CN1312246A - 制备羧酸的方法 - Google Patents
制备羧酸的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1312246A CN1312246A CN00127092A CN00127092A CN1312246A CN 1312246 A CN1312246 A CN 1312246A CN 00127092 A CN00127092 A CN 00127092A CN 00127092 A CN00127092 A CN 00127092A CN 1312246 A CN1312246 A CN 1312246A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- straight
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 abstract description 2
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical class OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- HBBKFNCURJQICW-UHFFFAOYSA-N pyrimido[1,2-a]indole Chemical class C1=CC=NC2=CC3=CC=CC=C3N21 HBBKFNCURJQICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- -1 Nitro, carboxyl Chemical group 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 18
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 102000006991 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 9
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 5
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 3
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDJJKTLOZJAGIZ-UHFFFAOYSA-N Tolylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C)C=C1 CDJJKTLOZJAGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical class C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122816 Amylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 2
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 2
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 2
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000001915 proofreading effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N (2r,3r,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1-[[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methoxyoxan-2-yl]methyl]piperidine-3,4,5-triol;trihydrate Chemical compound O.O.O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N 0.000 description 1
- VCIPQQCYKMORDY-KBYFLBCBSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]piperidine-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)N[C@@H]1CO[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCIPQQCYKMORDY-KBYFLBCBSA-N 0.000 description 1
- QJLPWVUZFKETMK-LLVKDONJSA-N (5r)-1,5,7,9,11,14-hexahydroxy-3-methyl-8,13-dioxo-5,6-dihydrobenzo[a]tetracene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=C(O)C=C(O)C=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C[C@@H](O)C(C=C(C(=C3O)C(O)=O)C)=C3C1=C2O QJLPWVUZFKETMK-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N (R)-(-)-2-Phenylglycinol Chemical compound OC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIKSXSUBAADKKK-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 JIKSXSUBAADKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMCOWOCKUQWYRL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=N1 PMCOWOCKUQWYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZMINLSVARCSL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile Chemical class ClC1=CC(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O AQZMINLSVARCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JADIVNQTVBYYNO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 JADIVNQTVBYYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003084 Areflexia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- QQUUQZYYFAILRK-UHFFFAOYSA-N CCN1C(N=CC=C1C)C Chemical compound CCN1C(N=CC=C1C)C QQUUQZYYFAILRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXRPBBNPBCNDM-UHFFFAOYSA-N Dioxamide Natural products C1=C2OCOC2=CC(C=CC(=O)N(CCC=2C=C3OCOC3=CC=2)C)=C1 COXRPBBNPBCNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 108010025076 Holoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- VCIPQQCYKMORDY-UHFFFAOYSA-N MDL 25637 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)NC1COC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 VCIPQQCYKMORDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJLPWVUZFKETMK-UHFFFAOYSA-N Pradimicin Q Natural products O=C1C2=C(O)C=C(O)C=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1CC(O)C(C=C(C(=C3O)C(O)=O)C)=C3C1=C2O QJLPWVUZFKETMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- OCTNNXHKAOLDJL-BMGYQPLYSA-N Salbostatin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC[C@@H]1N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1 OCTNNXHKAOLDJL-BMGYQPLYSA-N 0.000 description 1
- OCTNNXHKAOLDJL-UHFFFAOYSA-N Salbostatin Natural products OC1C(O)C(CO)OCC1NC1C(O)C(O)C(O)C(CO)=C1 OCTNNXHKAOLDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186167 Trestatin Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001720 action spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- AWAUBADRMJIRAK-UHFFFAOYSA-N azane;methane Chemical compound C.N AWAUBADRMJIRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJFLSHMHTPAZHO-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound [CH]1C=CC=C2N=NN=C21 BJFLSHMHTPAZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 229950001261 camiglibose Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019628 coolness Nutrition 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXEKODJGRSIGAU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1h-indole-3-carboxylate Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)OCC)=C(N)NC2=C1 KXEKODJGRSIGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950001790 tendamistat Drugs 0.000 description 1
- 108010037401 tendamistate Proteins 0.000 description 1
- JNXWYJWBRZOTAF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-methylphenyl)acetate Chemical compound CC1=CC=C(CC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 JNXWYJWBRZOTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
本发明的嘧啶并[1,2－a]吲哚类化合物通过使适当取代的苯乙酸衍生物与苯基甘氨醇反应制备。所述的嘧啶并[1,2－a]吲哚类化合物可以用作药物、尤其是具有抗动脉硬化活性的药物中的活性化合物。
Description
本申请是申请日为1997年4月4日，申请号为97110275.9，发明名称为“新的嘧啶并[1,2-a]吲哚类化合物”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及嘧啶并[1,2-a]吲哚类化合物、它们的制法及它们作为药物、尤其是抗动脉粥样硬化药物的应用。
已经知道，甘油三酯的血液水平升高(高甘油三酯血症)和胆固醇的血液水平升高(高胆固醇血症)与血管壁的动脉硬化变化和冠状心脏病的产生有关。
此外，当这两种危险因素同时发生时，产生冠状心脏病的危险便明显增加，而所述的两种危险因素同时发生又与载脂蛋白B-100的过度产生有关。因此，不断急需提供有效地控制动脉硬化和冠状心脏病的药物。
本发明涉及通式(Ⅰ)的嘧啶并[1,2-a]吲哚类化合物、适当的话其异构形式及其盐：
式中A、D、E、G、L和M相同或不同，代表氢、卤素、三氟甲基、羧基、羟基、在每种情况下各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该
烷基又可以被羟基或被具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基
取代，R1和R2相同或不同，代表氢、具有3-8个碳原子的环烷基或具有最多
10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被具有3-6个碳
原子的环烷基取代，或者代表可任选被卤素或三氟甲基取代的苯
基，或R1和R2与碳原子一起形成4-8元环烷基，以及R3代表苯基，它可任选地被下列取代基相同或不同地取代最多三次：
硝基，羧基，卤素，氰基，在每种情况下各具有最多6个碳原子
的直链或支链链烯基或烷氧羰基，可任选地被羟基、羧基或被在
每种情况下各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰
基取代的具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，和/或任选地被
式-OR4或NR5R6基团取代，
其中
R4是氢或在每种情况下各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基
或链烯基，
R5和R6相同或不同，代表苯基、氢或具有最多6个碳原子的直
链或支链烷基，或代表具有最多8个碳原子的直链或支链酰
基，它可任选地被式-NR7R8基团取代，
其中
R7和R8相同或不同，代表氢或具有最多8个碳原子的直链或
支链酰基。
本发明的嘧啶并[1,2-a]吲哚类化合物也可以以盐形式存在。通常，这里可提及的是与有机或无机碱或酸形成的盐。
对于本发明，优选生理上可接受的盐。本发明化合物的生理上可接受的盐是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是例如与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
生理上可接受的盐也可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是例如钠、钾、镁或钙盐，还有由氨或有机胺诸如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺衍生得到的铵盐。
本发明化合物可以以立体化学异构形式存在，它们或表现为像和镜像(对映体)或不表现为像和镜像(非对映体)。本发明涉及对映体、非对映体以及它们各自的混合物。对映体和非对映体的这些混合物可以用本身已知方法分离成立体化学均一的组分。
优选的通式(Ⅰ)化合物是下列化合物，适当的话其异构形式及其盐，其中A、D、E、G、L和M相同或不同，代表氢、氟、氯、溴、三氟
甲基、羧基、羟基、在每种情况下各具有最多4个碳原子的直链
或支链烷氧基或烷氧羰基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷
基，该烷基又可以被羟基或被具有最多3个碳原子的直链或支链
烷氧基取代，R1和R2相同或不同，代表氢、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环
庚基、环辛基或具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基
可任选地被环丙基、环戊基或环己基取代，或者代表可任选被
氟、氯或溴取代的苯基，或R1和R2与碳原子一起形成4-7元环烷基，以及R3代表苯基，它可任选地被下列取代基相同或不同地取代最多三次：
硝基，羧基，氟，氯，溴，氰基，在每种情况下各具有最多4个
碳原子的直链或支链链烯基或烷氧羰基，可任选地被羟基、羧基
或被在每种情况下各具有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基或
烷氧羰基取代的具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，和/或任
选地被式-OR4或NR5R6基团取代，
其中
R4是氢或在每种情况下各具有最多4个碳原子的直链或支链烷基
或链烯基，
R5和R6相同或不同，代表苯基、氢或具有最多5个碳原子的直
链或支链烷基，或代表具有最多6个碳原子的直链或支链酰
基，它可任选地被式-NR7R8基团取代，
其中
R7和R8相同或不同，代表氢或具有最多6个碳原子的直链或
支链酰基。
特别优选的通式(Ⅰ)化合物是下列化合物，适当的话其异构形式及其盐，其中A、D、E、G、L和M相同或不同，代表氢、氟、氯、溴、三氟
甲基、羧基、羟基、在每种情况下各具有最多3个碳原子的直链
或支链烷氧基或烷氧羰基或具有最多3个碳原子的直链或支链烷
基，R1和R2相同或不同，代表氢、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环
庚基、环辛基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基
可任选地被环戊基或环己基取代，或者代表可任选被氟、氯或溴
取代的苯基，或R1和R2与碳原子一起形成5-7元环烷基，以及R3代表苯基，它可任选地被下列取代基相同或不同地取代最多三次：
羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基或在每种情况下各具有最多
3个碳原子的直链或支链烷氧基、烷基或烷氧羰基。
也已发现了制备本发明的通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于：在惰性溶剂中，适当时在碱和/或辅助物质存在下用通式(Ⅲ)的苯基甘氨醇对通式(Ⅱ)的外消旋的或已经是对映异构纯的羧酸或其活化衍生物进行酰胺化反应：
外消旋的或对映异构纯的式中A、D、E、G、L、M、R1和R2具有前述的意义，而R9代表羟基或代表活化基团，优选氯，
式中R3具有前述的意义。本发明的方法可以以举例方式通过下述反应式具体说明：
在该种情况下用于酰胺化反应的合适的溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。这些溶剂包括醚类如乙醚或四氢呋喃，卤代烃类如二氯甲烷、三氨甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烯或三氯乙烯，烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷，或石油馏分，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，丙酮，乙腈或六甲基磷酸三酰胺。也可以使用这些溶剂的混合物。特别优选的是二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮或二甲基甲酰胺。
可用于本发明方法的碱一般是无机或有机碱。它们优选包括碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物诸如氢氧化钡、碱金属碳酸盐诸如碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐诸如碳酸钙或碱金属或碱土金属醇盐如甲醇钠或钾、乙醇钠或钾或叔丁醇钾，或有机胺(三烷基(C1-6)胺)诸如三乙胺或杂环如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二甲氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。也可以使用碱金属如钠及其氢化物如氢化钠作为碱。优选碳酸钠和钾和三乙胺。
碱的用量基于1摩尔通式(Ⅱ)化合物计为1-5摩尔，优选1-3摩尔。
所述反应通常在0℃-150℃、优选+20℃-+110℃的温度下进行。
所述反应可以在常压、加压或减压(例如0.5-5巴)下进行。通常使用大气压力。
所述反应适当时也可以经过酰卤的活化阶段，所述的酰卤可以通过相应的酸与亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反应而从相应的酸制备。
上面所列的碱也可以用作为酰胺化反应的酸结合助剂。
同样适于作为辅助物质的是脱水剂。它们包括例如碳二亚胺类如二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐或羰基化合物如羰基二咪唑或1,2-噁唑鎓(oxazolium)化合物如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3′-磺酸盐或丙烷膦酸酐或氯甲酸异丁酯或六氟磷酸苯并三唑基氧基(二甲氨基)鏻或二苯基磷酰叠氮或甲磺酰氯，适当的话在碱如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺存在下使用。
所述的辅助物质的用量基于1摩尔适当的羧酸计一般为0.5-3mol，优选1-1.5摩尔。
通式(Ⅱ)的羧酸是新的，可以通过下述方法制备，即，在惰性溶剂中，适当的话在碱存在下，先通过使通式(Ⅳ)化合物与通式(Ⅴ)化合物反应制备通式(Ⅵ)化合物，
式中R1和R2具有所指明的意义，T代表一般的离去基团如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基团或甲磺酸酯基
团，优选代表溴，及R10代表(C1-C4)-烷基，
式中A、D、E、G、L和M具有指明的意义，式中A、D、E、G、L、M、R1、R2和R10具有指明的意义，随后通过常规方法水解所述酯。
所述的对映异构纯的酸即其中R1和R2必须是不同的通式(Ⅱ)化合物也可以通过下述方法制得，即，使通式(Ⅶ)的D-或L-基酯与通式(Ⅷa)和(Ⅷb)化合物反应制备通式(Ⅸa)和(Ⅸb)的对映异构纯的酯，R11代表D-或L-基，R1-Z (Ⅷa)R2-Z (Ⅷb)式中R1和R2是不同的，否则具有所指明的意义，以及Z代表卤素，优选溴，
式中R1、R2和R11具有指明的意义，在下一步中通过卤化将通式(Ⅸa)和(Ⅸb)的对映异构纯的酯转化成通式(Ⅹa)和(Ⅹb)化合物：式中R1、R2、T和R11具有指明的意义，然后通过与通式(Ⅴ)化合物反应制备通式(Ⅺa)和(Ⅺb)的对映异构纯的化合物：
式中A、D、E、G、L、M、R1、R2和R11具有指明的意义，再通过水解将后者转化成通式(Ⅱa)和(Ⅱb)的对映异构纯的酸。
也可以通过下述方法制备通式(Ⅱ)的对映异构纯的酸，即，通过与(R)-或(S)-苯乙胺在惰性溶剂中反应，接着使苯乙胺盐环化，再接着使所述盐水解由此先将通式(Ⅻ)的外消旋羧酸转化成通式(ⅩⅢa,b)的对映异构纯的化合物：在另一步中用异丁烯在惰性溶剂中在酸存在下从后者制备通式(ⅩⅣa,b)的对映异构纯的酯：
通过卤化反应将上述后者转化成通式(ⅩⅤa,b)的对映异构纯的化合物： 
再通过与通式(Ⅴ)化合物反应将后者转化成通式(ⅩⅥa,b)的对映异构纯的酯：
在如上所述的最后各步中，制备相应的对映异构纯的酸和活化的衍生物。
用于这些方法的合适的溶剂是常规的在反应条件下不发生变化的有机溶剂。它们优选包括醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用所述的这些溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺、甲苯和四氢呋喃。
可用于本发明方法的碱一般是无机或有机碱。它们优选包括碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物诸如氢氧化钡、碱金属碳酸盐和碳酸氢盐诸如碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐诸如碳酸钙或碱金属或碱土金属醇盐如甲醇钠或钾、乙醇钠或钾或叔丁醇钾，或有机胺(三烷基(C1-6)胺)诸如三乙胺或杂环如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二甲氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。也可以使用碱金属如钠及其氢化物如氢化钠作为碱。优选碳酸氢钠、碳酸钾和叔丁醇钾、DBU或DABCO。
适用于所述水解反应的溶剂是水或常用于水解反应的有机溶剂。它们优选包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚类如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺，或二甲亚砜。特别优选的是醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。同样，也可以使用所述溶剂的混合物。
适当的话，水解也可以用酸诸如三氟乙酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸或过氯酸，优选三氟乙酸进行。
所述的水解反应一般在0℃-+100℃、优选+20℃-+80℃的温度下进行。
所述的水解反应一般在大气压力下进行。然而，它也可以在加压或减压下(例如0.5-5巴)进行。
当进行所述的水解反应时，碱的用量基于1摩尔所述酯一般为1-3摩尔，优选1-1.5摩尔。特别优选使用等摩尔量的反应物。
叔丁基酯的水解一般用酸如盐酸或三氟乙酸在上述溶剂之一和/或水或其混合物存在下优选用二噁烷或四氢呋喃进行。
本发明的一般方法[A]一般在-30℃-+150℃、优选80℃-150℃的温度下进行。
合适的和优选的用于制备对映异构纯的酸的各步的条件如下：
通式(Ⅸ)化合物优选在二甲基甲酰胺和叔丁醇钾中在-10℃-+10℃的温度下进行制备。
通式(Ⅹ)化合物的卤化反应在氯苯中用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲在偶氮二异丁腈存在下于0℃-110℃的温度下进行。
给出通式(Ⅺ)化合物的反应在保护气体气氛下在二甲基甲酰胺和叔丁醇钾中在0℃-30℃的温度下进行。
通式(Ⅺ)化合物的水解反应可以如上所述那样进行。特别优选用HBr/甲酸体系进行。所述的水解反应在20℃-100℃的温度下进行。
通式(Ⅻ)化合物的反应用二氯甲烷在回流下进行。
合适的和优选的活化剂是三氟甲磺酰氯、甲磺酰氯、草酰氯和亚硫酰氯。特别优选亚硫酰氯。
给出通式(ⅩⅣa)化合物的反应在第一步中优选在四氢呋喃和三乙胺中，而在第二步中在水/盐酸体系中进行。该反应在30℃-70℃的温度下进行。
特别优选用浓硫酸作为制备本发明通式(ⅩⅤ)化合物的酸。该制备反应用二氯甲烷进行。
在进一步的后处理步骤中，用碳酸钾作为碱。该反应在0℃-+20℃、特别优选在10℃温度下进行。
通式(ⅩⅤ)化合物用N-溴代琥珀酰亚胺在二氯甲烷中在偶氮二异丁腈存在下进行。
所述碱的用量在每种情况下基于1摩尔通式(Ⅳ)、(Ⅷ)、(Ⅺ)和(ⅩⅣa)化合物一般为0.05-10摩尔，优选1-2摩尔。
本发明的方法一般在大气压力下进行。然而，也可以在加压或减压下(例如0.5-5巴)进行所述方法。
通式(Ⅲ)化合物本身是已知的。
通式(Ⅳ)、(Ⅷ)和(Ⅷa)化合物是已知的或可以以相似于已知方法的方法制备。
通式(Ⅴ)化合物有些是已知的，一些是新的，它们可以按照相似于已公开的方法制备。
通式(Ⅶ)化合物是新的，由相应的酸制备。
通式(Ⅸ)的对映异构纯的化合物除了其中X为CH-异丙基的情况外都是新的，可以如上所述那样制备。
通式(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅺa)和(Ⅻ)化合物是新的，可以如上所述那样制备。
通式(ⅩⅣ)和(ⅩⅣa)化合物在一些情况下是已知的，可以通过常规方法制备。
通式(ⅩⅤ)和(ⅩⅥ)的对映异构纯的化合物是新的，可以如上所述那样制备。
通式(Ⅵ)化合物是新的，可以如上所述那样制备。
本发明的通式(Ⅰ)化合物具有不可预见的药理作用谱。
它们可以用作为用于减小血管壁变化和用于治疗冠状心脏病、心力衰竭、脑机能障碍、脑局部缺血疾病、中风、血流紊乱、微循环障碍和血栓形成的药物中的活性化合物。
此外，平滑肌细胞的增生在血管闭塞中起着重要的作用。本发明的化合物适于用来抑制该增生并因此防止动脉硬化过程。
本发明化合的区别特征是降低ApoB 100有关的脂蛋白(VLDL及其分解产物如LDL)和ApoB 100、甘油三酯和胆固醇。因此，它们具有优于先有技术的有价值的药理学性质。
令人惊奇的是，本发明化合物的作用最初包括降低或完全抑制ApoB 100有关的脂蛋白从肝细胞的形成和/或释放，这导致了VLDL血浆水平的降低。该VLDL降低必定与ApoB 100、LDL、甘油三酯和胆固醇的血浆水平的降低有关；所以血管壁变化中涉及的许多上述危险因素同时被降低了。
因此，本发明的化合物可用于预防和治疗动脉硬化、肥胖、胰腺炎和便秘。1．ApoB 100有关的脂蛋白释放的抑制
检测ApoB 100有关的脂蛋白从肝细胞释放的抑制试验在体外用培养的肝细胞、优选用人细胞系HepG2的细胞进行。将这些细胞在标准条件下在用于培养真核细胞的培养基、优选在具有10％胎牛血清的RPMI1640中进行培养。HepG2细胞合成并分泌ApoB 100有关的脂蛋白颗粒到培养物上清液中，所述颗粒大体上具有与在血浆中发现的VLDL和LDL颗粒相似的结构。
这些颗粒可以用用于人LDL的免疫测定法检测。该免疫测定法用已在标准条件下在兔体内对人LDL诱导过的抗体进行。在具有人LDL的免疫吸附剂上通过亲和层析纯化抗LDL抗体(兔抗LDL抗体)。将这些纯化后的兔抗LDL抗体吸附到塑料的表面。该吸附有利地是发生在96孔微滴板的塑料表面、优选在MaxiSorp板上。如果ApoB 100有关的颗粒存在在来自HepG2细胞的上清液中，那么这些颗粒可以与不溶解的兔抗LDL抗体结合，产生与所述塑料表面结合的免疫复合物。通过洗涤除去未结合的蛋白质。用已对人LDL诱导的、并已在标准条件下纯化过的单克隆抗体检测存在在塑料表面上的免疫复合物。这些抗体与过氧化物酶结合。过氧化物酶在H2O2存在下转化无色底物TMB成有色产物。用H2SO4酸化反应混合物后，测定在450nm处的比吸光度，它是由HepG2细胞分泌到培养物上清液中的ApoB 100有关的颗粒的量的一种量度。
令人惊奇的是，本发明的化合物抑制ApoB 100有关的颗粒的释放。IC50表明的是物质在与对照(不含物质的溶剂对照)相比时抑制50％吸光度时的浓度。
2．在仓鼠体内VLDL分泌的测定
| 实施例编号 | ApoBIC50[nM] |
| 2 | 1.3 |
| 18 | 1.9 |
| 24 | 0.6 |
| 36 | 1.1 |
| 54 | 0.7 |
| 57 | 2.7 |
用仓鼠研究试验物质对VLDL在体内分泌的影响。为此，将金色仓鼠先用阿托品(83mg/kg s.c.)进行处理，然后用Ketavet(83mg/kg s.c)和Nembutal(50mg/kgi.p.)进行麻醉。当动物的反射消失后，暴露颈静脉，进行插管。然后，给予0.25ml/kg 20％的Triton WR-1339在生理盐水中的溶液。该洗涤剂(detergent)抑制脂蛋白脂酶，因此由于没有所分泌的VLDL颗粒的分解代谢而导致甘油三酯水平的升高。该甘油三酯增加可以用作为VLDL分泌速率的一种量度。在给予洗涤剂前和给予洗涤剂后1和2小时时通过眼窝后静脉丛穿刺从动物体内取血。将血在室温下保温培养2小时，然后在4℃下培养过夜以完成凝固。然后在10,000g下离心5分钟。用改进的商业上可用的酶测定法(MerckotestTriglyceride No.14354)测定用这种方法获得的血清中的甘油三酯浓度。将100μl血清与100μl试验试剂在96孔板中混合，在室温下保温培养10分钟。然后，在自动读板仪(SLT Spectra)中测定在492nm波长处的光密度。具有太高的甘油三酯浓度的血清样本用生理盐水稀释。用平行测定的标准曲线测定样本中存在的甘油三酯的浓度。在该模型中，试验物质或者在给予洗涤剂前直接通过静脉给予或者在诱导麻醉前通过口服或皮下给予。3．体内(鼠)肠道甘油三酯吸收的抑制
将待研究其对甘油三酯在体内吸收的影响的物质口服给予体重为170-230克之间的雄性Wistar鼠。为此，在给予所述物质前18小时将动物分成数组，每组6只，然后禁食。动物可以任意饮水。对照组动物接受西黄蓍胶水悬浮液或含有橄榄油的西黄蓍胶悬浮液。用Ultra-Turrax制备西黄蓍胶/橄榄油悬浮液。临在给予所述物质之前，同样用Ultra-Turrax将待试物质悬浮在相应的西黄蓍胶/橄榄油悬浮液中。
在通过管饲法给药前通过眼窝后静脉丛穿刺从各只鼠体内取血以测定基线血清甘油三酯含量。然后，通过管饲法给予禁食动物西黄蓍胶悬浮液、不含物质的西黄蓍胶/橄榄油悬浮液(对照动物)或悬浮在相应的西黄蓍胶/橄榄油悬浮液中的物质。通常在通过管饲法给药后1、2和3小时再次取血以测定膳食后血清甘油三酯增加。
将血样离心，得到血清后，通过用BPOS分析仪5060的光度测定法(Eppendorf Gertebau,Netheler&Hinz GmbH,Hamburg)测定甘油三酯。用商业上可得到的UV检测法全酶促地测定甘油三酯。
对每只动物从其相应的膳食后甘油三酯浓度(给药后1、2和3小时)减去初始甘油三酯浓度来计算膳食后血清甘油三酯增加。
对每组动物平均各时间时(1、2和3小时)的差别(用mmol/l表示)，将用试验物质处理过的动物的血清甘油三酯增加的平均值(ΔTG)与只接受了西黄蓍胶/油悬浮液的动物进行比较。
以同样的方法计算只接受了西黄蓍胶的对照动物的血清甘油三酯的变化。如下计算试验物质在各时间点(1、2或3小时)时的效果并以接受油的对照的Δ％报告。
在禁食鼠的血清中甘油三酯吸收后2小时时口服1、3或10mg试验物质/kg体重对甘油三酯增加(Δ％)的影响。相对于西黄蓍胶对照动物的血清甘油三酯水平的脂肪吸收后对照动物中的血清甘油三酯增加相应于100％。n=6只动物/组
| 血清甘油三酯增加％(2h pp) | |
| 甘油三酯吸收 | 100 |
| 西黄蓍胶对照 | 0 |
在预先检查同种性的变化之后用Student′st试验进行统计学分析。
与未处理的对照组相比较在一个时间时减小膳食后血清甘油三酯的增加至少30％的统计学上显著(p＜0.05)的物质被认为是药理学上活性的。4．VLDL体内(鼠)分泌抑制
同样对鼠研究试验物质对VLDL分泌的作用。为此，将溶在生理盐水中的500mg/kg体重(2.5mg/kg)的Triton WR-1339静脉给予鼠尾静脉。Triton WR-1339抑制脂蛋白脂酶，并因此通过抑制VLDL分解代谢导致了甘油三酯和胆固醇水平的增加。这些增加可作为VLDL分泌速度的一个量度。
在给予洗涤剂之前和之后2小时通过眼窝后静脉丛穿刺从动物体内取血。将血液在室温下保温培养1小时以凝固，通过在10,000g下离心20秒钟得到血清。随后在540nm浓长下通过光度测定法用商业上偶联的酶测定法(Sigma Diagnostics,No.339)测定甘油三酯。借助于同样的偶联酶测定法(Boehringer Mannheim,No.1442350)在546nm波长进行测定。具有甘油三酯和胆固醇浓度超过方法测量范围的样品用生理盐水稀释。在每种情况下用平行测定的标准系列得到血清浓度。试验物质在注射Triton后立即通过口服、静脉或皮下给予。
本发明还涉及用于治疗家族的高脂血、肥胖(脂肪过多)和糖尿病的通式(Ⅰ)的新的嘧啶并[1,2-a]吲哚类化合物与葡糖苷酶和/或淀粉酶抑制剂的结合物。用于本发明此目的葡糖苷酶和/或淀粉酶抑制剂是，例如，阿卡波糖、脂解素、voglibose、miglitol、emiglitate、MDL-25637、camiglibose(MDL-73945)、tendamistat、AL-3688、trestatin、pradimicin-Q和salbostatin。
阿卡波糖、miglitol、emiglitate或voglibose与上述的本发明的通式(Ⅰ)化合物之一的结合物是优选的。
本发明的新的活性化合物可以按已知方法用惰性的、无毒的、药物学上适用的赋形剂或溶剂转化成常规制剂，诸如，片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆、乳液、混悬剂和溶液。在该种情况下，治疗活性化合物应该在每种情况下以最终混合物的大约0.5-90％重量的浓度存在，即，其存在的量足以达到所指明的剂量范围。
所述的制剂通过例如用溶剂和/或赋形剂，适当的话用乳化剂和/或分散剂，其中，例如，如果水用作稀释剂，适当的话可用有机溶剂作辅助溶剂，来扩充活性化合物进行制备。
给药按常规的方法进行，优选口服或非经胃肠，特别是经舌或静脉给药。
在非经胃肠给药的情况下，可以使用用合适的液体载体的活性化合物溶液。
通常，已证明有利的是，在静脉给药的情况下给予大约0.001-1mg/kg、优选大约0.01-0.5mg/kg体重的量以实现有效的结果，而在口服给药的情况下，剂量为大约0.01-20mg/kg、优选0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，适当的话，可能必需偏离上述用量，这具体取决于体重或给药途径的类型，取决于个体对药物的反应、制剂性质以及给药的时间或间隔。这样，在一些情况下，可能少于上述最低用量的量已足够，而在另一些情况下，必须使用超出上述上限的量。在给予较大量的情况下，建议将其分成数个分剂量在全天内给药。
缩写：
Ac=乙酰基
AIBN=偶氮二异丁腈
Bn=苄基
Bz=苯甲酰基
cDec=环癸基
CDI=N′-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐
cDodec=环十二烷基
cHept=环庚基
cHex=环己基
cNon=环壬基
cOct=环辛基
cPent=环戊基
cPr=环丙基
18-crown-6=1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷
cUndec=环十一烷基
DCC=二环己基碳二亚胺
DDQ=2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
dia=非对映体
diaA=有较大Rf的非对映体
diaB=有较小Rf的非对映体
DMAP=4-(N,N-二甲氨基)吡啶
DME=1,2-二甲氧基乙烷
DMF=N,N-二甲基甲酰胺
DMSO=二甲基亚砜
ent=对映体
Et=乙基
HOBT=1-羟基-1H-苯并三唑
iBu=异丁基
iPent=异戊基
ipr=异丙基
Me=甲基
Ment=(L)-基
Mes=甲磺酰基
NBS=N-溴代琥珀酰亚胺
nBu=正丁基
nHex=正己基
nPent=正戊基
nPr=正丙基
Ph=苯基
PPA=多磷酸
pTol=对甲苯基
pTos=对甲苯磺酰基
rac=外消旋体
sbu=仲丁基
tBu=叔丁基
TFA=三氟乙酸
THF=四氢呋喃
TMS=四甲基硅烷制备移动相BABA的方法：
将87.9md 0.06667M的磷酸二氢钾水溶液和12.1ml 0.06667M的磷酸氢二钠水溶液混合。将由此制得的60ml溶液与200ml乙酸正丁酯、36ml正丁醇和100ml冰乙酸一起振摇，分出水相。有机相是移动相BABA。所用的溶剂混合物：溶剂 代号石油醚∶乙酸乙酯=20∶1 A石油醚∶乙酸乙酯=2∶1 B石油醚∶乙酸乙酯=5∶1 C二氯甲烷∶乙醇=20∶1 D石油醚∶乙酸乙酯=1∶1 E二氯甲烷∶乙醇=50∶1 F二氯甲烷 G石油醚∶乙酸乙酯=9∶1 H二氯甲烷∶甲醇=19∶1 I石油醚∶乙酸乙酯=4∶1 J二氯甲烷∶甲醇=100∶1 K二氯甲烷∶甲醇=100∶3 L甲苯 M甲苯∶乙酸乙酯=9∶1 N甲苯∶乙酸乙酯=2∶1 O石油醚∶乙酸乙酯=10∶1 P石油醚∶乙酸乙酯=20∶1 Q石油醚 R石油醚∶乙酸乙酯=6∶1 XA起始化合物
实施例Ⅰ
4-甲苯基乙酸甲酯
将300g(1.998mol)4-甲苯基乙酸溶于2.5升甲醇中，与100ml浓硫酸一起搅拌并煮沸回流2.5h。然后将总量430g(5.1mol)碳酸氢钠逐渐地搅拌加入(放出CO2)，真空下大体上蒸掉甲醇，残留物在水和二氯甲烷之间分配，用二氯甲烷回洗水相。合并有机相，用硫酸钠干燥，真空下除去溶剂。残留物在高真空下蒸馏。收率：336g沸点：65℃(0.5mbar)Rf=0.81(甲苯∶乙酸乙酯=2∶1)实施例Ⅱ4-甲苯基乙酸乙酯
按照相似于实施例Ⅰ的方法从4-甲苯基乙酸开始制备4-甲苯基乙酸乙酯。Rf=0.43(A)。实施例Ⅲ4-甲基苯乙酸叔丁酯
将450g(3mol)4-甲基苯乙酸、1.13l(12mol)叔丁醇和90g(0.74mol)二甲氨基吡啶溶于2l二氯甲烷中。加入680g(3.3mol)溶解在400ml二氯甲烷中的二环己基碳二亚胺，然后在25℃下搅拌20小时，吸滤出沉淀的脲，用200ml二氯甲烷洗，有机相用500ml 2M盐酸和水各洗两次，然后用硫酸钠干燥，浓缩，蒸馏。收率：408(66％)。沸点：73-78℃(0.2torr)。实施例Ⅳ(2R/2S)-2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁酯在0℃和排湿条件下将33.5g(0.3mol)叔丁醇钾引入到100ml DMF中，滴加溶在250ml DMF中的51.6g(0.25mol)得自实施例Ⅲ的化合物。将混合物在0℃下搅拌30分钟，在5-15℃下滴加在150ml DMF中的32.2ml(0.3mol)环戊基溴，并将混合物在25℃搅拌20小时。浓缩后，残留物在水和乙醚之间分配，醚相用硫酸钠干燥，浓缩。产物结晶析出。收率：67g(97.5％)。固化点：51-53℃。表Ⅰ中的外消旋化合物按照相似于实施例Ⅳ中的方法制备表Ⅰ：
表Ⅰ续
表Ⅰ续表Ⅱ中的化合物按照相似于实施例Ⅳ中的方法制备；只是使用2.5当量的碱和2.5当量的卤代烃(在环烷基情况下使用1.2当量α,ω-二卤代烷)。表Ⅱ
表Ⅱ续
实施例ⅩⅩⅫ(2R/2S)-2-(4-溴甲基苯基)-2-环戊基乙酸叔丁酯
| 实施例编号 | -X | -Y | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| Ⅴ | -CH3=Me | -C(CH3)3=tBu | b)0.71(M) | Ⅲ | |
| Ⅵ | -C2H5=Et | tBu | b)0.67(M) | Ⅲ | |
| Ⅶ | -CH2CH2CH3=nPr | tBu | b)0.69(M) | Ⅲ | |
| Ⅷ | -CH(CH3)2=iPr | Me | b)0.86(O) | Ⅰ | |
| Ⅸ | -CH(CH3)2=iPr | tBu | b)0.76(N) | Ⅲ | |
| Ⅹ | -CH2CH2CH2CH3=nBu | tBu | b)0.74(M) | Ⅲ | |
| Ⅺ | -CH2CH(CH3)2=iBu | tBu | b)0.70(M) | Ⅲ | |
| Ⅻ | -CH2CH2CH2CH2CH3=nPent | tBu | b)0.75(H) | Ⅲ | |
| ⅩⅢ | -CH2CH2-CH(CH3)2=iPent | tBu | b)0.54(P) | Ⅲ | |
| ⅩⅣ | -CH(CH2CH3)2 | tBu | MS:276(M+,4％) | Ⅲ | |
| ⅩⅤ | -CH2CH2CH2CH2CH2CH3=nHex | tBu | b)0.75(M) | Ⅲ | |
| ⅩⅥ | -CH2CH(CH2CH3)2 | tBu | MS:290(M+,1％) | Ⅲ |
将27.4g(0.1mol)得自实施例Ⅳ的化合物溶于200ml四氯甲烷中，加热至沸。加入0.82g偶氮二异丁腈后，分批加入18.7g(0.105mol)N-溴代琥珀酰亚胺，再将混合物回流1h，冷却至0℃，过滤除去琥珀酰胺。浓缩滤液后产物沉出。用石油醚(40/60)洗后，干燥。收率：20g(57％)。沸点：73-76℃
表Ⅲ中所列的外消旋化合物按相似于实施例ⅩⅩⅫ的方法制备：表Ⅲ
表Ⅲ续表Ⅳ中的化合物按照相似于实施例ⅩⅩⅫ中的方法制备：表Ⅳ
表Ⅳ续
实施例LⅫ(2R/2S)-2-(2-硝基苯基)-2-氰基乙酸乙酯
| 实施例编号 | -X | -Y | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| ⅩⅩⅩⅢ | -H | Me | b)0.45(XA) | Ⅰ | |
| ⅩⅩⅩⅣ | -H | tBu | b)0.54(H) | MS:302,304[M+NH4]+；100％,98％) | Ⅲ |
| ⅩⅩⅩⅤ | Me | tBu | b)0.78(M) | Ⅴ | |
| ⅩⅩⅩⅥ | Et | tBu | b)0.75(M) | Ⅵ | |
| ⅩⅩⅩⅦ | nPr | tBu | b)0.80(M) | Ⅶ | |
| ⅩⅩⅩⅧ | iPr | Mc | b)0.78(G) | Ⅷ | |
| ⅩⅩⅩⅨ | iPr | tBu | b)0.90(N) | Ⅸ | |
| XL | nBu | tBu | b)0.82(M) | Ⅹ | |
| XLⅠ | iBu | tBu | b)0.86(G) | Ⅺ | |
| XLⅡ | nPent | tBu | b)0.73(H) | Ⅻ | |
| XLⅢ | iPent | tBu | MS:372,374[M+NH4]+；79％,77％) | ⅩⅢ | |
| XLⅣ | -CH(CH2CH3)2 | tBu | MS:372,372([M+NH4]+；4％,4％) | ⅩⅣ | |
| XLⅤ | nHex | tBu | b)0.85(M) | ⅩⅤ |
在大约20℃将93.4g(832mmol)叔丁醇钾和92.4ml(868mmol)氰乙酸乙酯与680ml叔丁醇一起搅拌[比较C.A.Grob和O.Weissbach,Helv.Chim.Acta44,1748(1961)]。30分钟后，加入已预热至大约60℃的63g(400mmol)2-氯硝基苯在150ml叔丁醇中的溶液，并将混合物煮沸回流10小时。将反应液冷却至大约20℃，用2M盐酸将pH调至3，然后在40℃的水浴中蒸发(30mbar)。残留物倒入1l乙醚和500ml水中，分出有机相，用碳酸氢钠水溶液洗数次后用水洗。溶液用硫酸镁干燥，蒸发，粗产物在硅胶60上层析纯化(Merck/40-63μm/石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)。收率：67.7g(289mmol)，理论量的72％。TLC:Rf=0.46(B)1H-NMR(CDCl3,250MHz,TMS):δ=1.33(t,3H)；4.31(q,2H)；5.68(s,1H)；7.65(m,1H)；7.73-7.81(m,2H)；8.23(m,1H)ppm。
表Ⅴ中的外消旋化合物按相似于实施例LⅫ的方法制备：表Ⅴ：
| 实施例编号 | A | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| LⅩⅢ | 4-Cl | MS(CI,NH3):286([M+BH4]+；73％) | ||
| LⅩⅣ | 5-OMe | b)0.53(G) | ||
| LⅩⅤ | 4-OMe | b)0.47(G) |
实施例LⅩⅥ
2-氨基-3-乙氧羰基吲哚
将20g(85.4mmol)得自实施例LⅫ的化合物在300ml乙酸中加热至100℃，在剧烈搅拌下分批加入总量15g(268mmol)的铁粉，将混合物煮沸回流45分钟[比较C.A.Grob和O.Weissbach,Helv.Chem.Acta,44,1748(1961)]。冷却至大约20℃后，通过Seitz滤器吸滤混合物，用100ml乙酸洗涤。大体蒸发滤液，再加入乙醚和水，有机相用碳酸氢钾水溶液提取。合并水相，用2M盐酸调至pH3-4，用乙醚一起振摇提取。最后，合并有机相，用硫酸镁干燥，蒸发。粗产物通过在硅胶60上层析纯化(Merck/40-63μm/石油醚∶乙酸乙酯=2∶1→1∶1)。收率：9.9g(48.5mmol)，理论量的57％。TLC:Rf=0.35(E)1H-NMR(d6-DMSO,200MHz,TMS):δ=1.32(t,3H)；4.21(q,2H)；6.68(s,br,2H)；6.82-6.92(m,2H)；7.10(m,1H)；7.54(m,1H)；10.64(s,br,1H)ppm。
实施例LⅩⅦ
2-氨基吲哚盐酸盐
在100℃将30g(147mmol)得自实施例LⅩⅥ的化合物在350ml浓盐酸中搅拌2小时(放出CO2)[比较R.A.Glennon和M.von Strandtmann,J.Heterocycl.Chem.12,135(1975)]。将混合物蒸发至干，通过与混合溶剂乙醇∶乙醚=1∶1一起搅拌进行提取。吸滤出第一批沉淀物，如前那样通过搅拌提取滤液，但现在用少量的溶剂，再次吸滤(第二批沉淀)。在高真空下干燥(P2O5)各批产物。收率：第一批沉淀：19.96g(118mmol)，理论量的81％，
第二批沉淀：2.28g(14mmol)，理论量的9％，TLC:Rf=0.33(BABA)1H-NMR(d6-DMSO,300MHz,TMS):δ=4.19(s,2H)；7.13(m,1H)；7.2(m,1H)；7.31(m,1H)；7.42(m,1H)；9.95(s,br,1H)；10.17(s,br,1H)；12.39(s,br,1H)ppm。
实施例LⅩⅧ
2-硝基-5-氯苯乙腈
搅拌下将在125ml乙醚中的20g(0.13mol)对氯硝基苯和25g(0.65mol)氢氧化钠粉末加到300ml液氨中。在大约-35℃搅拌大约10分钟后，在该温度下用40分钟时间向该悬浮液中滴加在25ml乙醚中的10.5(0.14mol)氯乙腈。2.5h后，加入25g固体氯化铵停止反应，蒸发掉氨，加入四氯甲烷保持体积基本恒定。然后通过蒸馏基本上除去醚，趁热过滤反应混合物。残留物用各300ml热四氯甲烷提取两次，合并滤液，浓缩。残留物用各125ml热的环己烷提取三次，残留物在硅胶上层析纯化。收率：5g(20％,Lit.75％)Rf=0.32(石油醚∶乙酸乙酯10∶1)1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ=4.22(s,2H)；7.56(dd,1H)；7.76(d,1H)；8.19(d,1H)ppm。MS(CI,NH3):214([M+NH4]+,100％)实施例LⅩⅨ2-硝基-5-甲氧基苯乙腈
在50℃将44.0g(0.167mol)得自实施例LⅩⅣ的化合物在450ml 1N碳酸钠溶液中搅拌18小时。冷却至室温后，吸滤出沉淀，在50℃真空干燥(0.1torr)。收率：21.6g(67％)溶点：78℃1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ=3.95(s,3H)；4.26(s,2H)；6.98(dd,1H)；7.18(d,1H)；8.27(d,1H)ppm。MS(CI,NH3):210([M+NH4]+,100％)
表Ⅵ中的化合物按相似于实施例LⅩⅨ的方法制备：表Ⅵ
实施例LⅩⅫ2-氨基-5-氯苯乙腈
| 实施例编号 | A | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| LⅩⅩ | 4-Cl | MS(CI,NH3):214([M+NH4]+；100％) | LⅩⅢ | |
| LⅩⅪ | 4-OMe | a)62℃ | LⅩⅤ |
将5.0g(0.025mol)实施例LⅩⅧ化合物和4.6g(0.039mol)锡悬浮在40ml异丙醇中，并在10℃于氩气下缓慢地加入21ml浓盐酸。加完后，撤去冷浴使内温达到35-40℃。锡实际上在大约1.5h后溶解，向反应液的样品中加入1N氢氧化钠溶液至兰色不变。将反应混合物浓缩至大约15ml，过滤，残留物溶于50ml水中，再次过滤。用大约20ml30％氢氧化钠溶液在5℃下将滤液调至pH8.0，然后滤出沉淀，用各25ml水洗两次。滤饼用各25ml沸异丙醇提取三次，真空下浓缩滤液，干燥。收率2.5g(60％)1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ=3.55(s,2H)；3.70(s，宽，2H)；6.69(d,1H)；7.14(dd,1H)；7.21(d,1H)ppm。MS(EI):166([M+,74％)
表Ⅶ中化合物按相似于实施例LⅩⅫ中的方法制备：表Ⅶ
实施例LⅩⅩⅥ
| 实施例编号 | A | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| LⅩⅩⅢ | 4-Cl | a)85℃ | LⅩⅩ | |
| LⅩⅩⅣ | 5-OMe | MS(CI,NH3):163([M+H]+；100％) | LⅩⅨ | |
| LⅩⅩⅤ | 4-OMe | MS(CI,NH3):163([M+H]+；100％) | LⅩⅪ |
