与丹参醇提液合并,经离心薄膜蒸发浓缩,与丹参水提清膏合并,按浸膏∶可溶性淀粉∶糊精=1∶0.5∶0.5比例加入可溶性淀粉和糊精,喷雾干燥,一步制粒,即得。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |