CN1433429A - 寡肽 - Google Patents

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CN1433429A CN01810716A CN01810716A CN1433429A CN 1433429 A CN1433429 A CN 1433429A CN 01810716 A CN01810716 A CN 01810716A CN 01810716 A CN01810716 A CN 01810716A CN 1433429 A CN1433429 A CN 1433429A
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冈由美子
平井洋平
越田将悟
武部京子
津田穗刈
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Abstract

一种作为毛发生长促进剂等药物的有效成分的非常有用的、如下的氨基酸序列(I)：Lys－Ser－Ile－Glu－Gln－Ser－Cys－Asp－Gln－Glu表示的寡肽、含有氨基酸变异的上述寡肽、或用生物素等修饰了的上述寡肽或其盐。

Description

寡肽
技术领域
本发明涉及具有毛发生长促进作用的寡肽以及含有该寡肽作为有效成分的毛发生长促进剂。
背景技术
上皮组织正常形态的形成，显示出受到来自上皮组织周围存在的间充质细胞的因子的控制，而起因于上皮组织形态异常形成的疾病多数的原因就是间充质细胞异常，间充质细胞对了解上皮组织形态形成的控制机理是很有意义的。但是，发现涉及上皮组织形态形成控制的物质群，在复杂系统中受时间和空间的制约，要单独分离地了解这些物质的机能是极为困难的，而由于构筑把上皮组织的形态形成单纯化的模型实验体系是非常困难等的原因，在这个领域中的研究，至今还未见重大的进展。为了弄清以上皮组织形态形成为起因的疾病的发病机制以及确立这些疾病的治疗方法，特别期望分析出上皮组织形态形成的控制机理。
在这样的情况下，分离和精制了涉及控制上皮组织形态形成的上皮形成素(epimorphin)(特开平6-25295号公报)。已知此物质是以277～289个氨基酸组成的蛋白质作为核心蛋白质的生理活性物质，主要由间充质细胞生物合成。已知上皮形成素具有作用于上皮细胞，促进上皮组织形态形成的作用，而且在没有上皮形成素机能的情况下，就不能进行正常的组织形成。
关于上皮形成素的结构，发现此上皮形成素分子的结构上大体分成4个片段(EP 0698666)。这就是说，构成上皮形成素全长的多肽由N端基一侧可以分成卷曲螺旋区域(ィルドコィル领域)(1)、功能区域(2)、卷曲螺旋区域(3)以及C端基的疏水性区域。在这些片段中，关于机能区域(在人的上皮形成素中，由N端基起的第104个到第187个氨基酸组成的特定区域)，此区域涉及到细胞的粘结，显示出与上皮形成素生理活性的发现有密切的关系(见上述欧洲专利)。
上皮形成素具有促进正常形态形成的作用，所以预期此物质作为预防和治疗由于形态形成异常而发生的疾病等的药物或者毛发生长剂等医药的有效成分是有用的。但是，由哺乳类动物得到的天然上皮形成素，由于难溶于生理盐水等水性介质，作为医药供实际上使用是有困难的。因此，试图制造出既能够在实质上保持天然上皮形成素促进形态形成的作用，又具有优异的溶解性能的上皮形成素衍生物。比如除去C端基的疏水区域的修饰体(片段123)是已知的(特开平6-25295号公报)。
已知具有上皮形成素的部分结构的多肽作用于上皮细胞时，能够促进上皮组织的形态形成(WO 98/22505)。这种多肽可以溶解于生理食盐水等水性介质，在上述出版物中公开的这种多肽具有促进毛发生长的作用。但是关于作为这种多肽的部分结构的短片段，其生物活性在过去还是未为人知的。
本发明的内容
本发明的课题是提供具有促进毛发生长作用的寡肽。而本发明的另一个课题是提供含有上述寡肽作为有效成分的药物，优选提供毛发生长促进剂。
本发明人对上述课题进行锐意研究的结果，发现了作为上皮形成素部分结构的寡肽具有优异的促进毛发生长的作用，至此完成了本发明。
这就是说，本发明提供寡肽或其盐，该寡肽选自下述的寡肽(1)和(2)以及所述(1)或(2)寡肽的修饰寡肽，其中，
(1)为由如下氨基酸序列表示的寡肽，
氨基酸序列(I)：
Lys-Ser-Ile-Glu-Gln-Ser-Cys-Asp-Gln-Asp-Glu、
氨基酸序列(II)：
Ser-Ile-Glu-Gln-Ser-Cys-Asp-Gln-Asp-Glu、
氨基酸序列(III)：
Ser-Ile-Glu-Gln-Ser-Cys-Asp-Gln-Asp、
氨基酸序列(IV)：
Ser-Ile-Glu-Gln-Ser-Cys-Asp-Gln、
氨基酸序列(V)：
Ser-Ile-Glu-Gln-Ser-Cys-Asp、
氨基酸序列(VI)：
Ser-Ile-Glu-Gln-Ser-Cys、
氨基酸序列(VII)：
Ile-Glu-Gln-Ser-Cys-Asp-Gln-Asp-Glu、
氨基酸序列(VIII)：
Glu-Gln-Ser-Cys-Asp-Gln-Asp-Glu或
氨基酸序列(IX)：
Gln-Ser-Cys-Asp-Gln-Asp-Glu；
(2)为具有在上述氨基酸序列(I)～(IX)中缺少、替换和/或插入一个或几个氨基酸的氨基酸序列的寡肽，其具有与上述氨基酸序列(I)～(IX)表示的寡肽同样的促进毛发生长作用；
所述修饰寡肽具有和上述氨基酸序列(I)～(IX)表示的寡肽同样的促进毛发生长作用。
上述发明的优选形态，提供了用上述氨基酸序列(I)～(IX)表示的寡肽或作为该寡肽的修饰寡肽具有与上述氨基酸序列(I)～(IX)表示的寡肽同样的毛发生长促进作用的修饰寡肽或它们的盐。更优选的是上述氨基酸序列(II)～(V)表示的寡肽或作为该寡肽的修饰寡肽具有与上述氨基酸序列(II)～(V)表示的寡肽同样促进毛发生长作用的修饰寡肽或它们的盐。本发明的进一步优选形态，提供用上述氨基酸序列(I)～(IX)表示的寡肽、特别优选的是用上述氨基酸序列(I)或(IX)表示的寡肽或其盐。
作为修饰寡肽，可以举出生物素化的寡肽，作为更优选的修饰寡肽，可以举出在其N-端基插入间隔区或不插入间隔区地结合了生物素的寡肽。而作为修饰寡肽，可以举出由寡肽中半胱氨酸残基的巯基进行了二聚的寡肽。
从另外的观点出发，提供以上述各种寡肽或其生理上可允许的盐作为有效成分的药物。这种药物可以用做哺乳动物的毛发生长促进剂。此外还提供了上述寡肽或其生理上可接受的盐在制造上述药物、特别是制造毛发生长促进剂上的使用，还提供促进毛发生长的方法，该方法包括将有效量的上述寡肽或其生理上可接受的盐向包括人在内的哺乳动物给药的工序。
附图的简单说明
图1显示出本发明的寡肽(用氨基酸序列(II)表示的寡肽)的促进毛发生长作用。在此图中，(A)显示生物素化寡肽的结果，四角形(大)表示寡肽b7的结果，四角形(小)表示对照组的结果。而(B)显示S-S交联的生物素化寡肽的结果，圆圈(大)表示寡肽ssb7的结果，圆圈(小)表示对照组的结果。纵轴是毛发的得分，横轴表示开始涂布以后的天数：
图2显示出本发明的寡肽(S-S交联的生物素化寡肽：SS7)的促进毛发生长作用。在此图中，■表示S-S交联的生物素化寡肽的结果，□是第一对照组(与图1的对照组相同)的结果，
Figure A0181071600071
表示第二对照组(无规7聚的寡肽)的结果。纵轴表示毛发的得分，横轴表示开始涂布后的天数；
图3显示出对寡肽b7ΔC1、b7ΔC2、b7ΔC3、b7ΔC4、b7ΔC5、b7ΔN1、b7ΔN2以及b7ΔN3的IL-8诱导活性的评价结果。在图中，Scont表示阻断药剂(ズロッキング試薬)的结果，PBS表示磷酸缓冲生理食盐水的结果，纵轴表示IL-8分泌量的相对值：
图4显示出以氨基酸序列(I)表示的寡肽N-端基经生物素化的寡肽bk7和寡肽b7的IL-8诱导活性的评价结果。在此图中，PBS表示磷酸缓冲生理食盐水的结果，纵轴是IL-8的分泌量的相对值。
实施本发明的最佳形态
本发明提供的用上述氨基酸序列(I)表示的寡肽是由自国际专利WO 98/22505中公开的寡肽(II)的C-端基的11个氨基酸残基构成的寡肽。用上述氨基酸序列(II)表示的寡肽，相当于从上述氨基酸序列(I)的N-端基上去掉一个氨基酸残基(Lys)的寡肽。而用上述氨基酸序列(III)～(VI)表示的寡肽，是从氨基酸序列(II)表示的寡肽的C-端基分别去掉1个、2个、3个和4个氨基酸残基后得到的寡肽。而由上述氨基酸序列(VII)～(IX)表示的寡肽，是从氨基酸序列(II)表示的寡肽的N-端基分别去掉1个、2个和3个氨基酸残基所得到的寡肽。用上述氨基酸序列(I)～(IX)表示的寡肽，如在下面的实施例中所示具有促进毛发生长的作用。虽然并不是拘于特定的理论，但在氨基酸序列(VI)的C-端基上的半胱氨酸对于活性可能是必需的。
在本发明的范围内，包括具有在上述氨基酸序列(I)～(IX)中缺失、取代和/或插入了一个至数个氨基酸得到的氨基酸序列的寡肽，该寡肽具有和上述氨基酸序列(I)～(IX)表示的寡肽同样的促进毛发生长的作用(在下面有时将这样的寡肽称为“变体寡肽”)。此外，作为用上述氨基酸序列(I)～(IX)表示的寡肽或上述变体寡肽的修饰寡肽具有和用上述氨基酸序列(I)～(IX)表示的寡肽同样的促进毛发生长作用的修饰寡肽，也在本发明的范围内。上述变体寡肽或修饰寡肽，具有与上述氨基酸序列(I)～(IX)表示的寡肽同样的促进毛发生长的作用，用本说明书的实施例上详细而具体叙述的试验方法，或者由对上述试验方法做适当改变或修饰的方法，本领域的专业人员能够很容易地确认这一点。
在上述变体寡肽中，对插入或取代的氨基酸的种类没有特别的限定，优选是L-氨基酸。插入或者取代的氨基酸的个数以及位置，也没有特别的限定，比如插入的氨基酸的个数是1～5个，优选1～3个，更优选1～2个。也可以在N-端基或C-端基上添加上1个～几个，优选1～5个，更优选1～3个左右的氨基酸。
在上述修饰寡肽中，所谓“修饰”一词，必须按包括化学修饰和生物学修饰进行最广义的解释。作为修饰的例子，可以举出比如烷基化、酯化、卤化或氨基化等官能团引入，或者由氧化、还原、加成或者消去等进行的官能团变换，引入糖化合物(单糖、二糖、低聚糖或多糖)或者类脂化合物，磷酸化或生物素化等。但也不限于这些。
作为优选的修饰寡肽，可以举出生物素化的寡肽，作为更优选的修饰寡肽，可以举出插入间隔区或不插入间隔区地在N-端基上结合了生物素的寡肽。在上述修饰寡肽中，对于生物素只要在无损于所希望的生理活性的限度内，也可以施加适当的化学修饰。生物素化的寡肽的制造方法，已具体显示在本说明书的实施例中。为了介入适当长度的间隔区、在寡肽的N-端基上导入生物素，可以使用比如NHS-生物素或NHS-LC-生物素(都是由Pierce公司得到的)。
作为另一种优选的修饰寡肽，可以举出由寡肽中的半胱氨酸残基的巯基二聚了的寡肽。
上述寡肽可以是游离态的，也可以以酸加合盐或碱加合盐的形式提供。作为酸加合盐，可以举出比如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；或者对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等有机酸盐。作为碱加合盐，可以举出钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等金属盐；铵盐、甲基铵盐、三乙基铵盐等有机铵盐。与甘氨酸等氨基酸形成盐的情况也是存在的，也有在分子内形成两性离子的情况。
上述寡肽的二聚体等多聚体也包含在本发明的范围内。比如，以S-S键二聚的寡肽也包含在本发明的范围内。此外，这样的寡肽或其盐也可以作为水合物或溶剂化物而存在。上述寡肽具有多个非对称碳原子。虽然各个非对称碳原子的立体特性没有特别的限制，但优选氨基酸残基是L-氨基酸。基于这些非对称碳的旋光体、非对映异构体等立体异构体、立体异构体的混合物、消旋体等也都包含在本发明的范围内。
本发明的寡肽可以用在肽合成中通常使用的固相法或液相法等化学方法合成。在肽合成中对氨基等保护基团以及缩合反应的缩合剂等都有各种专著，可以参照这些专著。在固相法中可以利用市售的各种肽合成装置。根据需要可以通过官能团的保护以及去保护有效地进行合成。关于保护基团的导入和脱离方法，可以参见比如T.W.Greene著的(John Wiley & Sons出版社出版的)《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)1981年等。
按照通常的基因表达操作等生物学方法，制备了含有给上述寡肽编码的DNA序列的重组载体(組み換ぇベクタ-)以后，制备由该载体进行转化的微生物(转化体)，由培养了该转化体的培养物可以分离和精制出所希望的寡肽。然而上述寡肽的制造方法是化学方法还是生物学方法是没有限制的。包括化学修饰或生物学修饰等的修饰寡肽的制造方法是本领域专业人员所公知的，使用哪种方法都是可以的。
本发明的上述寡肽，作为用做毛发生长促进剂等药物的有效成分是有用的。在本说明书中“药物”一词，除了包括人类在内的哺乳动物的疾病的预防或治疗以外，在最广泛的意义上，也包含分类属于药品以外的情况下的毛发生长促进剂。在本说明书中使用的“毛发生长促进剂”一词在最广泛的意义上可包括促进毛发产生、促进毛发生长以及预防脱毛等，具体是哪个意义没有必要做限定性的解释。
作为本发明的药物，可以直接使用选自上述寡肽或其生理上允许的盐的一种或两种以上的物质，但通常优选使用在制剂学上允许的一种或两种以上的制剂添加剂来制造以一种或两种以上的上述物质作为有效成分的药物组合物，并将其给药于服用者。以一种或两种以上的上述寡肽作为有效成分的毛发生长促进剂，作为乳脂剂、喷雾剂、涂布用的溶液剂或者贴剂等外用剂是适用的，但作为注射剂直接给药于患部也是可以的，可以以作为适合于毛发生长促进剂的使用目的形态提供制剂。
比如，可以在洗发剂或染发剂配合中上述寡肽作为有效成分，也可以制备把上述寡肽封入脂质体中制成制剂。这样形态的组合物也包括在本发明的药物中。为了能够有效地使有效成分寡肽经过皮肤角蛋白层进行经皮吸收，在乳脂剂等中配合适当的表面活性剂或脂溶性物质等也是合适的。上述毛发生长促进剂的给药量，可根据使用的目的、制剂的形态、有效成分的种类等做适当的选择，比如，可参考在本说明书的实施例中具体显示的给药量进行选择。
实施例
下面由实施例具体说明本发明，但本发明的范围不受以下实施例的限定。
例1
由使用Fmoc的固相法合成用上述氨基酸序列(II)表示的寡肽(在以下的实施例中有时称为pep7)。合成在N-端基上用生物素修饰的修饰寡肽(在以下的实施例中有时称为b7)。合成的各种寡肽由高速液相色谱(HPLC)精制，由HPLC和质谱确认纯度在90％以上。
HPLC的条件如下。
柱子：ODS-UG3(モノメリックODS，野村化学制造)内径1.0mm，总长度100mm；
测定：室温(25℃)；
检出：UV 214nm，280nm；
洗脱溶剂：溶剂A和溶剂B的梯度分布(溶剂A：0.1％的三氟乙酸；溶剂B：90％的乙腈/0.1％的三氟乙酸，从5min(溶剂B：0％)到55min(溶剂B：55％)直线浓度梯度)；
流速：75mL/mL；
保留时间
pep7：21.52min(二聚体)；20.59min(单体)
b7：29.89min(单体)；32.85min(二聚体)。
例2
将在例1中制造的寡肽溶解于0.3mg/mL的磷酸缓冲生理食盐水(PBS)中，在此溶液中加入等容量的100％乙醇，制备0.15mg/mL的50％乙醇·PBS溶液。按如下方式进行寡肽的交联。在PBS中溶解的1mg/mL寡肽溶液(5mL)中，在搅拌下缓慢加入33μg/μL的溶解于二甲基亚砜的BMII(65μL)，在4℃下反应过夜。在此溶液中再加入6.6mLPBS和5mg/mL的溶解于PBS的盐酸半胱氨酸溶液(5mL)混合，制备最终浓度0.3mg/mL的S-S交联的寡肽溶液(以下在实施例中，有时将用pep7交联的上述寡肽称为ss7，有时称生物素化的ss7为ssb7。在上述条件下HPLC的保留时间为33.01min)。作为对照组的溶液，代替寡肽溶液，使用PBS加入同样的试剂进行反应的溶液。在交联的寡肽溶液中加入等量的乙醇，制备最终浓度0.15mg/mL的50％乙醇·PBS溶液。
已知C3H和C57BL/6小鼠在出生以后从45天到95天有大约50天的持续休止期。由皮肤颜色在休止期的粉红色变化为成长期的灰色或黑色，就很容易判断出毛的生长周期。使用这种小鼠，向其给药本发明的寡肽，评价其是否促进了向成长期的转移。购入7周龄的C57BL/6小鼠(鼠龄48～50天，雌性)，在其背部中间(大约3×2.5cm2)，用动物用电推子仔细去掉一部分毛，注意不要伤及皮肤，由皮肤的颜色确认毛发周期是在休止期。把上面配制的寡肽溶液，以0.2mL的剂量，每天一次、每周5天涂布在每组5只小鼠上，直至实验开始后的第38天。涂布用不带针头的注射器进行。以二肽(Ile-Lys)和三肽(Glu-Ile-Lys)的N端基上各自生物素化的混合物，加入交联试剂作为对照组的溶液。
每周观察小鼠两次，根据相对于剃掉毛的面积的再生毛面积的比例分6段进行评分，由多个人(2人)肉眼进行判断。同时进行摄影。毛生长的评分按下面的方法进行计算。在剃掉毛的部分当中，由皮肤颜色成为灰色或黑色部分的比例，按照下面的方法进行评分。0～20％是1；20～40％是2；40～60％是3；60～80％是4；80～100％是5。在各组中，将上述评分合计作为毛生长的得分。判定人每1人的毛生长评分每组的最大值是50，因为判定人为2人所以毛生成评分的最大值是100。在涂布S-S交联生物素化寡肽的组中，与对照组相比，成长期移早7天以上，直到毛再生几乎完全的任一时刻中，毛的再生都明显得到促进。另外，涂布了生物素化寡肽的组，到涂布开始后30天，S-S交联寡肽同样比对照组促进了毛的再生。结果如图1所示。对ss7，结果如图2所示。由这些结果看，认为用氨基酸序列(II)表示的寡肽具有促进毛发生长的作用。
例3
由b7的C端基一侧去掉1个、2个、3个、4个和5个氨基酸，合成封闭了巯基的寡肽b7ΔC1、b7ΔC2、b7ΔC3、b7ΔC4和b7ΔC5。而由b7的N端基一侧去掉1个、2个或3个氨基酸，合成除掉了氨基酸的肽b7ΔN1、b7ΔN2和b7ΔN3。此外，合成了在b7的N端基上结合赖氨酸的用氨基酸序列(I)表示的寡肽bk7(没有封闭巯基的)。
