JPH11100320A

JPH11100320A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH11100320A
Application number: JP9263676A
Authority: JP
Inventors: Tsukasa Yamamoto; 司山本; Takashi Miyama; 喬深山
Original assignee: RISUBURAN KK
Current assignee: RISUBURAN KK
Priority date: 1997-09-29
Filing date: 1997-09-29
Publication date: 1999-04-13

Abstract

(57)【要約】【課題】皮膚表皮層を緻密に保ち、外部刺激要因の侵
入を防ぐことにより、皮膚を健常に保つ皮膚外用剤を得
る。【解決手段】エピダーマルトランスグルタミナーゼの
活性促進効果を有するパンテテインスルホン酸カルシウ
ム、パントテン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム及
びグリセロリン酸カルシウムよりなる群から選ばれる１
種以上と、スルフヒドリルオキシダーゼの活性促進効果
を有するパンテテインスルホン酸カルシウム、グルタチ
オン、タウリン又はその誘導体及びシスチン又はその誘
導体よりなる群から選ばれる１種以上を含有する皮膚外
用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚角質層を健常
化するとともに、皮膚の老化及びアトピー性皮膚炎等の
皮膚不全の改善にも有効な皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚は、外部刺激を緩和し、水分等の体
内成分の逸失を制御する働きをしており、皮下脂肪組
織、真皮（３００〜２０００μｍ）、表皮（１００〜３
００μｍ）及び角層（１０〜１５μｍ）に分類される。
そして表皮は、基底層、有棘層、顆粒層及び角質層から
構成されている。基底層で分裂増殖した細胞は、有棘
層、顆粒層を通過しながら分化して、強固な架橋結合を
持ったケラチン蛋白繊維で構成された角質層となり、最
終的には落屑するというような変化（ターンオーバー）
を繰り返している。特に顆粒層では、細胞膜が肥厚して
肥厚細胞膜を形成するとともに、カルシウム依存性のト
ランスグルタミナーゼや銅をコファクターとするするス
ルフヒドリルオキシダーゼの活性化により、蛋白分子間
にグルタミル−リジン架橋やジスルフィド架橋が形成さ
れて、強靭なケラチン蛋白繊維で構成される角質層形成
のもととなる。

【０００３】ここでグルタミル−リジン架橋は、下記式
に示すとおり、ケラチン蛋白繊維のペプタイド鎖中のリ
ジン残基のアミノ基と、隣接するペプタイド鎖中のグル
タミン残基の酸アミド基とがトランスグルタミナーゼの
作用によって、γ−グルタミル・リジン・イソペプチド
を形成して縮合する分子間架橋である。

【０００４】

【化１】

【０００５】また、ジスルフィド架橋は、下記式に示す
とおり、ケラチン蛋白繊維のペプタイド鎖中のシスチン
残基のＳＨ基と、隣接するペプタイド鎖中のシスチン残
基のＳＨ基がスルフヒドリルオキシダーゼの作用によっ
て、ジスルフィド結合を形成するものである。

【０００６】

【化２】

【０００７】このような表皮のターンオーバーのサイク
ルは、正常な皮膚では約４週間といわれており、一般に
年齢とともに衰えて長くなる傾向にはある。しかし、一
方では年齢に関係なく、擦る、掻く等の外部からの軽度
な反復刺激によっても、更には住環境の恒温恒湿化によ
るダニの多発、食生活の変化による食品添加物の過剰摂
取、窒素酸化物等による大気汚染等の要因による反復刺
激によっても角化機能が亢進され、角質層が肥厚する場
合も多い。この現象は表皮の防御機能の現れではある
が、肥厚化が早過ぎると角質層の強靭さのもととなるグ
ルタミル−リジン架橋やジスルフィド架橋が十分に行わ
れないため、角質層組織が粗膨化し、かえって感作性物
質や有害微生物の侵入を許す結果となる。掻痒を伴う老
人性乾皮症やアトピー性皮膚炎は、表皮組織でこのよう
な悪循環を繰り返しているといえる。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】このような問題を解決
する手段として、対症療法的に皮膚の乾燥を防ぎ、保湿
機能を高める目的で、水溶性ポリマー、多価アルコール
類、ヒアルロン酸等のムコ多糖類、セラミド等のラメラ
構造を形成しやすい油脂類等を配合した外用剤が市販さ
れている。これらの有効成分は、真皮まで達してその機
能を発現できるものであるが、本来の皮膚組織特有の機
能として、外部からの物質の侵入を防止する防御機能が
これら外用剤成分の真皮への侵入を阻止するため、有効
性を発揮することができない。よって、上記問題点を十
分に満足できる程度まで解決できるような外用剤は、い
まだ開発されていないのが現状である。

【０００９】そこで本発明は、従来の対症療法的な外用
剤ではなく、表皮のケラチン蛋白繊維におけるグルタミ
ル−リジン架橋やジスルフィド架橋を促進することによ
り、感作性物質や有害微生物等の皮膚に好ましくない外
的刺激要因の侵入を防止できる皮膚外用剤を提供するこ
とを目的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記目的を
達成するために鋭意研究の結果、まず、皮膚表面から近
く、非常に薄い表皮層には水溶液等の形で外用による受
動的な吸収が十分に認められるという点に着目した。そ
して、表皮層の目的域、即ち顆粒層に到達しやすい外用
剤にケラチン蛋白繊維の架橋機能を有する酵素の活性を
促進させる特定の物質を配合することにより、顆粒層の
肥厚細胞膜等のケラチン蛋白繊維の分子間架橋を増進さ
せ得るということを見出し、本発明を完成したものであ
る。

【００１１】即ち、本発明は、請求項１として、エピダ
ーマルトランスグルタミナーゼの活性促進効果を有する
パンテテインスルホン酸カルシウム、パントテン酸カル
シウム、グルコン酸カルシウム及びグリセロリン酸カル
シウムよりなる群から選ばれる１種以上を含有すること
を特徴とする皮膚外用剤を提供するものである。また、
本発明は、請求項２として、スルフヒドリルオキシダー
ゼの活性促進効果を有するパンテテインスルホン酸カル
シウム、グルタチオン、タウリン又はその誘導体及びシ
スチン又はその誘導体よりなる群から選ばれる１種以上
を含有することを特徴とする皮膚外用剤を提供するもの
である。また、本発明は、請求項３として、更にグルコ
ン酸銅を含有する請求項２記載の皮膚外用剤を提供する
ものである。また、本発明は、請求項４として、エピダ
ーマルトランスグルタミナーゼの活性促進効果を有する
パンテテインスルホン酸カルシウム、パントテン酸カル
シウム、グルコン酸カルシウム及びグリセロリン酸カル
シウムよりなる群から選ばれる１種以上と、スルフヒド
リルオキシダーゼの活性促進効果を有するパンテテイン
スルホン酸カルシウム、グルタチオン、タウリン又はそ
の誘導体及びシスチン又はその誘導体よりなる群から選
ばれる１種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤
を提供するものである。また、本発明は、請求項５とし
て、更にグルコン酸銅を含有する請求項４記載の皮膚外
用剤を提供するものである。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の皮膚外用剤は、エピダー
マルトランスグルタミナーゼの活性促進効果を有するパ
ンテテインスルホン酸カルシウム、パントテン酸カルシ
ウム、グルコン酸カルシウム及びグリセロリン酸カルシ
ウムよりなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有す
るものである。２種以上を組み合わせる場合の好ましい
例としては、グルコン酸カルシウムとパンテテインスル
ホン酸カルシウムおよび／またはパントテン酸カルシウ
ムの組み合わせを挙げることができる。なお、これらの
成分のうち含硫成分には特有のメルカプタン臭の強いも
のが多いので、ジスルフィド化やアセチル化等の分子修
飾により、臭気を軽減させることが好ましい。

【００１３】これらの成分の配合量は、十分な酵素活性
効果を付与するとともに、経済性を考慮し、原料に起因
する好ましくない臭いの発生を防止するため、好ましく
は０．００１〜２０．０重量％であり、特に好ましくは
０．０５〜５．０重量％である。

【００１４】本発明の他の態様の皮膚外用剤は、スルフ
ヒドリルオキシダーゼの活性促進効果を有するパンテテ
インスルホン酸カルシウム、グルタチオン、タウリン又
はその誘導体及びシスチン又はその誘導体よりなる群か
ら選ばれる１種又は２種以上を含有するものである。２
種以上を組み合わせる場合の好ましい例としては、酸化
型グルタチオンとパンテテインスルホン酸カルシウムの
組み合わせを挙げることができる。なお、これらの成分
のうち含硫成分には特有のメルカプタン臭の強いものが
多いので、ジスルフィド化やアセチル化等の分子修飾に
より、臭気を軽減させることが好ましい。

【００１５】これらの成分の配合量は、十分な酵素活性
効果を付与するとともに、経済性を考慮し、原料に起因
する好ましくない臭いの発生を防止するため、好ましく
は０．００１〜２０．０重量％であり、特に好ましくは
０．０５〜５．０重量％である。

【００１６】また、この皮膚外用剤には、酵素活性をよ
り促進させるため、更にグルコン酸銅を配合することが
できる。グルコン酸銅の配合量は、上記スルフヒドリル
オキシダーゼの活性促進効果を有する成分に対して、好
ましくは０．０１〜１．０重量％であり、特に好ましく
は０．１〜０．５重量％である。

【００１７】本発明の他の態様の皮膚外用剤は、（ａ）
エピダーマルトランスグルタミナーゼの活性促進効果を
有するパンテテインスルホン酸カルシウム、パントテン
酸カルシウム、グルコン酸カルシウム及びグリセロリン
酸カルシウムよりなる群から選ばれる１種又は２種以上
と、（ｂ）スルフヒドリルオキシダーゼの活性促進効果
を有するパンテテインスルホン酸カルシウム、グルタチ
オン、ラウリン又はその誘導体及びシスチン又はその誘
導体よりなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有す
るものである。これらの成分のうち含硫成分には特有の
メルカプタン臭の強いものが多いので、ジスルフィド化
やアセチル化等の分子修飾により、臭気を軽減させるこ
とが好ましい。

【００１８】ここで（ａ）成分と（ｂ）成分との配合割
合は、好ましくは（ａ）成分１００重量部に対して
（ｂ）成分が１．０〜２０．０重量部であり、特に好ま
しくは５．０〜１０．０重量部である。

【００１９】（ａ）成分及び（ｂ）成分の合計配合量
は、十分な酵素活性効果を付与するとともに、経済性を
考慮し、原料に起因する好ましくない臭いの発生を防止
するため、好ましくは０．１〜２０．０重量％であり、
特に好ましくは０．５〜５．０重量％である。

【００２０】また、この皮膚外用剤には、酵素活性をよ
り促進させるため、更にグルコン酸銅を配合することが
できる。グルコン酸銅の配合量は、上記（ｂ）成分のス
ルフヒドリルオキシダーゼの活性促進効果を有する成分
に対して、好ましくは０．０１〜１．０重量％であり、
特に好ましくは０．１〜０．５重量％である。

【００２１】本発明の皮膚外用剤には、上記した各成分
のほかにも、通常皮膚外用剤に配合される成分として、
保湿剤、紫外線防御剤、薬効剤を配合することができ
る。保湿剤としては、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール、グリセリン、ヒアルロン酸、コンドロ
イチン硫酸、キトサン誘導体、糖類、水溶性ポリマー等
を挙げることができる。紫外線防御剤としては、パラア
ミノ安息香酸誘導体、サリチル酸誘導体、桂皮酸誘導
体、ウロカニン酸等の紫外線吸収剤、酸化チタン、酸化
亜鉛、タルク等の紫外線散乱剤等を挙げることができ
る。薬効剤としては、軽度の炎症を静める目的のグリチ
ルリチン酸誘導体、アラントイン等の消炎剤、皮膚常在
菌の共生環境を整え、外来菌の異常増殖による感染症を
防止するためのヒノキチオール、トリクロサン、ビオゾ
ール、パラベン類等の抗菌剤、紫外線の過剰被爆により
産生されたメラニン色素の退色やチロジナーゼ活性阻害
を目的とするアスコルビン酸誘導体、コウジ酸、アルブ
チン酸誘導体等の美白剤、栄養補給、血行促進、α−リ
ダクターゼの制御を目的とした養毛剤成分、多様な目的
で化粧品成分として汎用されているアロエ、センブリ、
シコン、オウバク等の植物抽出成分を挙げることができ
る。

