CN1348364A - 改进了服用性的咀嚼型软胶囊剂及其制法 - Google Patents

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Abstract

由灌装在一种剂皮中的内容物组成的软胶囊剂,其中,该内容物在室温下呈固态或半固态。这些软胶囊剂可以是在该内容物中含有低熔点添加剂的可咀嚼胶囊剂。该低熔点添加剂的含量,以该内容物的总重量为基准,可以是10%以上,且其熔点可以在约20～约50℃范围内。该低熔点添加剂可以选自由巧克力基剂、猪油、椰子油脂、聚乙二醇及其组合组成的一组。

Description

改进了服用性的咀嚼型 软胶囊剂及其制法
技术领域
本发明涉及咀嚼型软胶囊剂及其制法，具体地说，涉及内容物在室温下呈固体状或半固体状的软胶囊剂及其制法。
背景技术
近年来，从改善医药制剂的服用性和携带性等的观点来看，对即使没有水也能容易地服用的咀嚼型胶囊剂的需求日益提高。即使没有水也能容易地服用的咀嚼型胶囊剂尤其可用来作为小儿或高龄患者的速溶性制剂。
可以用来作为咀嚼型制剂的剂型之一是软胶囊剂。作为使软胶囊剂的剂皮软化得适合于咀嚼的方法，先有技术上已知有增大剂皮组成中浓甘油、甘油、和D-山梨糖醇等增塑剂的配合比的方法(例如，参照特开平10-273436号公报、WO 87/01034号等)。然而，作为先有技术上软胶囊剂的内容物，一直采用油性的溶液或悬浮液，或者含有水或醇类的溶液等，是与软胶囊剂的剂皮不均匀的。因此，在咀嚼的情况下，容易留下对剂皮的令人不快感觉和源于内容物油性基剂的油性感觉。药剂在多数情况下显示特有的苦味等令人不快的味道。先有技术上咀嚼型软胶囊剂中，含药剂的内容物是溶液或悬浮液，因而内容物会在瞬间在口腔内扩散，从而在与服用的同时就会感觉到药剂的苦味。这导致软胶囊剂的服用感进一步下降。
在片剂的情况下，作为改善服用感的努力，有人报告了利用能在口腔内迅速崩解的含有油脂类的颗粒的成形方法(参照特开平8-333243号公报)。然而，在软胶囊剂方面，从上述观点来改善服用感的实例还不知道。
在食品领域中，近年来随着健康志向的高涨，对能容易补给营养的咀嚼型的需求也日益增加。因此，服用感优异的软胶囊剂并不限于医药，即使在对食品等的应用方面也有用。
如上所述，先有技术上的咀嚼型软胶囊剂，从剂皮的令人不快感和药剂的苦味等理由来看，服用感不一定也能令人满意。本发明意在解决这些课题。
发明公开
本发明者等人进行了锐意探讨的结果，发现通过处方使得其内容物在室温下呈固形状或半固形状，就能在咀嚼软胶囊剂时使剂皮与内容物均一化，从而减轻剂皮的令人不快感。尤其发现，作为软胶囊剂的内容物较好的是低熔点添加剂，具体地说，通过以恰当配合比配制可可粉、苦味巧克力、可可脂等巧克力基剂，就能得到即使没有水也能容易在口腔内咀嚼的制剂。本发明就是在这些发现的基础上完成的。
本发明提供一种内容物填充于剂皮中而且内容物在室温下呈固形状或半固形状的软胶囊剂。
在一种实施方案中，本发明的软胶囊剂是咀嚼型胶囊剂。
在一种实施方案中，本发明的软胶囊剂是内容物含有低熔点添加剂者。低熔点添加剂的含有量，以内容物的总重量为基准，可以是10％以上、较好30％以上、更好是50％。而且，低熔点添加剂的熔点可以是约20～50℃。
所述低熔点添加剂可以从巧克力基剂、猪脂、椰子脂、和聚乙二醇(macrogol)及其组合组成的一组中选择。尤其较好能从巧克力基剂即可可粉、苦味巧克力、可可脂及其组合组成的一组中选择。较好的是，可可脂能含有主要量的V型结晶和少量的VI型结晶。
在一种实施方案中，本发明的软胶囊剂是内容物进一步含有甘味剂者。甘味剂可以从天冬甜素、甘草酸二钠、糖精钠、蛇菊(stevia)和竹芋蛋白(thaumatin)及其组合组成的一组中选择。
在一种实施方案中，本发明的软胶囊剂是内容物可以含有可可脂作为低熔点添加剂的巧克力基剂，而含有天冬甜素作为甘味剂者。
在一种实施方案中，本发明的软胶囊剂是内容物除甘味剂外还含有糖类。糖类可以从蔗糖、D-甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、D-山梨糖醇、麦芽糖、还原麦芽糖糖浆、麦芽糖醇及其组合组成的一组中选择。
在一种实施方案中，本发明的软胶囊剂是内容物除甘味剂外还含有香料者。香料可以是巧克力香味剂。
在一种实施方案中，本发明的软胶囊剂的剂皮含有以下成分(A)和(B)：(A)明胶；和(B)相对于明胶100重量份而言合计100～600重量份的增塑剂，即从(b1)～(b3)中选择的1种或2种以上增塑剂：(b1)甘油，(b2)从蔗糖、果糖、D-甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、D-山梨糖醇、麦芽糖、还原麦芽糖糖浆、麦芽糖醇、蔗糖醇和异构化糖、及其组合组成的一组中选择的糖类增塑剂，和(b3)从丙二醇和聚乙二醇及其组合组成的一组中选择的二醇。(B)的增塑剂可以含有(b1)甘油。剂皮除(A)和(B)外还可以含有(C)相对于明胶100重量份而言5～100重量份的水不溶性纤维素。
在一种实施方案中，本发明的软胶囊剂的剂皮除(A)和(B)外还含有(D)甘味料。(D)的甘味料可以从糖精钠、蛇菊、竹芋蛋白及其组合组成的一组中选择。
在一种实施方案中，本发明的软胶囊剂的内容物含有药剂。药剂的含有量，以内容物的总重量为基准，可以是60％以下。
在一种实施方案中，本发明的软胶囊剂的药剂可以从解热镇痛药成分、鼻炎药成分、镇咳去痰药成分、维生素成分及其组合组成的一组中选择。
在一种实施方案中，本发明的软胶囊剂的内容物含有食品。
本发明还提供上述任何一项中记载的软胶囊剂的制造方法，即包含把内容物填充到剂皮中的步骤的方法。
在一种实施方案中，本发明进一步包含使内容物含有可可脂作为低熔点添加剂的巧克力基剂，然后使填充在剂皮中的内容物在30～40℃的温度老化的步骤。老化可以进行10小时以上。
附图简单说明
图1是一幅显示本发明软胶囊剂的制造之一例的工程图。
图2是一幅显示老化温度引起的胶囊内容物和可可脂的硬度变化图。纵座标表示硬度(kgs)，横座标表示老化温度(℃)。黑三角表示胶囊内容物的结果，黑菱形表示可可脂单独的结果。
