CN1426311A - 用于刺激白细胞生成和治疗肿瘤疾病、原生动物疾病、螨病和节肢动物病的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于刺激白细胞生成和治疗肿瘤和原生动物疾病、螨病和由节肢动物导致的疾病的药物制剂,其特征在于它们含有组成如下的有效的混合物:a)至少一种式(I)的磷脂化合物:其中R1是16至24个碳原子烃基,R2、R3和R4各自独立地是H、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C5-羟基烷基,R2、R3和R4中的两个一起形成可选被-O-、-S-或NR5基团取代的C2-C5-亚烷基,其中R5是H、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C5-羟基烷基,n是整数2至6,作为活性化合物,占30至60mol%,b)胆固醇和/或胆固醇衍生物,占25至65mol%,c)磷脂酰单甘油或磷脂酰寡甘油,含有至少一个油基,占5至15mol%,a)、b)和c)共计100mol%,和d)水混溶性生理学上可接受的醇,它具有2至4个C原子,可选地含有水并可任选含常规的药物助剂,由此上述组分呈分散在水中的配合物形式。本发明进一步涉及其制备方法。
Description
本发明涉及新颖的药物制剂,用于刺激白细胞生成和治疗肿瘤疾病、原生动物疾病、特别是利什曼病和阿米巴虫病、螨病和由节肢动物导致的疾病,还涉及其制备方法。
已知具有烷基链的磷脂化合物对肿瘤疾病和原生动物疾病表现良好的活性。不过,这些化合物的主要缺点一方面是这些化合物具有相当链长的烃残基,确切地说,在水溶液中的溶解性弱,因此使它们既不适合于静脉内(I.V.)给药,也不适合于以饮用溶液的形式口服给药。另一方面,很多这些有效的化合物都伴有相当的副作用,这意味着长期大剂量给药是不可能的。副作用在很大程度上是由磷脂化合物的溶血作用引起的,例如具有16至21个C原子的烷基磷酸胆碱。
原生动物是单细胞生物,有些是病原性寄生虫。经常感染人类的代表包括疟原虫(疟疾)、锥体虫(昏睡病)、阿米巴虫、例如内阿米巴虫和棘阿米巴虫(阿米巴性痢疾、脑炎)和利什曼虫(利什曼病)。
各种由利什曼虫属原生动物导致并且由吸血昆虫传播的热带疾病称为利什曼病。目前,已知有三种利什曼病,它们导致非常不同的综合征:“黑热病”,其中脾和肝被感染;“东方疖”,涉及皮肤炎性反应;和“粘膜皮肤利什曼病”,也涉及上呼吸道与消化道粘膜的症状。所有这三种疾病的过程没有明显有别于其他原生动物疾病,经常在不知不觉间加剧。潜伏期可以是数周,甚至数月。在未经治疗的情况下观察到非常高的死亡率。
利什曼病的疗法本质上仍然基于熟知的锑制剂,特别是葡萄糖酸锑钠(Pentostam)。治疗通常进行二至三周,但是之后不得不中断一至二周,因为频繁的副作用足以达到威胁程度,并且是不可逆的。副作用包括胃肠刺激、循环障碍,直至和包括休克和肝实质损伤。另一个已经显现的缺点是锑耐受性利什曼株已经产生。所采用的其他药物是芳族二脒、五脒和两性霉素B。不过,这些药物通常仅与锑化合物联合使用,除此以外,它们还表现大量副作用。
溶组织内阿米巴虫(Entamoeba histolytica)对人类导致痢疾和肝脓肿。在世界很多国家,该病原体非常频繁地发生;每年导致约三千六百万至五千万病例,死亡者在40000与110000之间。其生命周期是简单的;感染借助包囊而发生,后者与被污染的水或被污染的食物一起被同化。包囊原封不动地通过胃,在大肠内脱囊,每个包囊产生四个滋养体,也就是实际的阿米巴虫。有些滋养体在直肠内再次脱囊,以这种方式形成孢子,能够在人体之外存活。一方面,滋养体能够生活在大肠内而不导致大量伤害,不过它们也能攻击肠壁。这可以引起粘膜的微小损伤,不过也可以引起溃疡而大量出血。这导致出血性腹泻,也就是阿米巴痢疾的完整情况。阿米巴病的另一种频繁表现是阿米巴性肝脓肿。在这种情况下,阿米巴虫从肠经过肠系膜血管进入肝,引起该器官内大规模脓肿。如果未经治疗,阿米巴性肝脓肿和肠阿米巴病都大大威胁生命。
溶组织内阿米巴虫滋养体没有人宿主就不能存活。相形之下,还存在自由生活的阿米巴虫,它们在罕见的情况下能够引起相当严重的人类疾病。棘阿米巴虫(例如Acanthamoeba castellanii、Acanthamoeba culbertsoni)能够导致免疫抑制患者的慢性肉芽肿病脑炎;另外,棘阿米巴性角膜炎的情况相当频繁地发生在隐形眼镜用户中。福勒氏耐格里原虫(Naegleria fowleri)是一种自由生活的阿米巴鞭毛虫。它通常生活在新鲜的水中,能够感染入浴者。该寄生虫经过鼻和嗅神经进入脑,引起过急性脑膜脑炎。由棘阿米巴虫和耐格里原虫引起的脑炎是极为罕见的,不过它们预后一直极差。
目前用于溶组织内阿米巴虫感染的化疗剂是硝基咪唑类,主要的药物是甲硝唑。
溶组织内阿米巴虫不具有任何氧化性磷酸化作用,代之以通过糖酵解作用获得能量。在阿米巴虫中,丙酮酸盐氧化为乙酰-CoA生成被还原的铁氧还蛋白,后者能够还原硝基咪唑为亚硝基咪唑。这种侵袭性物质破坏阿米巴虫的生物分子。人类不具有任何这类强还原剂,不会转化甲硝唑为更有毒的亚硝基咪唑形式。迄今,仍然没有经过证实的报道关于甲硝唑耐受性溶组织内阿米巴虫株的分布。不过,经常有这样的病例报道,其中甲硝唑疗法据说已经失败,在实验室中已经有可能产生部分耐药性虫株。如果有可能形成耐药性,那么拥有可利用的具有抗溶组织内阿米巴虫活性的新一类物质将是非常重要的,因为目前没有令人满意的甲硝唑代用品。
与溶组织内阿米巴虫相反,棘阿米巴虫和耐格里原虫具有线粒体,能够需氧生活。它们不还原硝基咪唑类,这些化合物因此完全没有效果。棘阿米巴虫据说对利福平和巴龙霉素敏感,耐格里原虫据说对两性霉素B敏感,不过仅在少数个别病例中有可能治愈由自由移动的阿米巴虫引起的脑炎。
DE申请P 4132344.0-41公开了制备药物的方法,该药物在原生动物疾病、特别是利什曼病的治疗中适合于口服或局部给药,它包含一种或多种下列通式化合物作为活性化合物:其中R1是具有12至20个碳原子的饱和或不饱和烃基,R2、R3和R4各自独立地是H、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C5-羟基烷基,R2、R3和R4中的两个能够彼此形成可选被-O-、-S-或NR5基团取代的C2-C5-亚烷基,其中R5是H、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C5-羟基烷基。
该通式化合物表现高于葡萄糖酸锑钠非常多的活性,特别是当口服或局部给药时。不过,偶尔也发生大量副作用,例如胃肠道刺激,特别是在相当高的剂量下。
上述化合物的另一个缺点是鉴于在水中的溶解度低,还远不可能静脉内给以链长超过21个C原子的烷基磷酸胆碱,或者另一方面,鉴于溶血作用,还远不可能静脉内给以链长为21或以下C原子的烷基磷酸胆碱。过去,含有烷基磷酸胆碱的组合物被包在脂质体内,用于静脉内给药。脂质体由十六烷基磷酸胆碱、胆固醇和磷脂酰甘油或者由十六烷基磷酸胆碱、胆固醇和磷脂酰聚乙二醇组成。不过,这些脂质体的制备是非常复杂和昂贵的,因为脂质体需要高压压制或相似方法,此外,最终产品所面临的不利之处是它仅能通过过滤灭菌,难度大。
为了更好地开发磷脂化合物的良好活性,减少服药频率,避免副作用,需要提供这样的药物制剂,它包含作为活性化合物的磷脂化合物,即使在高剂量下也能够静脉内给药,另外使任何给药方式也成为可能,也就是允许口服、局部、im、ip、sc和iv给药,这种给药几乎没有副作用。
本发明的目的借助这样一种药物制剂得以实现,其特征在于它包含组成如下的混合物:
a)式I的磷脂化合物:其中R1是具有16至24个碳原子的饱和或不饱和烃基,R2、R3和R4各自独立地是H、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C5-羟基烷基,R2、R3和R4中的两个能够彼此形成可选被-O-、-S-或NR5基团取代的C2-C5-亚烷基,其中R5是H、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C5-羟基烷基,n是整数2至6,作为活性化合物,占30至60mol%,
b)胆固醇和/或胆固醇衍生物,占25至65mol%,和
c)磷脂酰单甘油或磷脂酰寡甘油,含有至少一个油基,占5至15mol%,a)、b)和c)共计100mol%,和
d)水混溶性生理学上可接受的醇,它具有2至4个C原子,可选地含有水,并且酌情含有惯用的药物辅助物质和/或活性化合物,这些组分呈分散在水中的配合物形式。
作为这种特殊混合比例的结果,以及作为加入醇的结果,上述组分酌情与水一起惊人地形成能够分散在水中的配合物。通常,仅在超声处理或相似处理的影响下才形成脂质体,而利用作为本发明要素的特殊混合比例,可形成所述脂质体样配合物,并且是稳定的,没有任何外部影响。其结果是,还有可能向制剂中结合其他活性化合物,例如两性霉素B。
摩尔混合比可以有所变化,以致式I的磷脂化合物(a)、特别是在磷脂链长22至24个C原子的情况下、或者胆固醇和/或胆固醇衍生物(b)、特别是在磷脂链长16至21个C原子的情况下分别略微过量,不过该比例一般应当不偏离1∶1太远。胆固醇衍生物优选占由a)、b)与c)组成的混合物的30至60mol%。
由组分a)、b)与c)和含水醇形成的脂质体样配合物能轻易通过过滤灭菌,滤膜的孔径为0.8μ、0.45μ、甚至0.2μ。与不容易通过过滤灭菌的常规脂质体相比,这是一个相当可观的优点。另外,惊人地证明根据本发明的配合物在贮存期间极为稳定。
组分b)、也就是胆固醇或胆固醇衍生物还起到提高按照上述定义的磷脂化合物在水溶液中的溶解度的目的。例如,胆固醇样化合物也是适合的,例如胆固醇寡甘油。
根据本发明的配合物组分c)包含磷脂酰甘油和磷脂酰寡甘油。优选含有1至4个甘油原子团的磷脂酰寡甘油,特别是含有具有顺式双键的脂肪酸原子团的那些。这种性质的化合物是优选的,包含二油基化合物,例如二油基-SN-甘油-3-磷酸甘油、二油基-SN-甘油-3-磷酸二甘油、二油基-SN-甘油-3-磷酸三甘油和二油基-SN-甘油-3-磷酸四甘油,优选地采用Na+盐。还有可能使用含有油基原子团和另一种原子团、优选为棕榈酰基原子团的化合物。假设这些化合物有利于膜组分结合到双分子层结构中,并且使乳剂和根据本发明的配合物稳定。它们优选地具有正或负过剩电荷,从±0.2至±0.05。
药物制剂优选地含有这样一种数量的组分,使配合物整体具有正或负过剩电荷。当使用具有较长烃链的磷脂时,这是特别有利的。不过,具有较长链的化合物表现更弱水溶性的问题仅对静脉内给药才有意义,对口服给药没有意义。
组分c)的量优选8至10mol%。
在组分a)、也就是式I磷脂中,烃原子团R1可以含有16至26个C原子,特别是18至24个C原子是优选的,18至22个C原子是更优选的。R1特别优选为十六烷基、十八烷基、油基、反油基、二十烷基、二十碳烯基-顺式-(ω-9)、二十一烷基、二十一碳烯基、二十二烷基或二十二碳烯基原子团。烃原子团可以是饱和的或不饱和的,不饱和原子团的双键优选为顺式。如果存在一个以上顺式双键,那么它们优选不是共轭的。高级奇数烃原子团也被证实是特别有效的。在这一点上十九碳烯基和二十一碳烯基是特别优选的。最优选这样的式I化合物,其中R1=油基,特别是顺式-油基原子团。
极性成分优选地包含磷酸胆碱(PC),也就是说n优选等于2。R2、R3和R4优选地各自是甲基。其他适合的原子团的实例是乙基、丙基、丁基和戊基原子团,环丙基、环丁基、环戊基和环己基原子团,和羟甲基、羟乙基和羟丙基原子团。R2、R3和R4中的两个例如可以构成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。原子团R2、R3和R4至少有一个优选不是氢;特别优选地,所有三个原子团都不是氢。
n还可以是3或4。惊人地,特别是当使用其中n等于3的化合物时,获得对白细胞生成的刺激作用。
有害的溶血作用经常发生在包含具有短烃链的磷脂化合物的常规制剂情况下。当使用根据本发明的组合时,这种作用被显著减少了。当使用具有16至21个C原子烃原子团的短链磷脂化合物时,因此优选在所规定的数量范围内含有较多的胆固醇或胆固醇衍生物。所以优选在配合物中含有稍微过量的胆固醇或其衍生物,以便式I磷脂化合物与胆固醇/胆固醇衍生物之间的摩尔比为1∶1-1.2。
当使用具有22至24个碳原子长烃链的磷脂化合物时,问题就不是溶血作用,而是水溶性低了。为此,1∶0.5-1的磷脂化合物:胆固醇/胆固醇衍生物的摩尔比在这种情况下足够了。
已经惊人地发现,由式I磷脂化合物、胆固醇/胆固醇衍生物和磷脂酰寡甘油或磷脂酰单甘油按上述摩尔比组成的混合物易溶于水混溶性醇,优选为生理学上可耐受的醇。组分a)、b)和c)与醇的混合比优选为1∶0.1至500。
由此形成的混合物然后可以容易用水或另一种含水液体稀释,以这种方式得到任意所需的浓度。按照这种方式,有可能制备I.V.溶液,其中醇的含量已被减少至可接受的浓度。I.V.溶液不应含有超过3%的乙醇,而口服溶液不应含有超过10%的乙醇。
出于本发明的目的,组分d)、也就是醇是一种水混溶性的、生理学上可耐受的醇,具有2至4个碳原子。乙醇、2-丙醇、1,2-丙二醇和2-丁醇或其组合是特别适合的。最优选1,2-丙二醇,特别适合于iv制剂。
本发明的另一个方面是用于制备根据本发明的药物制剂的方法,将式I的磷脂化合物其中R1是具有16至24个碳原子的饱和或不饱和烃基,R2、R3和R4各自独立地是H、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C5-羟基烷基,R2、R3和R4中的两个能够彼此形成可选被-O-、-S-或NR5基团取代的C2-C5-亚烷基,其中R5是H、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C5-羟基烷基,n是整数2至4,作为活性化合物,在水溶液中与b)25至65mol%的胆固醇和/或胆固醇衍生物和c)5至15mol%的磷脂酰单甘油或磷脂酰寡甘油混合,其中a)、b)和c)共计100mol%,再向所得混合物加入水混溶性生理学上可接受的2至4个C原子的醇,以便各组分形成分散在水中的配合物。
为了实现该方法,因此首先将如上所定义的组分a)、b)和c)按上述摩尔比混合。如果向根据本发明的制剂中结合另外的活性化合物,那么优选地向a)、b)与c)的混合物中加入这种化合物。然后加入水混溶性醇,它是一种生理学上无害的醇,含有2至4个C原子,特别是乙醇、2一丙醇或2-丁醇,因为一定量的醇会残留在最终的药物制剂中,并且这种制剂既要适合于口服给药,也要适合于静脉内给药。特别优选使用乙醇、1,2-丙二醇或2-丙醇。乙醇因低毒性而突出,所以有相当良好的生理耐受性,不过它不太适合于制备含有相当大量胆固醇的本发明配合物,因为胆固醇仅在有限的程度上溶于乙醇。为此,优选使用1,2-丙二醇,它在这样的情况下也表现非常低的毒性。在这一点上,首先可以将脂质组分溶于丙二醇,酌情加入了氯仿和水。然后可以将溶剂(混合物)汽提出来,可将已经形成的配合物溶于1,2-丙二醇。另一种提高溶解度的可能性是使用胆固醇衍生物,特别是胆固醇磷酸胆碱(PC),与胆固醇不同,它在乙醇中表现良好的溶解性质。
可以在常温(20℃)下向组分a)、b)与c)的混合物中加入该醇,不过也可以在高温下加入。在这种情况下,加热至20-85℃是优选的,加热至60-80℃是更优选的。磷脂化合物∶醇摩尔比为1∶0.1至500。所以醇的加入量可以在较宽范围内变化。技术人员可以容易确定在所公开的范围内最佳的醇加入量。比例从1∶50至200是特别优选的。
醇在本发明药物制剂中的最终浓度在口服给药的情况下适宜不超过10%,在静脉内给药的情况下适宜不超过3%。在最终的药物制剂中,活性化合物、也就是磷脂化合物的含量优选为0.1至200μmol/g。
在以这种方式得到的混合物中,含有根据式I的磷脂化合物以及其他组分的配合物,它分散或可分散在水中。特别是当含有不易溶于水的磷脂化合物(例如具有较长烃链的那些)时,优选加入具有过剩电荷的组分c),加入量是这样的,使全体配合物具有正或负过剩电荷。其结果是,混合物可以容易用水或其他含水液体稀释,在这一点上,特别优选生理学上可耐受的含水液体。
借助本发明方法得到的混合物的另一个优点是它可以毫不困难地通过过滤灭菌。在这一点上,有可能使用孔径0.8μ、0.45μ、甚至0.2μ的滤器。
根据本发明的制剂可以制成液体或固体剂型的盖仑制剂。特别优选用于静脉内或口服给药的制剂。不过,局部给药也是可能的。在口服给药的情况下,有利的是将活性混合物用水或另一种生理液体稀释,稀释5倍至150倍已经证实是特别适合的。不过,更多地稀释混合物也是可能的,因为配合物即使按1∶1000至1∶10000稀释后也仍然是可溶的,还观察到组分没有以晶体或沉淀的形式分离出来。在I.V.给药的情况下,按50至100ml的体积注射或输注是有利的,因为以这种方式有可能容易使醇的浓度在乙醇的情况下低于1%。当使用优选的1,2-丙二醇时,完全没有必要考虑醇的浓度。用1∶5至1∶150、优选为1∶10至1∶20的水或生理水溶液稀释特别适合于此目的。有效量磷脂化合物、例如式I烷基磷酸胆碱的每日剂量为0.1至100μmol/kg体重,优选为1至5μmol/kg。
由于容易溶解,在制备由磷脂化合物和其他组分组成的溶液时没有必要使用过压,这在制备脂质体时是需要的。简单的声波处理通常已足够;有时,甚至搅拌即可。这使制备过程大为简化和经济。另外,有可能通过贮存在适当浓缩的醇溶液中,毫不困难地保持无菌条件。当另外向制剂中结合其他活性化合物时,这些优点也是适用的。
不过,代替用含水液体稀释的是,有可能制备本发明药物制剂的另一种剂型,例如粉剂、片剂或胶囊剂以及软膏剂。在这种情况下,醇的加入量优选小于用于制备液体剂型的情况。在这种场合中,优选磷脂化合物∶醇的摩尔混合比为1∶5至100。适当时,还可以再次至少部分地从混合物中除去醇,目的是得到浓缩的制剂。与此同时,药物制剂可以与惯用的生理学上可耐受的填充剂、载体物质、稀释剂和/或辅助物质混合,倒在适当大小的中空小池内或者等分在适当大小的胶囊内或者造粒再压制,酌情向片剂加入其他惯用的辅助物质。制剂例如可以与一种或多种下列辅助物质混合:淀粉、纤维素、乳糖、福尔马林、酪蛋白、改性淀粉、硬脂酸镁、磷酸氢钙、高分散性硅酸、滑石和苯氧基乙醇。所得混合物可以酌情与一种水溶液一起造粒,该水溶液例如由明胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物和/或聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯组成,随后压制成片或者等分在胶囊内。