【００２２】また、本発明の皮膚外用剤には、そのほか
にも本発明の目的を損なわない量及び種類の油剤、界面
活性剤、高分子化合物、酸化防止剤、金属イオン封鎖
剤、色材、香料、ｐＨ調整剤、保存剤等を配合すること
ができる。

【００２３】本発明の皮膚外用剤は、化粧品、医薬部外
品又は医薬品として広く使用することができ、その剤型
も、化粧水、美容液、水性ジェル等のローション類か
ら、乳液、クリーム、軟膏、油剤等の通常使用される外
用剤としての剤型にすることができる。

【００２４】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれらにより限定されるものではな
い。

【００２５】試験例１（ケラチン蛋白の架橋増加率）市販のヒト頭髪毛束（中国よりの輸入品）を、５％ポリ
オキシエチレンラウリルエーテル水溶液で洗浄し、メタ
ノールで脱脂したのち風乾したものを、アンモニア水で
ｐＨ９．５に調整した１０％チオグリコール酸アンモニ
ウム溶液で、２４時間室温で浸漬して加水分解し、透析
により精製し、さらに凍結乾燥して、試験試料としての
ポリペプタイドを得た。このペプタイドをｐＨ７．４リ
ン酸緩衝液に溶解し、トランスグルタミナーゼ(EC2.3.
2.13)を加えて架橋反応を行い、電気泳動法により分子
量の差から、下記式より基準架橋率を求めた。以下に記
す各実施例の皮膚外用剤の本発明構成成分を添加して、
架橋率を求めた結果では、基準架橋率に対して１５〜３
０％の架橋増加率を示し、本発明品の効果が確認され
た。

【００２６】

【数１】

【００２７】試験例２（有核率の測定）パネラーに大きな損傷、苦痛を与えずに表皮層の健常度
を知るには、テープストリッピング法により剥離細胞の
有核率、細胞サイズ、重層剥離率が調査対象となるが、
これらは比較的密接な相関関係があるので、以下に記す
各実施例の皮膚外用剤の適用による有核率を測定した。
テープストリッピング法により、測定部位の一定面積の
表皮を剥離した。ただし、顆粒層まで剥離するため、剥
離操作を数回繰り返した。この剥離操作に用いたテー
プ、接着剤及び皮脂を、クロロホルム：メタノール＝
２：１により除去した試料を凍結乾燥し、ゲンチアナ紫
で染色処理したのち、顕微鏡下で有核率を計数し、次の
ようにランク分けした。この有核率は、ランク数が大き
い方が正常なケラチン化が進まず、表皮の異常度の高い
ことを示す。

【００２８】（ランク）（有核率％）１０〜９．９２１０．０〜１９．９３２０．０〜２９．９４３０．０〜３９．９５４０．０〜

【００２９】実施例１下記組成の化粧水（ｐＨ６．０）を常法により製造し
た。（成分）（配合量重量％）（１）パンテテインスルホン酸カルシウム０．１（２）グリセリン５．０（３）エタノール５．０（４）ヒアルロン酸０．０５（５）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．５（６）ｐＨ調整剤適量（７）香料適量（８）保存剤適量（９）精製水残量

【００３０】実施例１の化粧水と、パンテテインスルホ
ン酸カルシウムを含まないほかは同一組成の比較例１の
化粧水をアトピー肌質又は乾燥肌質の２５才から５５才
までの女性それぞれ３０名ずつに、１か月間使用しても
らった。その結果、実施例１の化粧水を使用したグルー
プでは８０％（２４名）が官能評価による肌質の改善が
あったと認めた。これに対して比較例１の化粧水を使用
したグループでは、肌質の改善があったと認めたものは
１７％（５名）であった。

【００３１】前記パネラー全員に対し、官能試験実施直
前に試験例２に記載の方法で予め有核率の測定を行っ
た。その結果、実施例グループ、比較例グループとも有
核率の平均ランクは１．６であった。そして、官能試験
終了後の有核率測定結果では、比較例１の化粧水使用グ
ループの有核率平均ランクは１．４と僅かなランクアッ
プに止まったのに対し、実施例１の化粧水使用グループ
の平均ランクは０．６と大幅にランクアップし、本発明
の効果を明確に示した。

