CN1548039A - 一种丹参滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丹参滴丸及其制备方法，其中丹参采取水提、适当浓缩、上大孔吸附树脂、醇洗脱、浓缩成丹参提取物，加入适当辅料制成滴丸剂。本发明还公开了该中药的药理作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，具体地说本发明涉及一种丹参滴丸制剂，本发明还公开了其药理作用及其制备方法。
背景技术
丹参为唇形科鼠尾草植物丹参(Salvia miltiorrhiza Beg.)干燥的根。在我国治疗冠心病心绞痛方面，已有近千年的使用历史，最早记载于东汉的《神农本草经》，并列为上品，具有行气止痛，宁心安神，清热凉血，活血化瘀等功效。
近年来，随着人们对丹参研究的深入，已经开发出的丹参口服制剂有：丹参片剂、口服液、胶囊和冲剂等，但由于剂型本身的原因，它们均存在着以下问题：
①固体口服制剂(如片剂、胶囊等)崩解速度慢，有效成分释放速度低。固体口服制剂的崩解是其溶出的前提，崩解时间越长，则其有效成分的溶出速度越慢。《中国药典2000版》规定了片剂、胶囊崩解时间应在1小时之内。这样长的时间对于药物有效成分的快速释放无疑是没有任何帮助的。
②首过效应问题。首过效应(First-pass Effect)又称第一关卡效应，是指口服药物在胃肠道吸收后，首先经过门静脉到肝，再进入体循环。有些药物在通过肝脏时被代谢，这种现象成为首过效应。口服制剂由于本身的原因，大部分在胃肠道内吸收，容易产生首过效应，使其有效成分降低。针对以上存在的问题，我们需要一种速效、高效的丹参制剂满足临床应用的需要。
发明内容
本发明的目的在于克服以上现有技术的不足，提供一种高效、速效的丹参制剂。
本发明的另一目的是提供该药物的药理作用。
本发明通过以下方案予以实施：
a.取粉碎后的丹参药材，热水提取，滤过，合并滤液，适当浓缩；
b.上大孔树脂吸附并用水出去杂质；
c.醇洗脱，浓缩回收醇，得丹参提取物；
d.丹参提取物与适当辅料混合均匀后，加热化料；
e.将混合好辅料的丹参提取物移入滴丸机滴罐，滴入低温的液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
其中，步骤a中水提取次数为两次，加水量为药材量的8～9倍，提取时间为1～3小时；其中优化条件为第一次加水量为药材量的7倍，提取时间为2小时；浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1～2，其中优化条件为1∶1。
步骤b中大孔树脂为苯乙烯型大孔树脂，优选为D101型或Ab-8型或ZTC-1型，最佳为ZTC-1型。
步骤c中吸附于大孔树脂上的有效成分用含水的C1～C5的低级醇洗脱，洗脱浓度为80～98％；其中C1～C5的低级醇分别为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇、异戊醇，优选为乙醇；优选浓度为90～98％，最佳浓度为95％；浓缩回收醇至相对密度为1.32～1.38(50～60℃)。
步骤d中辅料为聚乙二醇4000，或者聚乙二醇6000，或者与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000两者混合物，或者与硬脂酸钠，或者与甘油明胶，丹参提取物与辅料的比例为1∶2～4；优选辅料为聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，丹参提取物与辅料的比例为1∶2.5～3.5；最佳最佳辅料为聚乙二醇6000，丹参提取物与辅料的比例为1∶3；其中所述聚乙二醇4000与聚乙二醇6000组成的混合物的比例为1∶0.01～99.9，优选比例为1∶1～5，最佳比例为1∶1；化料温度为85～95℃，优选温度为90℃。
步骤e中滴罐温度保持在75～85℃之间，优选温度为80℃；液体石蜡温度为低于10℃，优选为8℃。
滴丸制剂是指药物与基质通过熔融等手段制成的制剂。它具有比表面积大，口服释药速度快等优势。目前，使用的辅料很多，如聚乙二醇和硬脂酸钠等。本发明采用了聚乙二醇4000、6000、硬脂酸钠或者甘油明胶等为辅料，在适当的比例下，制成滴丸剂有利于丹参更好地发挥其治疗冠心病心绞痛的作用。
研究表明，丹参的活性成分主要有两类：一类是以丹参酮为代表的脂溶性有效部位；另一类则是以丹酚酸为代表的水溶性有效部位。近年来研究认为，水溶性有效成分是活血化瘀的有效成分。例如，丹酚酸A对缺血再灌注引起的心肌细胞损伤有明显的保护作用，总丹酚酸表现出较强的抗缺血再灌注性心律失常作用；丹酚酸A、丹酚酸B以及总丹酚酸对小鼠脑缺血再灌注引起的脑损伤有保护作用，可以减少脑组织中MDA含量；丹酚酸抗血栓作用；丹酚酸对肝、肾的保护作用；丹酚酸具有很强的抗氧化作用，可以清除超氧阴离子和释基自由基，抑制脂质过氧化反应，等等。(杜冠华等，基础医学与临床，2000，20(5)：10～14)。
本发明利用了大孔吸附树脂尽可能多地提取了丹参的水溶性有效部位，制成滴丸剂后更加有利于本制剂发挥其作用。
有益效果
下面通过实验，与丹参片观察本发明对缺血再灌注所致心肌梗塞的影响
1.试验材料
受试药，采用实施例2所述的方法所制得的丹参滴丸。
丹参片，1g/片，上海中药三厂生产，批号：980605。
0.9％氯化钠注射液，北京双鹤药业股份有限公司生产，批号：9900210222。
2.试验方法
动物以戊巴比妥钠腹腔麻醉(45mg/kg)，仰位固定，以标准II导联监测动物心电图(巨CG放大器AC-601G，日本光电公司)；切开气管，插入气管插管，接呼吸机(SC-3型，上海医疗设备厂)进行人工呼吸(32次/分，呼吸比值1∶3)；开胸，断3～5肋，打开心包，暴露心脏，于冠状动脉左前降支根部穿线(0号缝合线)，备结扎用；开腹，分离十二寸旨肠，给入受试药物后关腹，穿线后稳定10min，将一塑料凹管与血管并列，结扎(无ST段及T波改变者淘汰)，40m后，沿凹槽剪断结扎线，使前降支实现再灌注：缝合胸壁，恢复自然呼吸。2小时后，腹主动脉取血，测定血清CK、LDH、MDA、SOD含量：心脏结扎线以下横切5片，N-BT染色，采用多媒体彩色病理图文分析系统(MPIAS-500)以固定象距测量正常心肌及梗塞心肌面积，观察心肌梗塞程度：结果进行统计学处理(t检验)。
3.结果：
(一)对心肌梗塞程度的影响
结果见表1，受试药组梗塞面积明显减小，梗塞区重量减轻，梗塞区占心室及心脏百分比降低，与对照组比较均有显著性差异(P＜0.05、P＜0.01)。
表1对心肌梗塞程度的影响
梗塞心肌 梗塞区占 梗塞占 梗塞区
分组 剂量 n 心肌总面积
面积 心肌％ 心脏％ 重量
354.14± 0.266±
丹参片组 4.8mg 8
111.49±16.64 31.4±3.1 26.7±2.7
25.87 0.055
349.95± 0.213±
受试药组 4.8mg 8 88.56±16.06* 25.2±2.8** 21.7±2.7**
25.05 0.036*
*、**：与丹参片组比较P＜0.05、0.01。
(二)对血清LDH及CK含量的影响
结果见表2，与正常组比较，丹参片组CK、LDH含量明显降低；同样与丹参片组比较，受试药组CK、LDH含量降低，具有显著性差异(P＜0.01)。
表2对血清LDH及CK含量的影响
分组 剂量 动物数 LDH(IU/L) CK(IU/L)
正常对照组 8 574±211.2 498.6±195.1
丹参片组 4.8g/kg 8 877.4±77.83## 3904.3±694.5##
受试药组 4.8g/kg 8 663.7±136.2 2727.4±846.6**
##：与正常组比较P＜0.01；**：与丹参片组比较P＜0.01。
本实验以大鼠心肌缺血再灌注损伤模型观察药物作用。实验观察到，模型组血清LDH值/CK值，研究证实，受试药组心肌梗塞程度明显减轻，血清CK值降低，对心肌缺血再灌注损伤有明显的保护作。
具体实施方式
下面结合对比例和实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例1
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入6倍量的水，加热提取两次，每次时间为1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1.5；
(2)经大孔吸附树脂(AB-8型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用90％的甲醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收甲醇至相对密度为1.33(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇4000混合，比例为1∶2；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇4000加热至85℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在75℃。药液以每分钟65粒的速度滴至9℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例2
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入7倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用95％的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收乙醇至相对密度为1.35(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000混合，比例为1∶3；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟70粒速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例3