惊人的是,根据本发明的药物制剂还表现抗螨病、特别是兽疥癣和由节肢动物导致的疾病的良好活性。如果需要的话,另外的活性化合物能够帮助、增加或拓宽这些适应症。特别是加入两性霉素B引起抗原生动物疾病的活性的协同扩大,拓宽制剂的活性涵盖全身真菌疾病。
下列实施例打算举例说明本发明。
实施例
制备无乙醇的脂质体制剂
称重的一般指导值:
浓度(μmol/ml) | 250ml(μmol) | |
烷基-PC(≤21C原子) | 45.0 | 11250 |
胆固醇 | 47.5 | 11875 |
1,2-二油酰基-sn-G-4-PG(Na+-盐) | 7.5 | 1875 |
100.0 | 25000 |
脂质含量: 100μmol/ml
C总脂质: 0.1
M
C活性化合物: 0.045
M
实施例1 十八烷基-1-PC:体积250ml
MW | 称重量 | |||
(g) | (μmol) | μmol/ml | ||
435.63 | 十八烷基-1-PC | 4.922 | 11299 | 45.2 |
396.66 | 胆固醇 | 4.783 | 12370 | 49.5 |
688.90 | 1,2-二油酰基-sn-G-3-PG(Na+-盐) | 1.465 | 2127 | 8.5 |
11170 | 25796 | 103.2 |
在11圆底烧瓶内,将11.17g称重量用100ml 2-丙醇、50ml CHCl3和1ml H2O处理,在50℃下形成溶液。每种成分都溶解后,在30至35℃真空中除去溶剂。在干燥炉内,在30℃真空中除去残留的溶剂达30分钟。将干燥的残余物用225ml 0.25M 1,2-丙二醇(MW76.10)溶液处理,在旋转蒸发器上加热混合物至50℃,同时旋转。将混合物在50℃下声波处理15分钟,同时旋转,然后停止声波处理2分钟;然后重复两次这种声波处理。悬液是均匀的。它可以容易通过玻璃滤器过滤,然后通过0.8μ滤器过滤。以这种方式得到的脂质体在4℃下稳定至少12个月。还使用十六烷基-PC、十七烷基-PC和十九烷基-PC得到相应的溶液。
实施例2 花生球蛋白基-1-PC:体积250ml
MW | 称重量 | |||
(g) | (μmol) | μmol/ml | ||
463.68 | 花生球蛋白基-1-PC | 5.310 | 11464 | 45.9 |
396.66 | 胆固醇 | 4.980 | 12880 | 51.5 |
688.90 | 1,2-二油酰基-sn-G-3-PG(Na+-盐) | 1.700 | 2133 | 8.5 |
11.990 | 26477 | 105.9 |
将脂质混合物11.99g如实施例1处理,制成脂质体制剂。
实施例3 油基-1-PC:体积250ml
MW | 称重量 | |||
(g) | (μmol) | μmol/ml | ||
433.61 | 油基-1-PC | 5.041 | 11626 | 46.5 |
386.66 | 胆固醇 | 4.7570 | 12303 | 49.2 |
797.03 | 1,2-二油酰基-sn-G-3-PG(Na+-盐) | 1.555 | 1951 | 7.8 |
11.353 | 25880 | 103.5 |
将脂质混合物11.353g如实施例1处理,制成脂质体制剂。
实施例4 (Z)-10-十九碳烯基-1-PC:体积250ml
MW | 称重量 | |||
(g) | (μmol) | μmol/ml | ||
477.64 | (Z)-10-十九碳烯基-1-PC | 5.471 | 12223 | 48.9 |
396.66 | 胆固醇 | 4.973 | 12861 | 51.4 |
688.90 | 1,2-二油酰基-sn-G-3-PG(Na+-盐) | 1.647 | 2066 | 8.3 |
12.091 | 27150 | 108.6 |
将脂质混合物12.091g如实施例1处理,制成脂质体制剂。
实施例5 (Z)-10-二十碳烯基-1-PC:体积250ml
MW | 称重量 | |||
(g) | (μmol) | μmol/ml | ||
461.66 | (Z)-10-二十碳烯基-1-PC | 5.170 | 11198 | 44.8 |
396.66 | 胆固醇 | 4.938 | 12450 | 49.8 |
688.90 | 1,2-二油酰基-sn-G-3-PG(Na+-盐) | 1.385 | 2011 | 8.0 |
11.493 | 25569 | 102.6 |
将脂质混合物11.493g如实施例1处理,制成脂质体制剂。
实施例6 (Z)-10-二十一碳烯基-1-PC:体积250ml
MW | 称重量 | |||
(g) | (μmol) | μmol/ml | ||
475.69 | (Z)-10-二十一碳烯基-1-PC | 5.094 | 10709 | 42.8 |
396.66 | 胆固醇 | 4.910 | 12378 | 49.5 |
688.90 | 1,2-二油酰基-sn-G-3-PG(Na+-盐) | 1.312 | 1905 | 7.6 |
11.316 | 24992 | 99.9 |
将脂质混合物11.316g如实施例1处理,制成脂质体制剂。
称重的一般指导值:
浓度(μmol/ml) | 250ml(μmol) | |
烷基-PC(≥22C原子) | 55.0 | 13750 |
胆固醇 | 37.5 | 9375 |
1,2-二油酰基-sn-G-4-PG(Na+-盐) | 7.5 | 1875 |
100.0 | 25.000 |
脂质含量: 100μmol/ml