2-氨基-5-氯吲哚盐酸盐
将1.2g(0.053mol)钠溶于30ml异丙醇中。在大约80℃向此溶液中加入在15ml异丙醇中的2.5g(0.015mol)实施例LⅩⅫ化合物，然后将混合物煮沸回流1.5h。在60℃向反应液中加入15ml水，真空下基本上除去异丙醇，滤出沉淀。然后将沉淀溶于12ml异丙醇中，加入1ml水，用盐酸乙醇溶液将pH调到2.0。重新浓缩后，用水/丙酮重结晶，真空干燥。收率：1.6g(53％)1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ=4.22(s,2H)；7.24(d,1H)；7.37(d,1H)；7.51(d,1H)；10.18(s,1H)；10,40(s,1H)；12.58(s,1H)ppm。MS(EI):166([M+,100％)表Ⅷ中的化合物按相似于实施例LⅩⅩⅥ的方法制备：表Ⅷ
实施例LⅩⅩⅩ2,4-二甲基嘧啶并[1,2-d]吲哚
使22g(131mmol)实施例LⅩⅦ化合物在200ml吡啶中与16.7ml(196mmol)2,4-戊二酮在大约20℃反应[比较A.N.Kost,R.S.SagitullinV.I.Gorbunov和N.N.Modyanov,Khim.Geterosid.Soedin 6,359-363(1970)；英文译文334-337]。20小时后，将反应混合物倒入1.2l水中，吸滤出产生的沉淀。固体粗品用水洗数次，吸干，在高真空下用P2O5干燥。收率：22.5g(115mmol)，理论量的88％TLC:Rf=0.31(B)1H-NMR(CDCl3,300MHz,TMS):δ=2.51(s,3H)；2.93(s,3H)；6.19(s,1H)；6.77(s,1H)；7.25(m,1H)；7.38(m,1H)；7.83(m,1H)；8.05(m,1H)ppm。
| 实施例编号 | A | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| LⅩⅩⅦ | 6-Cl | a)＞200℃ | MS(CI,NH3):167([M+H]+；100％) | LⅩⅩⅢ |
| LⅩⅩⅧ | 5-OMe | a)＞200℃ | MS(CI,NH3):163([M+H]+；100％) | LⅩⅩⅣ |
| LⅩⅩⅨ | 6-OMe | a)＞200℃ | MS(CI,NH3):163([M+H]+；100％) | LⅩⅩⅤ |
表Ⅸ中化合物按相似于实施例LⅩⅩⅩ中的方法制备：表Ⅸ
实施例XCⅡ2(R/S)-环戊基-2-[4-(2,4-二甲基嘧啶并[1,2-a]吲哚-9-基甲基)苯基]乙酸叔丁酯
| 实施例编号 | A | G | L | M | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| LⅩⅩⅪ | H | Me | H | Et | b)0.39(L) | LⅩⅦ | |
| LⅩⅩⅫ | H | Et | H | Me | b)0.31(L) | LⅩⅦ | |
| LⅩⅩⅩⅢ | H | Et | H | Et | MS(CI):224(M+,100％) | LⅩⅦ | |
| LⅩⅩⅩⅣ | H | Me | Me | Me | b)0.60(B) | LⅩⅦ | |
| LⅩⅩⅩⅤ | H | Me | Et | Me | b)0.48(B) | LⅩⅦ | |
| LⅩⅩⅩⅥ | H | Et | Me | Me | b)0.75(B) | LⅩⅦ | |
| LⅩⅩⅩⅦ | H | Me | Me | Et | b)0.60(B) | LⅩⅦ | |
| LⅩⅩⅩⅧ | 6-Cl | Me | H | Me | a)155℃ | LⅩⅩⅥ | |
| LⅩⅩⅩⅨ | 7-Cl | Me | H | Me | MS(CI,NH3):231([M+H]+,100％) | LⅩⅩⅦ | |
| XC | 6-OMe | Me | H | Me | b)0.85(I) | LⅩⅩⅧ | |
| XCⅠ | 7-OMe | Me | H | Me | a)76℃ | LⅩⅩⅨ |
将6.57g(33.5mmol)实施例LⅩⅩⅩ化合物、26.1g(50.2mmol)实施例ⅩⅩⅫ化合物和10.9g(33.46mmol)碳酸铯在氩气下于大约20℃混合在70ml无水N,N-二甲基甲酰胺中并在120℃于油浴中搅拌45分钟。将冷却后的反应混合物倒入冷水中，用乙醚提取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发。由此得到的初产物通过与甲醇一起搅拌进行提取，吸滤，用甲醇洗涤，在高真空下用P2O5干燥。第一批收率：8.02g(17.1mmol)，理论量的51％
蒸发滤液，在硅胶60上层析纯化(Merck/40-63μm/石油醚∶乙酸乙酯=10∶1→5∶1)。第二批收率：1.40g(3.0mmol)，理论量的9％。TLC:Rf=0.44(C)。1H-NMR(CDCl3,200MHz,TMS):δ=0.93(m,1H)；1.36(s,9H)；1.14-1.71(m,6H)；1.85(m,1H)；2.38(m,1H)；2.51(s,3H)；2.92(s,3H)；3.06(d,1H)；4.46(s,2H)；6.15(s,1H)；7.12-7.34(m,6H)；7.63(m,1H),8.05(m,1H)ppm。
表Ⅹ中的外消旋化合物按相似于实施例XCⅡ中的方法制备：表Ⅹ
表Ⅹ续
表Ⅹ续
实施例CⅩⅪ2(R/S)-2-环戊基-2-[4-(2,4-二甲基嘧啶并[1,2-a]吲哚-9-基甲基)苯基]乙酸
| 实施例编号 | A | G | L | M | X | Y | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| XCⅢ | H | Me | H | Me | H | tBu | b)0.63(J) | LⅩⅩⅩ和ⅩⅩⅩⅣ | |
| XCⅣ | H | Me | H | Me | Me | tBu | b)0.28(C) | LⅩⅩⅩ和ⅩⅩⅩⅤ | |
| XCⅤ | H | Me | H | Me | Et | tBu | b)0.34(C) | LⅩⅩⅩ和ⅩⅩⅩⅥ | |
| XCⅥ | H | Me | H | Me | nPr | tBu | b)0.49(C) | LⅩⅩⅩ和ⅩⅩⅩⅦ | |
| XCⅦ | H | Me | H | Me | nBu | tBu | b)0.35(C) | LⅩⅩⅩ和Ⅺ | |
| XCⅧ | H | Me | H | Me | iBu | tBu | b)0.57(B) | LⅩⅩⅩ和XLⅡ | |
| IC | H | Me | H | Me | nPent | tBu | MS(CI,NH3):411([M+H]+),100％) | LⅩⅩⅩ和XLⅡ |
| 实施例编号 | A | G | L | M | X | Y | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| CⅩⅣ | H | Me | Et | Me | cPent | Ment | b)0.50(C) | LⅩⅩⅩⅤ和CLⅩⅫ | |
| CⅩⅤ | H | Et | Me | Me | cPent | Ment | b)0.54(C) | LⅩⅩⅩⅥ和CLⅩⅫ | |
| CⅩⅥ | H | Me | Me | Et | cPent | Ment | b)0.50(C) | LⅩⅩⅩⅥ和CLⅩⅫ | |
| CⅩⅦ | 6-Cl | Me | H | Me | cPent | tBu | a)181℃ | LⅩⅩⅩⅧ和ⅩⅩⅫ | |
| CⅩⅧ | 7-Cl | Me | H | Me | cPent | tBu | MS (CI,NH3):503(M+,100％) | LⅩⅩⅩⅨ和ⅩⅩⅫ | |
| CⅩⅨ | 6-OMe | Me | H | Me | cPent | tBu | b)0.87(L) | XC和ⅩⅩⅫ | |
| CⅩⅩ | 7-OMe | Me | H | Me | cPent | tBu | b)0.84(L) | XCⅠ和ⅩⅩⅫ |
在70℃的浴温下使8.00g(17.1mmol)实施例XCⅡ化合物与14ml浓盐酸在60ml二噁烷中反应1.5h。冷却反应液，用600ml水稀释，用2M氢氧化钠水溶液调pH到2.5。吸滤由此产生的沉淀，用水洗数次，在高真空下用P2O5干燥。收率：6.89g(16.7mmol)，理论量的98％TLC:Rf=0.41(D)1H-NMR(D6-DMSO,200MHz,TMS):δ=0.89(m,1H)；1.08-1.61(m,6H)；1.78(m,1H)；2.37(m,1H)；2.46(s,3H)；2.96(s,3H)；4.32(s,2H)；6.46(s,1H)；7.11-7.37(m,6H)；7.70(m,1H)；8.19(m,1H)；12.15(s,br,1H)ppm。
表Ⅺ中的外消旋化合物按相似于实施例CⅩⅪ中的方法制备：表Ⅺ
表Ⅺ续
实施例CXLⅤ2-(S)-2-环戊基-2-[4-{(2,4-二甲基-3-乙基嘧啶并[1,2-a]吲哚-9-基)甲基}苯基乙酸
| 实施例编号 | A | G | L | M | X | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| CⅩⅫ | H | Me | H | Me | H | MS(CI,NH3):345([M+H]+,20％) | XCⅢ | |
| CⅩⅩⅢ | H | Me | H | Me | Me | b)0.23(D) | XCⅣ | |
| CⅩⅩⅣ | H | Me | H | Me | Et | b)0.38(D) | XCⅤ | |
| CⅩⅩⅤ | H | Me | H | Me | nPr | b)0.29(D) | XCⅥ | |
| CⅩⅩⅥ | H | Me | H | Me | nBu | b)0.17(B) | XCⅦ | |
| CⅩⅩⅦ | H | Me | H | Me | iBu | b)0.25(B) | XCⅧ | |
| CⅩⅩⅧ | H | Me | H | Me | nPent | MS(CI,NH3:415([M+H]+,100％) | IC | |
| CⅩⅩⅨ | H | Me | H | Me | iPent | MS(CI,NH3):414(M+,100％) | C | |
| CⅩⅩⅩ | H | Me | H | Me | CH(Et)2 | MS(CI,NH3):415([M+H]+,100％) | CⅠ |
| 实施例编号 | A | G | L | M | X | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| CⅩⅩⅪ | H | Me | H | Me | nHex | b)0.20(B) | CⅡ | |
| CⅩⅩⅫ | H | Me | H | Me | -CH2CH(Et)2 | MS(CI,NH3):429([M+H]+,100％) | CⅢ | |
| CⅩⅩⅩⅢ | H | Me | H | Me | cHex | b)0.16(B) | CⅣ | |
| CⅩⅩⅩⅣ | H | Me | H | Me | cHept | b)0.52(D) | CⅥ | |
| CⅩⅩⅩⅤ | H | Me | H | Me | cOct | b)0.45(D) | CⅦ | |
| CⅩⅩⅩⅥ | H | Me | H | Me | -CH2cPent | b)0.22(D) | CⅧ | |
| CⅩⅩⅩⅦ | H | Me | H | Et | cPent | b)0.13(L) | CⅩ | |
| CⅩⅩⅩⅧ | H | Et | H | Me | cPent | b)0.6(L) | CⅪ | |
| CⅩⅩⅩⅨ | H | Et | H | Et | cPent | MS(CI,NH2,)441([M+H]+,100％ | CⅩⅡ | |
| CXL | H | Me | Me | Me | cPent | MS(CI,NH3)427([M+H]+,100％) | CⅩⅢ | |
| CXLⅠ | 6-Cl | Me | H | Me | cPent | MS(CI,NH3)447([M+H]+,100％) | CⅩⅦ | |
| CXLⅡ | 7-Cl | Me | H | Me | cPent | MS(CI,NH3)447([M+H]+,100％) | CⅩⅧ | |
| CXLⅢ | 6-OMe | Me | H | Me | cPent | MS(CI,NH3)443([M+H]+,100％) | CⅩⅨ | |
| CXLⅣ | 7-OMe | Me | H | Me | cPent | MS(CI,NH3)442(M+,100％) | CⅩⅩ |
将445mg(0.769mmol)实施例CⅩⅣ化合物在6ml甲酸和3ml 48％氢溴酸中煮沸回流4h，然后倒入水中，用碳酸氢钠调至pH2。吸滤出产生的沉淀，用水洗涤，吸干，用石油醚洗涤后再次吸干。真空下用P2O5干燥后的粗收率为242mg。将从此后处理得到的母液吸收到乙醚和水中，水相用乙醚回洗，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，在真空下-最后在高真空下除去溶剂。粗收率：50mg
合并各批产物，在硅胶60上层析纯化(Merck/二氯甲烷∶乙醇=100∶1)收率：259mgRf=0.30(B)
表Ⅻ中的化合物按相似于实施例CXLⅤ中的方法制备：表Ⅻ
实施例CXLⅧ2(R/S)-2-环戊基-2-[4-{(2,4-二甲基嘧啶并[1,2-a]吲哚-9-基)甲基}苯基]乙酸
