CN1088083A

CN1088083A - 美容剂组合物

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Publication number: CN1088083A
Application number: CN93116599A
Authority: CN
Inventors: W·T·吉布森; G·詹金斯; J·E·内森; A·D·高; K·琼斯; A·P·泰勒
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1992-07-20
Filing date: 1993-07-19
Publication date: 1994-06-22
Also published as: CA2100910A1; ZA935234B; TW235243B; BR9302916A; EP0580409A3; JPH06157251A; AU4208093A; EP0580409A2; GB9215354D0; KR940001878A

Abstract

一种局部涂敷人发或皮肤的组合物含有二羟苯基丙氨酸(DOPA)的化学类似物。这种化学类似物可被皮肤或发囊吸收并在体内代谢，使皮肤中形成黑素或使黑素染色的头发生长。因此，该组合物使皮肤变黑成模仿阳光晒的褐色或代替灰或白发而长出黑发。

Description

本发明涉及一种适合人的皮肤，特别是头皮局部涂敷的组合物，它可增强再生头发的黑度。该组合物也适合对人的皮肤，尤其是常规裸露部分的皮肤局部涂敷，可控制皮肤变黑成合乎要求的模仿阳光引起的褐色。

黑色的人体头发被广泛认为是所希望的，特别是对随年龄增长或者是早熟的青年人头发变灰或变白。大量的治疗得到的转变是不合要求的浅色头发，而且这些治疗依赖于用染色剂或染料对头发进行局部处置，它们可对头发的变黑提供暂时或永久的所要求的深浅。

染色剂或染料的常规作用是对皮肤外部头发杆进行涂敷或渗透。染黑作用可延续直到新头发长出而恢复头发的原色，为保持所要求的黑色则必须用染色剂或染料再处置。

染色剂和染料的外敷不大方便，大多数染料在涂敷时会转到手上，或者头皮吸收一些染料会有一定程度的不适应。

头发的天然黑色是由于黑色素混和物存在，它要是真黑素和嗜黑素（pheomelania），下文中统称“黑素”，最初由酪氨酸经黑素生长成途径而衍生的，按照这个途径，酪氨酸首先转化成二羟苯基丙氨酸，下文中把它叫作“DOPA”，然后在酪氨酸酶的影响下转化成DOPA醌。之后，按图1所示的设计途径将DOPA醌经另外中间体的变化转变成真黑素或嗜黑素。

现在，为了促进再生头发更有效的变黑或者确实控制皮肤变黑成仿褐色，选择在黑色素生成途径中比酪氨酸更接近黑素的中间体将是有益的。然而许多的这些中间体是不稳定的，合成是昂贵的，或者缺乏渗透皮肤，尤其是头皮皮肤到达发球直接环境的必要能力，所说直接环境是指在生长的头发中可得到它的黑素转换的环境。

DOPA自身是不稳定的，不能用作产物企图局部涂敷到皮肤上，因为它趋向于氧化，过早地生成棕色的衍生物，该衍生物则不适于对再生头发变黑或不适于变黑皮肤。然而我们发现某些对自氧化稳定的DOPA衍生物可被局部采用，和酪氨酸自身相比，它更容易被生长的毛发或皮肤转化成黑素。

我们现已解决利用局部涂敷皮肤，特别是头发，使皮肤和/或头发变黑的问题，我们相信稳定的DOPA衍生物随后转化成黑素，在生长头发的发囊内头发露出皮肤表面之前就增强了色素形成。按照同样的机理，这种稳定的DOPA衍生物局部涂敷之后，皮肤可逐渐变黑。

这些DOPA衍生物的局部涂敷的优点在于，在涂敷所要求的部位，尤其是需要再生头发更黑的部位时它不沾污手。然而皮肤的变黑，如果需要，通常在重复涂敷后逐渐产生。

因此，本发明提供一种储藏组合物，它适合对哺乳动物皮肤局部涂敷使再生头发变黑，该组合物包括：

ⅰ）有效量的作为黑素前体的取代的DOPA，选自：

（a）DOPA的单和/或双取代酯和甲酸酯的衍生物，具有结构（10）：

其中R是-H，支链或无支链的具有1-20个碳原子的烷基或烯基，或一个氨基酸，或肽片段，y¹是-H或-OH，且y²是-H或-CH₃;

（b）具有结构（11）的DOPA的单和/或双取代碳酸酯的衍生物：

其中R¹是含1-20个碳原子的支链或无支链烷基或烯基;

（c）具有结构（12）的单和/或双取代尿烷的DOPA衍生物：

（d）具有结构（13）的单和/或双取代醚的DOPA衍生物：

（e）具有结构（14）的单和/或双取代磷酸酯和/或硫酸酯的DOPA衍生物：

其中一个X是-PO₃H₂或-SO₃H且另一个X是-H，-PO₃H₂或-SO₃H;

（f）具有结构（15）的DOPA的缩醛和缩酮衍生物：

其中R²选自-H，烷基和苯基;

（g）具有结构（16）的环碳酸酯DOPA衍生物：

（h）具有结构（17）的氨基取代的DOPA衍生物：

其中R³是R¹或一种氨基酸基;

（i）具有结构（18）羧酸酯取代的DOPA衍生物：

其中X¹是一种NH酰胺（尤其是一种氨基酸或肽）键合;

（j）具有结构（19）的连接氨基和羧酸酯基的取代DOPA衍生物;

（k）具有结构（20）的DOPA结构类似物：

其中R³选自：

（ⅰ）

，这里的X²可同可不同，

且选自-H，-OH，-NH₂或-SH，

（l）具有结构（21）的DOPA结构类似物：

其中X³是-OH或OR¹，X⁴是＝O或OR¹;

（m）具有结构（22）的DOPAC-同系物：

其中n是1-3的整数;

（n）具有结构（23）的DOPA短链和杂原子的类似物：

其中X⁵是S，O或NH，X⁶是H或COOH;

（o）具有结构（24）的谷胱甘肽衍生物：

（ⅱ）对取代DOPA的美容上可接受的赋形剂。

术语“储藏组合物”意指无微生物沾污的组合物，这种微生物沾污能够造成组合物的微生物损坏和/或取代DOPA的生物降解。

取代的DOPA

取代的DOPA选自本文所限定的具有结构（10）-（24）的DOPA衍生物组。

取代的DOPA某些优选实例是：

具有结构（50）的3，4-二羟苯基丝氨酸：

具有结构（51）的2，4，5-三羟苯基丙氨酸：

具有结构（52）的2-甲基-3-（3，4-二羟苯基丙氨酸）：

另个可能性是具有结构（53）的甲氧基酪氨酸：

和它的异构体，具有如下结构的3-羟基-4-甲氧苯基丙氨酸：

包括两个或多个取代DOPA的混和物也可用在本发明的组合物中。

在本发明组合物中存在的取代DOPA总量要足够得出可检测的增量，这是指对皮肤，尤其是头皮局部涂敷后和未处置的皮肤相比，在使皮肤变黑或再生长的头发变黑方面的增量。

有效量将取决于取代DOPA的功效，某些DOPA比另一些更加有效，但一般而言，以组合物总重计，0.0001-99.9%，优选1-50%的量可对皮肤或在对头皮局部涂敷后对发球和发囊提供足够的剂量。

组合物的储藏

本发明组合物最好以这种方式储藏，即在制作后，销售和使用之前，它将享有一段延长的贮存期限。组合物应当有个理想的贮存期限。

显而易见，取代的DOPA好象易于受细菌，霉菌和真菌以及其他微生物的攻击，尤其是在pH值接近为优选组合物特征的中性时。因此，组合物的贮存期限由于活化剂的生物降解作用而是不可接受的短限，除非采取手段来贮藏组合物。