C总脂质: 0.1
M
C活性化合物: 0.055
M
实施例7 瓢儿菜基-PC:体积250ml
MW | 称重量 | |||
(g) | (μmol) | μmol/ml | ||
489.72 | 瓢儿菜基-PC | 5.520 | 11272 | 45.1 |
386.66 | 胆固醇 | 2.910 | 7526 | 30.1 |
797.03 | 1,2-二油酰基-sn-G-3-PG(Na+-盐) | 1.200 | 1506 | 6.0 |
9.630 | 20304 | 81.2 |
将脂质混合物9.63g如实施例1处理,制成脂质体制剂。
实施例8 瓢儿菜基-1-P-(CH 2 ) 3 -C:体积250ml
MW | 称重量 | |||
(g) | (μmol) | μmol/ml | ||
503.74 | 瓢儿菜基-1-P-(CH2)3-C | 6.110 | 12129 | 48.5 |
386.66 | 胆固醇 | 2.540 | 6559 | 26.2 |
797.03 | 1,2-二油酰基-sn-G-3-PG(Na+-盐) | 1.200 | 1506 | 6.0 |
9.850 | 20194 | 80.7 |
将脂质混合物9.85g如实施例1处理,制成脂质体制剂。
实施例9 (Z.Z)-6.15-二十四碳二烯基-t-PC:体积250ml
MW | 称重量 | |||
(g) | (μmol) | μmol/ml | ||
515.75 | (Z.Z)-6.15-二十四碳二烯基-1-PC | 8.010 | 15531 | 62.1 |
386.66 | 胆固醇 | 4.210 | 10888 | 43.6 |
797.03 | 1,2-二油酰基-sn-G-3-PG(Na+-盐) | 1.690 | 2120 | 8.5 |
8.016 | 28539 | 114.2 |
将脂质混合物8.016g如实施例1处理,制成脂质体制剂。
实施例10 毒性和活性试验
表1
必要的给药量(μmol) | |||
形式 | 十六烷基-PC | 油基-PC/十九烷基-PC | 瓢儿菜基-PC |
游离(口服) | 60 | 20 | 100 |
按照本发明 | 40 | <5 | <5 |
iv | 10 | ||
毒性 | 90 | 在100下仍未达到 |
这些大鼠/小鼠实验证明磷酸胆碱化合物的优越性,按照本发明,它们用作活性化合物,结合成根据本发明的脂质体样配合物。
实施例11 药物制剂
下表中,借助实例描述根据本发明的药物制剂的一些组合。按摩尔比1.3(1∶0.75,烷基磷酸胆碱过量)至0.8(1∶1.25,胆固醇过量)称出烷基磷酸胆碱和胆固醇,各自溶于乙醇或2-丙醇。在60至80℃下,在搅拌的同时,将溶液用不同量的H2O或生理学上可耐受的溶液处理,或者向H20或生理学上可耐受的溶液加入活性化合物浓缩物。使如此形成的乳剂通过0.8μ、0.45μ和0.2滤器过滤灭菌。
下表给出适合的每日剂量和稀释比。
表2
烷基-PC/Chol | 摩尔比(PC/Chol/乙醇) | 溶剂 | 稀释比(H2O) | 活性化合物(μmol/g) | 每日剂量(180μmol/kg) |
C16-O-PC/Chol(MW 407.511)/(MW 386.659)a)875mg-/700mg-2.15mmol/1.81mmol | 1∶0.84∶363 | 乙醇MW46.0736g(20℃)781mmol | 324g(1∶10)684g(1∶20)3564g(1∶100) | 6.03.00.6 | 30ml60ml300ml |
b)814mg-/698mg-2.00mmol/1.81mmol | 1∶0.9∶217 | 20g(40℃)434mmol | 180g(1∶10)380g(1∶20)1980g(1∶100) | 10.05.01.0 | 18ml36ml180ml |
C18-O-PC/Chol(MG 435.625)a)948mg-/749mg-2.18mmol/1.94mmol | 1∶0.89∶398 | 乙醇40g(20℃)868mmol | 360g(1∶10)760g(1∶20)3960g(1∶100) | 2.41.20.24 | 75ml150ml750ml |
b)858mg-/851mg-/851mg1.97mmol/2.20mmol | 1∶1.11∶440 | 40g(30℃)868mmol | 360g(1∶10)760g(1∶20)3960g(1∶100) | 2.21.10.22 | 89ml178ml890ml |
c)255mg-/245mg-0.59mmol/0.63mmol | 1∶1.06∶36.7 | 1g(80℃)21.7mmol | 9g(1∶10)19g(1∶20)99g(1∶100) | 59.029.55.9 | 3ml6ml30ml |
d)1041mg-/1062mg-2.39mmol/2.75mmol | 1∶1.15∶91 | 10g(60℃)217mmol | 90g(1∶10)190g(1∶20)990g(1∶100) | 24.012.02.4 | 7.5ml15.0ml75.0ml |
e)1414mg-/1234mg-3.24mmol/3.20mmol | 1∶0.99∶25.6 | 2-丙醇MW60.095g(70℃)83mmol | 45g(1∶10)95g(1∶20)450g(1∶100) | 65.032.56.5 | 2.8ml5.6ml28.0ml |
f)937mg-/908mg-2.15mmol/2.35mmol | 1∶1.09∶15.3 | 2g(70℃)33mmol | 18g(1∶10)38g(1∶20)198g(1∶100) | 108.054.05.4 | 1.7ml3.4ml17.0ml |
g)938mg-/908mg-2.15mmol/2.35mmol | 1∶1.09∶38.6 | 5g(60℃)83mmol | 45g(1∶10)95g(1∶20)445g(1∶100) | 43.086.04.3 | 4.2ml8.4ml42.0ml |