图3是一幅显示老化时间引起的胶囊内容物和可可脂的硬度变化图。纵座标表示硬度(kgs)，横座标表示老化时间(h)。黑三角表示胶囊内容物的结果，黑菱形表示可可脂单独的结果。
图4是一幅显示以伴随或不伴随老化的方式制造的软胶囊剂的味觉试验和使用性试验的结果的图。纵座标表示按5级评价对各项目的5名志愿者判定的平均值。左侧4根柱子(改良前品)表示无老化的结果，右侧4根柱子(改良品)表示有老化的结果。从左侧起分别表示剂皮的不快感、内容物的苦味、总体服用感、和使用性的评价。
发明最佳实施形态
以下更详细地说明本发明。
本发明的软胶囊剂的一个特征在于把含有药剂或食品等的内容物填充到剂皮中，且该内容物在室温下是固形状或半固形状的。“室温”系指约1～30℃。“固形状或半固形状”系指内容物在室温下实质上不显示流动性。内容物也可以是粉末，但更好的是一体化的固形状或半固形状物。
按照本发明，软胶囊剂的内容物是固形状或半固形状的，因而咀嚼时内容物与剂皮在口腔内络合在一起。因此，剂皮特有的不快感减轻了，油性基剂的油腻性也没有了，可以显著改善服用感。
内容物在室温下是固形状或半固形状的本发明软胶囊剂是新型的，其使用形态没有特别限定，但较好的是咀嚼型胶囊剂。
本发明的软胶囊剂的内容物可以含有低熔点添加剂。通过适量添加低熔点添加剂，无需过度加热就能使内容物总体融化。因此，不会发生药剂和食品等内容物成分的变质或分解、或胶囊粘合不良等情况，从而可以容易地制造软胶囊。
低熔点添加剂的含有量没有特别限定，但以内容物总重量为基准，代表性地可以是10％以上、较好20％以上、更好30％以上、还更好40％以上、进一步更好50％以上、再更好60％以上。而且低熔点添加剂较好的是能使含有该添加剂的内容物的基剂总体熔融温度调节到高于室温且代表性地在约70℃以下、较好在约60℃以下、更好在约50℃以下、进一步更好在约45℃以下的添加剂。“基剂”系指诸如含有药剂的软胶囊剂中除药剂以外的内容物，含有食品的软胶囊剂中除食品以外的内容物各成分。
只要能达到上述目的，低熔点添加剂可以是药学上允许的或适合作为食品用的任意添加剂。这样的低熔点添加剂的熔点，代表性地可以在约20～50℃、较好在约25～45℃、更好在约30～40℃的范围内。
作为较好的低熔点添加剂的实例，可以列举巧克力基剂、猪脂、椰子脂、和聚乙二醇(macrogol)、及其任意组合。尤其当使用聚乙二醇时，可以改善难溶性药物的溶解性和溶出性，而且可以改善难吸收性药物的吸收性。这些添加剂要么有市售，要么可以容易地用已知的制备方法得到。作为能适用于本发明的市售聚乙二醇的实例，有Macrogol 600、Macrogol 1000、Macrogol 1500和Macrogol1540。
巧克力基剂系指能成为巧克力原料的已知材料及其组合。作为代表性的巧克力基剂。可以列举可可粉、苦味巧克力、可可脂、及其组合。可可粉、苦味巧克力、和可可脂，都是众所周知的医药品添加物。
通过在内容物中适当含有巧克力基剂，可以维持胶囊剂的外观，而且可以提供即使没有水也可以在口腔内咀嚼的巧克力风味制剂。此外，也可以掩蔽药剂和食品等的令人不快味道。
本发明的软胶囊剂的内容物还可以含有药学上允许的或适合作为食品用的任意一种甘味成分(本说明书中称为“甘味剂”)。作为较好的甘味剂实例，可以列举天冬甜素、甘草酸二钠、糖精钠、蛇菊(stevia)和竹芋蛋白及其任意组合。要说明的是，为方便起见，后述把内容物中可以含有的糖类排除在甘味剂的定义之外。
通过在内容物中适当含有甘味剂，可以提供进一步抑制了药剂和食品的苦味等令人不快的味道的制剂。
本发明者等人发现，通过组合作为巧克力基剂的可可脂和作为甘味剂的天冬甜素，可以达到使天冬甜素稳定的效果。因此，内容物含有可可脂作为巧克力基剂而含有天冬甜素作为甘味剂的软胶囊剂是本发明的较好形态。上述的稳定效果，尤其当如此处方，以致可可脂的配合比以内容物总重量为基准代表性地在约5％以上、较好达到约10％～50％或者天冬甜素每1重量份代表性地达到约3～15重量份、较好约3～12重量份时，会是显著的。
本发明的软胶囊剂的内容物除甘味剂外还可以含有药学上允许或适合作为食品用的任意一种糖类。作为较好的糖类实例，可以列举蔗糖、D-甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、D-山梨糖醇、麦芽糖、还原麦芽糖糖浆、和麦芽糖醇、及其任意组合。糖醇类一般是对药物和食品稳定的，就此而言，是特别好的糖类实例。要说明的是，为方便起见，像上述stevia(蛇菊)那样显示甘味的配糖体类排除在糖类的定义之外。
本发明软胶囊剂的内容物除甘味剂外还可以含有药学上允许的或适合作为食品用的任意一种香料。作为较好的香料实例，可以列举巧克力香味剂、胡椒薄荷香味剂、香子兰属香味剂、及其任意组合。
通过除甘味剂外还在内容物中适当含有糖类和/或香料，可以提供进一步改善了服用感的软胶囊剂。
本发明的软胶囊剂的内容物代表性含有药剂可食品。
本发明的软胶囊剂中，药剂的含有量以内容物总重量为基准代表性地可以在60％以下、较好在50％以下、更好在30％以下、进一步更好在15％以下。通过这样把药剂处方量限制在低水平，可以提供尤其减轻了药剂令人不快的味道的制剂。
作为本发明软胶囊剂中可以使用的药剂的非限定性实例，可以列举解热镇痛药成分、鼻炎药成分、镇咳去痰药成分、维生素成分、及其组合。作为解热镇痛药成分的实例，有乙酰氨基芬、阿司匹林、乙水杨胺、水杨酰胺、乳酰非那替丁等；作为鼻炎药成分的实例，有盐酸苯基丙醇胺、d-马来酸氯苯胺、甘草酸二钾、颠茄叶生物碱等；作为镇咳去痰药成分的实例，有氢溴酸右美沙芬、磷酸可待因、盐酸甲氧那明、麻黄草、甘草等；而作为维生素成分的实例，有维生素B类、维生素C等水溶性维生素，和维生素A、维生素D等脂溶性维生素。如上所述，本发明较好用来得到含有显示令人不快味道、尤其苦味的药剂的软胶囊剂。
本发明的软胶囊剂中，食品含有量以内容物总重量为基准代表性地可以在80％以下、较好在70％以下、更好在50％以下、进一步更好在30％以下。
本发明的软胶囊剂中可以使用的食品的非限定性实例，可以列举任意的蛋白质、肽、脂质(包括类固醇、类胡萝卜素、和类萜)、糖质、及其衍生物；任意的可食用的植物、动物、菌类、真菌类等的干燥粉末和提取物、及其组合。
作为蛋白质的实例，有酶、抗体、胶原等。作为酶的实例，有胃蛋白酶、胰蛋白酶、淀粉酶、脂酶、核糖核酸酶等。
作为肽的实例，有代谢调节性肽、抗菌性肽、抗病毒性肽、抗肿瘤性肽等。
作脂质的实例，有二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)等高度不饱和脂肪酸等。
作为类固醇实例，有胆固醇、性荷尔蒙、肾上腺皮质荷尔蒙、皂草配基、毛地黄毒苷等。
作为类胡萝卜素实例，有番茄红素、β-胡萝卜素、叶黄素等。
作为糖质实例，有寡糖(例如乳糖、海藻糖、麦芽糖)、多糖(淀粉、淀粉水解物、硫酸软骨素、透明质酸)。
作为可食用植物实例，有可作为蔬菜、果菜和水果利用的植物(例如柿子椒、胡萝卜、西红柿、西瓜、甜瓜、苹果、蒟蒻粉、越桔属植物蓝色或黑色浆果等)、可作为草药利用的植物(例如高丽参、银杏、锯椰、罗汉果、藤黄属等)。
作为可食用动物实例，有哺乳动物、鸟类、爬虫类、节肢动物、鱼类等。作为哺乳动物实例，有猪、牛等。作为鸟类实例，有鸡等。作为爬虫类实例，有甲鱼、龟、蛇等。作为节肢动物实例，有蜈蚣、千足虫等。作为鱼类实例，有鳗鱼等。
作为菌类实例，有双歧杆菌等。
作为真菌类实例，有酵母、蘑菇等。作为蘑菇实例，有苞寄生横柱菌、冬虫夏草、伞菌属等。
如上所述，本发明能较好地提供含有显示令人不快味道的食品例如健康性食品、功能性食品和营养性补品等的软胶囊剂。本发明还能较好地用来作为有巧克力基剂风味、赋予特有咀嚼感的软胶囊型嗜好性食品。
本发明的软胶囊剂的剂皮可以含有如下成分(A)和(B)：(A)明胶；和(B)相对于明胶100重量份而言合计100～600重量份的增塑剂。这种增塑剂代表性地是选自如下(b1)～(b3)中的1种或2种以上：(b1)甘油，(b2)从蔗糖、果糖、D-甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、D-山梨糖醇、麦芽糖、还原麦芽糖糖浆、麦芽糖醇、蔗糖醇和异构化糖、及其组合组成的一组中选择的糖类(本说明书中称为“糖类增塑剂”)，和(b3)从丙二醇和聚乙二醇及其组合组成的一组中选择的二醇。
本发明中的“明胶”也含有明胶、酸性明胶、碱性明胶、肽明胶、低分子明胶、明胶衍生物(例如琥珀酰化明胶)等中任何一种。本发明中作为剂皮的(A)成分，既可以单独也可以组合使用这些当中任何一种明胶。
作为剂皮的(B)成分的增塑剂，可以使用从(b1)甘油、(b2)糖类增塑剂和(b3)二醇类中选择的一种或两种以上。本发明中，作为增塑剂成分，较好至少使用(b1)甘油，尤其若考虑成形的容易性，则较好并用(b1)甘油及其它增塑剂成分(b2)糖类增塑剂成分和(b3)二醇中至少一种。
剂皮中增塑剂的配合量较好的是，相对于明胶100重量份而言，增塑剂总量为100～600重量份。配合量不足100重量份时，胶囊发硬，而若超过600重量份则发软，容易变得难以成形。
在单独使用(b1)甘油作为(B)成分的情况下，其使用量较好的是，相对于(A)成分的明胶100重量份而言为100～300重量份，特别好的是120～200重量份。
本发明中，作为(b2)糖类增塑剂，可以使用从蔗糖、果糖、D-甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、D-山梨糖醇、麦芽糖、还原麦芽糖糖浆、麦芽糖醇、蔗糖醇和异构化糖、及其组合组成的一组中选择的糖类。为了赋予咀嚼时的甘味，较好的是D-山梨糖醇、蔗糖和甘露糖醇。从高浓度添加时附着性低的观点来看，较好的是D-山梨糖醇和甘露糖醇。
若并用(b1)甘油和(b2)糖类增塑剂，则与明胶的兼容性优异、而且可以提高剂皮中的增塑剂浓度。在并用甘油与糖类增塑剂的情况下，较好的是，对明胶100重量份配合甘油50～300重量份、尤其50～250重量份，而配合糖类增塑剂30～300重量份、尤其50～150重量份。
本发明中，作为(b3)二醇，可以使用从丙二醇和聚乙二醇中选择的二醇。作为聚乙二醇，特别好的是重均分子量为400～4000者。这些二醇吸湿性强、成形后容易变得难以操作，因而添加量不要太多。
若并用(b1)甘油和(b3)二醇，则可以得到非常柔软的明胶剂皮。在并用甘油和丙二醇的情况下，较好的是对明胶100重量份配合甘油40～200重量份、尤其50～120重量份，而配合丙二醇20～300重量份、尤其40～100重量份。在并用甘油和聚乙二醇的情况下，较好的是对明胶100重量份配合甘油50～100重量份、尤其60～80重量份，而配合聚乙二醇40～200重量份、尤其50～100重量份。
在并用(b1)甘油、(b2)糖类和(b3)二醇类三者的情况下，较好的是，对明胶100重量份配合甘油50～200重量份、尤其60～150重量份，糖类30～130重量份、尤其40～80重量份，二醇类20～120重量份、尤其50～100重量份。
本发明的软胶囊剂的剂皮，除(A)成分的明胶和(B)成分的增塑剂外，还可以含有水不溶性纤维素作为(C)成分。作为水不溶性纤维素的实例，可以列举结晶纤维素、乙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、和淀粉类、以及这些的组合。基于防止软胶囊剂彼此附着这样的理由，尤其好的是结晶纤维素。水不溶性纤维素的配合量，较好的是相对于明胶100重量份而言为5～100重量份、尤其25～75重量份。水不溶性纤维素的配合量相对于明胶100重量份而言不足5重量份时，不能充分抑制胶囊的附着，保存时倾向于容易发生胶囊剂彼此间或胶囊与容器之间的附着以及在口腔中的附着感。水不溶性纤维素类的配合量相对于明胶100重量份而言若超过100重量份，则成形容易变得困难。
本发明软胶囊剂的剂皮中，还可以进一步含有任意甘味成分(本说明书中称之为“甘味料”)作为(D)成分。甘味料只要是药学上允许的或适合作为食品用的、且适合于软胶囊剂制造的，就可以是任意的甘味物质。作为较好甘味料实例，可以列举糖精钠、蛇菊、和竹芋蛋白、及其任意组合。
