CN1406123A - 皮肤健全化剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种皮肤健全化剂，含有选自铵盐及离子以及式(1)表示的化合物、其离子及其可药用盐中1种以上的成分。(式中的符号参见本文)作为本发明有效成分的实例，可以例举L－精氨酸、乙醇胺。本发明的皮肤健全化剂作为皮肤屏障机构、机能健全化剂、特应性皮炎预防、治疗剂发挥显著的效果。

Description

皮肤健全化剂
技术领域
本发明涉及能够在化妆品、保健品、药品等广泛领域使用的皮肤健全化剂。
背景技术
人的皮肤或毛发不仅面临年龄增加(老化)的危险，近年来还常常面临紫外线、干燥、空调、空气污染、其它刺激物质、微生物等外部的危险，食物、水以及通过这些物质由农药、添加剂引起的污染或者睡眠、疲劳、压力等内部的危险。
作为其结果，皮肤不健康的人，或者即使皮肤看上去很健康，但功能、结构上处于不健康状态的人很多，即使是年轻的本来皮肤应当很健康的年龄的人，也逐渐出现了必须化妆的情况。但是，已知现在化妆品中使用的一般保湿剂和油分仅停留在皮肤表面，只不过分别是水分保护膜、油保护膜的功能，对皮肤本身并没有作用。
另一方面，在治疗中，关于皮肤干燥引起的症状、疾病，自古以来一直使用凡士林等油分，但是它仅仅停留在皮肤表面，只不过是等待自然治愈。另外，一般药物的效果也仅仅是针对其症状，并不能使皮肤本身恢复健康，因此在现在的环境下，使用终止后，如果面临相同的原因，大多会复发。另外，药物也常常存在伴有副作用的危险性。
发明内容
因而，本发明人的目的在于为了恢复美丽，并预防皮肤疾病或使皮肤疾病恢复，提供一种恢复人类本来的健康皮肤的皮肤健全化剂。
本发明涉及一种皮肤健全化剂，含有选自铵盐及其离子以及式(1)表示的化合物、其离子及其可药用盐中的一种以上成分(1)。
(式中，R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、磷酰氧基、可以被羟基取代的芳基、氨基、磺酸基、磷脂酰氧基、可以被羟基或氨基取代的低级烷基、羧基、胍基、或被胍基取代的低级烷基；
R4、R5分别独立，表示氢原子、羟基、可以被羟基或氨基取代的低级烷基或芳基、或羧基，或者R4和R5连在一起与相邻的碳原子一起形成羰基；
R6、R7分别独立，表示氢原子、可以被羟基取代的低级烷基、低级烷基羰基、芳基、或芳烷基，或者R6表示和R2连在一起与相邻的原子一起形成5元环的可以有取代基的亚烷基；另外
式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化)
另外，本发明涉及上述皮肤健全化剂(1)，皮肤健全化剂是皮肤屏障机构、机能健全化剂(2)。
而且，本发明涉及上述皮肤健全化剂(1)，皮肤健全化剂是特应性皮炎预防剂、恶化防止剂、治疗剂(3)。
另外，本发明涉及上述皮肤健全化剂(1)～(3)，式(1)的化合物选自L-精氨酸、乙醇胺、2-甲氧基乙胺、O-磷酰基乙醇胺、2-乙氨基乙醇、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、胆碱、2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇、去甲肾上腺素、苯乙胺、乙二胺、牛磺酸、磷脂酰基乙醇胺、N-(2-羟乙基)乙酰胺、2-(甲氨基)乙醇、2-苯氨基乙醇、2-(苯甲氨基)乙醇、3-氨基-1-丙醇、2-氨基-1-丁醇、腐胺、DL-焦谷氨酸和三乙醇胺(4)。
而且，本发明涉及上述皮肤健全化剂(1)～(3)，含有L-精氨酸、其离子和/或其可药用盐；以及
选自铵盐及离子以及式(1)’表示的化合物、其离子以及其可药用盐中的一种以上成分(5)。
Figure A9981699600081
(式中，R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、磷酰氧基、可以被羟基取代的芳基、氨基、磺酸基、磷脂酰氧基、可以被羟基或氨基取代的低级烷基、胍基、或被胍基取代的低级烷基；
R4、R5分别独立，表示氢原子、羟基、或可以被羟基或氨基取代的低级烷基或芳基，或者R4和R5连在一起与相邻的碳原子一起形成羰基；
R6、R7分别独立，表示氢原子、可以被羟基取代的低级烷基、低级烷基羰基、芳基、或芳烷基，或者R6表示和R2连在一起与相邻的原子一起形成5元环的可以具有取代基的亚烷基；另外
式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化)
另外，本发明涉及上述皮肤健全化剂(1)～(3)，含有铵盐和/或离子；以及
选自式(1)’表示的化合物、其离子及其可药用盐中的一种以上成分(6)。
(式中，R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、磷酰氧基、可以被羟基取代的芳基、氨基、磺酸基、磷脂酰氧基、可以被羟基或氨基取代的低级烷基、胍基、或被胍基取代的低级烷基；
R4、R5分别独立，表示氢原子、羟基、或可以被羟基或氨基取代的低级烷基或芳基，或者R4和R5连在一起与相邻的碳原子一起形成羰基；
R6、R7分别独立，表示氢原子、可以被羟基取代的低级烷基、低级烷基羰基、芳基、或芳烷基，或者R6表示和R2连在一起与相邻的原子一起形成5元环的可以具有取代基的亚烷基；另外
式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化)
而且，本发明涉及上述皮肤健全化剂(1)～(3)，含有L-精氨酸、其离子和/或其可药用盐；
铵盐和/或离子；以及
选自式(1)’表示的化合物、其离子及其可药用盐中的一种以上成分(7)。
(式中，R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、磷酰氧基、可以被羟基取代的芳基、氨基、磺酸基、磷脂酰氧基、可以被羟基或氨基取代的低级烷基、胍基、或被胍基取代的低级烷基；
R4、R5分别独立，表示氢原子、羟基、或可以被羟基或氨基取代的低级烷基或芳基，或者R4和R5连在一起与相邻的碳原子一起形成羰基；
R6、R7分别独立，表示氢原子、可以被羟基取代的低级烷基、低级烷基羰基、芳基、或芳烷基，或者R6表示和R2连在一起与相邻的原子一起形成5元环的可以具有取代基的亚烷基；另外
式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化)
另外，本发明涉及上述皮肤健全化剂(5)～(7)，式(1)’的化合物选自乙醇胺、2-甲氧基乙胺、O-磷酰基乙醇胺、2-乙氨基乙醇、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、胆碱、2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇、去甲肾上腺素、苯乙胺、乙二胺、牛磺酸、磷脂酰基乙醇胺、N-(2-羟乙基)乙酰胺、2-(甲氨基)乙醇、2-苯氨基乙醇、2-(苯甲氨基)乙醇、3-氨基-1-丙醇、2-氨基-1-丁醇、腐胺、DL-焦谷氨酸和三乙醇胺(8)。
而且，本发明涉及上述皮肤健全化剂(1)～(8)，含有天然物配制品(9)。
另外，本发明涉及上述皮肤健全化剂(9)，天然物配制品为米配制品(10)。
而且，本发明涉及上述皮肤健全化剂(1)～(10)，还含有保湿剂(11)。
附图说明
图1表示对于本发明的实施例进行受损成纤维细胞的胶原产生恢复试验得到的结果。
图2表示本发明实施例的保湿持续性试验的结果。
图3表示本发明实施例的保湿持续性试验的结果。
图4表示对于本发明的实施例进行水分保持能力试验得到的结果。
图5表示对于本发明的实施例进行水分保持能力试验得到的结果。
图6表示采用本发明实施例的2小时保湿持续性试验的结果。
图7表示采用本发明实施例的2小时保湿持续性试验的结果。
图8表示采用本发明实施例的粗糙皮肤恢复试验的结果。
图9表示将本发明的实施例用于干燥性湿疹、干皮病、面部干燥性湿疹患者的总体改善度(有用性)。
图10表示本发明实施例引起的搔痒、硬化、角化的改善度。
图11表示本发明实施例引起的鳞屑、龟裂的改善度。
图12表示本发明实施例引起的红斑、干燥、纹理的改善度。
图13表示将本发明的实施例用于皮脂缺乏症、干皮病、面部干燥性湿疹、进行性手掌角皮病患者的总体改善度(有用性)。
图14表示本发明实施例引起的搔痒、硬化、角化的改善度。
图15表示本发明实施例引起的鳞屑、龟裂的改善度。
图16表示本发明实施例引起的红斑、干燥、纹理的改善度。
图17表示本发明实施例引起的血管扩张严重程度分值的变化。
图18表示本发明实施例引起的细胞浸润严重程度分值的变化。
图19表示本发明实施例引起的角质增生严重程度分值的变化。
图20表示本发明实施例引起的异常角化严重程度分值的变化。
图21～图31表示采用本发明的实施例以特应性皮肤为对象进行的保湿持续性试验的结果。
图32～图34表示采用本发明的实施例以特应性皮肤为对象进行的水分保持能力试验的结果。
图35～图37表示采用本发明的实施例以特应性皮肤为对象进行的经表皮水分蒸发量试验的结果。
图38表示采用本发明实施例，本发明实施例引起的变态反应抑制试验的结果。
图39～图50表示采用本发明的实施例以特应性皮肤为对象进行的严重程度分值的变化。
图51表示采用本发明实施例以干燥皮肤为对象长期连续涂敷的水分保持能力试验的结果。
图52表示采用本发明实施例以特应性皮肤为对象长期连续涂敷的水分保持能力试验的结果。
图53～图55表示采用本发明的实施例(特别是含有铵离子的物质)进行的各种皮肤试验的结果。
具体实施方式
首先，叙述本说明书中各种用语的定义。
“低级烷基(alkyl group)”以及“低级烷基(alkyl)”是指碳原子数1～10，优选1～5的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基等。“低级烷氧基”是指氧原子结合在上述低级烷基上得到的基团，例如甲氧基、乙氧基等。“芳基”是指碳原子数6～18，优选6～10的基团，例如苯基、α-萘基等。“芳烷基”是指上述芳基结合在上述低级烷基上得到的基团，例如苯甲基、苯乙基等。“可以具有取代基”的“取代基”没有特别的限定，例如羟基、氨基、羧基等。
“可药用盐”是指制药学上允许的，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。另外，“铵盐”是指制药学上允许的铵盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
“天然物配制品”是指以天然物(例如生物体成分、植物成分)为原料得到的物质。例如将天然物压榨得到的物质，天然物的酸、碱提取物，天然物的水解产物，天然物的有机溶剂提取物，天然物的酶反应、发酵产物等。
“皮肤健全化”是本质上指表皮健全化，除此之外也可以包括真皮健全化的概念。另外，“皮肤屏障机构、机能健全化”是包括在表皮健全化中的概念，指表皮角质层健全化、表皮角化细胞健全化、促进健全的表皮角质层生成和/或细胞分化正常化。“特应性皮炎”是指基于变态反应因素和/或皮肤屏障机构、机能障碍的特应性皮炎。另外，“健全化”是指恢复人类本来的健康皮肤。
其次，说明本发明的皮肤健全化剂。
作为本发明的皮肤健全化剂的有效成分，存在三种方式，(i)一种以上的铵盐(也包括离子)，(ii)将一种以上的铵盐(也包括离子)和一种以上的式(1)的化合物(也包括盐或离子)组合而成的物质，以及(iii)一种以上的式(1)的化合物(也包括盐或离子)。
首先，在式(1)的化合物中，优选的式(1)的化合物是R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、可以被羟基取代的芳基、氨基、可以被羟基或氨基取代的低级烷基、羧基、胍基、或被胍基取代的低级烷基；R4、R5分别独立，表示氢原子、可以被羟基或氨基取代的低级烷基、或羧基，或者R4和R5连在一起与相邻的碳原子形成羰基；R6、R7分别独立，表示氢原子、可以被羟基取代的低级烷基、低级烷基羰基、或芳基，或者R6表示和R2连在一起与相邻的原子形成5元环的可以具有取代基的亚烷基；另外，式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化的化合物。
更优选的式(1)的化合物是R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、可以被羟基取代的芳基、氨基、可以被羟基或氨基取代的低级烷基、羧基、胍基、或被胍基取代的低级烷基；R4表示羧基，或者R4和R5连在一起与相邻的碳原子形成羰基；R5表示氢原子、羧基、或可以被羟基或氨基取代的低级烷基；R6、R7分别独立，表示氢原子、可以被羟基取代的低级烷基、低级烷基羰基、或芳基，或者R6表示和R2连在一起与相邻的原子形成5元环的可以具有取代基的亚烷基；另外，式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化的化合物。
进一步优选的式(1)的化合物是R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、可以被羟基取代的芳基、可以被羟基取代的低级烷基、胍基、或被胍基取代的低级烷基；R4表示羧基；R5表示氢原子、羧基、或可以被羟基取代的低级烷基；R6、R7分别独立，表示氢原子、或可以被羟基取代的低级烷基；另外，式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化的化合物。
更优选的式(1)的化合物是R1表示羟基、烷基、胍基或被胍基取代的低级烷基；R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、或可以被羟基取代的低级烷基或芳基；R4表示羧基；R5表示氢原子、羧基、或可以被羟基取代的低级烷基；R6、R7分别独立，表示氢原子、或可以被羟基取代的低级烷基；另外，式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化的化合物。
最优选的式(1)的化合物是R1表示胍基、被胍基取代的低级烷基；R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、可以被羟基取代的低级烷基或芳基；R4表示羧基；R5表示氢原子或可以被羟基取代的低级烷基；R6、R7分别独立，表示氢原子或可以被羟基取代的低级烷基；另外，式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化的化合物。
另外，优选的其它式(1)的化合物以及式(1)’的化合物是R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以被羟基取代的芳基、氨基、可以被羟基或氨基取代的低级烷基、胍基、或被胍基取代的低级烷基；R4、R5分别独立，表示氢原子、羟基、或可以被羟基或氨基取代的低级烷基或芳基；R6、R7分别独立，表示氢原子、可以被羟基取代的低级烷基、或低级烷基羰基；另外，式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化的化合物。
更优选的式(1)及式(1)’的化合物是R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、可以被羟基取代的芳基、氨基、或可以被羟基或氨基取代的低级烷基；R4、R5分别独立，表示氢原子、羟基、或可以被羟基取代的低级烷基；R6、R7分别独立，表示氢原子、或可以被羟基取代的低级烷基；另外，式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化的化合物。
进一步优选的其它式(1)的化合物以及式(1)’的化合物是R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、或可以被羟基取代的芳基或低级烷基；R4、R5分别独立，表示氢原子、羟基、或可以被羟基取代的低级烷基；R6、R7分别独立，表示氢原子或可以被羟基取代的低级烷基；另外，式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化的化合物。
最优选的其它式(1)的化合物以及式(1)’的化合物是R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、或可以被羟基取代的芳基；R4、R5分别独立，表示氢原子、羟基、或可以被羟基取代的碳原子数1～3的烷基；R6、R7分别独立，表示氢原子或可以被羟基取代的低级烷基；另外，式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化的化合物。
另外，本发明的皮肤健全化剂优选含有多种有效成分，特别优选含有L-精氨酸(也包括盐或离子)和铵盐(也包括离子)和/或式(1)’的化合物(也包括盐或离子)。这时，L-精氨酸量与铵盐和/或式(1)’的化合物量(存在多种时为其合计量)的比根据疾病的种类、患者的年龄和严重程度等改变，优选重量比为1000∶1～1∶100，更优选100∶1～1∶10。
而且，含有铵盐(也包括离子)和式(1)’的化合物(也包括盐或离子)的场合，铵盐和式(1)’的化合物量(存在多种时为其合计量)的比根据疾病的种类、患者的年龄和严重程度等改变，优选重量比为100∶1～1∶100，更优选10∶1～1∶10。另外，L-精氨酸、铵盐、式(1)’的化合物均存在时，各成分间的重量比以及更优选的重量比适用上述2种成分间将其组合而得的重量比。
另外，也可以再含有天然物配制品。这里，该天然物配制品只要是以天然物为原料任何物质均可。优选植物配制品，更优选谷物配制品(例如米、大麦、小麦、薏苡、黑麦、燕麦、稗子、谷子、黍子)，特别优选米配制品。这里，米配制品的原料“米”没有特别的限定。也就是说，可以使用任何品种、种类的米，另外只要是来源于米，可以使用例如黑米、白米、它们的粉碎物、红糠、白糠中任意一种，甚至也可以使用发芽的米。而且，可以对原料米实施粉碎、浸渍、蒸煮、焙煎等处理，以及提取、分解(利用酶、曲等的分解)、发酵(有机酸发酵、醇发酵等)。另外，最优选的是米提取发酵物。
作为天然物配制品的一个实例，例如通过向米、米粉碎物或米糠中加入水，加入淀粉分解酶，或者进一步加入蛋白质分解酶，使之反应，反应结束后添加酵母，进行糖化、发酵得到的物质。另外，还例如通过向米、米粉碎物或米糠中加入水，添加淀粉分解酶、蛋白质分解酶和脂肪酶中1种以上，加温、加热进行提取，或者进一步使这些反应反复进行2次以上得到的物质。而且，还例如将动植物或微生物发酵，或者添加发酵性糖后进行发酵得到的物质。另外，还例如向动植物或微生物中，必要时加入水，添加淀粉分解酶、蛋白质分解酶和脂肪酶中的1种以上，加温、加热进行提取，或者进一步使这些反应反复进行2次以上得到的物质。
这里，该天然物配制品可以含有全部或部分式(1)的化合物，也可以不含，天然物配制品中含有必须成分的场合，其含有的必须成分可以重复添加，也可以不重复添加。
另外，也可以进一步含有保湿剂。作为保湿剂的实例，例如甘油、一缩二丙二醇、1，3-丁二醇代表的多元醇，山梨糖醇、麦芽糖醇、糊精、透明质酸、壳聚糖代表的糖、粘多糖类和糖衍生物，弹性蛋白、胶原代表的多肽，吡咯烷酮羧酸、枸橼酸、乳酸代表的有机酸及其盐，清酒、米糠、芦荟、甘草、洋甘菊代表的生药类、天然类保湿剂，维生素类、胎盘提取物、尿素、卵磷脂、磷脂、神经酰胺、胆固醇、鞘脂代表的生物体成分保湿剂，或者含有选自植物提取物、果实提取物、海藻提取物、酶、无机盐类的1种或1种以上物质，以及选自动物油、植物油、烃、高级醇、酯的1种或1种以上物质。
作为其它可以添加的成分，可以例举药物，例如选自杀菌消毒药、创伤保护剂和创伤治愈剂、化脓性疾病用剂、镇痛·止痒·收敛·消炎剂、免疫抑制剂、寄生性皮肤疾病用剂、皮肤软化剂、毛发用剂、维生素、生药类中的1种或1种以上物质；基质，例如选自收敛剂、清凉剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、紫外线散射剂、防腐剂、抗菌剂、络合剂、表面活性剂、发泡剂、稳定剂、浸透剂、助剂、pH调节剂、缓冲剂、乳化剂、乳浊剂、香料、色素中的1种或1种以上物质。
本发明的皮肤健全化剂中醇浓度优选为0～10％(v/v)。另外，该醇浓度按照国税厅规定分析法进行测定。
本发明的皮肤健全化剂可以用于药品、保健品、化妆品。特别优选外用剂。另外，可以采用干燥形态、湿润形态中任意一种形态。而且，湿润形态的场合，根据用途，可以使有效成分溶解，也可以使有效成分分散。
皮肤健全化剂用作外用剂的场合，例如直接涂敷、涂擦于皮肤患处，或者涂在纱布或布等上面进行贴付，或者喷雾。另外，用作洗剂(例如固体、液体、泡状皂)的场合，例如用水或温水等起沫洗涤皮肤后，用水或温水等冲洗。给药次数、用量可以根据患者的疾病种类或严重程度等适当调整，例如用作外用剂的场合，优选1日1次至数次施用，并使1次用量达到有效成分优选为0.001～1000μg/cm2以上，更优选0.01～1000μg/cm2以上的量。
通过使用皮肤健全化剂，表皮或者表皮和真皮得以健全化。因而，不仅仅停留在保湿效果，而且能够提高皮肤的保湿机能，甚至能够恢复到纹理细腻娇嫩的肌肤。具体而言，对于干燥性皮肤的各种症状，例如选自特应性皮肤、干燥·粗糙化的皮肤、老化皮肤、鱼鳞癣、干燥皮肤、粗糙皮肤、皮脂缺乏症、干皮病、干燥性湿疹、面部干燥性湿疹、进行性手掌角皮病的症状，和/或红斑、硬化·角化、龟裂、鳞屑、纹理、搔痒、搔挠瘢痕，皮肤老化症状，例如皱纹、皮肤的张力和弹力降低，紫外线引起的皮肤障碍，例如老年斑、雀斑，表皮引起的皮肤障碍，例如更新异常、纹理、娇嫩，物理·化学性皮肤障碍，例如创伤治愈、刀伤、烧伤、褥疮，生物性皮肤障碍，例如脚癣、皮肤感染、皮炎，湿疹，例如炎症性角化病(干癣)是有效的。特别是对特应性皮炎、干燥性皮肤的各种症状、搔痒症、冻伤、皲裂、皴、皮肤老化症状、紫外线引起的皮肤障碍、肤色发暗、肤色发黑、表皮引起的皮肤障碍、物理·化学性皮肤障碍、使用水、肥皂、洗剂、表面活性剂、溶剂引起的皮肤症状、皮肤外用剂的副作用、生物性皮肤障碍、皮炎、湿疹等皮肤疾病的预防和治疗有效。
特别是用作皮肤屏障机构、机能健全化剂的场合，通过涂敷该物质，立即对皮肤发生作用，而且即使终止，其效果也持续。也就是说，可以发挥例如涂敷1次保湿持续性持续2小时，涂敷1次水分保持能力立即上升，通过长期连续涂敷上升的水分保持能力即使终止涂敷也不降低，使人工形成的粗糙皮肤恢复成比形成粗糙皮肤前的状态更健康的皮肤，通过防止室尘的侵入抑制变态反应等效果。实施例试验例1(有关真皮健全化的试验)