C18∶1-O-PC/CholMW433.609)460mg-/423mg-1.06mmol/1.09mmol | 1∶1.03∶63.2 | 4g(30℃)67mmol | 36g(1∶10)76g(1∶20)396g(1∶100) | 27.013.52.7 | 6.7ml13.4ml67.0ml |
C20-O-PC/CholMW463.679)885mg-/808mg-1.91mmol/2.09mmol | 1∶1.1∶349 | 40g(20℃)666mmol | 360g(1∶10)760g(1∶20)3960g(1∶100) | 2.201.10.22 | 82.0ml164.0ml820.0ml |
C21∶1-2-O-PC/Chol(MW475.710)583mg-/443mg-1.23mmol/1.15mmol | 1∶0.93∶34 | 2.5g(60℃)42mmol | 22.5g(1∶10)4.5g(1∶20)247.5g(1∶100) | 49.224.64.92 | 3.7ml7.4ml37.0ml |
C22-O-PC/Chol(MW491.732)917mg-/880mg-1.87mmol/2.28mmol | 1∶1.22∶356 | 40g(30℃)666mmol | 360g(1∶10)760g(1∶20)3960g(1∶100) | 4.72.350.47 | 38.3ml76.6ml383.0ml |
C22∶1-O-PC/Chol(MW489.716)518mg-/371mg-1.06mmol/0.96mmol | 1∶0.9∶31 | 2g(70℃)33mmol | 18g(1∶10)38g(1∶20)178g(1∶100) | 51.026.55.1 | 3.5ml7.0ml35.0ml |
C22∶1-O-PC3/Chol(MW503.763)509mg-/406mg-1.01mmol/1.05mmol | 1∶1.04∶33 | 2g(60℃)33mmol | 18g(1∶10)38g(1∶20)178g(1∶100) | 50.025.05.0 | 3.6ml7.2ml36.0ml |
图例:PC=磷酸胆碱
Chol= 胆固醇
MW=分子量实施例12 狗利什曼病的治疗
狗是典型的利什曼病载体,特别是在地中海国家。
按照本发明使用的活性化合物的游离形式(不是按照本发明的)表现相当高的毒性程度,反映在动物有明显的体重丧失。采用按照本发明制备的活性化合物的下列实验证明,不存在体重丧失,相当低的剂量也表现活性,仅过几天抗利什曼病的作用是明显的。
a)狗1:“Leo”(达克斯猎狗,雄性)
体重:9kg
疗法:根据实施例3的油基-PC(MW 433.61-37.6μmol/ml)口服给药
目标:50μmol(21.7mg)/kg/周,也就是9kg=450μmol=195mg
μmol(mg)/kg/周
52.7(22.8mg)
第1周-33.8μmol=0.9ml,均为早晨和晚上
每周=12.6ml=474μmol/9kg
(一次剂量-33.8μmol=14.7mg,每kg-3.8μmol=1.7mg)
第2周-同第1周
第3周-同第1周
b)狗2
体重:25kg
疗法:根据实施例3的油基-PC(MW 433.61-37.6μmol/ml)口服给药
μmol(mg)/kg/周
52.6(22.8mg)
第1周-2.5ml,均为早晨和晚上
每周=35ml=1316μmol/25kg
(一次剂量-94μmol=40.8mg,每kg-3.8μmol=1.7mg)
第2周-同第1周
第3周-同第1周
实施例13
溶组织内阿米巴虫SFL-3和HM-1:IMSS(美国典型培养物保藏中心,顺序编号ATCC 30459)是同工酶亚群II的病原性阿米巴虫,在37℃下将其培养在含有10%牛血清的TYI-S-33培养基(Diamond等,Trans.Roy.Soc.Trop.Med.Hyg.72:431-432(1978))中。SFL-3的培养物保持在100ml玻璃瓶内,而HM-1:IMSS的培养物保持在50ml组织培养瓶内。
虫株保藏在美国典型培养物保藏中心。
溶组织内阿米巴虫的38小时培养用于测量烷基磷酸胆碱的细胞毒性。通过摇动从培养容器释放阿米巴虫,在Heraeus Minifuge RF内,在2000转/分钟和4℃下离心3分钟,再悬浮在20ml TYI-S-33培养基中,在血细胞计数器舱内计数。
关于每次测量,在装有螺旋盖的Pyrex试管内,各自在12ml培养基中提供8-10×105个阿米巴虫,加入体积为660μl的烷基磷酸胆碱。%%(w/v)乙醇的重蒸馏水溶液用于溶解十六烷基磷酸胆碱和十八烷基磷酸胆碱,而重蒸馏水本身用于所有其他物质和脂质体制剂。相应地向对照培养物加入5%乙醇或重蒸馏水。所用烷基磷酸胆碱的浓度为100μM、50μM、20μM、10μM和5μM。关于每种浓度各自制备六份培养物。
在24小时和48小时后测定烷基磷酸胆碱的作用。为此,各将三份培养物摇匀,各自转移到三支塑料离心管内。在2200rpm和4℃下离心阿米巴虫5分钟,悬浮在台盼蓝(Sigma)与PBS的1∶1混合物中,最终体积为1ml。然后在血细胞计数器内计数每份样本,记录存活和死亡的阿米巴虫数,它们由于吸收而染成蓝色。
利用“Probit”程序分析结果(Wernsdorfer和Wernsdorfer,Mitt.sterr.Ges.Tropenmed.Parasitol.17:221-228(1995))。
表3
SFL-3株 | HM-1:IMSS株 | ||
APC 18850 | APC Ll7543 | APC 19483 | APC L1124(第1天)114(第2天) |
APC 23624 | APC L28539 | APC 28070 | APC L2131(第1天)101(第2天) |
APC 93216 | APC L93930 | APC 912180 | APC L9128(第1天)94(第2天) |