通过在剂皮中适当添加甘味剂，可以提供即使没有水也能服用而且在口腔内可以极容易咀嚼的制剂。
本发明软胶囊剂的剂皮中，除上述(A)～(D)成分外，必要时还可以配合着色剂、除腐剂、崩解剂、表面活性剂、芳香剂、矫味剂、矫臭剂等。而且，从提高服用性的观点来看，内容物与剂皮的重量比代表性地是约1∶1～约4∶1、较好是约3∶2～约3∶1，胶囊尺寸是3～20号、较好是5～15号。
本发明的软胶囊剂可采用包含把内容物填充到剂皮中的步骤的任意一种恰当方法来制造。内容物向剂皮中的填充可以利用先有技术上软胶囊剂制造领域中众所周知的装置和程序(参照诸如山田，月刊药事，28卷4期713-717页(1986年))。
图1是一幅显示本发明软胶囊剂的制造之一例的工程图。首先，把巧克力基剂(或其它低熔点添加剂)加热融化。这种熔融物在持续加热的状态下添加药物(或食品)、和甘味剂与糖类的混合物、且必要时添加香料，得到均匀悬浮液状的内容物。另外，将以明胶和增塑剂为主成分的剂皮原料混合、加热融化。用适当填充机(例如旋转式自动成形机)把用加热维持流动性状态的内容物填充到这种剂皮中成形后，必要时在调节到适当温度的干燥室中干燥，就能得到目标软胶囊剂。
上述干燥步骤在所希望的温度持续一定时间以上，可以达到使内容物老化的效果。这里所谓“老化”系指通过在所希望的温度保持一定时间以上来改善内容物的物理化学特性。例如，在内容物中含有巧克力基剂尤其可可脂的情况下，通过进行老化，可以控制巧克力基剂中所含可可脂的结晶型。
可可脂中存在着结晶多形，当熔融可可脂徐徐冷却时，析出形状稳定的V型和VI型结晶，从而使硬度变高。VI型结晶，与V型结晶相比，是硬度更高的，但也容易粗大化，可以认为是服用性(口溶性)下降的原因(蜂屋等人，New Food Industry，31(9)，65～74(1989)；和蜂屋，油脂，42，50～58(1989))。
本发明者等人发现，在以可可脂为低熔点添加剂的软胶囊剂的制造中，通过进行老化，使得能析出既可适度提高硬度又不降低服用性的适量VI型结晶，可以得到进一步提高了剂皮与内容物的一体感的软胶囊剂。用来达到所希望硬度的老化温度，代表性地可以是20～40℃、较好是25～40℃、更好是30～40℃、进一步更好是32～38℃、还更好是约35℃。进行老化的时间，一般是5小时以上、较好10小时以上、更好15小时以上。老化时间的上限没有特别限定，但若超过一定时间，则即使持续更长时间，效果也不会改变。
因此，在本发明的较好实施方案中，内容物中作为低熔点添加剂含有的可可脂包含主要量的V型结晶和少量VI型结晶。这里，“主要量”系指能用X-射线衍射观测到的可可脂结晶中存在得最多的晶型数量。“少量”系指其结晶存在量比主要量相对较少但在能用X-射线衍射观测到的下限以上的数量。
借助于老化的晶型控制，在使用含有少量可可脂的苦味巧克力作为低熔点添加剂的情况下也能适用。而且，除可可脂外，在使用显示结晶多形的低熔点添加剂的情况下也适用。
如以上所述那样得到的本发明软胶囊剂，可以较好地用来作为医药品、制剂、和糖果、健康食品等各种食品。
实施例
以下列举用来进一步公开本发明的具体例。这些具体例并不限定本发明的范围。
(软胶囊剂的制造)
实施例中的软胶囊剂均按照如下制造：
内容物是使巧克力基剂(或其替代物)在约40℃熔融，并将药物、糖类、甘味剂和必要时香料维持约40℃的加热，同时悬浮于该基剂中来制备的。剂皮是使明胶、增塑剂和必要时甘味料在约60℃熔融来制备的。用旋转式自动成形机(LEINER & SONS公司制)把内容物填充到剂皮中成形后，在20～35℃的干燥室(湿度约10～30％)干燥，来制造软胶囊剂。
(味觉试验的评价方法)
实施例中软胶囊剂的味觉试验均按照如下进行：用5名志愿者作为试验对象，让第一位受试者无水服用，评价其味觉。服用4小时后让第二位受试者服用、评价。在有第三位、第四位受试者的情况下，次日让这些受试者分别间隔4小时无水服用、评价。在有第五位受试者的情况下，在又次日让该受试者无水服用、评价。(以下表中所示试验对象从右侧向左侧依次称为第1、第2、……)受试者的味觉按照以下表1中所示判定基准进行评价。
                表1
判定基准(5级)
判定项目   级别 判定基准
剂皮的不快感内容物的苦味     12345 有少许均无表示几乎没感觉无
总体服用感     12345 差稍差普通良好颇好
(制造例1～5：基剂探讨)
用上述方法制造表2所示各处方的内容物而无胶囊化。
                        表2
内容物处方(mg)
  比较例 制造例 制造例1      1      2  制造例  制造例  制造例3      4       5
乙酰胺基芬苦味巧克力可可粉中链脂肪酸甘油三酯可可脂木糖醇   60     60     60-      -      --      -      -170    -      85-      170    8560     60     60   60     60      6050     -       25-      50      25-      -       -120    120     12060     60      60
合计   290    290    290   290    290     290
味觉试验的结果以5位志愿者的平均值形式列于表3中。要说明的是，比较例1和制造例1～2是与制造例3～5分别评价的。
                    表3
  味觉试验项目                  平均比较例1    制造例1    制造例2
  内容物苦味总体服用感       1.0        2.6        1.41.2        2.8        1.8
  味觉试验项目                  平均制造例3    制造例4    制造例5
  内容物苦味总体服用感       3.2        3.6        3.43.6        3.0        3.0