【００３２】実施例２下記組成の乳液（ｐＨ６．５）を常法により製造した。（成分）（配合量重量％）（１）パントテン酸カルシウム０．５（２）流動パラフィン２．０（３）スクワラン３．０（４）ポリオキシエチレンモノステアレート１．０（５）セスキオレイン酸ソルビタン０．３（６）カルボキシビニルポリマー０．１（７）ｐＨ調整剤適量（８）香料適量（９）保存剤適量（10）精製水残量

【００３３】実施例２の乳液と、パントテン酸カルシウ
ムを含まないほかは同一組成の比較例２の乳液を使用
し、実施例１と同様の方法で官能試験をした。その結
果、実施例２の乳液を使用したグループでは８３％（２
５名）が官能評価による肌質の改善があったと認めた。
これに対して比較例２の乳液を使用したグループでは、
肌質の改善があったと認めたものは２０％（６名）であ
った。有核率の測定結果でも、実施例１及び比較例１と
ほぼ同様の結果が得られた。

【００３４】実施例３下記組成のクリーム（ｐＨ８．２）を常法により製造し
た。（成分）（配合量重量％）（１）グルコン酸カルシウム３．０（２）ポリオキシエチレンモノステアレート１０．０（３）モノステアリン酸グリセリン５．０（４）ミツロウ１．０（５）流動パラフィン５．０（６）メチルポリシロキサン４．０（７）グリセリン１５．０（８）ｐＨ調整剤適量（９）香料適量（10）保存剤適量（11）精製水残量

【００３５】実施例３のクリームと、グルコン酸カルシ
ウムを含まないほかは同一組成の比較例３のクリームを
使用し、実施例１と同様の方法で官能試験をした。その
結果、実施例３のクリームを使用したグループでは８７
％（２６名）が官能評価による肌質の改善があったと認
めた。これに対して比較例３のクリームを使用したグル
ープでは、肌質の改善があったと認めたものは２７％
（８名）であった。有核有核率の測定結果でも、実施例
１及び比較例１とほぼ同様の結果が得られた。

【００３６】

【発明の効果】本発明の皮膚外用剤には、エピダーマル
トランスグルタミナーゼの活性促進効果を有する成分又
はスルフヒドリルオキシダーゼの活性促進効果を有する
成分が含有されている。このため、本発明の皮膚外用剤
を塗布することにより、前記成分が表皮層に浸透し、前
記酵素の活性を促進させる結果、表皮顆粒層の肥厚細胞
膜等を構成するケラチン蛋白の分子間架橋が促進される
ため、角質層を緻密に保つことができる。よって、様々
な外部刺激要因から皮膚を保護することができるとと
に、保湿機能をも高め、皮膚を健常な状態に保つことが
できる。本発明の皮膚外用剤は、化粧品、医薬部外品と
して日常的に使用できるほか、各種皮膚疾患を有する患
者を治療するための医薬品としても使用することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 38/00 ＡＤＡＡ６１Ｋ 37/02 ＡＤＡ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】エピダーマルトランスグルタミナーゼの
活性促進効果を有するパンテテインスルホン酸カルシウ
ム、パントテン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム及
びグリセロリン酸カルシウムよりなる群から選ばれる１
種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】スルフヒドリルオキシダーゼの活性促進
効果を有するパンテテインスルホン酸カルシウム、グル
タチオン、タウリン又はその誘導体及びシスチン又はそ
の誘導体よりなる群から選ばれる１種以上を含有するこ
とを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項３】更にグルコン酸銅を含有する請求項２記
載の皮膚外用剤。
【請求項４】エピダーマルトランスグルタミナーゼの
活性促進効果を有するパンテテインスルホン酸カルシウ
ム、パントテン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム及
びグリセロリン酸カルシウムよりなる群から選ばれる１
種以上と、スルフヒドリルオキシダーゼの活性促進効果
を有するパンテテインスルホン酸カルシウム、グルタチ
オン、タウリン又はその誘導体及びシスチン又はその誘
導体よりなる群から選ばれる１種以上を含有することを
特徴とする皮膚外用剤。
【請求項５】更にグルコン酸銅を含有する請求項４記
載の皮膚外用剤。