进行受损成纤维细胞的胶原产生能力恢复试验。
成纤维细胞是构成位于皮肤表皮内侧的真皮的细胞。由成纤维细胞产生的胶原占真皮重量的约70％以上，使皮肤获得张力、弹性和柔软性。另外，在受伤时等情况下，发挥皮肤再生机能的作用。已知在年龄增加皮肤中胶原显著减少，从而丧失皮肤的张力、弹性，创伤治愈迟缓。另外，目前的现状是不仅年龄增大后的皮肤，而且由于日常紫外线、放射线或活性氧产生的各种各样的原因，也会引起胶原产生能力降低。试样：实施例1
L-精氨酸(Nacarytesk株式会社制)的1％水溶液实施例2
乙醇胺(Nacarytesk株式会社制)的1％水溶液实施例3
用粉碎机将米lkg粉碎后，喷洒250g水的同时充分混合，放置30分钟。之后将该米蒸煮60分钟，向其中添加水2000mL。接着分别添加α-淀粉酶、β-淀粉酶各7.5g后，在55℃下放置10小时。之后，缓慢升高温度煮沸5分钟后，冷却至50℃，加入枸橼酸30g、酸性蛋白酶8g以及酸性羧基肽酶8g，使之反应24小时。反应结束后，冷却至20℃，加入米曲霉(Aspergillus oryzae)200g以及预先培养的酿酒酵母(Saccharomycescereviciae)培养液，在20～25℃下发酵20天。
发酵结束后压滤，得到滤液2700mL。接着，将活性炭500mL装入柱中，使滤液通过。接着回收该洗脱液，用蒸发器浓缩至2倍后，加水，得到含有1934mg/L的L-精氨酸和162mg/L的乙醇胺的产物2700mL。(L-精氨酸的浓度为约0.2％，乙醇胺的浓度为约0.02％。)
将实施例1和实施例2混合得到的物质
在实施例3中混合实施例1和实施例2得到的物质试验方法：
试验中使用正常人体皮肤成纤维细胞(理化学研究所·细胞开发银行NBIRGB)继代数6～8的细胞。
为了使细胞的胶原产生能力降低，在培养液中添加次黄嘌呤(hypoxanthine)使终浓度达到50μM，以及黄嘌呤氧化酶(xanthie oxidase)使终浓度达到34.5mU/dish，产生活性氧。
定期测定融合(confluent)状态下的胶原产生能力，按照Webster等的方法，以摄取到产生的胶原中的3H脯氨酸(proline)作为指标进行。另外，使试样与细胞共存，最终浓度达到3.3％(1％水溶液是以1％作为100％)，在5％CO2、37℃下培养24小时后，测定摄取到细胞内的胶原中的3H活性。参考：胶原产生能力测定的原理
由于脯氨酸是胶原的构成氨基酸的主要成分，因而是在含有3H-脯氨酸的培养基中培养成纤维细胞，测定摄取到细胞内胶原中的3H活性的方法。单位d.p.m.表示1分钟释放了多少道尔顿的放射能。试验结果：
胶原产生能力恢复试验的结果如图1所示，判断出L-精氨酸和乙醇胺显著改善了由于活性氧受损的成纤维细胞的胶原产生能力。实施例3的产物中含有L-精氨酸和乙醇胺，但是由于其量少，因而与实施例1几乎同等。如果向实施例3的产物中进一步添加L-精氨酸1％和乙醇胺1％，则几乎完全恢复。
也就是说，L-精氨酸或乙醇胺单独使用也可见显著恢复，但是L-精氨酸和乙醇胺两种物质均存在，其量增多，则受损纤维细胞的胶原产生能力几乎能够完全恢复到原来的正常水平。试验例2(有关皮肤屏障机构、机能健全化的试验，特别是有关表皮角质 层健全化的试验)
进行保湿持续性试验。
保湿是指涂敷15分钟后的皮肤水分量(皮肤导电度)的峰，保湿持续性是指表示涂敷30分钟至120分钟的皮肤水分量(皮肤导电度)的曲线的积分值。试样：实施例4(L-精氨酸1％简单剂型)
L-精氨酸(Nacarytesk株式会社制)            1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g{另外，本实施例以及下述试验例2～19中使用的所有试样均适当添加适量的pH调节剂(盐酸、氢氧化钠)，使之达到pH6～6.8}。实施例5(乙醇胺1％简单剂型)
乙醇胺(Nacarytesk株式会社制)              1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例6(L-精氨酸0.2％+乙醇胺0.02％+简单剂型)
实施例3                                   90.00mL
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。比较例1(简单剂型)
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。比较例2(透明质酸+简单剂型)
透明质酸钠(2)                             1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。评审员：健康正常人5名试验方法：在评审员的上臂内侧部位(4×4cm2)涂敷各种试样，测定涂敷15分钟后、30分钟后、60分钟后、90分钟后、120分钟后的表皮角质水分含量。
角质中除了水分以外，还含有以盐类、氨基酸为主的电解质。因此电流不能流过纯水中，但是由于皮肤中角质所含有的电解质，如果有水分，则根据水分的量，有电流流过。实际上是测定构成阻抗的电阻的倒数——导电度。测定方法：(1)用肥皂将被测部位洗净。(2)在温度20℃、湿度50％的恒温恒湿室内露出被测部位，使之从测定60分钟前开始安静，使皮肤达到固定的状态。(3)测定被测部位的角质水分含量，作为涂敷前的值。(4)在被测部位均匀涂敷试样，每次0.03mL，涂敷4次，然后用纱布轻轻擦去。(5)之后在15、30、60、90、120分钟后测定被测部位以及作为对照的未涂敷部位的角质水分含量。
以每一时间的角质水分含量减去涂敷前的值、未涂敷部位的值得到的数值作为皮肤水分量。试验装置：
SKICON-200〔IBS株式会社制的表皮角质水分量测定装置(3.5MHz高频导电度测定装置)〕试验结果：
保湿持续性试验的结果如图2和图3所示。
实施例4、实施例5、实施例6涂敷15分钟后峰值上升，保湿效果显著，而且在30分钟以后保湿也持续2小时。即使单独使用L-精氨酸、单独使用乙醇胺也确认有保湿持续性，但是如果两种物质均存在，即使在低浓度下保湿持续性也比单独使用时高。
另一方面，比较例1和比较例2的场合，确认15分钟后出现峰，但是30分钟后恢复到原来的状态，可见完全没有保湿持续性。试验例3(有关皮肤屏障机构、机能健全化的试验，特别是有关表皮角质 层健全化的试验)
进行表示皮肤健康状态的水分保持能力试验。试样：实施例4(L-精氨酸+简单剂型)实施例5(乙醇胺+简单剂型)实施例6(L-精氨酸+乙醇胺+简单剂型)实施例7(L-精氨酸+乙醇胺+体用皂剂型)
实施例3                                  20.00mL
月桂酸                                    2.50g
肉豆蔻酸                                  7.50g
棕榈酸                                    2.50g
油酸                                      2.50g
月桂酰基二乙醇酰胺                        5.00g
甘油                                     20.00g
对羟基苯甲酸酯                            0.20g
氢氧化钾                                  3.60g
乙二胺四乙酸盐                            0.20g
香料                                       适量
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。比较例1(简单剂型)比较例3
月桂酸                                    2.50g
肉豆蔻酸                                  7.50g
棕榈酸                                    2.50g
油酸                                      2.50g
月桂酰基二乙醇酰胺                        5.00g
甘油                                      20.00g
对羟基苯甲酸酯                            0.20g
氢氧化钾                                  3.60g
乙二胺四乙酸盐                            0.20g
香料                                      适量
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。受验者：健康正常人4名测定方法：(1)用肥皂将被测部位洗净。(2)在温度20℃、湿度50％的恒温恒湿室内露出被测部位，使之从测定60分钟前开始安静，使皮肤达到固定的状态。(3)测定被测部位的角质水分含量。(4)将蒸馏水0.03mL置于被测部位，10秒后用纱布擦去，在即时、30、60、90、120秒后测定被测部位的角质水分含量。(5)在被测部位涂敷试样，每次0.03mL，涂敷3次，放置15分钟。(6)将被测部位充分洗净。(7)120分钟后进行与(4)同样的操作，测定120秒后的角质水分含量。
求得水分保持能力的方法如下所述。
水分保持能力(％)＝〔水负荷30～120秒后的角质水分含量/水负荷即时的角质水分含量×100
另外，水分保持能力(比率)以洗净前的水分保持能力(％)为1，用其比率表示。试验装置：与试验例2相同试验结果：
水分保持能力试验的结果如图4和图5所示。
比较例1确认表示皮肤健康状态的水分保持能力完全没有增大，但是实施例4、实施例5、实施例6在涂敷2小时后的水分保持能力比涂敷前的水分保持能力显著上升。如果以涂敷前的水分保持能力为1，则实施例4和实施例5接近2倍，而实施例6上升至接近3倍。
用比较例3洗涤的场合，水分保持能力比洗涤前降低，用实施例7洗涤的场合，水分保持能力比洗涤前增大。试验例4(有关皮肤屏障机构、机能健全化的试验，特别是有关表皮角质 层健全化的试验)
进行以干燥皮肤为对象的保湿持续性试验。试样：实施例4(L-精氨酸+简单剂型)实施例5(乙醇胺+简单剂型)实施例6(L-精氨酸+乙醇胺+简单剂型)比较例1比较例2评审员：干燥皮肤的人6名试验方法：
在评审员的上臂内侧部位(4×4cm2)涂敷各种试样，测定涂敷15分钟后、30分钟后、60分钟后、120分钟后的表皮角质水分含量。测定方法：与试验例2的测定方法相同。求得皮肤水分量的方法：与试验例2相同。试验装置：与试验例2相同。试验结果：
如图6和图7所示，实施例4、实施例5、实施例6在涂敷15分钟后峰值上升，保湿效果显著，而且在30分钟以后保湿也持续2小时。该保湿持续性虽然在实施例4和实施例5中可以确认，但是含有L-精氨酸和乙醇胺的实施例6的保湿持续性更高。
比较例2虽然在15分钟后确认有峰，具有保湿效果，但是30分钟后恢复到原来的状态，可见对干燥皮肤完全没有保湿持续性。试验例5(有关皮肤屏障机构、机能健全化的试验，特别是有关表皮角质 层健全化的试验，有关表皮角化细胞健全化的试验，有关促进健全表皮角 质层生成的效果的试验，有关细胞分化正常化的试验)
为了观察对受伤状态的皮肤(易受外部内部刺激的皮肤)的效果，人工形成粗糙皮肤，进行水分保持能力恢复试验。试样：实施例6(L-精氨酸+乙醇胺+简单剂型)实施例8(L-精氨酸+乙醇胺+乳膏剂型)
实施例3                                   40.00mL
1，3-丁二醇                               6.00g
浓甘油                                    6.00g
甲基聚硅氧烷                              6.00g
硬脂酸                                    3.00g
十六烷醇                                  3.00g
2-乙基己酸十六烷基酯                      6.00g
角鲨烷                                    6.00g
蔗糖脂肪酸酯                              3.00g
天然维生素E                               0.30g
酪蛋白钠                                  1.50g
乙二胺四乙酸二钠盐                        0.03g
对羟基苯甲酸酯                            0.30g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。比较例1比较例2比较例4(乳膏剂型)
1，3-丁二醇                               6.00g
浓甘油                                    6.00g
甲基聚硅氧烷                              6.00g
硬脂酸                                    3.00g
十六烷醇                                  3.00g
2-乙基己酸十六烷基酯                      6.00g
角鲨烷                                    6.00g
蔗糖脂肪酸酯                              3.00g
天然维生素E                               0.30g
酪蛋白钠                                  1.50g
乙二胺四乙酸二钠盐                        0.03g
对羟基苯甲酸酯                            0.30g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。评审员：健康正常人4名试验方法：在健康正常部位用5％SDS处理皮肤30分钟，形成粗糙皮肤后，1日2次涂敷各种试样，采用与试验例3同样的方法测定涂敷前、涂敷1天后～涂敷2周后的即时水分保持能力。粗糙皮肤的形成方法：将玻璃筒置于被测部位，用胶带固定。接着，向玻璃筒中注入5％SDS(月桂基硫酸钠)10mL，不断搅拌的同时进行粗糙皮肤处理30分钟。
最后，吸取SDS，移走玻璃筒。试验装置：与试验例2相同。试验结果：
粗糙皮肤恢复试验的结果(图8)确认简单剂型、一般的保湿剂即透明质酸以及不含有L-精氨酸和乙醇胺的一般乳膏剂型只能见到皮肤的自然恢复，没有粗糙皮肤的改善效果。另一方面，实施例6和实施例8从涂敷开始至3天后、5天后、7天后水分保持能力比对照组显著高，另外5天以后水分保持能力变得比未处理部位(健康正常部位)高。
由此表明，实施例6和实施例8能使受伤的皮肤迅速恢复，甚至改善成比未处理部位还健全的皮肤。
证明本发明具有下述效果：使受伤的皮肤在短时间内迅速恢复，甚至达到比原来健全的皮肤状态，改善成个人所拥有的最健全的皮肤。由此证明具有能够作用于粗糙皮肤本身，使之健全化，预防粗糙皮肤引起的皮肤疾病，并治疗粗糙皮肤的效果。试验例6(有关皮肤屏障机构、机能健全化的试验)
为了观察皮肤健全化产生的皮肤疾病治疗效果，以干燥性湿疹、干皮病、面部干燥性湿疹患者为对象进行临床试验，通过对搔痒、硬化、角化、鳞屑、龟裂、红斑、干燥、纹理的严重程度分值以及对各种疾病的总体改善度(有用性)评价其效果。试样：实施例9(L-精氨酸+乳液剂型)
L-精氨酸(Nacarytesk株式会社制)            0.10g
1，3-丁二醇                              10.00g
浓甘油                                    1.00g
硬脂酸                                    0.50g
棕榈酸                                    0.50g
白蜡                                      0.50g
三(2-乙基己酸)甘油酯                      4.80g
肉豆蔻酸辛基十二烷基酯                    2.00g
角鲨烷                                    1.00g
蔗糖脂肪酸酯                              0.60g
黄原胶                                    0.10g
天然维生素E                               0.10g
酪蛋白钠                                  0.30g
枸橼酸                                     适量
乙二胺四乙酸二钠盐                        0.02g
对羟基苯甲酸酯                            0.20g
加入软水，使总量达到100.00g。评审员：干燥性湿疹患者      3名
    干皮病患者          2名
    面部干燥性湿疹患者  2名被测部位：
具有适于评价的症状的部位，且能够左右或上下比较的部位(与未涂敷的进行比较)。外用方法：1日2次(早、晚)简单涂敷外用时间：3周评价项目：①搔痒
      ②硬化、角化
      ③鳞屑
      ④龟裂
      ⑤红斑
      ⑥干燥
      ⑦纹理评价方法：
对于评价项目，通过望诊，采用以下4个等级的严重程度分值进行评价。
3症状为高度的状态
2症状为中度的状态
1症状为轻度的状态
0没有症状或症状消失
另外，作为总体改善度(有用性)通过以下4个等级进行评价。
非常有用
有用
稍微有用
没用试验结果：
总体改善度(有用性)如图9所示。将实施例9用于干燥性湿疹、干皮病、面部干燥性湿疹患者后，总体改善度显示100％，获得了很高的有用性，确认对这些疾病非常有用。
图10表示搔痒、硬化、角化严重程度分值的改变，图11表示鳞屑、龟裂严重程度分值的改变，图12表示红斑、干燥、纹理严重程度分值的改变。效果的表达均很迅速，所有的症状均在使用1周后大幅度减轻，之后也可见顺利的改善效果，3周后几乎所有的症状均减轻、消失。另外，确认使用中完全没有副作用，使用终止后也没有复发的病例，完全治愈。
因此，本发明能够通过皮肤健全化，改善搔痒、硬化、角化、鳞屑、龟裂、红斑、干燥、纹理等可见的皮肤疾病的症状。试验例7(有关皮肤屏障机构、机能健全化的试验)
为了观察皮肤健全化产生的皮肤疾病治疗效果，以皮脂缺乏症、干皮病、面部干燥性湿疹、进行性手掌角皮病患者为对象进行临床试验，通过对搔痒、硬化、角化、鳞屑、龟裂、红斑、干燥、纹理的严重程度分值以及对各种疾病的总体改善度(有用性)评价其效果。试样：实施例10(L-精氨酸+乙醇胺+乳液剂型)
实施例3                                  35.00mL
1，3-丁二醇                              10.00g
浓甘油                                    1.00g
硬脂酸                                    0.50g
棕榈酸                                    0.50g
白蜡                                      0.50g
三(2-乙基己酸)甘油酯                      4.80g
肉豆蔻酸辛基十二烷基酯                    2.00g
角鲨烷                                    1.00g
蔗糖脂肪酸酯                              0.60g
黄原胶                                    0.10g
天然维生素E                               0.10g
酪蛋白钠                                  0.30g
枸橼酸                                     适量
乙二胺四乙酸二钠盐                        0.02g
对羟基苯甲酸酯                            0.20g加入软水，使总量达到100.00g。评审员：皮脂缺乏症患者        6名
    干皮病患者            4名
    面部干燥性湿疹患者    4名
    进行性手掌角皮病患者  5名被测部位：
具有适于评价的症状的部位，且能够左右或上下比较的部位(与未涂敷的进行比较)。外用方法：1日1次(早、晚)简单涂敷外用时间：3周评价项目：①搔痒
      ②硬化、角化
      ③鳞屑
      ④龟裂
      ⑤红斑
      ⑥干燥
      ⑦纹理评价方法：
对于评价项目，通过望诊，采用以下4个等级的严重程度分值进行评价。
3症状为高度的状态
2症状为中度的状态
1症状为轻度的状态
0没有症状或症状消失
另外，作为总体改善度(有用性)通过以下4个等级进行评价。
非常有用
有用
稍微有用
没用试验结果：
总体改善度(有用性)如图13所示。
将实施例10用于皮脂缺乏症、干皮病、面部干燥性湿疹、进行性手掌角皮病患者后，总体改善度显示94.74％，获得了很高的有用性，确认对这些疾病非常有用。