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入7倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(D101型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用95％的丙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收丙醇至相对密度为1.34(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000混合，比例为1∶2.5；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟70粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例4
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入7倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(AB-8型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用95％的异丙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收异丙醇至相对密度为1.36(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000混合，比例为1∶3.5；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟72粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例5
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入7倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(AB-8型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用95％的正丁醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收正丁醇至相对密度为1.36(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000混合，比例为1∶3；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟73粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例6
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入7倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用95％的戊醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收戊醇至相对密度为1.37(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000混合，比例为1∶3.5；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟75粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例7
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入7倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用95％的异戊醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收异戊醇至相对密度为1.35(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000混合，比例为1∶2.5；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟79粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例8
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入7倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(AB-8型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用98％的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收乙醇至相对密度为1.34(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000混合，比例为1∶4；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000加热至95℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟76粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例9
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入7倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(D101型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用95％的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收乙醇至相对密度为1.36(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000混合，比例为1∶3.5；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000加热至95℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在85℃。药液以每分钟65粒的速度滴至7℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例10
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入7倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用98％的丙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收丙醇至相对密度为1.35(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000混合，比例为1∶4；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000加热至85℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在85℃。药液以每分钟70粒的速度滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例11
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入8倍量的水，加热提取两次，每次时间为3小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶2；
(2)经大孔吸附树脂(D101型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用98％的甲醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收甲醇至相对密度为1.35(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶0.01)混合，比例为1∶2；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶0.01)混合加热至85℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在75℃。药液以每分钟80粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例12
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入8倍量的水，加热提取两次，每次时间为3小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1.5；
(2)经大孔吸附树脂(AB-8型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用90％的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收乙醇至相对密度为1.34(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶5)混合，比例为1∶2.5；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶5)混合加热至85℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟78粒的速度滴至7℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例13