在含有30μg/mL BPE、0.1ng/mL人EGF、5μg/mL胰岛素、0.5μg/mL氢化可的松、50μg/mL庆大霉素、50ng/mL两性霉素(ァンフオテリン)的培养基(Clonetics公司制造)上培养人的角化细胞(NHEK细胞，Clonetics，サンコ一纯药公司售)。将此细胞以1×104个细胞/mL的浓度，由上述培养基上再悬浮在去掉EGF、胰岛素、氢化可的松的培养基上，再按每个穴100μL悬浮液地放入96穴的板上。在放置细胞的同时，添加5μL的1mg/mL寡肽，最终浓度是50μg/mL。培养16～20小时，用Endogen公司的Elisa kit测定在培养上清液中IL-8的量。对NHEK细胞分泌的IL-8的诱导活性和毛生长活性之间有良好的相关(表1)。
                   表1
    寡肽 IL-8诱导活性 毛生长活性
    b7     ◎     ○
    ssb7     ◎     ◎
    ss7     ◎     ◎
    对照组     ×     ×
评价寡肽b7ΔC1、b7ΔC2、b7ΔC3、b7ΔC4、b7ΔC5、b7ΔN1、b7ΔN2和b7ΔN3的I L-8诱导活性结果如图3所示。当从N端基去掉氨基酸时，稍微降低IL-8的分泌量，而从C端基处去掉直至4个氨基酸时，仍然维持IL-8的分泌量。但在从C端基去掉5个氨基酸的情况下，IL-8的分泌量就急剧减少。由此结果可以看出，从C端基去掉直至4个氨基酸，或者在N端基去掉直至3个氨基酸时，预期寡肽有与b7几乎同等的毛生长活性。如在图4所示，作为11聚体的寡肽bk7显示出与寡肽b7几乎形态的IL-8诱导活性。
例4
使用NHS-生物素或NHS-LC-生物素(Pierce公司制造)，按照所附说明书的条件对寡肽pep7的N端基进行生物素化。在使用NHS-生物素的情况下，在N端基和生物素之间导入了-O-CO-(CH2)4-(13.5)作为间隔区，在使用NHS-LC-生物素的情况下，在寡肽的N端基和生物素之间导入了-O-CO-(CH2)5-NH-CO-(CH2)4-(22.4)作为间隔区。使用这样的生物素化寡肽，按照与例3同样的方法研究IL-8的分泌量，这样的寡肽具有与寡肽b7同样的IL-8诱导活性。此结果表明，在寡肽的N端基直接生物素化与插入间隔区的生物素化的寡肽具有几乎同样的毛生长活性，与不导入生物素的寡肽相比，它们都被活性化。
在产业上利用的可能性
本发明的寡肽具有促进毛发生长的作用，作为毛发生长促进剂等药物的有效成分是非常有用的。
                                    序列表<110>住友电气工业株式会社<120>寡肽<130>A11151M<160>9<210>1<211>11<212>PRT<213>人<400>1Lys Ser Ile Glu Gln Ser Cys Asp Gln Asp Glu      11<210>2<211>10<212>PRT<213>人<400>2Ser Ile Glu Gln Ser Cys Asp Gln Asp Glu          10<210>3<211>9<212>PRT<213>人<400>3Ser Ile Glu Gln Ser Cys Asp Gln Asp              9<210>4<211>8<212>PRT<213>人<400>4Ser Ile Glu Gln Ser Cys Asp Gln                  8<210>5<211>7<212>PRT<213>人<400>5Ser Ile Glu Gln Ser Cys Asp                      7<210>6<211>6<212>PRT<213>人<400>6Ser