图14表示搔痒、硬化、角化严重程度分值的改变，图15表示鳞屑、龟裂严重程度分值的改变，图16表示红斑、干燥、纹理严重程度分值的改变。效果的表达均很迅速，所有的症状均在使用1周后大幅度减轻，之后也可见顺利的改善效果，3周后几乎所有的症状均减轻、消失。另外，确认使用中完全没有副作用，使用终止后也没有复发的病例，完全治愈。
因此，本发明能够通过皮肤健全化，改善搔痒、硬化、角化、鳞屑、龟裂、红斑、干燥、纹理等可见的皮肤疾病的症状。试验例8(有关真皮健全化的试验)
为了观察对炎症、光敏性炎症的预防治疗效果，使用土拨鼠，照射引起炎症的一个主要因素——紫外线，从组织学上讨论表皮组织、真皮组织的炎症性变化程度。试样：实施例6(L-精氨酸+乙醇胺+简单剂型)比较例1(简单剂型)试验动物：土拨鼠5只试验部位：
去毛后的土拨鼠背部(与简单剂型进行比较)试验方法：
在照射紫外线3天前，剪掉实验动物背部的毛，用脱毛膏剃毛。
向试验部位照射紫外线，照射后立即开始涂敷试样。
为了在组织学上评价照射紫外线引起的炎症，在照射后第7天、第14天通过任意冲孔6mm进行活检，浸渍在中性福尔马林10％溶液中进行固定后，制成组织切片。涂敷方法：照射后1日2次(早、晚)简单涂敷涂敷时间：2周评价方法：
观察组织切片，采用以下记载的5个等级的严重程度(炎症强度)分值进行评价，作为表皮组织的炎症性变化，评价角质增生、异常角化，作为真皮组织的炎症性变化，评价细胞浸润、血管扩张。
严重程度分值
4症状为高度的状态
3症状为中度的状态
2症状为轻度的状态
1症状为轻微的状态
0没有症状或症状消失试验结果：
如图17、图18、图19、图20所示。表明本发明的实施例6具有治愈真皮组织中炎症发生初期阶段的血管扩张的效果，确认不仅具有初期阶段的治愈效果，而且具有防止真正炎症化的预防效果。另外，还表明真皮的炎症症状即细胞浸润也可以更早地治愈。另外，确认炎症所伴有的表皮上的异常即角质增生和异常角化也进一步减轻。
由此判断出通过皮肤健全化，可以预防、治疗炎症、光敏性炎症。试验例9(有关皮肤屏障机构、机能健全化，特别是表皮角质层健全化的 试验，以及有关特应性皮炎预防、防止恶化、治疗的试验)
以特应性皮肤为对象，进行2小时保湿持续性试验。
评审员  ：特应性皮肤7名
试验方法：与试验例2相同
测定方法：与试验例2相同
试验装置：与试验例2相同
试样如下所述。实施例4(L-精氨酸1％简单剂型)
L-精氨酸(Nacarytesk株式会社制)            1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例5(乙醇胺1％简单剂型)
乙醇胺(Nacarytesk株式会社制)              1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例6(L-精氨酸0.2％+乙醇胺0.02％+简单剂型)
实施例3                                   90.00mL
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例11(2-甲氧基乙胺1％简单剂型)
2-甲氧基乙胺(东京化成工业株式会社制)      1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例12(O-磷酰基乙醇胺1％简单剂型)
O-磷酰基乙醇胺(东京化成工业株式会社制)    1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例13(2-乙氨基乙醇1％简单剂型)
2-乙氨基乙醇(东京化成工业株式会社制)      1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例14(二乙醇胺1％简单剂型)
二乙醇胺(三井东压化学株式会社制)          1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例15(2-二甲氨基乙醇1％简单剂型)
2-二甲氨基乙醇(关东化学株式会社制)        1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例16(胆碱1％简单剂型)
胆碱(Nacarytesk株式会社制)                1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例17(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇1％简单剂型)
2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇(关东化        1.00g
学株式会社制)
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例18(去甲肾上腺素1％简单剂型)
去甲肾上腺素(Nacarytesk株式会社制)        1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例19(苯乙胺1％简单剂型)
苯乙胺(关东化学株式会社制)                1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例20(乙二胺1％简单剂型)
乙二胺(Nacarytesk株式会社制)              1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例21(牛磺酸1％简单剂型)
牛磺酸(Nacarytesk株式会社制)              1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例22(磷脂酰基乙醇胺1％简单剂型)
磷脂酰基乙醇胺(关东化学株式会社制)        1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例23(N-(2-羟乙基)乙酰胺1％简单剂型)
N-(2-羟乙基)乙酰胺(关东化学株式会社制)    1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例24(2-(甲氨基)乙醇1％简单剂型)
2-(甲氨基)乙醇(关东化学株式会社制)        1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例25(2-苯氨基乙醇1％简单剂型)
2-苯氨基乙醇(关东化学株式会社制)          1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例26(2-(苯甲氨基)乙醇1％简单剂型)
2-(苯甲氨基)乙醇(关东化学株式会社制)      1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例27(3-氨基-1-丙醇1％简单剂型)
3-氨基-1-丙醇(关东化学株式会社制)         1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例28(2-氨基-1-丁醇1％简单剂型)
2-氨基-1-丁醇(Nacarytesk株式会社制)       1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例29(腐胺1％简单剂型)
腐胺(Sigma Chemical社制)                  1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例30(DL-焦谷氨酸1％简单剂型)
DL-焦谷氨酸(东京化成工业株式会社制)       1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例31(三乙醇胺1％简单剂型)
三乙醇胺(三井东压化学株式会社制)          1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例32(含有L-精氨酸0.03％的米配制品)
用粉碎机将黑米1kg粉碎。向其中添加水3000mL和α-淀粉酶7.5g、蛋白酶8g、肽酶8g，加温至55℃后，保持该温度的同时放置10小时。之后，缓慢升高温度，煮沸提取5分钟。接着冷却至20℃后，进行压滤，向该滤液中添加枸橼酸，使pH降低到3.3。向其中添加酸性蛋白酶8g、酸性羧基肽酶8g，在55℃下反应10小时。
之后，加热至70℃，冷却后过滤，得到含有354mg/L的L-精氨酸的产物2700mL。实施例33(含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例34(2-甲氧基乙胺1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
2-甲氧基乙胺(东京化成工业株式会社制)      0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例35(O-磷酰基乙醇胺1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
O-磷酰基乙醇胺(东京化成工业株式会社制)    0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例36(2-乙氨基乙醇1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
2-乙氨基乙醇(东京化成工业株式会社制)      0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例37(二乙醇胺1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
二乙醇胺(三井东压化学株式会社制)          0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例38(2-二甲氨基乙醇1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
2-二甲氨基乙醇(关东化学株式会社制)        0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例39(胆碱1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
胆碱(Nacarytesk株式会社制)                0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例40(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇(关东化        0.90g
学株式会社制)