为了储藏，组合物应当没有或基本没有能生存的微生物沾污，这种沾污能在组合物对哺乳动物皮肤或头发局部涂敷之前造成组合物的微生物破坏和/或活性剂的生物降解。但是应当了解，如本文所限定的，本发明也涉及可以含有能生存但休眠的微生物，诸如细菌孢子的这样一类组合物，条件是组合物使用之前其贮藏条件不能造成微生物实际的增殖。

可以采用一些方法来得到组合物的储藏，其实例包括如下所述：

（ⅰ）杀菌

本发明组合物的贮藏可通过杀菌除去或基本杀死所有能生存的微生物沾污。例如，实现这点可用致死剂量的γ射线辐射，加热杀菌或者利用药物工业规定的超滤技术。

（ⅱ）化学防腐剂

储藏本发明化合物，也可将其置于起防止细菌，真菌或其他微生物生长或者杀死它们作用的化学防腐剂中。

化学防腐剂的实例包括乙醇，苯甲酸，苯甲酸钠，山梨酸，山梨酸钾，丙酸钠和对羟苯甲酸的甲基，乙基，丙基及丁基酯。可以结合在本发明化合物中化学防腐剂的量一般为0.05～5%，优选为0.1-2%的重量，所选择的量要足够阻止微生物增殖。

（ⅲ）水活性抑制剂

本发明化合物也可以通过包含水活性抑制剂的方式来贮藏，这些抑制剂诸如甘油，丙二醇，山梨醇，糖和盐，例如其碱金属卤化物，硫酸盐和羧酸盐。使用水活性抑制剂时，要有足够的量结合在本发明组合物内，使降低水活性（αw）为1至＜0.9，优选＜0.85，最佳为＜0.8，这些值的最低处，酵母菌，霉菌和真菌将不能增殖。

赋形剂

本发明组合物也包括固态，半固态或液态的美容上和/或生理上的可接受的赋形剂，使取代的DOPA以合适的稀释度输送到皮肤或头发上。赋形剂的性质取决于将组合物向皮肤给药所选择的方法。赋形剂自身可为惰性，或者它自己也具有生理学或药学上效益。

应当说明，赋形剂对取代DOPA是起稀释剂，分散剂或溶剂作用的物质，因而能保证它以合适的浓度涂敷到或分布到整个头发和/或皮肤上，尤其是头皮上。赋形剂最好是这样的物质，它能有助于取代DOPA渗入皮肤，特别是到达发球的直接环境，从而改善它刺激产生生黑素的能力。作为活性增效物所选择的赋形剂其作用和个性将在本说明书后面部分详述。

本发明组合物可包括作为赋形剂的水，通常与至少一种另外的美容上可以接受的赋形剂一起使用。

可用在本发明组合物中除水以外的赋形剂包括液态或固态的润肤剂、溶剂、湿润剂、增稠剂和粉末。每种这些类型赋形剂的实例列举如下，每种赋形剂可单独使用或者以与一种或多种赋形剂的混和物使用：

润肤剂，诸如硬脂醇（十八烷醇），单蓖麻油甘油酯，单硬脂酸甘油酯，丙-1，2-二醇，丁-1，3-二醇，貂脂油，十六烷醇，异硬脂酸异丙酯，硬脂酸，棕榈酸异丁酯，硬脂酸异十六烷基酯，油醇，月桂酸异丙酯，月桂酸己酯，油酸癸酯，十八烷-2-醇，异辛醇，二十烷醇，山萮醇，棕榈酸十六烷基酯，二甲基聚硅氧烷，癸二酸二正丁酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸异丙酯，硬脂酸丁酯，聚己二醇，三己二醇，羊毛脂，可可脂，玉米油，棉籽油，牛脂，猪脂，橄榄油，棕榈仁油，菜油，红花籽油，豆油，葵花籽油，芝麻油，椰子油，花生油，蓖麻油，己酰化的羊毛脂醇，石油，矿物油，肉豆蔻酸丁酯，异硬脂酸，棕榈酸，亚油酸异丙酯，乳酸月桂酯，乳酸肉豆蔻酯，油酸癸酯，肉豆蔻酸肉豆蔻酯;

推进剂，诸如丙烷，丁烷，异丁烷，二甲醚，二氧化碳，氮氧化物;

溶剂，诸如乙醇，二氯甲烷，异丙醇，丙酮，蓖麻油，乙二醇单乙醚，二乙二醇-丁醚，二乙二醇-乙醚，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，四氢呋喃;

湿润剂，如甘油，山梨醇，2-吡咯烷酮-5-羧酸钠，可溶性胶原，邻苯二甲酸二丁酯，明胶;

粉末，如白垩，滑石，漂白土，高岭土，淀粉，树胶，胶体二氧化硅，聚丙烯酸钠，四烷基和/或三烷基芳铵绿土，化学改性的镁铝硅酸盐，有机改性的蒙脱土粘土，水合硅酸铝，煅制二氧化硅，羧基乙烯基聚合物，羧甲基纤维素钠，一硬脂酸乙二醇酯。

在本发明组合物中存在的赋形剂总量以组合物重量计，为0.1-99.999%，优选50-99%。赋形剂因此构成了组合物的平衡。

任选的皮肤受益材料和美容添加剂

本发明组合物特别方便的形式是具有或不具有头发调理性的洗发剂。

表面活性剂

当本发明组合物以洗发剂形式提供时，它通常包括的表面活性剂选自阴离子，非离子或两性离子表面活性剂或其混合物。

合适的阴离子表面活性剂是烷基硫酸盐，烷基醚硫酸盐，烷芳基磺酸盐，琥珀酸烷基酯，硫代琥珀酸烷基酯，N-烷酰基肌氨酸和α-烯磺酸盐，尤其是它们的钠、镁、铵和一、二及三乙醇胺盐。烷基通常含8-18个碳原子且可为不饱和的。烷基醚硫酸盐每个分子可含1-10个环氧乙烷或环氧丙烷单位，优选每个分子含2～3个环氧乙烷单位。

合适的阴离子表面活性剂实例包括月桂基硫酸钠，琥珀酸油醇酯钠，硫代琥珀酸月桂酯铵，月桂基硫酸铵，十二烷基苯磺酸钠，十二烷基苯磺酸三乙醇胺和N-月桂基肌氨酸钠。最佳的阴离子表面活性剂是月桂基硫酸钠，月桂基醚硫酸钠2EO和3EO，月桂基硫酸铵和月桂基醚硫酸钠1EO，2EO和3EO。

用在本发明组合物中合适的非离子表面活性剂可包括脂族（C₈-C₁₈）初级或二级直链或支链醇或者苯酚与烯化氧，通常是环氧乙烷的缩合产物，一般是6-30EO。

其它合适的非离子表面活性剂包括单或双烷基链烷醇酰胺，或烷基多糖苷。其实例包括椰子单或二乙醇酰胺，椰子单异丙醇酰胺和椰子二葡糖苷。

用在本发明组合物中合适的两性离子表面活性剂包括烷基胺氧化物，烷基甜菜碱，烷基氨丙基甜菜碱，烷基单或双链烷醇酰胺，烷基硫代甜菜碱，甘氨酸烷基酯和羧基甘氨酸烷基酯，其中的烷基有8～18个碳原子。其实例包括月桂胺氧化物，椰子单乙醇酰胺，椰子二乙醇酰胺，椰子酰胺丙基甜菜碱，椰子二甲硫丙基甜菜碱，优选椰子甜菜碱。

在本发明洗发剂组合物中表面活性剂的存在量以重量计为2-40%，优选5-30%。

如果组合物中表面活性剂存在量低于2%的重量，则导致不充足的泡沫，如存在量大于40%（重量），不会进一步增大洗涤能效，或可观测的起泡能力。

调理剂

组合物以头发调理剂方式提供时，是在涂敷后一般不从头发上淋洗掉的遗留型产物，它通常包括阳离子调理剂。作为选择，本发明组合物可为洗发剂-调理剂，它通常在使用后从头发上洗去。

合适的阳离子调理剂，不管倾向“遗留型”还是“洗去型”产物，包括美国专利No.3816616及4272515中所述的阳离子纤维素醚类，它以Polymer JR.在联合碳化物公司有售。其他合适的材料是美国专利No.4298494中所述的聚半乳甘露多糖凝胶衍生物，以Jaguar商标在Celanese-Stein Hall有售。合适材料的实例还有CTFA设计瓜耳胶羟丙基三甲铵氯化物，以商标名Jaguar C13S有售，它的阳离子基团取代程度为大约0.13。别的合适材料包括公知的Jaguar C17（取代程度大约0.25-0.31），和Jaguar C16，它是含有羟丙基取代基以及阳离子四级铵基团的羟丙基化阳离子瓜耳胶衍生物。在Jaguar C16中，取代程度为0.11-0.16，且羟丙基的取代摩尔数为0.8-1.1。

用在本发明组合物中其他的阳离子调理剂包括阳离子聚酰胺聚合物，如低分子量的己二酸/二亚乙基三胺聚酰胺，乙烯基吡咯烷酮和四级化的甲基丙烯酸二甲氨乙酯与硫酸二甲酯的共聚物（Gafquat 755，GAF公司），在美国专利No.4080310中有所陈述;含N-乙烯基吡咯烷酮，甲基丙烯酸二甲氨乙酯和聚乙二醇的接枝阳离子共聚物叙述在美国专利No.4048301中;含3-5个碳原子不饱和羧酸均聚及共聚物的氨烷基酯无机酸盐公开在美国专利No.4009256中;醚化淀粉的聚合物公开在美国专利No.3186911中。

Merck & Co.Inc.以商标 Merquat出售的高分子量的聚合物是阳离子聚合物，也适用于本发明组合物中。其代表物之一Merquat 100，高电荷的阳离子二甲基二烯丙基氯化铵盐均聚物，而Merquat 550，高电荷的阳离子共聚物是用二甲基二烯丙基氯化铵盐和丙烯酰胺制备的。这些材料在CFTA词目录中分别记作Quaternium-40和Quaternium-41。

象单、双和三烷基季铵盐的阳离子表面活性剂也可在本发明组合物中用作阳离子调理剂。合适的实例是十六烷基三甲基氯化铵，十六烷基三甲基溴化铵和硬脂基三甲基氯化铵。

使用阳离子调理剂时在本发明组合物中最好其存在量为0.01-5%重量，优选0.2-3%重量。

乳剂

本发明组合物的另一个成分形式是乳剂，在此情况下通常存在一种油或油性材料，和一种乳化剂合在一起既可提供一种油包水乳剂又可提供水包油乳剂，很大程度取决于所采用乳化剂的疏水-亲水平衡的平均值（HLB）。

油或油性材料

本发明的组合物任选地可包括一种或多种油或者其他具有油性的材料。

合适的油实例包括矿物油和菜油，油性材料如本文前面已报导的润肤剂。其他的油或油性材料包括硅油，挥发及不挥发的两者皆可，例如聚二甲基硅氧烷。

为乳剂生成目的油或油性材料存在时，它们的存在量通常为组合物体积的直至90%，优选量为体积的10-80%。

乳化剂

本发明的组合物也可任选地包括一种或多种乳化剂，它们的选择通常决定形成的乳剂是水包油型还是油包水型。

需要油包水乳剂时，选择的一个乳化剂或多个乳化剂所具有的HLB平均值通常为1-6。需要水包油乳剂时，所选的一个乳化剂或多个乳化剂具有的HLB平均值大于6。

合适的乳化剂实例列在表1，其中给出了乳化剂的化学名，市场有售的商品名和HLB平均值。

表1

乳化剂商品名 HLB值

化学名

三油酸脱水山梨糖醇酯 Arlacel 85 1.8

三硬脂酸脱水山梨糖酯 Span 65 2.1

一油酸甘油酯 Aldo MD 2.7

一硬脂酸甘油酯 Atmul 84S 2.8

一月桂酸甘油酯 Aldo MC 3.3

倍半油酸脱水山梨糖酯 Arlacel 83 3.7

一油酸脱水山梨糖酯 Arlacel 80 4.3

一硬脂酸脱水山梨糖酯 Arlacel 60 4.7

聚氧亚乙基(2)硬脂醚 Brij 72 4.9

聚氧亚乙基山梨醇

蜂蜡衍生物 G-1702 5

PEG200二月桂酸酯 Emerest 2622 6.3

一棕榈酸脱水山梨糖酯 Arlacel 40 6.7

聚氧亚乙基(3.5)壬基苯

酚醚 Emulgen 903 7.8

PEG200一硬脂酸酯 Tegester PEG

200 MS 8.5

一月桂酸脱水山梨醇酯 Arlacel 200 8.6

PEG400二油酸酯 Tegester PEG

400-DO 8.8

聚氧亚乙基(5)一硬

脂酸酯 Ethofat 60-16 9.0

聚氧亚乙基(4)脱水山梨醇

一硬脂酸酯 Tween 61 9.6

聚氧亚乙基(4)月

桂醚 Brij 30 9.7

聚氧亚乙基(5)脱水山梨

醇一油酸酯 Tween 81 10.0

PEG300一油酸酯 Neutronyx 834 10.4

聚氧亚乙基(20)脱水山

梨醇三硬脂酸酯 Tween 65 10.5

聚氧亚乙基(20)脱水山

梨醇三油酸酯 Tween 85 11.0

聚氧亚乙基(8)一硬

脂酸酯 Myrj 45 11.1

PEG400一油酸酯 Emerest 2646 11.7

PEG400一硬脂酸酯 Tegester PEG 400 11.9

聚氧亚乙基(10)一油

酸酯 Ethofat 0/20 12.2

聚氧亚乙基(10)硬

脂醚 Brij 76 12.4

聚氧亚乙基(10)

十六烷基醚 Brij 56 12.9

聚氧亚乙基(9.3)

辛基苯酚 Triton X-100 13.0

聚氧亚乙基(4)脱水山

梨醇一月桂酸酯 Tween 21 13.3

PEG600一油酸酯 Emerest 2660 13.7

PEG1000二月桂酸酯 Kessco 13.9

聚氧亚乙基脱水山梨醇

羊毛脂衍生物 G-1441 14.0

聚氧亚乙基(12)月

桂醚 Ethosperse LA-12 14.4

PEG1500二油酸酯 Pegosperse 1500 14.6

聚氧亚乙基(14)月

桂酸酯 Arosurf HFL-714 14.8

聚氧亚乙基(20)脱水山

梨醇一硬脂酸酯 Tween 14.9

聚氧亚乙基(20)脱水山梨

醇一油酸酯 Tween 80 15.0

聚氧亚乙基(20)硬

脂基醚 Brij 78 15.3

聚氧亚乙基(20)脱水山

梨醇一棕榈酸酯 Tween 40 15.6

聚氧亚乙基(20)

十六烷基醚 Brij 58 15.7

聚氧亚乙基(25)氧亚

丙基一硬脂酸酯 G-2162 16.0

聚氧亚乙基(20)山

梨醇一月桂酸酯 Tween 20 16.7

聚氧亚乙基(23)

月桂醚 Brij 35 16.9

聚氧亚乙基(50)

一硬脂酸酯 Myrj 53 17.9

PEG4000一硬脂 Pegosperse 4000

酸酯 MS 18.7

前列的乳化剂无意限制本发明，只不过选择可用于本发明中合适乳化的乳化剂。

应当了解，如果需要时可使用两个或多个乳化剂。

乳化剂或其混和物的量，可任选地结合在本发明组合物中，以组合物重量计，为1-50%，优选为2-20%，最佳为2-10%。

水

本发明组合物也可包括水，通常可直到80%，优选5-80%的体积。

硅氧烷表面活性剂

本发明组合物也可任选地包括高分子量的硅氧烷表面活性剂，它也起乳化剂的作用，代替或添加到已陈述的可任选的乳化剂。

硅氧烷表面活性剂是二甲基聚硅氧烷与聚氧亚乙基和/或聚氧亚丙基副链的高分子量聚合物，分子量一般是10，000-50，000。

二甲基聚硅氧烷聚合物可以挥发性硅氧烷而方便地作为分散体来提供，例如，分散体包括1-20%体积的聚合物和80-99%体积的挥发性硅氧烷。理想的情况是分散体由10%体积的聚合物分散在挥发性硅氧烷中构成。