| 实施例编号 | A | G | L | M | X | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| CXLⅥ | H | Et | Me | Me | cPent | b)0.27(B) | CⅩⅤ | |
| CXLⅦ | H | Me | Me | Et | cPent | b)0.18(B) | CⅩⅥ |
在60℃使4.16g(9.45mmol)实施例CⅤ化合物在132ml 1M氢氢化钠水溶液和200ml 1,4-二噁烷中反应72h。将反应混合物蒸发至大约150ml，加入400ml水，用2M盐酸水溶液在0℃将pH调至2.5。吸滤由此产生的沉淀，用水洗涤，吸干，真空下用P2O5干燥。收率：3.5gRf=0.20(B)
表ⅩⅢ中的外消旋化合物按相似于实施例CXLⅧ的方法制备：表ⅩⅢ 
表ⅩⅣ中的化合物按相似于实施例XCⅡ中的方法制备：表ⅩⅣ
表ⅩⅣ续表ⅩⅤ中的化合物按照相似于实施例CⅩⅪ中的方法制备：表ⅩⅤ 表ⅩⅤ续实施例CLⅩⅣ2(R/S)-2-环戊基-2-(3-甲苯基)乙酸甲酯
按照相似于实施例Ⅳ中的方法从2-(3-甲苯基)乙酸甲酯制备标题化合物。Rf=0.56(P)。实施例CLⅩⅤ2(R/S)-2-(3-溴甲基苯基)-2-环戊基乙酸甲酯
按照相似于实施例ⅩⅩⅫ的方法从实施例CLⅩⅣ化合物制备标题化合物。Rf=0.40(P)。实施例CLⅩⅥ2(R/S)-2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸
在带有搅拌器和连有洗涤塔的40l反应器中将2.0kg(7.2mol)实施例Ⅳ化合物溶于4l二噁烷中。加入4.5l浓盐酸，在50℃下搅拌直至转化完全(3h)。向反应混合物中加入冰，用浓氢氧化钠溶液将pH调至12。加入水使固体完全溶解，然后用乙酸洗涤，有机相用稀的氢氧化钠溶液洗涤，合并水相，冷却下用浓盐酸调至pH1。用乙酸乙酯洗涤两次，然后用Na2SO4干燥，浓缩。收率：1.27kg，理论量的81％熔点：92℃。Rf=0.20(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)1H-NMR(CDCl3,200MHz,TMS):δ=0.98(m,1H)；1.20-1.71(m,6H)；1.82-2.05(m,1H)；2.31(s,3H)；2.52(m,1H)；321(d,1H)；7.10(m,2H)；7.21(m,2H)；11.90(br,s,1H)ppm。实施例CLⅩⅦ(S)-(+)-2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸将2.4l THF和129.7g(1.28mol)三乙胺在搅拌下加到560g(2.57mol)实施例CLⅩⅥ化合物在4.8l水中的悬浮液中。所得溶液加热至60℃，加入155.4g(1.28mol)(S)-(-)-苯乙胺，所得悬浮液在60℃搅拌2小时。将反应混合物冷却到20℃，吸滤出沉淀，用2.4l水/THF(2∶1)洗涤，真空干燥。收率：360g苯乙铵盐；基于实施例CLⅩⅥ的外消旋体计占理论量的41.3％。
将745g(2.2ml)苯乙铵盐悬浮在3l水中，用稀盐酸(1∶1)酸化(pH=1)，搅拌30分钟，油状悬浮液用各1l二氯甲烷洗三次，合并有机相，用水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，残留物结晶。收率：475g；基于实施例CLⅩⅥ的外消旋体计占理论量的37.3％。ee:96.3％(HPLC)熔点：66℃。通过用THF对苯乙铵盐进行结晶并如上所述那样释放实施例CLⅩⅦ，得到了纯的对映体：ee:＞99.5％(HPLC)旋光度：[α]20 D=+59.55(乙醇/c=0.85)
测定ee的HPLC方法如下(得自实施例CLⅩⅥ的外消旋化合物用作比较)：柱： Chiracel OJ(Daicel)粒度： 10μ填料： 250×2mm(得自Grom)移动相： 正庚烷∶2-丙醇=97∶3流速： 0.2ml/min入口压力： 22bar实施例CLⅩⅧ(S)-(+)-2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁酯
将温度设置在大约10℃，将6ml浓硫酸加到465g(2.13mol)实施例CLXⅦ化合物在1.4l二氯甲烷中的溶液中。将550ml(5mol)异丁烯冷凝到Dewar容器中，一次性地加到前体溶液中。将反应混合物搅拌过夜。转化完全后，再次加入6ml浓硫酸和500ml异丁烯，搅拌过夜。加入40ml碳酸钾，搅拌3小时，然后加入2l水，加入时最初冒出大量气体。用各2l二氯甲烷洗涤三次后，合并有机相，用5l氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到油状物，油状物缓慢结晶。收率：480g，理论量的82％熔点：45℃Rf=0.90(甲苯∶乙酸乙酯=8∶2)。实施例CLⅩⅨ(S)-(+)-2-(4-溴甲基苯基)-2-环戊基乙酸叔丁酯
在回流下在10l烧瓶中将480g(1.75mol)实施例CLⅩⅧ化合物溶于3.4l四氯甲烷中，加入总量311g(1.75mol)NBS中的70g和14g(0.085mol)AIBN。在回流大约1h后反应开始；平息后，再按每份50g加入NBS。回流5小时后，在室温下放置过夜，为了后处理，将混合物冷却到0℃，吸滤出琥珀酰亚胺，用600ml四氯甲烷洗涤。合并滤液，浓缩，真空下除去残留溶剂至恒量。粗收率：570g；占理论量的大约100％HPLC:68.8％(15.5％前体，10.1％二溴化合物)。通过柱层析得到纯物质。Rf=0.42(Q)1H-NMR(CDCl3,200MHz,TMS)∶δ=0.98(m,1H)；1.22-1.71(m,6H)；1.40(s,9H)；1.90(m,1H)；2.47(m,1H)；3.16(d,1H)；4.49(s,2H)；7.32(m,4H)ppm。实施例CLⅩⅩ2-(4-甲基苯基)乙酸(L)-酯
将3.15kg对甲苯基乙酸引入到9.45l甲苯中，搅拌和冷却下，加入3.115kgL-醇和21.4ml甲磺酸。然后将混合物加热到回流温度，在16-20小时时间内用脱水器除去适量的水。冷却至室温，通过与4.41l饱和碳酸氢钠溶液搅拌一次和与各4.41l水搅拌两次进行提取。从有机相中除去溶剂，得到5.725kg所需化合物(GC99.9％，保留时间19.49min)。1H-NMR(CDCl3,ppm):7.05-7.15(4H,m)；4.55(1H,txd)；3.5(2H,s)；2.8(3H,s)；0.65(3H,s)。实施例CLⅩⅪ2-(S)-2-环戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸(L)-酯
在室温下将1.575kg叔丁醇钾溶于3.75l DMF中。将溶液冷却到10℃，在此温度下，用45分钟加入2.678kg实施例CLⅩⅩ化合物，用0.375l DMF洗涤，然后，充分冷却，用1-2小时时间泵入1.658kg环戊基溴。在无冷却下将悬浮液再搅拌1小时，然后冷却到-7℃。达到-10℃时，用正确的非对映体接种，继续在-7℃冷却。达到-7℃后，将混合物在此温度下搅拌3-4小时。将反应悬浮液引入到1.5kg冰和6kg水的混合物中进行后处理。然后将混合物在0℃-2℃搅拌过夜。吸滤悬浮液并用总量2.5l水洗涤结晶进行后处理，在真空炉中于45℃真空干燥结晶物。得到3.289kg 85∶15非对映体混合物。
将4.345kg上面制得的混合物在30-35℃下溶于21.75l甲醇中。用正确的非对映体接种并冷却到室温后，将混合物搅拌过夜，次日早上冷却到0-5℃。在该温度下1-2小时后，吸滤出结晶，干燥，或者再次重结晶。重复甲醇结晶一到两次，制备非对映体纯度≥99.5％的物质(GC保留时间22.61min)。
非对映异构纯的标题化合物的收率在环戊烷基化和通过数个结晶阶段纯化后是65-70％，通过重结晶或在DMF中用叔丁醇钾使母液差向异构化以及非对映异构体混合物粗品重新结晶可以增加到75-80％。13C-NMR(CDCl3,CH信号，ppm)128.90；128.92；73.96；57.85；46.92；43.13；31.28；25.96ppm。实施例CLⅩⅫ2-(S)-2-(4-溴甲基苯基)-2-环戊基乙酸(L)-酯
将1.40kg实施例CLⅩⅪ化合物在13.74l氯苯中加热到80℃。然后加入0.618kg 1,3-溴-5,5-二甲基乙内酰脲，再将混合物加热到85℃。然后在该温度下，加入20.4gAIBN开始反应。反应开始后，温度升到90-105℃，然后回落到大约85℃。反应继续大约2小时。将容器中的内容物冷却到室温，搅拌1小时。吸滤出沉淀的结晶，从滤液中除去溶剂。根据HPLC分析剩余的油状物纯度为61.2％(保留时间16.48min)。得到1.69kg。将混合物粗品用于下列烷基化反应中。层析和随后的结晶提供了具有正确CH分析的熔点57-58℃的白色粉末。1H-NMR(CDCl3,ppm):7.3(4H,s)；4.65(1H,txd)；4.45(2H,s)；3.35(1H,d)；0.65(3H,d)。实施例CLⅩⅩⅢ2-(R/S)-2-苯基-2-(4-甲基苯基)乙酸甲酯
将21.0g(100mmol)2-苯基-1-(4-甲基苯基)-1-氧乙烷和38.8g(120mmol)碘苯二乙酸酯溶于300ml原甲酸三甲酯中。向该溶液中加入19.6g浓硫酸，然后在60℃搅拌6小时。将溶液冷却到室温，用水稀释，用乙醚提取。合并有机相，用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上蒸发。残留物通过柱层析纯化。收率：13.1g(55％)Rf=0.33(Q)MS(FAB):241(25％),181(100％)。1H-NMR(200MHz,CDCl3,TMS):δ=7.3-7.10(m,9H)；4.99(s,1H)；3.73(s,3H)；2.31(s,3H)ppm。实施例CLⅩⅩⅣ2-(R/S)-2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯基)乙酸甲酯
按照相似于实施例CLⅩⅩⅢ中的方法制备标题化合物。Rf=0.41(Q)。
表ⅩⅥ中的外消旋化合物按相似于实施例ⅩⅩⅫ的方法制备：表ⅩⅥ
制备实施例实施例1N-{2-(R)-和2(S)-2-环戊基-2-[4-(2,4-二甲基嘧啶并[1,2-a]吲哚-9-基-甲基)苯基]乙酰基}-(R)-苯基甘氨醇
| 实施例编号 | W | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| CLⅩⅩⅤ | H | b)0.74(G) | CLⅩⅩⅢ | |
| CLⅩⅩⅥ | Cl | b)0.28(G) | CLⅩⅩⅣ |
在大约20℃下使1.88g(4.56mmol)实施例CⅩⅫ化合物在20ml二氯甲烷中与0.63g(4.56mmol)(R)-苯基甘氨醇、0.68g(5.00mmol)1-羟基-1H-苯并三唑、1.01g(5.02mmol)N′-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐和1.27g(9.12mmol)三乙胺反应20小时。然后将反应液先用pH=2的缓冲液洗涤，再用MgSO4干燥，蒸发。非对映体混合物粗品在硅胶60上纯化(Merck/40-63μm/二氯甲烷∶乙醇=20∶1)。收率：2.20g(4.14mmol)，理论量的91％。
通过层析分离异构体(实施例2和3)。
将452mg实施例1中所述的产物溶于10ml乙腈、13ml甲醇和2ml水中，经数个注射步骤将所得溶液加到HPLC柱上。固定相： Kromasil 100 C185μm温度： 50℃流速： 20ml/mim移动相： 乙腈∶水∶甲醇=37.5∶25∶37.5
在UV检测(230nm)后收集洗脱液，先真空蒸发，然后冷冻干燥除去残留溶剂。非对映异构体A(实施例2)：176mg非对映异构体B(实施例3)：160mg实施例2N-{2(S)-2-环戊基-2-[4-(2,4-二甲基嘧啶并[1,2-a]吲哚-9-基甲基)苯基]乙酰基}-(R)-苯基甘氨醇TLC:Rf=0.19(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)熔点：208℃(未校正)1H-NMR(CDCl3,300MHz,TMS):δ=0.97(m1,1H)；1.26(m,1H)；1.38-2.02(m,6H)；2.28(m,1H)；2.51(s,3H)；2.55(m,1H)；2.94(s,3H)；3.03(d,1H)；3.77-3.89(m,2H)；4.48(s,2H)；4.94(m,1H)；5.99(d,1H)；6.17(s,1H)；6.96-7.00(m,2H)；7.10-7.34(m,9H)；7.67(m,1H)；8.07(m,1H)ppm。实施例3N-{2(R)-2-环戊基-2-[4-(2,4-二甲基嘧啶并[1,2-a]吲哚-9-基甲基)苯基]乙酰基}-(R)-苯基甘氨醇
TLC:Rf=0.19(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)熔点：191℃(未校正)1H-NMR(CDCl3,200MHz,TMS):δ=0.97(m,1H)；1.22(m,1H)；1.36-1.68(m,6H)；1.86(m,1H)；2.49(m,1H)；2.52(s,3H)；2.94(s,3H)；3.01(d,1H)；3.66-3.81(m,2H)；4.48(s,2H)；4.93(m,1H)；6.07(d,1H)；6.18(s,1H)；7.13-7.37(m,11H)；7.66(m,1H)；8.06(m,1H)ppm。