APC 102420 | APC L107950 | APC 1011287 | APC L10118(第1天)127(第2天) |
表4:试验烷基磷酸胆碱对两株溶组织内阿米巴虫的ED50[μM]。
APC=烷基磷酸胆碱
L =脂质体制剂
物质:
1=十六烷基磷酸胆碱
2=十八烷基磷酸胆碱
9=油基磷酸胆碱
10=(z)-10-十九碳烯基磷酸胆碱
试验是如上所述进行的。试验了溶组织内阿米巴虫SFL-3和HM-1:IMSS。关于每种浓度的烷基磷酸胆碱,各自制备六份培养物的纯净或脂质体形式。在24小时后计数三份培养物,在48小时后计数另三份培养物。关于每种虫株各自进行两次独立的实验。利用“Probit”程序测定ED50值,如袁1所示。
利用两种病原性溶组织内阿米巴虫株证明,纯净形式和脂质体形式的烷基磷酸胆碱能够杀死阿米巴虫。产生这种效果的浓度在动物模型中是完全可以达到的。油基磷酸胆碱是在脂质体制剂中对溶组织内阿米巴虫最有效的物质。
纯净形式和脂质体形式的烷基磷酸胆碱构成全新的抗阿米巴虫疗法。它们不是依赖于阿米巴虫的厌氧代谢,而是干扰相当敏感的阿米巴虫膜结构。为此,利用纯净形式或脂质体形式的烷基磷酸胆碱,自由生活的阿米巴虫以及经典的溶组织内阿米巴虫是可能的治疗靶。
实施例14
由螨(螨目)导致的疾病例如兽疥癣(疥螨),它们经常是难以治疗的,因为疥螨属兽疥癣是非常耐受治疗的疾病,经常见于大量动物,特别是狗和麂,以及人。
采用与实施例12所述利什曼病治疗相同的剂量和药物组成,注射根据本发明的药物,治疗患有疥螨属兽疥癣的狗。按照下表指定的治疗计划,将患病动物治疗10天,这依赖于它们的体重。4至6天后临床表现和精神状态都有明显的改善。狗变得活泼嬉戏,善与周围的狗交流。如果所有疾病症状在第1个十天中还没有消失,那么在8周后重复治疗一次。在受治疗的狗在第1个治疗十天后仍表现轻微的疾病征兆的情况下,第2个治疗十天完全消除了这些征兆,与此相关,受治疗动物的生理与精神状态有显著改善。
实施例15
称重量
物质 | MW | mg | mmol |
两性霉素B×1 HCl | 960.570 | 517 | 538 |
瓢儿菜基-PC | 489.716 | 1944 | 3997 |
胆固醇 | 386.660 | 1745 | 4513 |
PP-G-PG2;Na+ | 819.040 | 831 | 1015 |
(PP-G-PG2=二棕榈酰基甘油磷酸二甘油)
将各物质的混合物趁热溶于2-丙醇,过滤,在真空中除去溶剂。将残余物用100ml 0.275
M 1,2-丙二醇处理;
-在55℃下加热10分钟
-在55℃下超声处理15分钟,50%功率
-在55℃下超声处理15分钟,100%功率
使分散系通过玻璃纤维滤器过滤。之后,滤液可以毫不困难地通过过滤灭菌(0.45μm和0.20μm滤器)。
含量:两性霉素B,5mg/ml
瓢儿菜基-PC,40μmol/ml
实施例16
称重量
物质 | MW | mg | mmol |
两性霉素B×1 HCl | 960.570 | 893 | 930 |
瓢儿菜基-PC | 503.743 | 2153 | 4274 |
胆固醇 | 386.660 | 1765 | 4570 |
PP-G-PG2;Na+ | 819.040 | 835 | 1002 |
将各物质的混合物趁热溶于2-丙醇,过滤,在真空中除去溶剂。将残余物用100ml 0.275
M 1,2-丙二醇处理;
-在55℃下加热10分钟
-在55℃下超声处理15分钟,50%功率
-在55℃下超声处理15分钟,100%功率
使分散系通过玻璃纤维滤器过滤。之后,滤液可以毫不困难地通过过滤灭菌(0.45μm和0.20μm滤器)。
含量:两性霉素B,9mg/ml
瓢儿菜基-PCH3,40μmol/ml
*瓢儿菜基-PCH3是磷酸三甲铵间距已经延长至3个C原子的磷酸胆碱。
实施例17
称重量
物质 | MW | mg | mmol |
两性霉素B×1 HCl | 960.570 | 481 | 500 |
瓢儿菜基-PCH3 | 503.743 | 2303 | 4572 |
胆固醇 | 386.660 | 1789 | 4626 |
OO-G-PG | 797.030 | 762 | 956 |
(OO-G-PG=二油酰基甘油磷酸甘油)
将各物质的混合物趁热溶于2-丙醇,过滤,在真空中除去溶剂。将残余物用100ml 0.275
M 1,2-丙二醇处理;
-在55℃下加热10分钟
-在55℃下超声处理15分钟,50%功率
-在55℃下超声处理15分钟,100%功率
使分散系通过玻璃纤维滤器过滤。之后,滤液可以毫不困难地通过过滤灭菌(0.45μM和0.20μM滤器)。
含量:两性霉素B,4.8mg/ml
瓢儿菜基-PCH3,45μmol/ml
*瓢儿菜基-PCH3是磷酸三甲铵间距已经延长至3个C原子的磷酸胆碱。
表4
狗的疥螨疗法
剂量:根据实施例3的含有30mmol油基-PC的脂质体悬液的ml数每ml
体重 | ||||||||
星期的天数 | 10kg | 15kg | 20kg | 25kg | 30kg | 35kg | 40kg | 50kg |
星期一星期二星期三星期四星期五星期六 | 1.4ml1.4ml1.4ml1.4ml1.4ml1.4ml | 2.1ml2.1ml2.1ml2.1ml2.1ml2.1ml | 2.8ml2.8ml2.8ml2.8ml2.8ml2.8ml | 3.5ml3.5ml3.5ml3.5ml3.5ml3.5ml | 4.2ml4.2ml4.2ml4.2ml4.2ml4.2ml | 4.9ml4.9ml4.9ml4.9ml4.9ml4.9ml | 5.6ml5.6ml5.6ml5.6ml5.6ml5.6ml | 7.0ml7.0ml7.0ml7.0ml7.0ml7.0ml |
星期一星期二星期三星期四 | 1.4ml1.4ml1.4ml1.4ml | 2.1ml2.1ml2.1ml2.1ml | 2.8ml2.8ml2.8ml2.8ml | 3.5ml3.5ml3.5ml3.5ml | 4.2ml4.2ml4.2ml4.2ml | 4.9ml4.9ml4.9ml4.9ml | 5.6ml5.6ml5.6ml5.6ml | 7.0ml7.0ml7.0ml7.0ml |