聚硅氧烷聚合物分散在其中的挥发性硅氧烷实例包括聚二甲基硅氧烷（五聚物和/或六聚物）。

特别优选的硅氧烷表面活性剂是环甲硅氧烷和二甲硅氧烷（cyclomethicone and dimethicone）的共聚醇，如DC3225C Formulation Aid，Dow Corning有售。另一个是月桂基甲硅氧烷（laurylmethicone）共聚醇，如DC Q2-5200，也在Dow Corning有售。

组合物中存在硅氧烷表面活性剂时，其量一般直到25%，优选0.5-15%的乳剂重量。

活性增强剂

按照本发明的组合物也可任选地包括活性增强剂。

活性增强剂可从广泛围的分子中选择，只要该分子能以不同方式起增进取代的DOPA效能的作用。专门一类的活性增强剂包括（a）毛发生长刺激剂和（b）渗透增益剂，它们存在能进一步改善取代的DOPA穿过角质层达到其作用位置传输能力，特别是到达毛囊的直接起作用的环境。

某些活性增强剂也可对取代DOPA起赋形剂的作用。

（a）毛发生长刺激剂

ⅰ.自身具有刺激或增加头发生长以及所谓加大取代的DOPA效果的能力，使再生长的头发变黑，这样一些物质的实例包括：例如氯化苯甲烃铵，氯化苄乙氧铵，苯酚，雌甾二醇，二苯羟胺盐酸盐，氯苯吡胺马来酸酯，叶绿酸衍生物，胆固醇，水杨酸，胱氨酸，甲硫氨酸，红辣椒酊剂，烟酸苄酯，d1-薄荷醇，薄荷油，泛酸钙，泛酰醇，蓖麻油，4-异丙基环庚二烯酚酮，氢化泼尼松，间苯二酚。

自身具有增大终端毛发生长速度能力的另外一些物质包括：

ⅱ.α-1，4-酯化的二糖，Choay.S.A.在EP-A-O 064012中所述，具有如下结构（100）：

其中Z代表氮官能团，如叠氮化物或含结构-NHB的基团，这里的B是-H或者象乙酰基或硫酸根与有机或无机阳离子以盐形式的官能团;

M代表-H，或SO₃M₁，这里的M₁是个有机或金属阳离子，尤其是碱金属离子;或者是乙酰基;

R代表C₁-C₄烷基，尤其是甲基，或是芳基;

A代表象酸或-COOR₁的官能团，这里的R₁是-H或C₁-C₄烷基，尤其是甲基，或者是金属，尤其是碱金属;酯化的低聚糖，如Unilever在EP-A-O211610中所述，包括至少一个酯化的含有糖醛酸基的二糖单位，具有结构（101）：

以及具有结构（102）的己糖胺：

其中R¹是-H，C₃-C₁₀烷基或

，R″是-H，C₁-C₄烷基，-CO（CH₂）_mCH₃，-SO₃M，R′′′是-H，-CH（CH₂）_mCH₃，或-SO₃M，M是-H，金属或有机阳离子，n是零或1-7的整数，m是零或1-2的整数;记作R″的基团可同可不同，接自吡喃糖环结构上的一个R″基以配糖健合联接，可具有的构型为α-1，3，α-1，4，β1，3或β-1，4;且-COOR′，-CH₂OR″和-OR″基团相对于吡喃糖环有两种构型。

ⅲ.长压定（Minoxidil）葡糖苷酸，如Unilever在EP-O242967中所述。

ⅳ.硫酸长压定，如Upjohn Co在WO86/04231中所述。

ⅴ.长压定，及其别的衍生物，Upjohn Co.在美国专利4139619中所述。

ⅵ.乙二胺四乙酸或其盐，如Redken Laboratories，Inc.在美国专利4814351中所述。

ⅶ.直接含蛋白多糖酶抑制剂，例如1，10-菲咯啉，如Unilever在EP-0277428中所述。

ⅷ.葡萄糖氨基聚糖酶抑制剂，Unilever在EP-0277428中所述，如糖醛酸内酯（aldonolactones）和酯化的糖醛酸内酯（aldonolactones）;其优选实例包括：

L-半乳糖酸-1，4-内酯，L-阿糖-1，5-内酯，D-岩藻糖（Fucono-）-1，5-内酯，D-葡糖二酸（Glucaro-）-1，4-内酯，D-葡糖醛酸-1，4-内酯，半乳糖酸内酯，2-乙酰氨基-2-脱氧葡糖酸内酯，2-乙酰氨基-2-脱氧半乳糖酸内酯，D-葡糖二酸-1，4∶6，3-二内酯，L-Idaro-1，4-内酯，2，3，5-三-O-乙酰基-D-葡糖二酸-1，4-内酯，2，5-二-O-乙酰基-D-葡糖二酸-1，4∶6，3-二内酯。

ⅸ.葡糖氨基聚糖酶抑制剂，Unilever在EP0277428中所述，如单糖或酯化的单糖，其优选实例包括：N-乙酰基葡糖胺，N-乙酰基半乳糖胺，D-半乳糖胺，D-葡糖胺-3-硫酸盐，N-乙酰基甘露糖胺。

ⅹ.葡糖氨基聚糖链细胞摄取抑制剂，Unilever在EPO 277428中所述，如己糖醛酸及其酯。

xi.糖苷酶活性的化学抑制剂，Unilever在EPO 334586中所述，选自内酰胺，其优选实例包括：

D-葡糖二酸-1，5-二内酰胺，L-半乳糖酸-1，4-内酰胺，L-阿糖-1，5-内酰胺，D-岩藻糖-1，5-内酰胺，D-葡糖二酸-1，4-内酰胺，D-葡糖醛酸-6，3-内酰胺，1，2，5-三-0-乙酰基-D-葡糖醛酸-6，3-内酰胺，2-乙酰氨基-2-脱氧葡糖醛酸内酰胺，2-乙酰氨基-2-脱氧半乳糖酸内酰胺，D-葡糖二酸-1，4∶6，3-二内酰胺，L-Idaro-1，4-内酰胺，2，3，5-三-O-乙酰基-D-葡糖二酸-1，4-内酰胺，2，5-二-O-乙酰基-D-葡糖二酸-1，4∶6，3-二内酰胺，D-葡糖二酸-1，5-内酰胺乙基酯。