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入8倍量的水，加热提取两次，每次时间为3小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用95％的丙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收丙醇至相对密度为1.37(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶1)混合，比例为1∶3；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶1)混合加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在75℃。药液以每分钟60粒的速度滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例14
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入8倍量的水，加热提取两次，每次时间为3小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(AB-8型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用98％的异丙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收异丙醇至相对密度为1.36(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶99.9)混合，比例为1∶3.5；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶99.9)混合加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在85℃。药液以每分钟69粒的速度滴至7℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例15
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入8倍量的水，加热提取两次，每次时间为3小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶2；
(2)经大孔吸附树脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用98％的正丁醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收正丁醇至相对密度为1.32(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶0.01)混合，比例为1∶4；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶0.01)混合加热至85℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在75℃。药液以每分钟73粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例16
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入8倍量的水，加热提取两次，每次时间为3小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1.5；
(2)经大孔吸附树脂(AB-8型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用90％的戊醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收戊醇至相对密度为1.36(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与硬酯酸钠混合，比例为1∶2；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和硬酯酸钠混合加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟76粒的速度滴至7℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例17
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入8倍量的水，加热提取两次，每次时间为3小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用90％的异戊醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收异戊醇至相对密度为1.34(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与硬酯酸钠混合，比例为1∶2.5；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶0.01)混合加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在85℃。药液以每分钟70粒的速度滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例18
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入8倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶2；
(2)经大孔吸附树脂(D101型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用95％的甲醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收甲醇至相对密度为1.36(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与硬酯酸钠混合，比例为1∶3；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和硬酯酸钠混合加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在85℃。药液以每分钟73粒的速度滴至5℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例19
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入8倍量的水，加热提取两次，每次时间为3小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用90％的甲醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收甲醇至相对密度为1.36(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与甘油明胶混合，比例为1∶3；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和甘油明胶混合加热至95℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在85℃。药液以每分钟80粒的速度滴至7℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例20
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入8倍量的水，加热提取两次，每次时间为3小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1.5；
(2)经大孔吸附树脂(D101型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用90％的甲醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收甲醇至相对密度为1.34(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与甘油明胶混合，比例为1∶3.5；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和甘油明胶混合加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟61粒的速度滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例21
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入6倍量的水，加热提取两次，每次时间为1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1.5；
(2)经大孔吸附树脂(AB-8型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用90％的异丙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收异丙醇至相对密度为1.38(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与硬酯酸钠混合，比例为1∶4；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和硬酯酸钠混合加热至85℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在75℃。药液以每分钟79粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例22
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入6倍量的水，加热提取两次，每次时间为1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶2；
(2)经大孔吸附树脂(D101型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用90％的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收乙醇至相对密度为1.38(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与硬酯酸钠混合，比例为1∶3.5；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和硬酯酸钠混合加热至85℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在75℃。药液以每分钟75粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例23
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入6倍量的水，加热提取两次，每次时间为1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1.5；
(2)经大孔吸附树脂(D101型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用90％的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收乙醇至相对密度为1.36(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与硬酯酸钠混合，比例为1∶3.5；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和硬酯酸钠混合加热至85℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在75℃。药液以每分钟71粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例24
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入6倍量的水，加热提取两次，每次时间为1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶2；
(2)经大孔吸附树脂(AB-8型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用98％的正丁醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收正丁醇至相对密度为1.33(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与甘油明胶混合，比例为1∶4；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和硬酯酸钠混合加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟72粒的速度滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例25
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入6倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(D101型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用95％的异戊醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收异戊醇至相对密度为1.36(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶20)混合，比例为1∶3；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶20)混合加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟73粒的速度滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例26
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入6倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1.5；
(2)经大孔吸附树脂(AB-8型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用96％的戊醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收戊醇至相对密度为1.38(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶20)混合，比例为1∶3；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶20)混合加热至90℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟63粒的速度滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例27
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入6倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶2；
(2)经大孔吸附树脂(AB-8型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用97％的正丁醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收正丁醇至相对密度为1.36(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶50)混合，比例为1∶3.5；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶50)混合加热至85℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟65粒的速度滴至6℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例28
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入8倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1.5；
(2)经大孔吸附树脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用94％的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收乙醇至相对密度为1.34(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶70)混合，比例为1∶4；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶70)混合加热至85℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟76粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例29
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入8倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶2；
(2)经大孔吸附树脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用92％的甲醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收甲醇至相对密度为1.36(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶20)混合，比例为1∶2；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶20)混合加热至85℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟72粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例30
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入6倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶2；
(2)经大孔吸附树脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用91％的丙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收丙醇至相对密度为1.37(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶10)混合，比例为1∶2；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶10)混合加热至85℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟62粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例31
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入7倍量的水，加热提取两次，每次时间为1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1.5；
(2)经大孔吸附树脂(D101型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用91％的丙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收丙醇至相对密度为1.33(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶30)混合，比例为1∶2；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶30)混合加热至80℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在85℃。药液以每分钟77粒的速度滴至7℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例32
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入7倍量的水，加热提取两次，每次时间为1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
(2)经大孔吸附树脂(ZTC-1型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用90％的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收乙醇至相对密度为1.36(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶50)混合，比例为1∶3；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶50)混合加热至80℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在85℃。药液以每分钟66粒的速度滴至7℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
实施例33
(1)丹参提取物的制备：取100g丹参，剪碎，加入8倍量的水，加热提取两次，每次时间为1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶2；
(2)经大孔吸附树脂(D101型)吸附并用水洗去杂质；
(3)用93％的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收乙醇至相对密度为1.37(50-60℃)，得丹参提取物；
(4)取上述丹参提取物与聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶65)混合，比例为1∶3；
(5)产品的制备：取上述丹参提取物和聚乙二醇6000和4000的混合物(比例为1∶65)混合加热至80℃，化料20min后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃。药液以每分钟68粒的速度滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，制得滴丸1000粒。
Claims (22)
1.一种丹参滴丸，其特征在于丹参提取物与辅料聚乙二醇4000，或者与聚乙二醇6000，或者与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000两者混合物，或者与硬脂酸钠，或者与甘油明胶的重量比为1∶2～4。
2.根据权利要求1所述的一种丹参滴丸，其特征是丹参提取物与聚乙二醇4000，或者与聚乙二醇6000的重量比为1∶2.5～3.5。
3.根据权利要求1所述的一种丹参滴丸，其特征是丹参提取物与聚乙二醇6000的重量比为1∶3。
4.根据权利要求1所述的一种丹参滴丸，其特征是所述聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的混合物的重量比为1∶1～5。
5.根据权利要求1所述的一种丹参滴丸，其特征是所述聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的混合物的重量比为1∶1。
6.一种丹参滴丸，其特征在于由以下步骤制备：
a.取粉碎后的丹参药材，热水提取，滤过，合并滤液，适当浓缩；
b.上大孔树脂吸附并用水出去杂质；
c.醇洗脱，浓缩回收醇，得丹参提取物；
d.丹参提取物与适当辅料混合均匀后，加热化料；
e.将混合好辅料的丹参提取物移入滴丸机滴罐，滴入低温的液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得，
其中丹参提取物与辅料聚乙二醇4000，或者与聚乙二醇6000，或者与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000两者混合物，或者与硬脂酸钠，或者与甘油明胶的重量比为1∶2～4。
7.根据权利要求6所述的一种丹参滴丸，其特征在于所述步骤a中的水提取次数为2次，加水量为药材量的8～9倍，提取时间为1～3小时。
8.根据权利要求6所述的一种丹参滴丸，其特征在于所述步骤a中的水提取次数为2次，加水量为药材量的7倍，提取时间为2小时。
9.根据权利要求6所述的一种丹参滴丸，其特征在于所述步骤b中的大孔树脂为苯乙烯型大孔树脂。
10.根据权利要求6所述的一种丹参滴丸，其特征在于所述步骤c中的浓缩回收醇至50～60℃的相对密度为1.32～1.38。
11.根据权利要求6所述的一种丹参滴丸，其特征在于所述步骤c中的吸附于大孔树脂上的有效成分用含水的C1～C5的低级醇洗脱。
12.根据权利要求11所述的一种丹参滴丸，其特征在于步骤c中吸附于大孔树脂上的有效成分用含水的C1～C5的低级醇洗脱，洗脱浓度为90～98％。
13.根据权利要求11所述的一种丹参滴丸，其特征在于步骤c中吸附于大孔树脂上的有效成分用含水的乙醇，洗脱浓度为95％。
14.根据权利要求6所述的一种丹参滴丸，其特征在于所述步骤d中的加热化料温度为85～95℃。
15.根据权利要求6所述的一种丹参滴丸，其特征在于所述步骤d中的加热化料温度为90℃。
16.根据权利要求6所述的一种丹参滴丸，其特征在于所述步骤e中的滴灌温度为75～85℃。
17.根据权利要求6所述的一种丹参滴丸，其特征在于所述步骤e中的滴灌温度为80℃。
18.根据权利要求6所述的一种丹参滴丸，其特征在于所述步骤e中的低温液体石蜡温度为低于10℃。
19.根据权利要求6所述的一种丹参滴丸，其特征在于所述步骤e中的低温液体石蜡温度为低于8℃。
20.根据权利要求1所述的一种丹参滴丸，其特征在于采用以下步骤制得：
a.丹参剪碎，加入7倍量的水，加热提取两次，每次时间为2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1；
b.经大孔吸附树脂吸附并用水洗去杂质；
c.用乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收乙醇至50-60℃的相对密度为1.32-1.38，得丹参提取物；
d.取上述丹参提取物与聚乙二醇6000混合，比例为1∶3；
e.取上述丹参提取物和聚乙二醇6000加热至90℃，化料20分钟后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃，药液滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，即得。
21.根据权利要求1所述的一种丹参滴丸，其特征在于采用以下步骤制得：
a.丹参剪碎，加入6倍量的水，加热提取两次，每次时间为1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至滤液体积与生药量的比例为1∶1.5；
b.经大孔吸附树脂吸附并用水洗去杂质；
c.用90％的甲醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收甲醇至50-60℃的相对密度为1.33，得丹参提取物；
d.取上述丹参提取物与聚乙二醇4000混合，比例为1∶2；
e.取上述丹参提取物和聚乙二醇4000加热至90℃，化料20分钟后，移入滴丸机的滴灌保持在80℃，药液滴至8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除去液体石蜡，选丸，即得。
22.根据权利要求1～21所述的丹参滴丸在制备药物中的应用，其特征在于：它具有改善急性心肌缺血和心肌梗塞的作用；具有减轻心肌缺血再灌注的损伤的作用；具有增加冠脉血流量，扩张血管、增加静脉血氧含量，降低心肌耗氧指数，改善心肌缺血的作用；具有抑制血小板聚集的作用；具有体外抑制血栓形成的作用。
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