Ile Glu Gln Ser Cys                          6<210>7<211>9<212>PRT<213>人<400>7Ile Glu Gln SerCys Asp Gln Asp Glu               9<210>8<211>8<212>PRT<213>人<400>8Glu Gln Ser Cys Asp Gln Asp Glu                  8<210>9<211>7<212>PRT<213>人<400>9Gln Ser Cys Asp Gln Asp Glu                      7

Claims (13)

1.寡肽或其盐，该寡肽选自下述的寡肽(1)和(2)以及所述(1)或(2)寡肽的修饰寡肽，
(1)由如下氨基酸序列表示的寡肽，
氨基酸序列(I)：
Lys-Ser-Ile-Glu-Gln-Ser-Cys-Asp-Gln-Asp-Glu、
氨基酸序列(II)：
Ser-Ile-Glu-Gln-Ser-Cys-Asp-Gln-Asp-Glu、
氨基酸序列(III)：
Ser-Ile-Glu-Gln-Ser-Cys-Asp-Gln-Asp、
氨基酸序列(IV)：
Ser-Ile-Glu-Gln-Ser-Cys-Asp-Gln、
氨基酸序列(V)：
Ser-Ile-Glu-Gln-Ser-Cys-Asp、
氨基酸序列(VI)：
Ser-Ile-Glu-Gln-Ser-Cys、
氨基酸序列(VII)：
Ile-Glu-Gln-Ser-Cys-Asp-Gln-Asp-Glu、
氨基酸序列(VIII)：
Glu-Gln-Ser-Cys-Asp-Gln-Asp-Glu或
氨基酸序列(IX)：
Gln-Ser-Cys-Asp-Gln-Asp-Glu；
(2)具有在上述氨基酸序列(I)～(IX)中缺少、取代和/或插入一个或几个氨基酸的氨基酸序列的寡肽，其具有与上述氨基酸序列(I)～(IX)表示的寡肽同样的促进毛发生长作用；
所述修饰寡肽具有和上述氨基酸序列(I)～(IX)表示的寡肽同样的促进毛发生长作用。
2.根据权利要求1的寡肽或其盐，其中修饰寡肽是被生物素化的寡肽。
3.根据权利要求2的寡肽或其盐，其中修饰寡肽是在插入间隔区或不插入间隔区条件下、生物素结合在其N-端基的寡肽。
4.根据权利要求1的寡肽或其盐，其中修饰寡肽是由所述序列中的半胱氨酸残基的巯基进行二聚的寡肽。
5.寡肽或其盐，其为权利要求1中所述的氨基酸序列(I)～(IX)表示的寡肽或该寡肽的修饰寡肽，其特征在于具有与氨基酸序列(I)～(IX)表示的寡肽同样的促进毛发生长作用。
6.根据权利要求5的寡肽或其盐，其中修饰寡肽是生物素化的寡肽。
7.根据权利要求6的寡肽或其盐，其中修饰寡肽是在插入间隔区或不插入间隔区条件下、生物素结合在其N-端基的寡肽。
8.根据权利要求5的寡肽或其盐，其中修饰寡肽是对上述序列中半胱氨酸残基的巯基封闭的寡肽，或者是由上述序列中半胱氨酸残基的巯基二聚的寡肽。
9.寡肽或其盐，其由权利要求1中所述的氨基酸序列(I)～(IX)表示。
10.药物，其中以权利要求1～8中任何一项中所述的寡肽或其生理学允许的盐作为有效成分。
11.根据权利要求10的药物，其为毛发生长促进剂。
12.权利要求1～8中任何一项所述的寡肽或其生理学允许的盐用于制造权利要求10或11中所述的药物的应用。
13.促进毛发生长的方法，其中包括将有效量的权利要求1～8中任何一项的寡肽或其生理学允许的盐向包括人在内的哺乳动物给药的工序。
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