xii.蛋白激酶C酶的化学活化剂，如Unilever在EP 0334585中所述的，选自二酰基甘油，

其优选的例子包括：

1，2-二丁酰基-rac-甘油

1，2-二己酰基-sn-甘油

1，2-二辛酰基-rac-甘油

1，2-二辛酰基-sn-甘油

1，2-二癸酰基-rac-甘油

1-油酰基-2-乙酰基-rac-甘油

1-油酰基-2-乙酰基-sn-甘油

1-硬脂酰-2-花生酰-sn-甘油

1，2-二硬脂酰-rac-甘油

1，2-双十五酰-sn-甘油

1，2-双十五酰-rac-甘油

1，2-二棕榈酰-rac-甘油

1，2-二棕榈酰-sn-甘油

1，2-双十七酰-rac-甘油

1，2-二油酰-sn-甘油

1，2-二油酰-rac-甘油

1，2-二花生酰-sn-甘油

1，2-双二十酰-sn-甘油

1，2-双二十二酰-rac-甘油，和

1，2-双二十八酰-sn-甘油。

xiii.葡糖胺聚糖酶抑制剂，如Unilever在EP 0348184中所述，选自醛糖酰单内酯或醛糖酸单内酯衍生物。

优选的醛糖酰单内酯（aldonomonolactone）衍生物的例子包括：

6-乙酰基-半乳糖酸-1，4-内酯

6-丙酰基-半乳糖酸-1，4-内酯

6-丁酰基-半乳糖酸-1，4-内酯

2-丙酰氨基-2-脱氧葡糖酸内酯

2-丁酰氨基-2-脱氧葡糖酸内酯

2-丙酰氨基-2-脱氧半乳糖酸内酯

2-丁酰氨基-2-脱氧半乳糖酸内酯

6-丙酰基-2-乙酰氨基-2-脱氧葡糖酸内酯

二乙酰基-6-丙酰基-2-乙酰氨基-2-脱氧葡糖酸内酯

6-丁酰基-2-乙酰氨基-2-脱氧半乳糖酸内酯

二乙酰基-6-丁酰基-2-乙酰氨基-2-脱氧半乳糖酸内酯

2，3，5，6-四乙酰基-半乳糖酸-1，4-内酯

2，3，5-三乙酰基-6-丙酰半乳糖酸-1，4-内酯

三乙酰基-2-丙酰氨基-2-脱氧半乳糖酸内酯

三乙酰基-2-丁酰氨基-2-脱氧葡糖酸内酯

6-甲基-葡糖二酸-1，4-内酯

2，3，5，6-四甲基-葡糖二酸-1，4-内酯

6-甲基-2，3，5-三乙酰基葡糖二酸-1，4-内酯

6-甲基-3-甲基-葡糖二酸-1，4-内酯，和

6-甲基-3-乙酰基-葡糖二酸-1，4-内酯;