对映异构纯的羧酸2-(S)-和2-(R)-2-{4-(2-喹啉基甲氧基)苯基}-2-环戊基乙酸的绝对构型[比较EP509359]是已知的，所以按相似于实施例1和2中的方法制备的实施例C1和实施例C2的酰胺的绝对构型可以推出。两个非对映异构的产物的1H-NMR谱(200Mz,d6-DMSO,TMS(实施例C1)和250MHz,d6-DMSO,TMS(实施例C2)/图1)表明了其芳族区的明显不同：实施例C1中的苯基上的氢的信号在大约7.1ppm(3H)和7.3ppm(2H)，而实施例C2中的氢信号在大约7.3ppm(5H)。该发现已经应用到了实施例2和3的化合物(图2)和该类型的其它衍生物，以这种方式发现了所指明的绝对和相对构型。
表1中的化合物按相似于实施例1、2和3的方法制备：表1
表1续
表1续表1续表2中的化合物按照相似于实施例1,2和3中的方法制备：表2
表3中的化合物按相似于实施例1中的方法制备：表3
表3续
| 实施例编号 | 异构体 | A | G | L | M | X | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| 4 | / | H | Me | H | Me | H | MS(FAB):464([M+H]+,20%) | CⅩⅫ | |
| 5 | 2 dia | H | Me | H | Me | Me | b)0.28/0.33(D) | CⅩⅩⅢ | |
| 6 | dia A | H | Me | H | Me | Me | b)0.28(D) | CⅩⅩⅢ | |
| 7 | dia B | H | Me | H | Me | Me | b)0.33(D) | CⅩⅩⅢ | |
| 8 | 2 dia | H | Me | H | Me | Et | b)0.28/0.31(D) | CⅩⅩⅣ | |
| 9 | dia A | H | Me | H | Me | Et | b)0.28(D) | CⅩⅩⅣ | |
| 10 | dia B | H | Me | H | Me | Et | b)0.31(D) | CⅩⅩⅣ | |
| 11 | 2 dia | H | Me | H | Me | nPr | b)0.46/0.63(D) | CⅩⅩⅤ | |
| 12 | dia A | H | Me | H | Me | nPr | b)0.63(D) | CⅩⅩⅤ | |
| 13 | dia B | H | Me | H | Me | nPr | b)0.46(D) | CⅩⅩⅤ | |
| 14 | 2 dia | H | Me | H | Me | nBu | b)0.44(D) | CⅩⅩⅥ |
| 实施例编号 | 异构体 | A | G | L | M | X | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| 15 | dia A | H | Me | H | Me | nBu | b)0.44(D) | CⅩⅩⅥ | |
| 16 | dia B | H | Me | H | Me | nBu | b)0.44(D) | CⅩⅩⅥ | |
| 17 | 2 dia | H | Me | H | Me | iBu | b)0.42(D) | CⅩⅩⅦ | |
| 18 | dia A | H | Me | H | Me | iBu | b)0.42(D) | CⅩⅩⅦ | |
| 19 | dia B | H | Me | H | Me | iBu | b)0.42(D) | CⅩⅩⅦ | |
| 20 | 2 dia | H | Me | H | Me | nPent | a)149℃ | CⅩⅩⅧ | |
| 21 | dia A | H | Me | H | Me | nPent | MS(FAB)533(M+,100％) | CⅩⅩⅧ | |
| 22 | dia B | H | Me | H | Me | nPent | a)140℃ | CⅩⅩⅧ | |
| 23 | 2 dia | H | Me | H | Me | iPent | a)174℃ | CⅩⅩⅨ | |
| 24 | dia A | H | Me | H | Me | iPent | a)164℃ | CⅩⅩⅨ | |
| 25 | dia B | H | Me | H | Me | iPent | a)204℃ | CⅩⅩⅨ | |
| 26 | 2 dia | H | Me | H | Me | -CH(Et)2 | a)110℃ | CⅩⅩⅩ | |
| 27 | dia A | H | Me | H | Me | -CH(Et)2 | a)112℃ | CⅩⅩⅩ | |
| 28 | dia B | H | Me | H | Me | -CH(Et)2 | a)193℃ | CⅩⅩⅩ | |
| 29 | 2 dia | H | Me | H | Me | nHex | b)0.63/0.58(D) | CⅩⅩⅪ | |
| 30 | dia A | H | Me | H | Me | nHex | b)0.63(D) | CⅩⅩⅪ | |
| 31 | dia B | H | Me | H | Me | nHex | b)0.58(D) | CⅩⅩⅪ | |
| 32 | 2 dia | H | Me | H | Me | -CH2CH(Et)2 | a)179℃ | CⅩⅩⅫ |
| 实施例编号 | 异构体 | A | G | L | M | X | a)m.p.(℃)b)Rf(溶剂) | 光谱 | 起始原料来自的实施例编号 |
| 63 | 2 dia | H | Me | H | Me | cPent | b)0.23(F) | CⅩⅪ | |
| 64 | dia A | H | Me | H | Me | cpent | b)0.23(F) | CⅩⅪ | |
| 65 | dia B | H | Me | H | Me | cpent | b)0.23(F) | CⅩⅪ | |
| 66 | dia A | H | Me | Me | Me | cPent | a)198℃ | CXL | |
| 67 | dia B | H | Me | Me | Me | cPent | a)＞230℃ | CXL |
Claims (1)
1．制备通式(Ⅱ)的羧酸的方法：
式中
A、D、E、G、L和M相同或不同，代表氢、卤素、三氟甲基、羧基、羟基、在每种情况下各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基又可以被羟基或被具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基取代，
R1和R2相同或不同，代表氢、具有3-8个碳原子的环烷基或具有最多10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被具有3-6个碳原子的环烷基取代，或者代表可任选被卤素或三氟甲基取代的苯基，或
R1和R2与碳原子一起形成4-8元环烷基，以及
R9代表羟基或代表活化基团；
所述方法的特征在于，在惰性溶剂中，适当的话在碱存在下，先通过使通式(Ⅳ)化合物与通式(Ⅴ)化合物反应制备通式(Ⅵ)化合物，
式中
R1和R2具有所指明的意义，
T代表一般的离去基团如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，优选代表溴，及
R10代表(C1-C4)-烷基，式中A、D、E、G、L和M具有指明的意义，
式中A、D、E、G、L、M、R1、R2和R10具有指明的意义，随后通过常规方法水解所述酯。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19613550.8 | 1996-04-04 | ||
| DE19613550A DE19613550A1 (de) | 1996-04-04 | 1996-04-04 | Neue Pyrimido[1,2-a]indole |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN97110275A Division CN1067393C (zh) | 1996-04-04 | 1997-04-04 | 新的嘧啶并[1,2－a]吲哚类化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1312246A true CN1312246A (zh) | 2001-09-12 |
Family
ID=7790502
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN97110275A Expired - Fee Related CN1067393C (zh) | 1996-04-04 | 1997-04-04 | 新的嘧啶并[1,2－a]吲哚类化合物 |
| CN00127092A Pending CN1312246A (zh) | 1996-04-04 | 2000-09-12 | 制备羧酸的方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN97110275A Expired - Fee Related CN1067393C (zh) | 1996-04-04 | 1997-04-04 | 新的嘧啶并[1,2－a]吲哚类化合物 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114341A (zh) |
| EP (1) | EP0799828A3 (zh) |
| JP (1) | JPH1059972A (zh) |
| KR (1) | KR970070008A (zh) |
| CN (2) | CN1067393C (zh) |
| AR (1) | AR006497A1 (zh) |
| AU (1) | AU725786B2 (zh) |
| BG (1) | BG62934B1 (zh) |
| BR (1) | BR9701675A (zh) |
| CA (1) | CA2201434A1 (zh) |
| CO (1) | CO4520306A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ102297A3 (zh) |
| DE (1) | DE19613550A1 (zh) |
| DZ (1) | DZ2201A1 (zh) |
| EE (1) | EE9700078A (zh) |
| HN (1) | HN1997000045A (zh) |
| HR (1) | HRP970154A2 (zh) |
| HU (1) | HUP9700708A3 (zh) |
| ID (1) | ID16520A (zh) |
| IL (3) | IL131645A (zh) |
| MA (1) | MA24131A1 (zh) |
| MY (1) | MY126362A (zh) |
| NO (1) | NO309092B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ314497A (zh) |
| PE (1) | PE42398A1 (zh) |
| PL (1) | PL319249A1 (zh) |
| SG (1) | SG63698A1 (zh) |
| SK (1) | SK42797A3 (zh) |
| SV (1) | SV1997000025A (zh) |
| TN (1) | TNSN97061A1 (zh) |
| TR (1) | TR199700261A2 (zh) |
| YU (1) | YU12397A (zh) |
| ZA (1) | ZA972829B (zh) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19826469A1 (de) * | 1998-06-13 | 2000-05-25 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dimethylcarbolin und 2,4-Dimethylpyrimido[1,2-a]indol |
| WO2001074817A1 (fr) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'hydrazide |
| DE10030375A1 (de) * | 2000-06-21 | 2002-01-03 | Bayer Ag | Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL |
| JP4254093B2 (ja) * | 2001-10-17 | 2009-04-15 | 宇部興産株式会社 | ５−ハロゲノインドールの製法 |
| DE10349175A1 (de) * | 2003-10-22 | 2005-05-19 | Bayer Healthcare Ag | Mittel zur Gewichtsreduktion |
| JP5697296B2 (ja) | 2004-03-05 | 2015-04-08 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 高脂血症および高コレステロール血症に関連する障害または疾患を、副作用を最小限にしつつ処置するための方法 |