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例41(去甲肾上腺素1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
去甲肾上腺素(Nacarytesk株式会社制)        0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例42(苯乙胺1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
苯乙胺(关东化学株式会社制)                0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例43(乙二胺1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
乙二胺(Nacarytesk株式会社制)              0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例44(牛磺酸1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
牛磺酸(Nacarytesk株式会社制)              0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例45(磷脂酰基乙醇胺1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
磷脂酰基乙醇胺(关东化学株式会社制)        0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例46(N-(2-羟乙基)乙酰胺1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
N-(2-羟乙基)乙酰胺(关东化学株式会社制)    0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例47(2-(甲氨基)乙醇1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
2-(甲氨基)乙醇(关东化学株式会社制)        0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例48(2-苯氨基乙醇1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
2-苯氨基乙醇(关东化学株式会社制)          0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例49(2-(苯甲氨基)乙醇1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)   90.00mL
2-(苯甲氨基)乙醇(关东化学株式会社制)      0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例50(3-氨基-1-丙醇1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
3-氨基-1-丙醇(关东化学株式会社制)         0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例51(2-氨基-1-丁醇1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
2-氨基-1-丁醇(Nacarytesk株式会社制)       0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例52(腐胺1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
腐胺(Sigma Chemical社制)                  0.90g
95％乙醇                                  2.00mE
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例53(DL-焦谷氨酸1％+含有L-精氨酸0.03%的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
DL-焦谷氨酸(东京化成工业株式会社制)       0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例54(三乙醇胺1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)
实施例32(含有来源于米的L-精氨酸0.03％)    90.00mL
三乙醇胺(三井东压化学株式会社制)          0.90g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。比较例1(简单剂型)
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。比较例2(透明质酸+简单剂型)
透明质酸钠                                1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。
保湿持续性试验的结果如图21～图31所示。对于特应性皮肤，涂敷15分钟后的保湿效果显著，在30分钟以后保湿也持续2小时。即使单独使用L-精氨酸、单独使用乙醇胺也确认有该保湿持续性效果，但是如果两种物质均存在，即使在低浓度下保湿持续性也比单独使用时高(例如，参见图21的实施例6)。
实施例34～实施例54(以下称为“前者”)分别是在实施例11～实施例31(以下称为“后者”)中混合含有L-精氨酸0.03％的米配制品得到的物质，前者比后者的保湿持续性高(参见图27～图31)。试验例10(有关皮肤屏障机构、机能健全化，特别是表皮角质层健全化 的试验，以及有关特应性皮炎预防、防止恶化、治疗的试验)
以特应性皮肤为对象，进行水分保持能力试验。
评审员  ：特应性皮肤4名
测定方法：与试验例3的测定方法相同
试验装置：与试验例2的试验装置相同
试样如下所述。实施例4(L-精氨酸1％简单剂型)实施例5(乙醇胺1％简单剂型)实施例6(L-精氨酸0.2％+乙醇胺0.02％+简单剂型)实施例11(2-甲氧基乙胺1％简单剂型)实施例14(二乙醇胺1％简单剂型)实施例16(胆碱1％简单剂型)实施例17(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇1％简单剂型)实施例18(去甲肾上腺素1％简单剂型)实施例34(2-甲氧基乙胺1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)实施例37(二乙醇胺1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)实施例39(胆碱1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)实施例40(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)实施例41(去甲肾上腺素1％+含有L-精氨酸0.03％的米配制品+简单剂型)比较例1(简单剂型)
水分保持能力试验的结果如图32～图34所示。
确认比较例1对特应性皮肤完全没有增大水分保持能力的效果，而涂敷本发明的上述实施例的试样，2小时后的水分保持能力比涂敷前的水分保持能力显著上升。
在图32中，即使单独使用L-精氨酸(实施例4)、单独使用乙醇胺(实施例5)水分保持能力也上升，但是在两种物质均存在的场合(实施例6)，即使是低浓度与单独使用时相比水分保持能力也上升。
实施例34～实施例41(以下称为“前者”)分别是在实施例11～实施例8(以下称为“后者”)中混合含有L-精氨酸0.03％的米配制品得到的物质，前者比后者的水分保持能力高(图34)。
因此，本发明的试样能作用于角质层，使皮肤屏障机能增强，对于不形成角质层的表皮角化细胞也能发挥作用使之形成屏障机能高的角质层。试验例11(有关皮肤屏障机构、机能健全化，特别是表皮角质层健全化的 试验，以及有关特应性皮炎预防、防止恶化、治疗的试验)
为了确认屏障机能的改善效果，测定由皮肤丧失的水分量(经表皮水分蒸发量)。评审员：特应性皮肤4名试验方法：在评审员的上臂内侧部位(约0.3×0.3cm)上涂敷各种试样，测定涂敷60分钟后、120分钟后的经表皮水分蒸发量。测定方法：
(1)用肥皂将被测部位洗净。
(2)在温度20℃、湿度50％的恒温恒湿室内露出被测部位，使之从测定60分钟前开始安静，使皮肤达到固定的状态。
(3)测定被测部位的经表皮性水分丧失(transepidermal water loss)(以下称为TEWL)约1分钟(使TEWAMETER TM210的圆筒状探测器垂直贴近被测部位，通过软件计算自动测定被测部位的水分蒸发速度作为TEWL(g/m2·h))。试验装置：
TEWAMETER TM210〔日本Euro Tech株式会社〕
TEWAMETER软件Ver.l.l〔日本Euro Tech株式会社〕试样：与试验例10使用的试样相同
经表皮水分蒸发量的试验结果如图35～图37所示。
在涂敷本发明试样前的特应性皮肤上，由于皮肤屏障机能低下，与健康正常皮肤相比水分丧失量多。通过在这种特应性皮肤上涂敷本发明的试样4周，水分丧失量减少到接近正常水平，表明改善了皮肤的屏障机构、机能。
实施例34～实施例41(以下称为“前者”)分别是在实施例11～实施例18(以下称为“后者”)中混合含有L-精氨酸0.03％的米配制品得到的物质，前者与后者相比，具有减少水分丧失量的效果(图37)。
因此，通过在特应性皮肤上涂敷本发明的试样，能够改善皮肤屏障机构、机能的障碍，抑制水分从内部丧失。试验例12(有关皮肤屏障机构、机能健全化，特别是表皮角质层健全化 的试验，以及有关特应性皮炎预防、防止恶化、治疗的试验)
采用室尘致敏模型动物(土拨鼠)进行变态反应抑制试验。试验动物：土拨鼠6只试验方法：(1)将室尘提取物与助剂混合，给土拨鼠皮下注射，使之致敏。(2)致敏后，剃除土拨鼠侧腹部的毛，然后形成粗糙皮肤。(3)在形成粗糙皮肤的部位涂敷试样。(4)在试样涂敷部位涂敷室尘提取物。(5)(4)之后1～5天判断皮肤反应。
对引起的皮肤反应(皮炎)的判断基于以下标准实现分值化。
0：无反应
1：轻度红斑
2：中度红斑
3：强度红斑
4：伴有浮肿的强度红斑
试样如下所述。实施例55(将实施例3达到40％的简单剂型)
实施例3(含有来源于米的L-精氨酸0.2％       40.00mL
和乙醇胺0.02％)
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。比较例1(简单剂型)