先有技术处方使用了油性基剂(中链脂肪酸甘油三酯)的比较例1，服用时瞬间就感到药物的苦味和油性基剂特有的油腻，服用感颇差。在等量添加了油性基剂和可可脂的制造例2中，内容物变成半固形状，服用感有若干改善。只添加作为巧克力基剂的可可脂的制造例1，内容物变成固形状、服用时未显著感到苦味和油腻。
基于上述服用感良好的制造例1的处方，使用巧克力基剂中有苦味的苦味巧克力和/或可可粉时，进一步抑制了药物的苦味、改善了服用感(制造例3～5)。其中，单独使用苦味巧克力的制造例3是最好的。
(制造例6～13：甘味剂和香料探讨)
与上述制造1等同样，制造了表4中所列各处方的内容物。
                    表4
内容物处方(mg)
制造例  制造例  制造例  制造例  制造例6       7       8       9       10   制造例  制造例  制造例11      12      13
对乙酰氨基酚苦味巧克力可可脂木糖醇天冬甜素糖精钠竹芋蛋白甘草酸二钠蛇菊巧克力香味剂胡椒薄荷香味剂香子兰香味剂   60      60      60      60      6050      50      50      50      50120     120     120     120     12060      60      60      60      6010      -       -       -       --       3       -       -       --       -       1       -       --       -       -       5       --       -       -       -       14-       -       -       -       --       -       -       -       --       -       -       -       -     60      60      6050      50      50120     120     12060      60      6010      10      10-       -       --       -       --       -       --       -       -0.3     -       --       0.3     --       -       0.3
合计   300     293     291     295     304    300.3   300.3   300.3
味觉试验的结果作为5名志愿者的平均值列于表5中。要说明的是，制造例6～10和制造例11～13是分别评价的。
                    表5
  味觉试验项目     平均制造例6  制造例7  制造例8  制造例9  制造例10
  内容物苦味总体服用感   4.0      3.0      3.4      3.4      3.44.4      3.6      3.6      3.4      4.0
  味觉试验项目           平均制造例11  制造例12  制造例13
  内容物苦味总体服用感   4.6       4.4       3.84.8       4.0       4.2
在服用感良好的上述制造例3的处方的基础上，使用天冬甜素、糖精钠、竹芋蛋白、甘草酸二钠、蛇菊作为甘味剂时，进一步抑制了药物的苦味，提高了服用感。其中，使用天冬甜素的制造例6是最好的。在制造例6的处方的基础上，使用巧克力香味剂、胡椒薄荷香味剂、香子兰香味剂作为香料时，进一步抑制了药物的苦味，也提高了服用感。其中，使用了巧克力香味剂的制造例11是最好的。
(制造例14～18：药剂含量探讨)
与上述制造例1等同样，制造了表6所示各处方的内容物。
                       表6
内容物处方(mg)
  制造例  制造例  制造例  制造例  制造例14      15      16      17      18
乙酰胺基芬苦味巧克力可可脂天冬甜素     60      103     160     240     36050      50      50      50      50180     180     180     180     18010      10      10      10      10
合计     300     343     400     480     600
主药浓度(％)     20.0    30.0    40.0    50.0    60.0
与上述同样，用5名志愿者进行味觉试验(未列出结果)。
用药物苦味比较强的乙酰胺基芬来探讨会引起强烈苦味感觉的主药浓度时，直至主药浓度为50％(制造例17)都能在某种程度上抑制苦味。其中，主药浓度为20％(制造例14)时，能显著抑制苦味。
(制造例19～24：作为甘味剂的天冬甜素的稳定性探讨)
与上述制造例1等同样，制造了表7所示各处方的内容物。
                         表7
内容物处方(mg)
制造例19 制造例20 制造例21 制造例22 制造例23 制造例24
乙酰胺基芬苦味巧克力可可脂木糖醇天冬甜素(APT)   60       60       60       60       60       6010       50       80       110      140      370160      120      90       60       30       -60       60       60       60       60       6010       10       10       10       10       10
合计   300      300      300      300      300      500
可可脂的配合比(％)   53.3     40.0     30.0     20.0     10.0     0.0
APT相对于   45℃初始浓度的  1个月残存率(％)   93.1     96.9     98.2     98.3     97.6     91.0
作为制造例20，再次制备上述制造例6并进行随时间推移的稳定性试验(45℃，1个月)。而且，改变可可脂的配合比，以同样方式进行探讨。可可脂的配合比在占内容物重量的10％以上时，可以确保天冬甜素随时间推移的稳定性。而且，即使在可可脂的配合比为0％的制造例24时，天冬甜素相对于初始浓度的残存率也能确保高达约91％，这表明，只要可可脂的配合比在10％以上，就有充分确保天冬甜素含量的可能性。
(制造例25～28：内容物半固形、固形的区分)
与上述制造例1等同样，制造了表8中所示各处方的内容物。在标准温度(约20℃)观察内容物的状态。
                          表8
内容物处方(mg)
  制造例  制造例25      26   制造例  制造例27      28
乙酰胺基芬中链脂肪酸甘油三酯可可脂苦味巧克力木糖醇天冬甜素     60      60-       60120     7850      3260      6010      10     60      6063      13576      2531      1060      6010      10
合计     300     300     300     300
低熔点添加剂的比率(％)     56.7    36.7     35.7    11.7
内容物状态     固形    固形    半固形  半固形
即使在并用中链脂肪酸甘油三酯这样的液状油性基剂作为基剂的情况下，内容物的状态也是在可可脂、苦味巧克力等这样的定熔点添加剂的添加量为内容物总量的约10％～约36％左右时呈半固形状，在约36％以上时呈完全的固形状。
(实施例1～3：软胶囊剂的综合评价)
从表9中所示各处方的内容物和剂皮制造7.5号椭球型软胶囊剂。要说明的是，在实施例1～7中，成形后的干燥条件是25℃、湿度20％，64小时。
                     表9处方(mg/l胶囊中)
  比较例    实施例    实施例    实施例2         1         2         3
乙酰胺基芬中链脂肪酸甘油三酯可可脂苦味巧克力木糖醇天冬甜素巧克力香味剂     60        60        60        60170       -         -         --         170       120       120-         -         50        5060        60        60        6010        10        10        100.3       0.3       0.3       0.3
明胶浓甘油糖精钠     70        70        70        7095        95        95        95-         -         -         2
合计     465.3     465.3     465.3     467.3
味觉试验的结果作为5名志愿者的平均值列于表10中。
                    表10
    味觉试验项目                平均比较例2  实施例1  实施例2  实施例3
    剂皮的不快感内容物的苦味总体服用感   1.4      2.6      4.0      4.81.2      1.8      4.2      4.41.2      2.2      4.2      4.6
在比较例2中，内容物是液状的，因而也有剂皮的不快感，而且有服用感变得颇差的倾向。内容物包括可可脂并呈固形状的实施例1中，剂皮的不快感减轻了，但药物的苦味有若干残余、服用感也稍差。在添加了苦味巧克力的实施例2中，也抑制了苦味，而且颇多地提高了服用感。而且发现，在剂皮中添加甘味料时(实施例3)进一步提高服用感。
(实施例4～7：鼻炎药处方综合评价)
从表11中所示各处方的内容物和剂皮制造7.5号椭球型软胶囊剂。
                    表11处方(mg/l胶囊中)
   实施例4  实施例5  实施例6  实施例7
盐酸苯基丙醇胺颠茄叶生物碱d-马来酸氯苯胺甘草酸二钾无水咖啡因    24.75    24.75    24.75    24.750.25     0.25     0.25     0.251.2      1.2      1.2      1.27.4      7.4      7.4      7.420.0     20.0     20.0     20.0
可可脂苦味巧克力木糖醇天冬甜素巧克力香味剂    250      175      125      125-        75       125      12560       60       60       6010       10       10       100.3      0.3      0.3      0.3
明胶浓甘油糖精钠    90       90       90       90130      130      130      130-        -        -        2
合计    593.9    593.9    593.9    595.9
 味觉试验的结果作为5名志愿者的平均值列于表12中。
                    表12
    味觉试验项目                平均实施例4  实施例5  实施例6  实施例7