| US20080280922A1 (en) * | 2004-04-09 | 2008-11-13 | Marc Alois Celine Maria Engelen | Intermittent Dosing Regimen For Overweight and Obese Subjects |
| JP5102201B2 (ja) | 2005-05-12 | 2012-12-19 | シー・アール・バード・インコーポレーテッド | 取り外し可能な塞栓血餅フィルタ |
| EP1890767A2 (en) * | 2005-05-27 | 2008-02-27 | Pfizer Products Inc. | Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss |
| EP1912696A1 (en) | 2005-08-09 | 2008-04-23 | C.R.Bard, Inc. | Embolus blood clot filter and delivery system |
| WO2007047724A2 (en) * | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Aegerion Pharmaceuticals | Compositions for lowering serum cholesterol and/or triglycerides |
| WO2007133366A2 (en) | 2006-05-02 | 2007-11-22 | C. R. Bard, Inc. | Vena cava filter formed from a sheet |
| WO2008079398A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Aegerion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2200584A1 (de) * | 1971-01-11 | 1972-07-27 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclische Verbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen |
| ZA718536B (en) * | 1971-01-11 | 1972-09-27 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8614246D0 (en) * | 1986-06-11 | 1986-07-16 | Wyeth John & Brother Ltd | Substituted pyrimidoindoles |
| DE4112533A1 (de) * | 1991-04-17 | 1992-10-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren |
| DE4200954A1 (de) * | 1991-04-26 | 1992-10-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte phenylessigsaeurederivate |
| DE4208052A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide |
| US5576342A (en) * | 1992-03-13 | 1996-11-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylglycinamides of heterocyclically substitued phenylacetic acid derivatives |
| DE4309968A1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Phenylglycinamide von heterocyclisch substituierten Phenylessigsäurederivaten |
| DE4208051A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Substituierte phenylessigsaeureamide |
| CA2148700A1 (en) * | 1992-11-05 | 1994-05-11 | Laramie Mary Gaster | Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
| DE4302956A1 (de) * | 1993-02-03 | 1994-08-04 | Bayer Ag | Substituierte Imidazo(4,5-b)pyridine und Benzimidazole |
-
1996
- 1996-04-04 DE DE19613550A patent/DE19613550A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-03-17 HR HR19613550.8A patent/HRP970154A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-03-24 EP EP97104940A patent/EP0799828A3/de not_active Ceased
- 1997-03-27 NZ NZ314497A patent/NZ314497A/xx unknown
- 1997-03-27 AU AU16603/97A patent/AU725786B2/en not_active Ceased
- 1997-03-31 US US08/829,015 patent/US6114341A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-01 YU YU12397A patent/YU12397A/sr unknown
- 1997-04-01 MA MA24544A patent/MA24131A1/fr unknown
- 1997-04-01 CA CA002201434A patent/CA2201434A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-01 SG SG1997001026A patent/SG63698A1/en unknown
- 1997-04-02 IL IL13164597A patent/IL131645A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 PL PL97319249A patent/PL319249A1/xx unknown
- 1997-04-02 DZ DZ970048A patent/DZ2201A1/fr active
- 1997-04-02 IL IL12059097A patent/IL120590A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 JP JP9097893A patent/JPH1059972A/ja not_active Withdrawn
- 1997-04-02 TN TNTNSN97061A patent/TNSN97061A1/fr unknown
- 1997-04-02 ID IDP971112A patent/ID16520A/id unknown
- 1997-04-02 TR TR97/00261A patent/TR199700261A2/xx unknown
- 1997-04-02 BG BG101379A patent/BG62934B1/bg unknown
- 1997-04-03 PE PE1997000260A patent/PE42398A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-03 KR KR1019970012342A patent/KR970070008A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-03 CZ CZ971022A patent/CZ102297A3/cs unknown
- 1997-04-03 MY MYPI97001435A patent/MY126362A/en unknown
- 1997-04-03 NO NO971512A patent/NO309092B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-03 AR ARP970101336A patent/AR006497A1/es unknown
- 1997-04-03 SK SK427-97A patent/SK42797A3/sk unknown
- 1997-04-03 ZA ZA9702829A patent/ZA972829B/xx unknown
- 1997-04-03 EE EE9700078A patent/EE9700078A/xx unknown
- 1997-04-03 CO CO97016906A patent/CO4520306A1/es unknown
- 1997-04-04 HU HU9700708A patent/HUP9700708A3/hu unknown
- 1997-04-04 SV SV1997000025A patent/SV1997000025A/es unknown
- 1997-04-04 HN HN1997000045A patent/HN1997000045A/es unknown
- 1997-04-04 BR BR9701675A patent/BR9701675A/pt active Search and Examination
- 1997-04-04 CN CN97110275A patent/CN1067393C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-08-30 IL IL13164599A patent/IL131645A0/xx unknown
-
2000
- 2000-09-12 CN CN00127092A patent/CN1312246A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1050605C (zh) | 环烷并吲哚和环烷并氮杂吲哚衍生物,其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
| CN1067393C (zh) | 新的嘧啶并[1,2－a]吲哚类化合物 | |
| CN1298323C (zh) | 具有抗炎作用的稠合吡咯并咔唑 | |
| CN1187330C (zh) | 吲哚衍生物、制备它们的方法、含有它们的药用组合物和它们的医疗应用 | |
| CN1250549C (zh) | 吲哚衍生物及其作为5－ht2b和5－ht2c受体配体的应用 | |
| CN1057085C (zh) | 杂环取代的苯基－环己烷羧酸衍生物 | |
| CN1207730A (zh) | 喹啉衍生物 | |
| CN1035508A (zh) | 新的取代的喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN1331076A (zh) | 稠合的吡唑基化合物、包含该化合物的组合物及该化合物的应用 | |
| CN1501932A (zh) | 作为保胎用催产素受体拮抗剂的三环二氮杂� | |
| CN1040025A (zh) | 新的四氢苯并吲哚丙酸磺酰胺的制备 | |
| CN1067052A (zh) | 取代的二氨基苯邻二酰亚胺及其类似物 | |
| CN1377357A (zh) | 吡唑并[4,3－d]嘧啶类 | |
| CN1304401A (zh) | calcilytic化合物 | |
| CN1531537A (zh) | 用作保胎催产素受体拮抗剂的新型三环吡啶基苯并氮杂�羧酰胺及其衍生物 | |
| CN1882585A (zh) | 羟烷基取代的吡啶并－7－嘧啶－7－酮 | |
| CN1278809A (zh) | 取代的苯并二氢吡喃衍生物 | |
| CN1215725A (zh) | 三萜衍生物及含有它们的内皮素－受体拮抗剂 | |
| CN1038103A (zh) | 环烷基取代的戊二酰胺利尿剂和其制备方法 | |
| CN1074904A (zh) | 苯并呋喃基-和噻吩基甲硫基-链烷羧酸衍生物 | |
| CN1051354A (zh) | 取代环烷并[b]二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺 | |
| CN1061034C (zh) | 三环吲哚-2-羧酸衍生物 | |
| CN1330065A (zh) | 用于制备对映纯的吲哚羧酸类及其活性衍生物的中间体 | |
| CN1069317C (zh) | 用作脑啡肽酶抑制剂的新的1,2－二氢化茚－2－巯基乙酰胺二硫化物衍生物 | |
| CN1283196A (zh) | N－苯基酰胺和n－吡啶基酰胺、其制备方法和含有它们的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |