CN1596118A - 治疗的方法 - Google Patents

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Abstract

包括给予病人有效量的特别是可溶性海带多糖的治疗方法，用于治疗肿瘤和更一般说来是癌症，包括乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肠和结肠癌，和治疗病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温血动物与免疫刺激剂缺陷相关的疾病。

Description

治疗的方法
本发明涉及治疗的方法。
更具体的是，它涉及建立在海带多糖，尤其是可溶性海带多糖(一种众所周知的海洋葡聚糖)的免疫刺激。抗肿瘤及诱导和加速细胞因子合成活性的治疗方法，其活性是由本专利申请者在广泛深入的研究过程中令人惊奇和意外地发现，并以此为据其后揭示和申请专利和应用。
该治疗的方法是用来治疗癌症、病毒、细菌和真菌疾病以及病人即人类和温血动物与免疫刺激剂缺陷相关的疾病。
本专利申请者发现的所有的都是更重要的和意想不到的。
下文所揭示的比较试验显示，从疗效观点来看，海带多糖特别可溶性的形式优于另一种葡聚糖，即香菇多糖，后者是从蘑菇中抽提的，在日本作为抗肿瘤治疗的辅助治疗剂已有25年。
作为海带聚糖(Lamimaran)和茯苓聚糖型的葡聚糖(单一螺旋形式)曾被认为“抗肿瘤阴性”，即在与包括香菇多糖、curdlan、裂褶多糖(schizophyllan)和茯苓次聚糖(pachymaran)(三螺旋形式)，等被认为“抗肿瘤阳性”，即抗肿瘤有作用的葡聚糖家族比较时，没有抗肿瘤性质，(见G.Chihara，National Cancer ResearchInstitnte，Tohyo，Japan，文章以“Immuropharmocdcgy of lentinan and glucans”发表在EOS-Riv.Immunropharmacol.，5：85，1983)。
本发明的另一个重要方面来自于这样的事实，这样的事实即可用该治疗方法对日益增加的抗生素耐药的医院感染作斗争，这种感染通常不能用经典的方法治疗，而用免疫调节剂如细胞因子治疗这些疾病，虽然有，但却与这些材料内在的毒性相关连。
海带多糖是从棕色海藻抽提取的，因为这一理由被称为海洋葡聚糖，它的分子量从2500左右至6000左右。
海带多糖由15至35个葡萄吡喃糖单元通过缩醛型的β-(1，3)连结的线状主链组成，在主链上连接有低比例的支链，在大抵为β-D-葡萄吡喃糖单元的基本上在伯位上通过β-(1，6)键连结的，有些β-D-葡萄吡喃糖单元是连结到主链上的。
平均聚合度接近25。
主链末端单元是由葡萄糖或甘露醇组成的，因此就产生了两种分子类型，分别称为G或M。
完全水解产生葡萄糖和甘露醇。
已鉴别了两种形式的海带多糖，其中的一种形式是这里优选使用的可溶性的形式，而另一种形式是不溶于水的，后者它可能是以极少或甚至无支链为特征的。
可溶性的和不溶性的形式两者都可通过例如从昆布属的各个物种中抽提得到的，其中这两个种是掌状海带(laminaria digtata)和昆布属hyperlorea。
可溶性的海带多糖是以无臭无味白色或米色粉末形式存在的；可溶性形式极为吸湿性的且为水溶性的(高达60g/l)，而实际上不溶于乙醇、2-丙醇和丙酮中。
水溶性的海带多糖的鉴别可通过液相层析方法，例如使用含有电流分析检测计的装置进行。
程序可如下，使用
一用非多孔性的聚合树脂(其颗粒大小约为5μm)装填的阴离子交换柱，柱长是250mm，内径4mm。
-配备金电极的脉冲式电流分析检测计。
-由溶液A与溶液B的混合物组成的移动相，溶液A开始时占30％，溶液B70％，后者在4分钟后变成a的等组成溶液，这意味着移动相仅由A组成。
溶液A是通过溶解41g醋酸钠于950ml无颗粒的水中，并加入8.2ml 46-48％的NaOH获得的。
溶液B是将8.2ml 47％的NaOH与990ml无颗粒的水混合所得的150mM NaOH溶液。
待检测的50ml溶液量注射进去并以1ml/min速度在15分内洗脱。
这样所得的层析图谱包含高斯保留时间图，它包括在5.8和12分钟之间，最大的波幅在8分钟左右。
1克可溶性的海带多糖在无二氧化碳的水中的溶液(总体积为10ml)的pH是6.5至7.5。
1克可溶性的海带多糖的灼烧残渣不高于5％。
上述可溶性的海带多糖经全水解所得产品中岩藻糖的含量，通过液相层析所得的可溶性的海带多糖的岩藻聚糖(fucan)含量低于5％。
正如上述所提及的，海带多糖是从褐藻模门类(Phecphyecae type)的棕色大型植物海洋海藻，特别是从岩藻目(fucales)或昆布属laminariales中抽提出来。
可采用各种抽提方法
对实施例可参考Black等所描述的方法，Appl Chem.1951，1，第505至517页。
更普遍的是，海带多糖可以棕色海藻中通过任何抽提工艺得到，只要它能够使非海带多糖组分(细胞壁多糖、盐等)陆续地去除。
具体的是，这些工艺使用的步骤涉及到研磨、在酸或碱介质中沉淀、超滤和透析。
这样所得的产品是由海带多糖的可溶性和不溶性形式的混合物组成，其各自的比例依照所选的海藻而不同。
例如，掌状海带或糖海带(Laminaria Saccharina)提供的混合物含有约90％重量的可溶性形式，而昆布(L.hyperborea)提供的混合物含有约80％重量的不溶性形式。
后者经沉淀法分离。
以下非限定的实施例说明可溶性海带多糖的抽提工艺。
实施例1
从糖海带(Laminaria saccharina)抽提可溶性海带多糖的工艺
300g型昆布型新鲜海藻收获于8月，按法国专利NO.7435162描述的工艺经受急速冷冻爆裂(cryobursting)(-40℃)。
这样所得的产品具有平均颗粒直径在50和100μm之间，固含量为10-12％。将0.9升0.3％硫酸逐渐加入到300g这种产品中。抽提是在约80℃温度水浴中用搅拌进行1小时。
这一操作重复两次。
中和之后，所得的抽提液用约1％重量剂量的聚乙烯基吡咯烷酮处理。这是通过将9g聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)加入到90ml体积抽提液中完成的。使PVP稠化约2小时。生成的溶液加入到约0.9升的抽提液中。混合物搅拌30分钟，然后在真空下用Whatman GF/A过滤器过滤。
这样所得的液体在有50.000Da孔隙度的“Carlosep”型碳-陶瓷管式膜上切向超滤，操作期间在滤柱上维持1巴的压力。
这样得到的滤液有约0.8升体积，pH5.5。滤液在4℃左右维持1夜，沉淀的海带多糖不溶性形式用过滤去除，然后，这样处理的滤液在有500或1000Da孔隙度的“SPECIRA Pore”型纤维素酯膜上透析。透析液再冷冻干燥，得7g干粉，相当于可溶性的纯海带多糖。
在上述提及的对可溶性的海带多糖进行特殊的研究和探索过程中，本专利申请者进行更特别的实验，以测定它对由细胞毒性引起的防御反应作用的能力。
在这方面，本专利申请者首先用标准方法对从Balb/c小鼠脾脏分离出来的脾细胞进行体外细胞毒性检定。
进行这些试验，以评价可溶性的海带多糖对小鼠NK细胞(自然杀伤细胞)细胞毒性的作用，并将这些作用与两种已知葡聚糖作比较，即
1、来自酵母的葡聚糖称为BEI，购自Biopdymer Engineering，Inc公司，St.Paul，MN.USA
2、上述提及的香菇多糖购自Sigma公司St.Louis，MO，USA，香菇多糖是1，3-β-D-葡聚糖，可从称为食用香菇(Lenitnius edocles)的食用蘑菇中分离得到。
从上述的Balb/c小鼠分离得的脾脏放置在培养皿中，该培养皿含有从LifeTechrrologies USA获得的RPMI1640培养基，并添加5％重量的FCS(来自LifeTechnologie USA的胎牛血清)。将脾脏切成小块，对着含PBS(磷酸盐缓冲的盐水，来自Biowhittaleer Ine，8830 Briggsford Road，Walkerville，MD21793 USA)的培养皿底部压榨切碎的脾脏制成悬浮液。这样所得的组织碎片，用5ml注射器的柱塞轻轻地在不锈钢筛网上梳理。大的碎屑和细胞凝块通过将细胞悬浮液置于3ml热失活的FCS中冰浴10分钟而分层除去。在经培育于蒸馏水中10秒钟并用冷PBS洗涤5次清除红细胞之后，这样所得的细胞胞再悬浮于PBS中并计数。
步骤如下：
锥虫蓝(获自Sigma)溶液(0.4％W/V水溶液)0.75ml与0.15mlPBS和0.1ml上述的细胞悬浮液(内含2.6×106细胞/ml)混合。
生成的混合溶液在室温下放置5分钟。
然后，少量悬浮液或者转移至血球计室，或者移至盖玻片上，并在显微镜下进行细胞计数。
非活细胞可以很容易地鉴别出来，因为这些细胞被染成蓝色。
细胞的存活力用V％表示，是用以下公式决定的：
只有细胞悬浮液其V％发现高于95％时才可用于其后的实验。
这些细胞悬浮液的细胞毒性评价，可用非放射活性的细胞毒性检定法进行，该法是由Promega，Madison，WI，USA以商标CYTOTOX96销售。
对于这些实验，脾细胞也可称为“效应细胞”，通过将含脾细胞的悬浮液分别与可溶性海带多糖、香菇多糖和BEI葡聚糖混合，进行予处理30分；混合物之后与肿瘤细胞株YAC-1(已知它对正常失活的NK细胞相对耐性)的靶细胞悬浮液共培育。
检定法的特异性是用下列效应细胞/靶细胞(表示为ET)的三种不同比率：10∶1，50∶1和100∶1来确定。
对于每一种比率，进行了次计数，实验在3个不同的日子重复3次。
对照由效应细胞组成只与PBS培育。
更特别的是，以上的脾细胞(效应细胞)悬浮液稀释至106细胞/ml并置于V形96孔微板的每一孔中，浓度是0.1ml/孔。
海带多糖、香菇多糖和BEI葡聚糖是以粉未状形式存在的，在PBS中以相同的浓度2μg/ml溶于PBS之后加入，将微孔板在增湿的CO2培养箱中37℃培育30分钟。
在培育后，微孔板即每孔中所含有的培育的细胞用RPMI1640培养基洗涤三次，将50μl靶细胞株YAC-1的悬浮液加入至每一孔中，关于上述效应细胞/靶细胞比率或ET为10∶1，50∶1和100∶1。
对于每一种比率，各采用3个孔，靶细胞数分别是104、2×103和1×103。
另外，用于自发释放对照的靶细胞，用于最大释放对照的靶细胞和效应细胞释放对照都引入到适当的孔中，即对每一个浓度各用3个孔。
自发释放对照、最大释放对照和效应细胞释放对照所表达的意思是
-靶细胞自发LDH释放
-只在加入溶胞溶液后从带有靶细胞的孔中的LDH释放。
-效应细胞(NK细胞)自发的LDH释放。
基本上，有必要从靶细胞和效应细胞得到自发释放值，并且这些值当作背景。最大释放对照作为100％。
微孔板在离心机内以250g旋转5分钟后，放置在保湿的CO2培养箱中于35℃培育4小时。
为了评价效应细胞或NK细胞的细胞毒性活性，使用PROMEAG制造商的说明书，步骤如下。
这里还是使用由PROMEGA公司以商标CY1010X96销售的非放射活性细胞毒检测试剂盒。
10μl量的溶胞溶液包含在试剂盒内，在培育结束前45分钟加入到适当的对照孔内，即加至最大释放对照孔内。
下一步骤是在离心机内以250×g旋转微量板5分，接着将50μl上清液转移至96孔平底微量板的孔中。
50μl量重建的底物(12ml检测缓冲液加入到底物混合物瓶中，用作重建底物)加入到每一孔中，然后，微孔板加盖并在室温暗处培育30分钟。
各个孔的光密度然后使用由Tecan U.S.Researeh Triangle Park，NC以商标STLELLSA销售的一种试剂盒组成的阅读机在492nm处测定。
细胞介导的比细胞毒性是用在试剂盒内所含的制造商的说明书上揭示的下列公式计算的：
-“OD492实验”是在效应细胞存在下溶解的靶细胞在492nm处所测的光密度
-“OD492自发”是自发释放即靶细胞悬浮液与介质单独培育时在492nm处所测的光密度
-“OD492最大”是最大释放即用试剂盒所提供的溶液溶解的靶细胞在492nm处所测的光密度
对于海带多糖、BET、香菇多糖和对照的每一个，三次实验是在各自上述认定的三种“效应细胞/靶细胞”比率上进行的。
从各个情况的三次实验的平均值，决定被杀死细胞的平均百分数。
这样决定的百分数收集在以下的表1中。
                               表1
            ％杀死的细胞(记录值和标准差)
  效应细胞/靶细胞比率(ET)     ET＝10∶1     ET＝50∶1     ET＝100∶1
  香菇多糖     40.1+4.6     46.3+2.3     52.8+2.4
  BEI     36.2+4.9     46.8+2.4     56.3+2.6
  海带多糖     48.1+4.4     57.3+5.3     72.7+5.5
  对照     19.6+7.1     29.2+3.9     40.4+4.8
附图1的图解表示法上，收集于表1的杀死的细胞百分数标绘在Y轴上；与每种所试产品，即可溶性的海带多糖，BEI，香菇多糖和对照相关的上述三种比率表示在X轴上。
从图1的观察中能够得出以下评论性的结论。
作为EI值增加的函数，对照(只与PBS培育的效应细胞)显示出逐步增加的对靶细胞的杀伤作用。
由可溶性的海带多糖诱导的杀伤作用与对照即未刺激的NK细胞诱导的杀伤作用相比较，表明在P0.05水平上有显著差异(这意味着给每个数字带有±5％)；这样，在ET10∶1时，可溶性的海带多糖刺激的NK细胞比对照的细胞毒性高245％，在ET50∶1时，它们比对照的细胞毒性高196％，在ET100∶1时，它们比对照的细胞毒性高180％。
同样地，当可溶性的海带多糖刺激的NK细胞的杀伤作用与香菇多糖刺激的NK细胞的杀伤作用比较时，又发现在P0.05水平上可溶性的海带多糖明显地有更高活性：在ET10∶1时，它比香菇多糖高133％，在ET50∶1时，它比香菇多糖高123％，在ET100∶1时，它比香菇多糖高130％。
与BEI刺激的细胞的杀伤作用相比较，表明可溶性的海带多糖在P0.05水平上再次明显地有更高活性：较之BEI的活性在ET10∶1时，它高132％，在ET50∶1时，它高122％。有ET100∶1时，它高129％。
因此，海带多糖清楚地表现出是三种所试葡聚糖中活性最高的。
这些结果显然表明，可溶性的海带多糖对自然杀伤细胞有很强的刺激作用，该细胞通过增强杀伤肿瘤细胞对刺激作用起反应。
上述的数据已经另外的实验所证实，对可溶性的海带多糖对体内肿瘤生长的作用进行了评价，来自酵母的葡聚糖BEI用作比较对照。
在这些另外的实验中，用小鼠乳腺癌细胞株64Ptas接种小鼠。实验治疗是在14天期间内每日用PBS稀释的可溶性的海带多糖和BEI两种不同剂量腹腔注射，所说的二个不同剂量分别是每次注射海带多糖100和250μg。
在14天治疗结束时，杀死小鼠，取出肿瘤并称重。
在用可溶性的海带多糖治疗小鼠的情况下，肿瘤的重量为相对于用对照治疗肿瘤重量的28％，关于BEI，肿瘤重量为相对于用对照治疗肿瘤重量的41％。
这些结果清楚地显示出在海带多糖治疗的小鼠上对肿瘤生长的显著抑制作用以及它相对于用BEI所得结果的优越性。
作为结查，本发明的目的是一种治疗方法，包括将一定量的包含在组合物中的海带多糖，更好的是可溶性海带多糖，所述组合物包含所述海带多糖和药学上认可的载体，给予患有以下疾病的人或温血动物：肿瘤或癌症或病毒疾病，细菌疾病、真菌疾病、免疫系统疾病、自身免疫疾病或在人类和动物中与免疫刺激作用缺陷相关的疾病，在此，海带多糖的量应是对治疗肿瘤或癌症疾病有效的量。
本发明的目的还在于，一种治疗方法，包括对病人给予有效量的特别是可溶性海带多糖，用于治疗肿瘤和更一般说是癌症，包括乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肠和结肠癌，用于治疗病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温和动物与免疫刺激剂缺陷相关的疾病。
“有效量”词语在整个专利说明书中表示海带多糖的浓度或量或水平，它能够获得预期的治疗结果诸如癌细胞或受病毒感染的细胞的控制或破坏，而没有产生不可接受的中毒症状；所说的有效量将随各种因素改变，诸如具体的待治疗病状，病人的体力状况和治疗的持续时间。
本发明的另一个目的是在于通过刺激病人的NK细胞进行治疗的方法，该病人患肿瘤和更一般说来是癌症，包括乳腺癌、肺癌、食管道、胃癌、肠和结肠癌，和病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温血动物与免疫刺激剂缺陷有关的疾病，所说的方法包括对病人给予有效量的特别是可溶性海带多糖。
本发明的另一个目的是在于通过刺激病人的NK细胞进行治疗的方法，该病人患肿瘤和更一般说来是癌症，包括乳腺癌、肺癌、食管道、胃癌、肠和结肠癌，和病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温血动物与免疫刺激剂缺陷有关的疾病，所说的方法包括对病人给予一定量的海带多糖，特别是包含在一组合物中的可溶性海带多糖，所述组合物包含所述的海带多糖和药学上可接受的载体，其中海带多糖的量应是对治疗肿瘤、癌症和疾病有效的量。
本专利申请者也研究了海带多糖对TNF-α产生的作用，TNF-α即肿瘤坏死因子α，它主要是由单核细胞/巨噬细胞和T淋巴细胞分别分泌的多向性细胞因子。
TNF-α原来是描述为在荷瘤小鼠中经卡介苗处理的小鼠诱发肿瘤坏死的血清中存在的一种因子。
TNF-α是针对格兰氏阴性细菌的自然免疫的主要介体，是炎症反应和败血病休克的关键介体。
此外，它还有许多其他活性，包括对某些靶细胞和肿瘤的细胞毒性作用，在靶细胞上诱导MHC“主要组织相容性复合物”I类和II类分子，活化多形核白细胞和对T和B淋巴细胞的共同刺激作用。
TNF受体的细胞外形式脱落和出现出生体体液中，可能作为TNF活性调节剂起作用；TNF活性指任何生物学活性，TNF能在生物系统中拥有。
对TNF-α老式的生物检定是根据它对靶细胞的细胞毒性作用。近年，高特异性的商业试剂盒使TNF-α产生的评价更方便和更可靠。
作为结果，因此，所关心的是刺激TNF-α的产生，本专利申请者令人惊奇和意想不到地发现，当用海带多糖尤其是可溶性海带多糖处理时，这样一种刺激作用成为可能，机体它对特殊癌症的防御通过TNF-α的作用得到改善。
因此，本发明的另一个目的是在于通过刺激TNF-α产生对肿瘤和更一般说是癌症进行治疗的一种治疗方法，所述癌症包括乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肠和结肠癌，以及病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温血动物与免疫刺激剂缺陷相关的疾病的治疗方法，所说的方法包括对病人给予有效量的最好是可溶性海带多糖。
上述的最好是可溶性海带多糖包含在组合物中，该组合物包含所说的海带多糖和药学上认可的载体，海带多糖的量应是对治疗所述肿瘤、癌症和疾病有效的量。
关于由本专利申请者在这方面进行的实验，Balb/c小鼠用250mg海带多糖或香菇多糖(购自Sigma St.Louis，MO，USA)溶于PBS中腹腔注射。
对照组小鼠只用PBS治疗。
在注射海带多糖、香菇多糖和PBS后间隔不同的时间间隔(各为10，30，60和90分钟)，杀死小鼠并采集血液于Eppendorf管中。
之后，分离出采集血液的血清，收集并贮存在-80℃不超过1周。
在血清样品中TNF的水平是使用由Pharmingen公司，San Diego，CA，USA)，以OptEIA Mouse TNF-alpha(Mono/Mono)Set销售的商业试剂盒，遵照制造商的说明书来评价。
在这方面，96孔板的各孔用覆盖缓冲液(由以上试剂盒提供)稀释的捕获抗体(也由以上试剂盒提供)0.1ml/孔覆盖，“捕获抗体”词语表示用于覆盖各孔的第一抗体；这种抗体捕获来自溶液中所试验的细胞因子，在此检测中，它是抗小鼠-TNF-α单克隆抗体。
微孔板密封并培育在4℃过夜。
各个孔用抽吸排空，再用大于300μl/孔的洗涤缓冲液(也由试剂盒提供)洗涤3次。
反应用200μl/孔的检测稀释液(也由试剂盒提供)，在室温下培育60分钟阻断。
各个孔再用抽吸排空，用大于300μl/孔的同样洗涤缓冲液洗涤3次。
标准(也由试剂盒提供)和血清样品以检测稀释液稀释(也由试剂盒提供)并移液(100μl/孔)于适当的孔中；就溶解速率而言，标准(试剂盒的部分)按照说明书稀释至以下浓度：1000pg/ml、500pg/ml、250、125、625、31.3和15.6pg/ml。
微孔板以用塑料箔密封并在室温下培育60分。各个孔用抽吸排空，再用大于300μg/孔的同样洗涤缓冲液洗涤。
底物溶液100μl/孔的量(也由试剂盒提供)加入到每个孔中，微孔板在室温下暗处培育30分；“基质溶液”是由含过氧化氢的基质试剂A和含3.3’，5，5’-四甲基联苯胺在有机溶剂中的底物B混合而形成的；当一起混合时，该试剂与过氧化物酶标记的共轭物反应显示出蓝色。
由试剂盒提供的适合于中止反应的中止溶液以50μl/孔的量加入到每个孔中，使用STL ELISA阅读机(由Tecan U.S.，Research Triangle Park，NC销售)在450nm处并用570nm处校正进行测定。
正如这上面所揭示的经治疗小鼠血液中TNF-α浓度(表示为pg/ml)水平可在注射可溶性海带多糖、香菇多糖和对照之后，(在以下的时刻：10、30、60和90分钟时进行测定。
所得的数值收集于表II中
                                  表II
              在用250μg可溶性海带多糖、香菇多糖或对照治疗的小鼠中，TNF-α以μg/ml表示的浓度(记录的数值和标准差)
在注射和测定之间持续时间(分)   10   30   60   90
可溶性海带多糖   0   51.98+6.3   64.20+8.9   83.48+4.12
香菇多糖   0   31.03+5.1   27.55+3.7   25.99+6.2
对照   0   1   0   2
图2是表示在实验小鼠的血液中，TNF-α(以μg/ml表达)的浓度变化图形，作为可溶性海带多糖、香菇多糖或对照r作用(以分钟表达)的持续时间t的函数，这些数据列在表II中。
在图2，在可溶性海带多糖、香菇多糖和对照存在下TNF-α的变化可分别用曲线A、B和C说明。
从表2所收集的数据和从图2可得出结论是，以TNF-α分泌增加测定的巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞的间接活化用用，当用特别是可溶性海带多糖代替香菇多糖时，其作用明显更高。
从上述的两组实验可以认，为可溶性海带多糖对特异性的经活化NK细胞的免疫反应和对非特异性的经刺激TNF-α产生的免疫反应二者都有加倍的作用。
因此，本专利申请者已表明，可溶性海带多糖疗法构成了对各种疾病有希望的治疗方法，它包括癌症和其他疾病，该疾病包含感染疾病诸如细菌、病毒、真菌或机会性疾病、免疫疾病、自身免疫疾病、变态疾病和所有需要刺激哺乳动物中免疫系统的疾病。
预期的疗法涉及剂量学和其后所揭示的药剂形式。
剂量在很大范围内变化，基本上取决于给药的方式。
从静脉给药时这一点看，可溶性海带多糖的剂量每日从0.1至10mg。
在腹腔给药方式的情况下，剂量在5至15天期间内每日从0.1左右至50mg左右mg/kg，该期间有可能再重复。
通过口服给药，剂量从1至100左右变化，最好是约10mg/kg，优选每周2次，可长时间给药，并有可能至病人的整个一生。
在这方面，本发明的目的是一种治疗的方法，该方法治疗肿瘤和更一般地说是癌症，包括乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肠和结肠癌以及治疗病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温血动物与免疫刺激剂缺陷相关的疾病，最好是可溶性海带多糖通过静脉给药每日剂量从0.1至10mg。
本发明的另一个目的是一种治疗的方法，该方法治疗肿瘤和更一般说是癌症，包括乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肠和结肠癌，以及治疗病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温血动物与免疫刺激剂相关的疾病，最好是可溶性海带多糖通过腹腔给药在5至15天期间内每日从0.1至约50mg/kg。
本发明的另一个目的是一种治疗的方法，该方法治疗肿瘤和更一般说是癌症，包括乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肠和结肠癌，以及治疗病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温血动物与免疫刺激剂缺陷相关的疾病，最好是可溶性海带多糖通过口服给药从1至100，最好是约10mg/kg，优选每周2次，可长时间给药。
海带多糖，尤其是以其可溶性形式被认为是安全的。
它的LD50很高，在大鼠口服给予时测定为大于2000mg/kg；而且，没有特殊的操作要求。
本发明的药物配方包括有效量的可溶性海带多糖和优选地，一般与药学上可接受的载体很混合的增强剂。
根据术语“增强剂”被称为是可改善或增强海带多糖效果的、或者作为免疫调节剂对免疫系统起作用的，与海带多糖合并合用的一种材料。
“药学上认可的载体”是选自药学上认可的溶剂、悬浮剂或赋形剂，具有所选给药途径的功能，并考虑到标准制药操作法，“认可的”意思是载体可与配方中其他成分配伍并对病人无害的。
更普遍的是，“药学上认可的成分”不应当出现或诱发不适当的副作用如毒性、刺激性和变态反应，和应与合理的利益/风险比率相匹配。
本发明适用于口服的配方包括胶囊、凝胶、豆状胶囊、泡腾的或非泡腾的粉未，片剂和颗粒；它们可在水或非水液体中组成溶液、悬浮液，组成水包油型乳状液或油包水型乳状液。
海带多糖用来给药的药药形式也可表示为大药丸(bolus)、舐剂或糊剂。
一般所说的配方可通过均匀地混合活性成分，即将特别是可溶的海带多糖与液体载体或磨碎的固体载体或两者混合制备，然后如有必要通过成形产品来制备。
适合的固体载体包括乳糖、蔗糖、明胶、琼脂和大量粉料。
适合的液体载体包含水、药学上认可的脂和油、醇或其他有机溶剂，它包括酯、乳液、糖浆或酏剂，悬浮剂、溶液和/或悬浮剂、和从非泡腾颗粒再造的溶液和/或悬浮液，和从泡腾颗粒再造的泡腾制剂。
它们也可包含防腐剂、乳化剂、悬浮液、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔化剂；更好的液体载体是食用油，例如，玉米油或Canola油以及聚乙二醇或PEG。
打算用于口服给药的治疗形式包括无毒的、药学上认可的惰性载体，选自乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇、环糊精和环糊精衍生物。
本发明含有海带多糖的胶囊或片剂应当最好容易吞嚥或咀嚼，应包含载体、粘结剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、增香剂、促流剂(flow-inducing agent)或熔化剂；它们可通过选择性地用一种或更多的典型添加成分压榨或模压成型生产。
可选择性地涂布和配制片剂，以便提供活性成分缓慢或有控制的释放。也可选择性地提供带有肠溶涂层的片剂，以提供在肠部分而不是胃中释放。
另外，海带多糖可与化疗剂或增强剂合并使用，以及提供联合治疗。
联合治疗可以是顺序的，其意思是先用一种药剂进行治疗，然后用第二种药剂治疗；或者可以用两种药剂同时治疗。
顺序治疗可在第一次治疗完成后第二次治疗开始前的适当的时间内进行。用两种药剂同时治疗可以是每日同样的剂量或各自不同的剂量。
例如：
在反转录病毒感染情况下，联合治疗可在于可溶性海带多糖与核苷类似物(与逆转录酶抑制剂)，如AZT或者与蛋白酶抑制剂如利托那韦(Ritonavir)一起治疗。
在癌症疾病情况下，联合治疗可在于可溶性海带多糖与拓朴异构酶抑制剂如拓朴替康(To-Potecam)、蒽环抗生生素(Antracycline)或抗代谢剂如阿糖胞苷、氟尿嘧啶和其他药剂一起治疗。
实施例a
含海带多糖的片剂
大量的片剂用常规的方法制备，这样每片剂量单位是100mg活性成分：
可溶性海带多糖冻干形式100mg
胶体的二氧化硅0.2mg
硬脂酸镁5mg
微晶纤维素270mg
淀粉10mg
甘露醇98.8mg
可应用适当的涂层以增加可口性和/或延缓吸收。
实施例b
含海带多糖的颗粒。
1升量的含75g可溶性海带多糖的水溶液与10g糊精混合，这样所得混合物被吸收到食品载体中，即淀粉、山梨醇、羧甲基纤维素、乳糖、甘露醇、瓜耳胶、香草醛。
生成的粉未使用1mm网被挤压形成压出的颗粒。该颗粒在12目筛网上过筛和所得到的颗粒于60℃在干燥器中干燥过夜，以提供含约25％重量的海带多糖和约3％水分的颗粒。
这些颗粒作为添加剂被用到饮用水或同类物中。例如，对于这些颗粒，推荐的剂量学是成人每日6至9匙，儿童每日2或3匙。
实施例c
含不溶性海带多糖用于口服给药的药制形式：
1-锭剂含有
不溶性海带多糖粉未5重量份
甘露醇作增香的载体20重量份
淀粉25重量份
山梨醇30重量份
蔗糖20重量份
2-口腔洗涤剂(mouthwashes)
海带多糖1％
液体载体内含木糖醇结晶(Cristal)、环己氨磺酸钠(Sodium Cyclamatate)、乙醇、山梨酸、薄荷香味、薄荷醇、丁子香酚、对羟基苯甲酸钠和纯水。
实施例d
含有可溶性海带多糖用于阴道给药的药剂形式；内有1％可溶性海带多糖的阴道乳剂：
可溶性海带多糖1％
赋形剂：凡士林，非离子的可乳化蜡，液体石蜡，甘氨酸、氢氧化钠浓缩溶液？调节pH4至5，山梨酸、纯水
实施例e
含可溶性海带多糖用于直肠给药的药制形式以栓剂出现，每枚栓剂表示的配方：
可溶性海带多糖粉未8mg
维生素A浓缩液或合成维生素A油型1500IU
赋形剂：半合成甘油酯