采用室尘致敏模型动物(土拨鼠)的变态反应抑制试验结果如图38所示。
将本发明的试样涂敷在人工形成了粗糙皮肤的室尘致敏土拨鼠的皮肤上，再涂敷室尘后，室尘液引起皮炎的程度在涂敷后5天能得到抑制。
因此，通过涂敷本发明的试样改善了皮肤屏障机构、机能障碍的皮肤能够防止外来抗原的侵入，抑制皮炎。试验例13(有关皮肤屏障机构、机能健全化以及特应性皮炎预防、防止 恶化、治疗的试验)
以特应性皮炎患者的特应性皮肤为对象进行临床试验。评审员：特应性皮炎患者12名被测部位：
具有适于评价的症状的部位，且能够左右或上下比较实施例8使用部位和比较例5使用部位的部位。外用方法：
1日2次(早、晚)分别将实施例8、比较例5简单涂敷于不同的部位。外用时间：4周评价项目：
评价项目为特应性皮肤的主要症状。
①皮肤干燥
②脱屑
③搔痒评价方法：
对于评价项目，通过望诊，采用以下4个等级的严重程度分值评价实施例8涂敷部位的效果。
3症状为高度的状态
2症状为中度的状态
1症状为轻度的状态
0没有症状或症状消失
另外，将与比较例5相比的效果作为各周的改善度(有用性)，通过以下4个等级进行评价，最终作为使用期间的总体改善度评价本发明的有用性。
非常有用
有用
稍微有用
没用
试样如下所述。实施例8(实施例3+乳膏剂型)
实施例3(含有来源于米的L-精氨酸           40.00mL
0.2％和乙醇胺0.02％)
甘草酸二钾                                 0.10g
1，3-丁二醇                                6.00g
浓甘油                                     6.00g
甲基聚硅氧烷                               6.00g
硬脂酸                                     3.00g
十六烷醇                                   3.00g
2-乙基己酸十六烷基酯                       6.00g
角鲨烷                                     6.00g
蔗糖脂肪酸酯                               3.00g
醋酸dl-α-生育酚                           0.30g
酪蛋白钠                                   1.50g
乙二胺四乙酸二钠盐                         0.03g
对羟基苯甲酸酯                             0.30g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。比较例5(乳膏剂型)
甘草酸二钾                                0.10g
1，3-丁二醇                               6.00g
浓甘油                                    6.00g
甲基聚硅氧烷                              6.00g
硬脂酸                                    3.00g
十六烷醇                                  3.00g
2-乙基己酸十六烷基酯                      6.00g
角鲨烷                                    6.00g
蔗糖脂肪酸酯                              3.00g
醋酸dl-α-生育酚                          0.30g
酪蛋白钠                                  1.50g
乙二胺四乙酸二钠盐                        0.03g
对羟基苯甲酸酯                            0.30g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。试验结果：
分别将本发明的试样和比较例5用于特应性皮炎患者的患处附近的容易诱发皮炎的皮肤(特应性皮肤)上后，比较例5完全没有效果，与此相对本发明显示很高的有用性。
图39～图42表示皮肤干燥、脱屑、搔痒的严重程度分值的改变。由此确认本发明能减轻特应性皮炎的皮肤干燥、脱屑、搔痒这些皮肤症状，对各种症状具有很高的有用性。副作用未见一例，安全性高。
由于对搔痒具有显著的效果，因此能够切断因痒而搔、因搔更痒、愈痒愈搔导致特应性皮炎恶化的恶性循环，预防特应性皮炎的发病和恶化。另外，由于能从搔痒中解放出来，对于特应性皮炎患者的精神面貌也有效。
因此，本发明通过皮肤健全化，使皮肤屏障机构、机能健全化，从而能够改善特应性皮肤可见的皮肤干燥、脱屑、搔痒这些皮肤症状，能够预防特应性皮炎的发病、恶化。试验例14(有关皮肤屏障机构、机能健全化以及特应性皮炎预防、防止 恶化、治疗的试验)
为了观察皮肤健全化、皮肤屏障机构·机能健全化产生的特应性皮炎的治疗效果，以特应性皮炎患者的患处皮肤为对象进行临床试验。评审员：特应性皮炎患者7名试样：与试验例13的情况相同。
实施例8(实施例3+乳膏剂型)
比较例5(乳膏剂型)被测部位：
具有适于评价的症状的部位，且能够左右或上下比较实施例8使用部位和比较例5使用部位的部位。外用方法：
1日2次(早、晚)，分别将实施例8、比较例5简单涂敷于不同的部位。外用时间：4周评价项目：
①搔痒
②搔挠瘢痕
③红斑
④苔癣化评价方法：
对于评价项目，通过望诊，采用以下4个等级的严重程度分值评价实施例8涂敷部位的效果。
3症状为高度的状态
2症状为中度的状态
1症状为轻度的状态
0没有症状或症状消失
另外，将与比较例5相比的效果作为各周的改善度(有用性)，通过以下4个等级进行评价，最终作为使用期间的总体改善度评价本发明的有用性。
非常有用
有用
稍微有用
没用试验结果：
将本发明的实施例8和比较例5用于特应性皮炎患者后，比较例5完全没有治疗效果，与此相对，本发明的实施例8如图43～图46所示，显示很高的有用性。
图43～图46表示本发明实施例8使用部位的搔痒、搔挠瘢痕、红斑、苔癣化的严重程度分值的改变。由此确认本发明能减轻特应性皮炎的搔痒、搔挠瘢痕、红斑、苔癣化这些皮肤症状，对各种症状具有很高的有用性。副作用未见一例，使用终止后也未见反弹现象，没有复发病例。
由于对搔痒具有显著的效果，因此能够切断因痒而搔、因搔导致特应性皮炎恶化的恶性循环，预防特应性皮炎的发病和恶化。另外，由于能从搔痒中解放出来，对于特应性皮炎患者的精神面貌也有效。
因此，本发明通过皮肤健全化，能够改善特应性皮炎可见的搔痒、搔挠瘢痕、红斑、苔癣化这些皮肤症状，并能够治愈这些疾病。试验例15(有关皮肤屏障机构、机能健全化以及特应性皮炎预防、防止 恶化、治疗的试验)
为了观察皮肤健全化、皮肤屏障机构·机能健全化产生的特应性皮炎治疗效果，以特应性皮炎患者的患处皮肤为对象进行临床试验。评审员：特应性皮炎患者5名试样：实施例56(乙醇胺1％+乳膏剂型)
乙醇胺(Nacarytesk株式会社制)                  1.00g
甘草酸二钾                                    0.10g
1，3-丁二醇                                   6.00g
浓甘油                                        6.00g
甲基聚硅氧烷                                  6.00g
硬脂酸                                        3.00g
十六烷醇                                  3.00g
2-乙基己酸十六烷基酯                      6.00g
角鲨烷                                    6.00g
蔗糖脂肪酸酯                              3.00g
醋酸dl-α-生育酚                          0.30g
酪蛋白钠                                  1.50g
乙二胺四乙酸二钠盐                        0.03g
对羟基苯甲酸酯                            0.30g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。比较例5(乳膏剂型)被测部位：
具有适于评价的症状的部位，且能够左右或上下比较实施例56使用部位和比较例5使用部位的部位。外用方法：
1日2次(早、晚)，分别将实施例56、比较例5简单涂敷于不同的部位。外用时间：4周评价项目：与试验例13相同评价方法：与试验例13相同试验结果：
将本发明的实施例56和比较例5用于特应性皮炎患者后，比较例5完全没有治愈效果，与此相对，本发明的实施例56如图47～图50所示，显示很高的有用性。
图47～图50表示本发明实施例56使用部位的搔痒、搔挠瘢痕、红斑、苔癣化的严重程度分值的改变。由此确认本发明的实施例56能减轻特应性皮炎的搔痒、搔挠瘢痕、红斑、苔癣化这些皮肤症状，对各种症状具有很高的有用性。副作用未见一例，使用终止后也未见反弹现象，没有复发病例。
由于对搔痒具有显著的效果，因此能够切断因痒而搔、因搔导致特应性皮炎恶化的恶性循环，预防特应性皮炎的发病和恶化。另外，由于能从搔痒中解放出来，对于特应性皮炎患者的精神面貌也有效。
因此，本发明通过皮肤健全化，能够改善特应性皮炎可见的搔痒、搔挠瘢痕、红斑、苔癣化这些皮肤症状，并能够治愈这些疾病。试验例16(有关皮肤屏障机构、机能健全化，特别是表皮角质层健全化、 表皮角化细胞健全化、促进健全表皮角质层生成和细胞分化正常化的试 验)
为了观察对表皮整体的效果，以干燥皮肤、特应性皮肤为对象，测定长期连续涂敷引起的水分保持能力的变化。试样：实施例6(L-精氨酸+乙醇胺+简单剂型)实施例8(L-精氨酸+乙醇胺+乳膏剂型)比较例1(简单剂型)比较例2(透明质酸+简单剂型)
对于干燥皮肤的人使用实施例6、比较例1、比较例2，对于特应性皮肤使用实施例8。评审员：干燥皮肤的人  9名
    特应性皮肤    3名被测部位：上臂内侧(左右分别涂敷实施例、比较例)外用方法：1日2次(早、晚)，简单涂敷外用时间：4周测定方法：按照试验例3的方法测定试样涂敷开始前、涂敷2周后、涂敷4周后、涂敷终止2周后的水分保持能力。(1)与试验例3相同(2)与试验例3相同(3)与试验例3相同(4)与试验例3相同
求得水分保持能力的方法也与试验例3相同。另外，水分保持能力(比率)是以试样涂敷开始前的水分保持能力(％)为1，用其比率表示。试验装置：与试验例2相同试验结果：
以干燥皮肤为对象的试验结果如图51所示，以特应性皮肤为对象的试验结果如图52所示。通过连续涂敷本发明产品，涂敷期间水分保持能力随时间经过而增大。而且，通过连续涂敷增大的水分保持能力即使在涂敷终止2周后也仍然持续。另一方面，比较例1、比较例2即使在连续涂敷过程中也未见到效果。