    剂皮的不快感内容物的苦味总体服用感   2.6      3.2      4.2      4.81.6      2.8      4.4      4.62.0      3.4      4.4      4.8
实施例4由于内容物只是可可脂，因而没怎么感受到剂皮的不快感，但药物的苦味还有若干残余，而且服用感稍差。添加了苦味巧克力的实施例5和6中，也抑制了苦味。可观地提高了服用感。其中，增大了苦味巧克力添加量的实施例6进一步抑制了苦味，也提高了服用感。剂皮中添加了甘味料的实施例7，与上述实施例3的情况同样，也发现进一步提高了服用感。
(使用性的判断基准)
在以下实施例中，软胶囊剂的使用性是按照以下表13中所列判断基准评价的。
                    表13使用性的判断基准
    判定项目   级别     判定基准
    使用性从PTP包装中挤出的容易性     12345     差稍差普通良好颇良好
(实施例8～11：含有水不溶性纤维素的处方的综合评价)
(a)解热镇痛药处方
从表14中所示各处方的内容物和剂皮，制造了7.5号椭球形软胶囊剂。
                    表14处方(mg/l胶囊中)
   实施例8    实施例9   比较例3
乙酰胺基芬    53.6       53.6      53.6
中链脂肪酸甘油三酯可可脂苦味巧克力可可粉木糖醇天冬甜素(APT)巧克力香味剂    -          -         250150.0      175.0     -100.0      -         --          75.0      -80.0       80.0      80.015.0       15.0      15.00.4        0.4       0.4
琥珀酰化明胶浓甘油结晶纤维素氧化钛红色102号黄色5号蓝色1号    70         70        7090         90        9025         25        250.34       0.34      0.340.55       0.55      0.550.14       0.14      0.140.02       0.02      0.02
合计    585.05     585.05    585.05
味觉试验和使用性试验的结果作为5名志愿者的平均值列于表15中。
                    表15
    味觉试验和使用性试验的项目               平均实施例8    实施例9    比较例3
    剂皮的不快感内容物的苦味总体服用感使用性     4.8        4.8        1.44.4        4.6        1.64.6        4.6        1.24.6        4.6        1.2
在比较例3中，内容物是液状的，因而也有剂皮的不快感，而且有服用感变得颇差的倾向。也有难以从PTP包装中挤出软胶囊剂的倾向。
把基剂变成可可脂、添加苦味巧克力或可可粉、并将内容物制成固形状的实施例8和9。减轻了剂皮的不快感、也进一步抑制了苦味、而且可观地提高了服用感。剂皮中含有水不溶性纤维素之一种的结晶纤维素的实施例8和9的软胶囊剂几乎没有剂皮的不快感、而且在玻璃仓密封于40℃保存一个月期间几乎没有发现胶囊彼此附着。进而，由于内容物是固形的，因而软胶囊剂从PTP包装的挤出是容易的。因此，这些实施例的处方显示出作为制品的实用性是优异的。
(b)鼻炎药处方
从表16中所示名处方的内容物和剂皮制造了7.5号椭球形的软胶囊剂。
               表16处方(mg/l胶囊中)
    实施例10    实施例11
盐酸苯基丙醇胺颠茄叶生物碱甘草酸二钾无水咖啡因d-马来酸氯苯胺     24.75       24.750.25        0.257.4         7.420.0        20.01.2         1.2
可可脂苦味巧克力可可粉木糖醇天冬甜素(APT)巧克力香味剂     150.0       175.0100.0       --           75.080.0        80.015.0        15.00.4         0.4
琥珀酰化明胶浓甘油结晶纤维素氧化钛红色102号黄色5号蓝色1号     70          7090          9025          250.34        0.340.55        0.550.14        0.140.02        0.02
合计     585.05      585.05
味觉试验和使用性试验的结果作为5名志愿者的平均值列于表17中。
               表17
味觉试验和使用性试验的项目            平均
    实施例8    实施例9
剂皮的不快感内容物的苦味总体服用感使用性       4.8        4.84.4        4.64.6        4.64.6        4.6
对于实施例10和11的鼻炎药处方，也与上述实施例8和9同样，减轻了剂皮的不快感，也进一步抑制了苦味，总体服用感也非常良好。关于使用性的评价也很高，表明作为制品的实用性是优异的。
(制造例29和30：老化的探讨)
(a)老化温度的探讨
与实施例8相同处方的内容物(制造例29)同上述制造例1等一样进行制备、熔融后，在干燥室中于25℃、30℃、35℃、37℃、和40℃老化16小时。作为对照，以可可脂单独进行同样操作。老化后冷却，固化成胶囊型。固化的内容物和可可脂的短形(短轴方向)硬度用手动式片剂硬度计(Pfizer公司制)测定。
结果显示于图2中。即使对于胶囊内容物和可可脂中任何一种来说，都显示出硬度随老化温度上升而徐徐升高，以35℃为峰，然后呈下降趋势。胶囊内容物的硬度变化和可可脂单独的硬度变化显示出相同模式的温度依赖性，这表明胶囊内容物的硬度上升是受可可脂物性支配的。其中，35℃老化的可可脂，用X-射线衍射分析显示，是以V型结晶为主体、含有少量VI结晶的。