实施例f
含可溶性海带多糖用于鼻腔给药的药剂形式，它可以液体的形式，作为鼻腔喷雾剂给药。
可溶性海带多糖1％
苯甲酸200mg
赋形剂：硫酸钾、氢氧化钾、苯扎氯胺、
乙醇、迷迭香的香精油、余量为纯化水。
实施例g
含可溶性海带多糖用于胃肠外给药的药制形式作为可注射的1ml安瓿溶液。
可溶性海带多糖2mg
赋形剂：盐酸或氢氧化钠调节pH：5.0至7.5，
USP注射用水
实施例h
含可溶性海带多糖的兽医配方，例如含有
5％可溶性海带多糖的乳房凝胶：
可溶性海带多糖5％
水杨酸1％
赋形剂：丙二醇、羟丙甲纤维素(hyprocellose)、山梨酸钾、纯化水。

Claims (8)

1.治疗方法，包括对病人给予有效量的特别是可溶性海带多糖，用于治疗肿瘤和更一般说来是癌症，包括乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肠和结肠癌，以及用于治疗病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温血动物与免疫刺激剂缺陷相关的疾病。
2.治疗方法，通过刺激病人的NK细胞，对肿瘤和更一般说来是癌症，包括乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肠和结肠癌，和对病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温血动物与免疫刺激剂缺陷相关的疾病进行治疗，包括对病人给予有效量的特别是可溶性海带多糖的。
3.治疗方法，通过刺激TNF-α产生，对肿瘤和更一般说来是癌症，包括乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肠和结肠癌，和对病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温血动物与免疫刺激剂缺陷相关的疾病进行治疗，包括对病人给予有效量的特别是可溶性海带多糖。
4.治疗方法，用于治疗肿瘤和更一般说来是癌症，包括乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肠和结肠癌，和用于治疗病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温血动物与免疫刺激剂缺陷相关的疾病，通过优选可溶性海带多糖每日0.1至10mg的量静脉给药的治疗方法。
5.治疗方法，用于治疗肿瘤和更一般说来是癌症类，包括乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肠和结肠癌，和用于治疗病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温血动物与免疫刺激剂缺陷相关的疾病，通过优选可溶性海带多糖在5至15天期间内每日0.1至50mg/kg腹腔给药的治疗方法。
6.治疗方法，用于治疗肿瘤和更一般说来是癌症，包括乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肠和结肠癌，和用于治疗病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温血动物与免疫刺激剂缺陷相关的疾病，通过优选可溶性海带多糖优选每周2次在长期间内，剂量从1至100，最好是约10mg/kg口服给药的治疗方法。
7.治疗方法，包括将一定量的海带多糖，优选可溶性海带多糖，包含在组合物内，该组合物包含所述海带多糖和药学上认可的载体，给予患有肿瘤或癌症，或病毒疾病、细菌疾病、真菌疾病，免疫系统疾病，自身免疫疾病或人类或动物中与免疫刺激作用缺陷相关的疾病的人或温备动物，其中，海带多糖的量应对治疗所述肿瘤或癌症或疾病有效。
8.联合治疗，包含对肿瘤和更一般说是癌症，包括乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肠和结肠癌，和对治疗病毒、细菌和真菌疾病以及人类和温血动物与免疫刺激剂缺陷相关的疾病，通过给予各自有效量的海带多糖和化学治疗剂或增强剂的治疗方法。
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