和优选的醛糖酸单内酯（alduronomonolactone）

衍生物的例子包括：

1，2，5-三乙酰-葡糖醛酸-6，3-内酯。

xiv.葡糖胺聚糖酶抑制剂，如Unilever在EP 0348184中所述，选自酰化的单糖，

优选的酰化单糖的例子包括：

2-丙酰氨基-2-脱氧葡萄糖

1，3，4，6-四乙酰-2-丙酰氨基-2-脱氧葡萄糖

2-丁酰氨基-2-脱氧半乳糖

1，3，4，6-四乙酰-2-丁酰氨基-2-脱氧半乳糖

2-硫酰氨基-2-脱氧半乳糖

2-硫酰氨基-2-脱氧葡萄糖

2-丁酰氨基-2-脱氧甘露糖

1，3，4，6-四乙酰-2-丁酰氨基-2-脱氧甘露糖

2-丁酰氨基-2-脱氧葡萄糖，和

1，3，4，6-四乙酰-2-丁酰氨基-2-脱氧葡萄糖

xv.焦谷氨酸的酯，如Lever Brothers Company在美国专利No.4774255中所述。

其优选的例子包括：

焦谷氨酸甲酯

焦谷氨酸乙酯

焦谷氨酸正丙酯

焦谷氨酸正丁酯

焦谷氨酸正己酯

焦谷氨酸正庚酯

焦谷氨酸正辛酯

焦谷氨酸正壬酯

焦谷氨酸正癸酯

焦谷氨酸正十一烷基酯

焦谷氨酸正十二烷基酯

焦谷氨酸正十三烷基酯

焦谷氨酸正十四烷基酯

焦谷氨酸正十六烷基酯

焦谷氨酸正十八烷基酯

焦谷氨酸正二十烷基酯

焦谷氨酸异丙酯

焦谷氨酸2-甲基己基酯

焦谷氨酸2-乙基己基酯

焦谷氨酸3，7-二甲基辛基酯

焦谷氨酸2-己基癸基酯

焦谷氨酸2-辛基十二烷基酯

焦谷氨酸2，4，4-三甲基-1-戊烷酯

焦谷氨酸甲基辛基酯

2-[焦谷氨酰氧]-丙酸

甲基-2-[焦谷氨酰氧]-乙酸酯

乙基-2-[焦谷氨酰氧]-正丙酸酯

乙基-2-[焦谷氨酰氧]-正丁酸酯

乙基-2-[焦谷氨酰氧]-异丁酸酯

乙基-2-[焦谷氨酰氧]-正戊酸酯

乙基-2-[焦谷氨酰氧]-正己酸酯

乙基-2-[焦谷氨酰氧]-正庚酸酯

乙基-2-[焦谷氨酰氧]-正辛酸酯

乙基-2-[焦谷氨酰氧]-正壬酸酯

乙基-2-[焦谷氨酰氧]-3-羟基丁酸酯

异丙基-2-[焦谷氨酰氧]-正丙酸酯

异丙基-2-[焦谷氨酰氧]-正辛酸酯

正丙基-2-[焦谷氨酰氧]-正丙酸酯

正丙基-2-[焦谷氨酰氧]-正辛酸酯

硬脂酰-2-[焦谷氨酰氧]-正丙酸酯

12-羟基硬脂酰-2-[焦谷氨酰氧]-正丙酸酯

硬脂酰-2-[焦谷氨酰氧]-正硬脂酸酯

棕榈基-2-[焦谷氨酰氧]-正丙酸酯

亚麻基-2-[焦谷氨酰氧]-正丙酸酯

亚麻基-2-[焦谷氨酰氧]-正辛酸酯

月桂基-2-[焦谷氨酰氧]-正辛酸酯

硬脂基-2-[焦谷氨酰氧]-正辛酸酯

甘油基单（2-[焦谷氨酰氧]-正丙酸酯）

甘油基单（2-[焦谷氨酰氧]-正辛酸酯），和

甘油基双（2-[焦谷氨酰氧]-正丙酸酯）。

xvi.己葡糖二酸或酰化的己葡糖二酸，或其盐或酯，如Unilever在EP378388中所述的。

其优选的例子包括

阿洛葡糖二酸

阿卓葡糖二酸

葡糖二酸

甘露葡糖二酸

古洛葡糖二酸

艾杜糖二酸

半乳糖二酸

塔罗糖二酸，和

它们的二钠盐。

xvii.芳基取代的乙烯，如Unilever在EP 403238中所述，其优选的例子包括：

1-羧基-2-（4-羟基苯基）乙烯

1，1-二羧基-2-（4-羟基苯基）乙烯

1，1-二氰基-2-（4-羟基苯基）乙烯

1-羧基-2-（3，4-二羟基苯基）乙烯

1，1-二氰基-2-（3-羟基苯基）乙烯

1-氰基-1-羧基-2-（2，5-二羟基苯基）乙烯

1-羧基-1-氰基-2-（3，4-二羟基苯基）乙烯

1，1-二氰基-2-（3，4-二羟基苯基）乙烯

1，1-二氰基-2-（3-甲氧基-4，5-二羟基苯基）乙烯

1，1-二氰基-2-（3，4，5-三羟基苯基）乙烯

1-酰氨基-1-氰基-2-（3，4-二羟苯基）乙烯

1-硫代酰氨基-1-氰基-2-（3，4-二羟苯基）乙烯

1-氰基-2-（4-羟苯基）乙烯

1，1-二氰基-2-（3-羟基-4-硝基苯基）乙烯

1，1-二氰基-2-羟基-2-（4-羟苯基）乙烯

1，1-二氰基-2-（3-甲氧基-4-羟苯基）乙烯

1，1-二氰基-2-（3，5-二羟苯基）乙烯

1，1-二氰基-2-羟基-2-（3，4，5-三羟苯基）乙烯

1-羧基-1-氰基-2-（4-甲氧基苯基）乙烯

1-羧基-1-氰基-2-（4-氟苯基）乙烯

1-羧基-1-氰基-2-（3-甲氧基-4-羟苯基）乙烯

1-羧基-1-氰基-2-（3，5-二甲氧基-4-羟苯基）乙烯

1-羧基-1-氰基-2-（4-羟苯基）乙烯

1-羧基-1-氰基-2-（4-苯基甲醛）乙烯，和

1-氰基-1-羧基-2-（2，5-二羟苯基）乙烯

xviii.N-酰化氨基酸，如Unilever在EP415598中所述。其优选的例子包括：

N-乙酰基甘氨酸

N-乙酰基羟基脯氨酸

N-乙酰基丙氨酸

N-乙酰缬氨酸

N-乙酰亮氨酸

N-乙酰基异亮氨酸

N-乙酰基苯丙氨酸

N-乙酰酪氨酸

N-乙酰脯氨酸

N-乙酰丝氨酸

N-乙酰苏氨酸

N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰胱氨酸

N-乙酰基甲硫氨酸

N-乙酰色氨酸

N-月桂酰甘氨酸

N-棕榈酰甘氨酸

N-肉豆蔻酰甘氨酸

N-月桂酰基羟基脯氨酸

N-辛酰甘氨酸

N-辛酰基羟基脯氨酸

N-己酰甘氨酸

N-乙酰天冬氨酸

N-月桂酰天冬氨酸

N-棕榈酰天冬氨酸

N-辛酰天冬氨酸

N-乙酰谷氨酸

N-月桂酰谷氨酸

N-棕榈酰谷氨酸

N-辛酰谷氨酸

N-乙酰精氨酸

N-乙酰赖氨酸

N-乙酰组氨酸

N-乙酰鸟氨酸

N-乙酰基羟赖氨酸

N-乙酰瓜氨酸

N-月桂酰赖氨酸

N-月桂酰瓜氨酸

N-棕榈酰瓜氨酸

N-棕榈酰鸟氨酸

N-辛酰赖氨酸，和

N-辛酰瓜氨酸。

（b）渗透增强剂

如前所述，渗透增强剂的存在可通过改善取代的DOPA经过角质层到其作用部位的输送而得益，特别是输送到接近皮肤乳头的毛囊球的直接环境。

渗透增强剂可因此以各种方式起作用。例如，它可改善取代的DOPA在皮肤表面的分配，或当局部涂敷时可增加组合物进入皮肤的分配，所以有助于到达其作用部位的通过。也涉及其他提高头发生长促进剂增益的机制。

渗透增强剂的例子包括：

2-甲基丙-2-醇

丙-2-醇

乙基-2-羟基丙酸酯

己-2，5-二醇

POE（2）乙基醚

二（2-羟丙基）醚

戊-2，4-二醇

丙酮

POE（2）甲基醚

2-羟基丙酸

2-羟基辛酸

丙-1-醇

1，4-二噁烷

四氢呋喃

丁-1，4-二醇

丙二醇二壬酸酯

聚氧亚丙基15硬脂基醚

辛醇

油醇的POE酯

油醇

月桂醇

己二酸二辛酯

己二酸二癸酯

己二酸二异丙酯

癸二酸二异丙酯

癸二酸二丁酯

癸二酸二乙酯

癸二酸二甲酯

癸二酸二辛酯

辛二酸二丁酯

壬二酸二辛酯

癸二酸二苄酯

邻苯二甲酸二丁酯

壬二酸二丁酯

肉豆蔻酸乙酯

壬二酸二甲酯

肉豆蔻酸丁酯

琥珀酸二丁酯

邻苯二甲酸二癸酯

油酸癸酯

己酸乙酯

水杨酸乙酯

棕榈酸异丙酯

月桂酸乙酯

2-乙基己基壬酸酯

异硬脂酸异丙酯

月桂酸丁酯

苯甲酸苄酯

苯甲酸丁酯

月桂酸己酯

癸酸乙酯

辛酸乙酯

硬脂酸丁酯

水杨酸苄酯

2-羟基丙酸

2-羟基辛酸

二甲亚砜

N，N-二甲基乙酰胺

N，N-二甲基甲酰胺

2-吡咯烷酮

1-甲基-2-吡咯烷酮

5-甲基-2-吡咯烷酮

1，5-二甲基-2-吡咯烷酮

1-乙基-2-吡咯烷酮

氧化膦

糖酯

四氢呋喃醇

尿素

二乙基间甲苯甲酰胺，和

1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。

当按照本发明采用它时，活性增强剂的量（占组合物重量）通常为0.1～50%，较好为0.5～25%，最好为0.5～10%。

其他化妆品添加剂

可任选采用的普通添加剂的例子包括防腐剂，如对羟基苯甲酸酯;防晒剂，如丁基甲氧基二苯甲酰甲烷（PARSOL1789）和辛基甲氧基肉桂酸酯（PARSOL MCX）;抗氧化剂，如丁基羟基甲苯;湿润剂，如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、动物胶、聚乙二醇（如PEG200-600）;缓冲剂，如同碱（如三乙醇胺或氢氧化钠）在一起的乳酸;蜡，如蜂蜡、地蜡、石蜡;植物提取物，如芦荟维拉木、玉米花、金缕梅、接骨木花、黄瓜;增稠剂;活性增强剂;着色剂和香料。化妆品添加剂可形成组合物的余量

组合物的使用

本发明组合物主要供人的皮肤，特别是头皮的局部涂敷，以促进再生长的头发变黑。使用时，少量的组合物，例如1-5ml，涂敷到暴露的皮肤面，特别是头发上，取自合适的容器或涂敷用具，如果需要，然后用手或手指或合适的器具将其涂在和/或擦到皮肤上。当组合物是洗发剂和/或头发调理剂时，可用普通的方式将其涂到头发（和头皮）上，并用水漂洗或不漂洗去除。重复使用一般将达到最好的效果。

该组合物也适于皮肤的局部涂敷，以便促进皮肤变黑，成为通常暴露在阳光下或人为紫外线辐射下的模拟褐色。用时，将少量，如1-2ml涂敷并擦柔到皮肤上。重复使用后，例如每天二次经一个周期七天到十天，一般皮肤将逐渐变黑。

再生头发变黑实验

为验证取代的DOPAs能使再生头发变黑，进行体外实验，在实验中将分离的活的人体毛囊与选择的取代DOPAs接触经一个直到7天的周期，接着每天用系列鉴定器观察并记录任何变黑情况。

现在将叙述单个毛囊的分离和它的培养。

毛囊从皮肤分离

实验方法包括的重要步骤是从皮肤，特别是人皮肤，通过显微切割将具有无损伤发球的毛囊分离，最好不经本领域其他人主张的酶预处理。

通过普通的显微解剖方法分离带有完整的无损伤的和功能完全的发球毛囊，甚至没有酶预处理，鉴于在毛囊和其穿过真皮的皮肤组织之间的粘附程度，实际上是不可能的。因此，从毛囊分离真皮几乎总是引起发球的损伤。

从定位头发的皮下脂肪组织分离带有完整的无损伤发球的毛囊的关键步骤相应包括在表皮下或皮肤表面切割毛囊的发杆，以便留下完整和无损伤的，同时仍支承部分发杆的发球。

最好在皮下脂肪界面切断毛囊的发杆。

可采用任何合适的切割工具以这种方式切割发杆，但优选角膜刀或曲解剖刀。

然后通过从松连的通常包围着发球的皮下脂肪机械分离头发使带有连着发杆残根的发球从皮肤分离。完成这些要在真皮或皮肤上层分离并去除之后进行，以避免脱出时损伤发球。

然后将带有连发杆残根的发球以其他无损害和功能完全的存活态转移到营养介质中。

分离毛囊的培养

为接着进行能影响将来发展的实验，将按上述技术分离的毛囊转移到合适的培养介质中。

按照优选的培养方法，将分离的毛囊保持在500μl Williams E介质中，该介质含浓度1mM的实验物（取代的DOPA），温度37℃，在5%CO₂+95%空气的气氛下于24多孔皿（Corning）的单个孔中进行，这样可以仔细观察颜色和测量单个的毛囊。

Williams E介质可由FLOW Laboratory以Catalogue No.12-502购得。Williams E介质的配方按Williams GM等人，在Experimental Cell Research 69（1971）106页中所述。