(b)老化时间的探讨
与实施例8相同处方的内容物(制造例30)按照与上述制造例1等同样的方式制备、熔融后，在干燥室中于35℃老化0小时、2小时、6小时、8小时、12小时、16小时、和64小时。作为对照，用可可脂单独进行同样操作。老化后冷却、固化胶囊形。与上述(a)同样测定固化的内容物和可可脂的硬度。
结果显示在图3中。对于胶囊内容物和可可脂中任何一种来说，硬度都是在16小时以前随着老化时间延长而徐徐提高，而在16小时与64小时之间未见差异。由此判明，若在35℃进行16小时以上老化，就可以得到差不多最大的硬度。
(实施例12：老化的软胶囊剂综合评价)
从与实施例8相同的处方内容物和剂皮制造了软胶囊剂。成形后分成35℃16小时老化组(实施例12)和未进行老化的25℃冷却组(实施例13)。所得到的软胶囊剂分别进行味觉试验和使用性试验。
结果显示在图4中。进行了老化的软胶囊，与未进行老化的软胶囊相比，进一步减轻了剂皮的不快感、进一步抑制了内容物的苦味、进一步提高了总体服用感和使用性评价。由此判明，内容物含有可可脂的处方，通过进行老化，可以得到特别良好的软胶囊剂。
产业上利用的可能性
按照本发明，软胶囊剂通过处方得使其内容物在室温下变成固形状或半固形状，能使剂皮和内容物在咀嚼时均一化，从而减轻剂皮的不快感。尤其通过适当处方作为软胶囊剂内容物的巧克力基剂等低熔点添加剂，可以得到即使没有水也能容易地在口腔内咀嚼的制剂。这样的咀嚼型软胶囊剂尤其可用来作为针对小儿或高龄者的速溶性医药制剂或食品。
通过使内容物成为固形状，可以得到易于从包装容器内取出的使用感良好的软胶囊剂。通过在剂皮中含有水不溶性纤维素，可以达到保存时等胶囊彼此之间难以附着这样的效果。这样，本发明能提供作为制品的实用性优异的软胶囊剂。
在使用巧克力基剂、尤其可可脂作为低熔点添加剂的情况下，通过在向剂皮中填充内容物之后进行老化，可以得到尤其改善了服用感和使用性的软胶囊剂。

Claims (30)

1.一种软胶囊剂，其系将内容物填充到剂皮中而成，其中，该内容物在室温下呈固形状或半固形状。
2.权利要求1记载的软胶囊剂，其系为咀嚼型胶囊剂。
3.权利要求1记载的软胶囊剂，其中，所述内容物含有低熔点添加剂。
4.权利要求3记载的软胶囊剂，其中，所述低熔点添加剂的含有量是所述内容物总重量的10％以上。
5.权利要求4记载的软胶囊剂，其中，所述低熔点添加剂的含有量是所述内容物总重量的30％以上。
6.权利要求5记载的软胶囊剂，其中，所述低熔点添加剂的含有量是所述内容物总重量的50％以上。
7.权利要求3～6中任何一项记载的软胶囊剂，其中，所述低熔点添加剂的熔点是约20～50℃。
8.权利要求3～6中任何一项记载的软胶囊剂，其中，所述低熔点添加剂是从巧克力基剂、猪油、椰子脂、聚乙二醇、及其组合组成的一组中选择的。
9.权利要求8记载的软胶囊剂，其中，所述低熔点添加剂是巧克力基剂。
10.权利要求9记载的软胶囊剂，其中，所述巧克力基剂是从可可粉、苦味巧克力、可可脂、及其组合组成的一组中选择的。
11.权利要求10记载的软胶囊剂，其中，所述可可脂包含主要量的V型结晶和少量的VI型结晶。
12.权利要求1或3记载的软胶囊剂，其中，所述内容物进一步含有甘味剂。
13.权利要求12记载的软胶囊剂，其中，所述甘味剂是从天冬甜素、甘草酸二钠、糖精钠、蛇菊、和竹芋蛋白、及其组合组成的一组中选择的，
14.权利要求13记载的软胶囊剂，其中，所述内容物含有可可脂作为低熔点添加剂的巧克力基剂，而含有天冬甜素作为甘味剂。
15.权利要求12记载的软胶囊剂，其中，所述内容物进一步含有糖类。
16.权利要求15记载的软胶囊剂，其中，所述糖类是从蔗糖、D-甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、D-山梨糖醇、麦芽糖、还原麦芽糖糖浆、麦芽糖醇、及其组合组成的一组中选择的。
17.权利要求12记载的软胶囊剂，其中，所述内容物进一步含有香料。
18.权利要求17记载的软胶囊剂，其中，所述香料是巧克力香味剂。
19.权利要求1～18中任何一项记载的软胶囊剂，其中，所述剂皮含有如下成分(A)和(B)：
(A)明胶；和
(B)相对于明胶100重量份而言合计100～600重量份的增塑剂，所述增塑剂是从(b1)～(b3)中选择的1种或2种以上增塑剂：
(b1)甘油，
(b2)从蔗糖、果糖、D-甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、D-山梨糖醇、麦芽糖、还原麦芽糖糖浆、麦芽糖醇、蔗糖醇和异构化糖、及其组合组成的一组中选择的糖类增塑剂，和
(b3)从丙二醇和聚乙二醇、及其组合组成的一组中选择的二醇。
20.权利要求19记载的软胶囊剂，其中，所述(B)的增塑剂含有(b1)甘油。
21.权利要求19记载的软胶囊剂，其中，所述剂皮进一步含有(C)相对于明胶100重量份而言5～100重量份的水不溶性纤维素。
22.权利要求19记载的软胶囊剂，其中，所述剂皮进一步含有(D)甘味料。
23.权利要求22记载的软胶囊剂，其中，所述(D)的甘味料是从糖精钠、蛇菊、和竹芋蛋白，及其组合组成的一组中选择的。
24.权利要求1～23中任何一项记载的软胶囊剂，其中，所述内容物含有药剂。
25.权利要求24记载的软胶囊剂，其中，所述药剂的含有量是所述内容物总重量的60％以下。
26.权利要求25记载的软胶囊剂，其中，所述药剂是从解热镇痛药成分、鼻炎药成分、镇咳去痰药成分、维生素成分、及其组合组成的一组中选择的。
27.权利要求1～23中任何一项记载的软胶囊剂，其中，所述内容物含有食品。
28.权利要求1～27中任何一项记载的软胶囊剂的制造方法，该方法包含把内容物填充到剂皮中的步骤。
29.权利要求28记载的方法，进一步包含使所述内容物含有可可脂作为低熔点添加剂的巧克力基剂，然后使填充在剂皮中的该内容物在30～40℃的温度老化的步骤。
30.权利要求29记载的方法，其中，所述老化进行10小时以上。
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