通过这种涂敷终止2周后确认的水分保持能力增大效果，表明本发明产品不仅具有使表皮角质层健全化的效果，也具有使表皮角化细胞健全化、促进健全的表皮角质层生成、使细胞分化正常化的效果，证明能使表皮整体健全化。试验例17(有关皮肤屏障机构、机能健全化效果的试验，特别是有关表 皮角质层健全化的试验)
以干燥皮肤为对象进行保湿持续性试验。评审员：干燥皮肤的人7名试验方法：与试验例2相同测定方法：与试验例2相同试验装置：与试验例2相同
试样如下所述。实施例55(1％氨水+简单剂型)
28％氨水(和光纯药株式会社制)              3.57mL
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例56(氨水+L-精氨酸+简单剂型)
28％氨水(和光纯药株式会社制)              3.57mL
L-精氨酸(Nacarytesk株式会社制)            1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例57(氨水+乙醇胺+简单剂型)
28％氨水(和光纯药株式会社制)              3.57mL
乙醇胺(Nacarytesk株式会社制)              1.00g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例58(氨水+L-精氨酸+乙醇胺+简单剂型)
28％氨水(和光纯药株式会社制)              0.36mL
L-精氨酸(Nacarytesk株式会社制)            1.00g
乙醇胺(Nacarytesk株式会社制)              0.10g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。实施例59(含有L-精氨酸0.03％的米配制品+氨水+L-精氨酸+乙醇胺+简单剂型)
实施例32(含有L-精氨酸0.03％)             90.00mL
28％氨水(和光纯药株式会社制)             0.357mL
L-精氨酸(Nacarytesk株式会社制)            0.10g
乙醇胺(Nacarytesk株式会社制)              0.10g
95％乙醇                                  2.00mL
对羟基苯甲酸酯                            0.18g
精制大豆卵磷脂                            0.05g
加入蒸馏水，使总量达到100.00g。比较例1试验结果：
如图53所示，实施例55～59涂敷15分钟后的保湿效果显著，在30分钟以后保湿也持续2小时。即使在单独使用铵离子时也确认有这种保湿持续性，但是如果进一步存在L-精氨酸或乙醇胺，则显示更显著的效果。而且，如果铵离子、L-精氨酸、乙醇胺3种均存在，则效果更高。如果进一步存在米配制品，即使少量的铵离子、L-精氨酸、乙醇胺也显示出显著的效果。试验例18(有关皮肤屏障机构、机能健全化效果的试验，特别是有关表 皮角质层健全化的试验)
以特应性皮肤为对象进行水分保持能力试验。评审员：特应性皮肤4名试验方法：与试验例3相同测定方法：与试验例3相同试验装置：与试验例3相同
试样如下所述。实施例55(1％氨水+简单剂型)实施例56(氨水+L-精氨酸+简单剂型)实施例57(氨水+乙醇胺+简单剂型)实施例58(氨水+L-精氨酸+乙醇胺+简单剂型)实施例59(含有L-精氨酸0.03％的米配制品+氨水+L-精氨酸+乙醇胺+简单剂型)比较例1试验结果：
如图54所示，实施例55～59均使水分保持能力增大。即使在单独使用铵离子时也确认有这种水分保持能力增大效果，但是如果进一步存在L-精氨酸或乙醇胺，则显示更显著的效果。而且，如果铵离子、L-精氨酸、乙醇胺3种均存在，则效果更高。如果进一步存在米配制品，即使少量的铵离子、L-精氨酸、乙醇胺也显示出显著的效果。试验例19(有关皮肤屏障机构、机能健全化效果的试验，特别是有关表 皮角质层健全化、表皮角化细胞健全化、促进完全表皮角质层生成和细胞 分化正常化的试验)
为了观察对表皮整体的效果，以特应性皮肤为对象，测定长期连续涂敷引起的水分保持能力的变化。试样：实施例59(含有L-精氨酸0.03％的米配制品+氨水+L-精氨酸+乙醇胺+简单剂型)评审员：特应性皮肤4名被测部位：上臂内侧外用方法：1日2次(早、晚)，简单涂敷外用时间：4周测定方法：与试验例16相同试验装置：与试验例2相同试验结果：
如图55所示，通过连续涂敷本发明产品，涂敷期间水分保持能力随时间经过而增大。而且，通过连续涂敷增大的水分保持能力即使在涂敷终止2周后也仍然持续。通过这种涂敷终止2周后确认的水分保持能力增大效果，表明本发明产品不仅具有使表皮角质层健全化的效果，也具有使表皮角化细胞健全化、促进健全的表皮角质层生成、使细胞分化正常化的效果，证明能使表皮整体健全化。
工业实用性
本发明涉及含有铵盐和/或式(1)表示的化合物的皮肤健全化剂。
Figure A9981699600561
(式中的符号参见本文)作为本发明有效成分的实例，可以例举L-精氨酸、乙醇胺。这些有效成分能够作为化学合成品获得，或者也可以作为天然物获得。作为天然物，优选由米得到的含有L-精氨酸和/或乙醇胺的物质。本发明的皮肤健全化剂作为皮肤屏障机构·机能健全化剂、特应性皮炎预防·治疗剂、皮肤保湿剂具有显著的效果。

Claims (11)

1、一种皮肤健全化剂，含有选自铵盐及其离子以及式(1)表示的化合物、其离子及其可药用盐中的一种以上成分。
(式中，R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、磷酰氧基、可以被羟基取代的芳基、氨基、磺酸基、磷脂酰氧基、可以被羟基或氨基取代的低级烷基、羧基、胍基、或被胍基取代的低级烷基；
R4、R5分别独立，表示氢原子、羟基、可以被羟基或氨基取代的低级烷基或芳基、或羧基，或者R4和R5连在一起与相邻的碳原子一起形成羰基；
R6、R7分别独立，表示氢原子、可以被羟基取代的低级烷基、低级烷基羰基、芳基、或芳烷基，或者R6表示和R2连在一起与相邻的原子一起形成5元环的可以有取代基的亚烷基；另外
式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化)
2、如权利要求1所述的皮肤健全化剂，皮肤健全化剂是皮肤屏障机构、机能健全化剂。
3、如权利要求1所述的皮肤健全化剂，皮肤健全化剂是特应性皮炎预防剂、恶化防止剂、治疗剂。
4、如权利要求1～3中任意一项所述的皮肤健全化剂，式(1)的化合物选自L-精氨酸、乙醇胺、2-甲氧基乙胺、O-磷酰基乙醇胺、2-乙氨基乙醇、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、胆碱、2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇、去甲肾上腺素、苯乙胺、乙二胺、牛磺酸、磷脂酰基乙醇胺、N-(2-羟乙基)乙酰胺、2-(甲氨基)乙醇、2-苯氨基乙醇、2-(苯甲氨基)乙醇、3-氨基-1-丙醇、2-氨基-1-丁醇、腐胺、DL-焦谷氨酸和三乙醇胺。
5、如权利要求1～3中任意一项所述的皮肤健全化剂，含有L-精氨酸、其离子和/或其可药用盐；以及
选自铵盐及离子以及式(1)’表示的化合物、其盐以及其可药用盐中的一种以上成分。
(式中，R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、磷酰氧基、可以被羟基取代的芳基、氨基、磺酸基、磷脂酰氧基、可以被羟基或氨基取代的低级烷基、胍基、或被胍基取代的低级烷基；
R4、R5分别独立，表示氢原子、羟基、或可以被羟基或氨基取代的低级烷基或芳基，或者R4和R5连在一起与相邻的碳原子一起形成羰基；
R6、R7分别独立，表示氢原子、可以被羟基取代的低级烷基、低级烷基羰基、芳基、或芳烷基，或者R6表示和R2连在一起与相邻的原子一起形成5元环的可以具有取代基的亚烷基；另外
式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化)
6、如权利要求1～3中任意一项所述的皮肤健全化剂，含有铵盐和/或离子；以及
选自式(1)’表示的化合物、其盐及其可药用盐中的一种以上成分。
(式中，R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、磷酰氧基、可以被羟基取代的芳基、氨基、磺酸基、磷脂酰氧基、可以被羟基或氨基取代的低级烷基、胍基、或被胍基取代的低级烷基；
R4、R5分别独立，表示氢原子、羟基、或可以被羟基或氨基取代的低级烷基或芳基，或者R4和R5连在一起与相邻的碳原子一起形成羰基；
R6、R7分别独立，表示氢原子、可以被羟基取代的低级烷基、低级烷基羰基、芳基、或芳烷基，或者R6表示和R2连在一起与相邻的原子一起形成5元环的可以具有取代基的亚烷基；另外
式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化)
7、如权利要求1～3中任意一项所述的皮肤健全化剂，含有L-精氨酸、其离子和/或其可药用盐；
铵盐和/或离子；以及
选自式(1)’表示的化合物、其盐及其可药用盐中的一种以上成分。
(式中，R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、磷酰氧基、可以被羟基取代的芳基、氨基、磺酸基、磷脂酰氧基、可以被羟基或氨基取代的低级烷基、胍基、或被胍基取代的低级烷基；
R4、R5分别独立，表示氢原子、羟基、或可以被羟基或氨基取代的低级烷基或芳基，或者R4和R5连在一起与相邻的碳原子一起形成羰基；
R6、R7分别独立，表示氢原子、可以被羟基取代的低级烷基、低级烷基羰基、芳基、或芳烷基，或者R6表示和R2连在一起与相邻的原子一起形成5元环的可以具有取代基的亚烷基；另外
式中的氮原子也可以被低级烷基季铵化)
8、如权利要求5～7中任意一项所述的皮肤健全化剂，式(1)’的化合物选自乙醇胺、2-甲氧基乙胺、O-磷酰基乙醇胺、2-乙氨基乙醇、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、胆碱、2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇、去甲肾上腺素、苯乙胺、乙二胺、牛磺酸、磷脂酰基乙醇胺、N-(2-羟乙基)乙酰胺、2-(甲氨基)乙醇、2-苯氨基乙醇、2-(苯甲氨基)乙醇、3-氨基-1-丙醇、2-氨基-1-丁醇、腐胺、DL-焦谷氨酸和三乙醇胺。
9、如权利要求1～8中任意一项所述的皮肤健全化剂，还含有天然物配制品。
10、如权利要求9所述的皮肤健全化剂，天然物配制品为米配制品。
11、如权利要求1～10中任意一项所述的皮肤健全化剂，还含有保湿剂。
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