总量 | 14ml | 21ml | 28ml | 35ml | 42ml | 49ml | 56ml | 70ml |
Claims (28)
1、用于刺激白细胞生成和治疗螨病、由节肢动物导致的疾病、肿瘤疾病和原生动物疾病的药物制剂,其特征在于它包含组成如下的有效的混合物:
a)至少一种式I的磷脂化合物:其中R1是具有16至24个碳原子的饱和或不饱和烃基,R2、R3和R4各自独立地是H、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C5-羟基烷基,R2、R3和R4中的两个能够彼此形成可选被-O-、-S-或NR5基团取代的C2-C5-亚烷基,其中R5是H、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C5-羟基烷基,n是整数2至6,作为活性化合物,占30至60mol%,
b)胆固醇和/或胆固醇衍生物,占25至65mol%,
c)磷脂酰单甘油或磷脂酰寡甘油,含有至少一个油基,占5至15mol%,
a)、b)和c)共计100mol%,和
d)水混溶性生理学上可接受的醇,它具有2至4个C原子,可选地含有水,并且酌情含有惯用的药物辅助物质和/或活性化合物,这些组分呈分散在水中的配合物形式。
2、如权利要求1所要求保护的药物制剂,其特征在于其组分b)占30至60mol%。
3、如权利要求1或2所要求保护的药物制剂,其特征在于所述组分c)选自磷脂酰单甘油或含有1至4个甘油原子团的磷脂酰寡甘油。
4、如权利要求3所要求保护的药物制剂,其特征在于所述组分c)选自二油基-SN-甘油-3-磷酸甘油、二油基-SN-甘油-3-磷酸二甘油、二油基-SN-甘油-3-磷酸三甘油和二油基-SN-甘油-3-磷酸四甘油。
5、如权利要求1至4之一所要求保护的药物制剂,其特征在于所述醇是乙醇、1,2-丙二醇、2-丙醇或2-丁醇。
6、如在先权利要求之一所要求保护的药物制剂,其特征在于所述磷脂化合物是其中n=2的烷基磷酸胆碱。
7、如在先权利要求之一所要求保护的药物制剂,其特征在于它以适当浓度存在,通过用水或含水的生理液体稀释而得。
8、如在先权利要求之一所要求保护的药物制剂,其特征在于它包含0.1至200μmol/g的式I磷脂化合物。
9、如在先权利要求之一所要求保护的药物制剂,其特征在于它包含其中R1是具有16至21个C原子的烃原子团的式I磷脂化合物。
10、如权利要求9所要求保护的药物制剂,其特征在于所述胆固醇和/或胆固醇衍生物关于所述磷脂化合物是摩尔过量的。
11、如权利要求1至8之一所要求保护的药物制剂,其特征在于它包含其中R1是具有22至24个C原子的烃原子团的式I磷脂化合物。
12、如权利要求11所要求保护的药物制剂,其特征在于所述磷脂化合物关于所述胆固醇和/或胆固醇衍生物是摩尔过量的。
13、如在先权利要求之一所要求保护的药物制剂,其特征在于R1含有奇数个C原子。
14、如权利要求1至7之一所要求保护的药物制剂,其特征在于R1是十六烷基、十八烷基、油基、反油基、二十烷基、二十碳烯基-顺式-(ω-9)、二十一烷基、二十一碳烯基、二十二烷基或二十二碳烯基原子团。
15、如在先权利要求之一所要求保护的药物制剂,其特征在于R1是在未共轭位置含有顺式双键的双重不饱和烃原子团。
16、如在先权利要求之一所要求保护的药物制剂,其特征在于R2、R3和R4是甲基原子团。
17、如在先权利要求之一所要求保护的药物制剂,其特征在于它以适合于静脉内给药的形式存在。
18、如权利要求1至16之一所要求保护的药物制剂,其特征在于它以适合于口服给药的形式存在。
19、用于制备如权利要求1至18之一所要求保护的药物制剂的方法,其特征在于,将a)30至60mol%的式I的磷脂化合物其中R1是具有16至24个碳原子的饱和或不饱和烃基,R2、R3和R4各自独立地是H、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C5-羟基烷基,R2、R3和R4中的两个能够彼此形成可选被-O-、-S-或NR5基团取代的C2-C5-亚烷基,其中R5是H、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基或C1-C5-羟基烷基,n是整数2至4,在水溶液中与b)25至65mol%的胆固醇和/或胆固醇衍生物和c)5至15mol%的磷脂酰单甘油或磷脂酰寡甘油混合,其中a)、b)和c)共计100mol%,再向所得混合物加入水混溶性生理学上可接受的2至4个C原子醇,以便各组分形成分散在水中的配合物。
20、如权利要求19所要求保护的方法,其特征在于加入醇的同时加热至20℃至85℃。
21、如权利要求19或20所要求保护的方法,其特征在于使用磷脂酰单甘油或含有1至4个甘油衍生物的磷脂酰寡甘油作为组分c)。
22、如权利要求21所要求保护的方法,其特征在于使用二油基-SN-甘油-3-磷酸甘油、二油基-SN-甘油-3-磷酸二甘油、二油基-SN-甘油-3-磷酸三甘油和二油基-SN-甘油-3-磷酸四甘油作为组分e)。
23、如权利要求19至22之一所要求保护的方法,其特征在于使用乙醇、1,2-丙二醇、2-丙醇或2-丁醇作为醇。
24、如权利要求19至23之一所要求保护的方法,其特征在于将该制剂用水或含水的生理液体稀释至适当的浓度。
25、如权利要求19至24之一所要求保护的方法,其特征在于使该制剂通过0.8μ0.45μ或0.2μ滤器过滤灭菌。
26、如权利要求1至18之一所要求保护的药物制剂的用途,用于静脉内、口服或局部给药刺激白细胞生成。
27、如权利要求1至18之一所要求保护的药物制剂的用途,用于静脉内、口服或局部给药治疗肿瘤疾病或原生动物疾病、特别是利什曼病和阿米巴病、和螨病和由节肢动物导致的疾病。
28、如权利要求27所要求保护的药物制剂用途,该制剂另外包含两性霉素B。
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