培养7天毛囊上发杆长度大小和颜色变化，即变黑情况，用Nikon Diaphot带目镜测量十字线的反转双筒光学显微镜完成。

此外，照相资料表明这种变黑（如果有）和长度的增加与毛囊结构的任何破坏没有联系。

可以采用几种不同的生物化学和形态测量分析来研究一种物质对活的毛囊的作用。例如在生长介质中含有氚化胸苷，接着从生长介质中分离出毛囊，用自动辐射照相术检查表明在新分离的毛囊中发生了典型的细胞分裂花样，大部分胸苷的吸收发生在毛囊球的母细胞中，邻接皮肤乳头。保持7天，这些花样保持不变。

实验取代的DOPSs使再生头发变黑的能力。

采用本文所述的技术实验几种物质使头发在生长过程中变黑的能力。

在上述条件下将一组8根新分离的毛囊保持在Williams E介质中，对于对比组毛囊，介质不含实验物质。对另一组毛囊，介质则含浓度0.1-1mM的实验物质。在所有情况下生长介质另外含L-谷氨酰胺（2mM）、青霉素（50IU/ml）、链霉素（50μg/ml）、胰岛素（10μg/ml）和氢化可的松（10ng/ml）。

在培育期开始和培育2天或4天之后将毛囊照相。在培养期间检查毛囊的生长和形态。

对于一些试验物质观察到毛囊变黑，并观察到发根以黑色的发杆从毛囊中长出。在对比组情况下发杆带着很少颜色或无色生长，毛囊不变黑。而且，作为比较使用的一些其他物质也没能引起发杆或毛囊变黑。

实验的材料和观察的结果如下：

试剂观察到变黑

0.1mM二羟苯基丝氨酸是（48小时后）

0.1mM2-甲基-3-（3，4-二羟苯基）丙氨酸是（48小时后）

1mM3-甲氧基-4-羟苯基丙氨酸是（96小时）

1mM甲基-3，4-二乙酰-L-DOPA盐酸化物是（96小时）

1mM3，4-二乙酰-L-DOPA盐酸化物是（96小时）

1mM乙基D-L-3，4-DOPA盐酸化物无

1mM丁基D-L-3，4-DOPA盐酸化物无

1mM己基D-L-3，4-DOPA盐酸化物无

1mM辛基D-L-3，4-DOPA盐酸化物无

对于各种实验材料，优选前二种，即二羟苯基丝氨酸和2-甲基-3-（3，4-二羟苯基）丙氨酸，因为它们不抑制或损害毛囊，而其他实验材料引起对毛囊的某些损伤。

确定这些毛囊形成黑素，工艺基础是Gardon和Gilchrest工艺，1989。对于每次检验，12个培养毛囊放入500μl的1MNaOH中并在4℃培育过夜。然后使毛囊均化并以14000rpm离心2分钟。去除上清液，将200μl试样加到96孔板上，然后以540nm分光光度测定黑素含量。由溶于1M NaOH中的合成黑素制作标准曲线。通过Folin & Lowry方法测定每个试样的蛋白质含量，吸光度读数在540nm。试样一般需要1∶100稀释度以符合用牛血清清蛋白制作的标准曲线范围内。结果以μg黑素/mg可溶蛋白质表示。

结果如下：

实验物质 μg黑素/mg可溶蛋白质

二羟苯基丝氨酸 6.31

2-甲基-3-（3，4-二羟苯基）丙氨酸 8.36

无（对照） 1.11

产品形成和包装

本发明局部施用组合物可以配制成洗发剂或头发调理剂，或配制成粘度4000-10000mpas的洗剂，粘度20000-100000mpas或更粘的流体乳膏。该组合物可用合适的容器包装，以适应其粘度并供消费者方便使用。

例如，洗发剂、头发调理剂、洗剂或流体乳膏的包装可用瓶子或滚球涂敷器或喷射驱动的喷雾装置或装有适合手指操作的泵的容器。当组合物是乳膏时，可简单地贮存在不变形的瓶中或挤压容器中，如管状或有盖子的容器。

本发明也可相应地提供含有如本文所限定的美容上可接受的组合物的封闭容器。

实施例

通过下列实施例进一步说明本发明。

实施例1

该实施例说明本发明的洗剂。

成分 %w/w

3，4-二羟苯基丝氨酸 2

硅氧烷表面活性剂 10

挥发性硅氧烷 14

矿物油 1.5

2-羟基辛酸 1

2-羟基丙酸 5

丁二醇 10

氯化钠 2

1-脯氨酸 0.1

中和剂适量

防腐剂适量

香料适量

水适量

实施例2

该实施例说明本发明的流体乳膏

成分 %w/w

2，4，5-三羟苯基丙氨酸 3

挥发性硅氧烷（DC 345） 8.2

硅氧烷表面活性剂（DC 3225C） 12

凡士林 0.5

矿物油 1.5

Parsol MCX（甲氧基肉桂酸辛酯） 3

氯化钠 2

丁二醇 10

1-脯氨酸 0.1

2-羟基辛酸 1

2-羟基丙酸 5

中和剂适量

防腐剂适量

香料适量

水适量

实施例3

该实施例说明本发明乳膏

成分 % w/w

2-甲基-3-（3，4-二羟苯基）丙氨酸 2

挥发性硅氧烷（DC 345 流体） 8.2

硅氧烷表面活性剂（DC 3225C） 12

矿物油 1.5

凡士林 0.5

Parsol MCX（甲氧基肉桂酸辛酯） 1.5

2-羟基辛酸 1

2-羟基丙酸 5

氯化钠 2

丁二醇 10

1-脯氨酸 0.1

中和剂（含水相到4.5）适量

防腐剂适量

香料适量

水到100

实施例4

该实施例说明本发明洗剂

成分 % w/w

甲氧基酪氨酸 1

硅氧烷表面活性剂（DC 3225C） 10

挥发性硅氧烷（DC 345） 14

矿物油 1.5

Parsol MCX（甲氧基肉桂酸辛酯） 3

丁二醇 10

氯化钠 2

1-脯氨酸 0.1

2-羟基辛酸 1

2-羟基丙酸 5

中和剂适量

香料适量

防腐剂适量

水适量

在实施例中本发明的DOPA的其他类似物可用来替代。2-甲基-3-（3，4-二羟基苯基）丙氨酸或二羟苯基丝氨酸可用来替换上述洗剂中的甲氧基酪氨酸。

实施例5

该实施例说明本发明防晒膏。

成分 % w/w

2-甲基-3-（3，4-二羟基苯基）丙氨酸 2

聚氧亚乙（2）十八烷醇 3

聚氧亚乙基（21）十八烷醇 2

十六烷醇 1.5

软的白蜡 1.5

硅氧烷流体200 5

液体石蜡 8

甘油 2

防腐剂 0.5

水到100

实施例6

该实施例说明本发明乳膏.

成分 % w/w

3，4-二羟苯基丝氨酸 2

肉豆蔻酸异丙酯 13.5

蜂蜡 3

硅氧烷流体200 5

防腐剂 0.5

水到100

＊可从Goldschmidt以ABIL W508购得

实施例7

该实施例说明本发明洗剂。

成分 % w/w

2，4，5-三羟苯基丙氨酸 2

硅氧烷表面活性剂 10

挥发性硅氧烷 14

矿物油 1.5

2-羟基辛酸 1

2-羟基丙酸 5

丁二醇 10

氯化钠 2

氨基酸 0.1

中和剂适量

防腐剂适量

香料适量

水适量

实施例8

该实施例说明本发明洗剂.

成分 % w/w

2-甲基-3-（3，4-二羟苯基）丙氨酸 3

硅氧烷表面活性剂 10

挥发性硅氧烷 14

矿物油 1.5

2-羟基辛酸 1

2-羟基丙酸 5

丁二醇 10

氯化钠 2

氨基酸 0.1

中和剂适量

防腐剂适量

香料适量

水适量

实施例9

该实施例说明本发明洗剂.

成分 % w/w

甲氧基酪氨酸 1

硅氧烷表面活性剂 10

挥发性硅氧烷 14

矿物油 1.5

2-羟基辛酸 1

2-羟基丙酸 5

丁二醇 10

氯化钠 2

氨基酸 0.1

中和剂适量

防腐剂适量

香料适量

水适量

实施例10

实施例说明本发明无水配方。

成分 %w/w

二羟苯基丝氨酸 5

异丙醇 10

乙基己基棕榈酸酯 8.7

抗氧化剂 0.1

挥发性硅氧烷到100

实施例11

该实施例说明本发明洗发剂

成分 % wt

月桂基硫酸铵/

月桂醚硫酸铵 8.00

椰子二乙醇酰胺 3.00

丁基羟甲苯（BHT） 0.05

BRIPHOS 03 D¹1.05

3，4-二羟苯基丝氨酸 5.00

水解丝蛋白 0.10

CARBOPOL 1342 0.40

聚乙氧基化羊毛脂 0.30

JAGUAR C13S 0.30

TIMIRON MP-1005 0.06

三乙醇胺 0.80

硅氧烷乳剂（50%）²6.00

香料、防腐剂适量

水到100

1.BRIPHOS 03D是磷酸的酯和油醇的聚乙二醇醚的混合物。

2.硅氧烷乳剂含50%（重量）硅氧烷油（60000cs）、4%（重量）鲸蜡十八烷醇和25%（重量）SLES 2EO。在主容器中将月桂基硫酸铵/月桂基醚硫酸铵和BHT加热到5℃，使BHT熔化，并不断地搅拌。

边搅拌边使CARBOPOL 1342以50%分散于水中，并将得到的分散液加到主容器中。

将聚乙氧基化羊毛脂在70-75℃熔化并加入主容器中。

边搅拌边将椰子二乙醇酰胺和BRIPHOS 03D加到主容器中。

将JAGUAR C13S分散到35%的水中并加到主容器中，以高剪切力混合。

将防腐剂、水解丝蛋白、三乙醇胺和香料加到主容器中，接着加硅氧烷乳剂，最后加入TIMIRON MP-1005。

实施例11的洗发剂组合物在0℃和在室温贮存6个月后是稳定的。在37℃和45℃贮存4个月后发现一些分离现象。

实施例12

该实施例也说明本发明洗发剂。

成分 %wt

月桂基硫酸铵/月桂基醚硫酸铵 8.00

椰子二乙醇酰胺 3.00

BHT 0.05

BRIPHOS 03D 1.05

2，4，5-三羟苯基丙氨酸 4.00

水解丝蛋白 0.10

Xanthan胶 0.40

聚乙氧基化羊毛脂 0.30

JAGUAR C 13S 0.30

TIMIRON MP-1005 0.06

三乙醇胺 0.80

硅氧烷乳剂（50%） 6.00

香料、防腐剂适量

水到100

将ALS/ALES混合物装入主容器中。将JAGUAR C13S分散在90%的水中，并加入主容器中，高剪切力混合。

将聚乙氧基化羊毛脂熔化并加入主容器。

将椰子基二乙醇酰胺和BRIPHOS 03D混合并慢慢加到主容器中。边混合边加入Xanthan胶。加入水解丝蛋白和三乙醇胺。加入防腐剂。将BHT溶解入香料中并加到主容器中。

加入硅氧烷乳剂、接着加TIMIRON MP-1005并快速搅拌。

该实施例12洗发剂组合物在0℃、在室温和在37℃贮存6个月后是稳定的。

实施例13

该实施例也说明本发明洗发剂

成分 %wt

月桂基硫酸铵/月桂醚硫酸铵 8.00

聚乙氧基化羊毛脂 0.30

CARBOPOL 1342 0.40

椰子二乙醇酰胺 3.00

BRIPHOS 03D 1.05

2-甲基-3-（3，4-二羟苯基）丙氨酸 6.00

BHT 0.05

JAGUAR C13S 0.30

水解丝蛋白 0.10

三乙醇胺 0.80

TIMIRON MP-1005 0.06

TORAY BY-22022³6.00

香料、防腐剂适量

水到100

3.TORAY BY-22022是可购得的硅氧烷乳剂（50%（重量）硅氧烷油）

将ALS/ALES混合物和BHT加到主容器中，并加热熔化BHT。加入水解丝蛋白，将CARBOPOL1342分散在50%的水中并边搅拌边加入主容器中。很慢地加入椰子二乙醇酰胺，接着加入BRIPHOS 03D。

将JAGUAR C13S分散在45%的水中并加到主容器中，并高剪切力混合。加入三乙醇胺和水解丝蛋白，接着加入香料和防腐剂。然后添加硅氧烷乳剂，最后边搅拌边加入TIMIRON.MP-1005。

该实施例13洗发剂组合物在0℃贮存6个月后是稳定的。

Claims

1、一种适于局部施用到哺乳动物皮肤使再生头发变黑的防腐组合物，它包括：

i有效量的取代DOPA，作为黑素前体，选自：

(a)DOPA的单和/或双取代酯和甲酸酯的衍生物，具有结构(10)：

式中R是-H，具有1-20个碳原子的支链或无支链烷基或烯基，或氨基酸或肽片段，

Y¹是-H或-OH，和

Y²是-H或-CH₃；

(b)DOPA的单和/或双取代碳酸酯衍生物，具有结构式(11)：

式中R¹是具有1-20个碳原子的支链或无支链烷基或烯基；

(c)DOPA的单和/或双取代尿烷衍生物，具有结构式(12)：

(d)DOPA的单和/或双取代醚衍生物，具有结构式(13)：

(e)DOPA的单和/或双取代磷酸酯和/或硫酸酯衍生物，具有结构式(14)：

式中一个X是-PO₃H₂或-SO₃H，而另一个X是-H，-PO₃H₂或-SO₃H；

(f)DOPA的醛缩醇和酮缩醇衍生物，具有结构式(15)：

式中R²选自-H，烷基和苯基；

(g)DOPA的环状碳酸酯衍生物，具有结构式(16)：

(h)DOPA的氨基取代的衍生物，具有结构式(17)：

式中R³是R¹或氨基酸基；

(i)具有结构式(18)的DOPA的羧酸酯取代的衍生物：

式中X¹是一种NH酰胺(特别是一种氨基酸或肽)键；

(j)具有结构式(19)的DOPA的连接氨基和羧酸酯取代的衍生物：

(k)具有结构式(20)的DOPA结构类似物：

式中R³选自：

式中X²相同或不同并选自-H、-OH、-NH₂或-SH

(l)具有结构式(21)的DOPA的结构类似物：

其中X³是-OH或OR¹，

X⁴是=O或OR¹；

(m)具有结构式(22)的DOPA的C-同系物：

式中n是1-3的整数

(n)具有结构式(23)的DOPA的短链和杂原子类似物：

式中X⁵是S，O或NH，

X⁶是H或COOH；和

(o)具有结构式(24)的谷胱甘肽衍生物：

ii对于取代DOPA美容上可接受的赋形剂。

2、按照权利要求1的组合物，其中取代的DOPA选自：

具有结构式（50）的3，4-二羟苯基丝氨酸：

具有结构式（51）的2，4，5-三羟苯基丙氨酸：

具有结构式（52）的2-甲基-3-（3，4-二羟苯基）丙氨酸：

3、按照权利要求1或2的组合物，其中取代的DOPA构成从0.0001至99.9%（重量）。

4、按照权利要求1、2或3的组合物，其中取代的DOPA构成从1至50%（重量）。

5、按照前述任一权利要求的组合物，它进一步包括表面活性剂。

6、按照前述任一权利要求的组合物，它进一步包括头发调理剂。

7、至少0.0001%重量的具有结构（1）取代DOPA和较大比例美容上可接受的赋形剂的用途，使取代DOPA在局部涂敷到皮肤特别是头皮之后使再生长头发变黑。