CN1292029A - 用于治疗和诊断肺癌的化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于治疗肺癌的化合物和方法。发明的化合物包括至少含有肺肿瘤蛋白质一部分的多肽。还提供了用于肺癌免疫治疗的疫苗和药物组合物,其中包含这类多肽,或者编码此种多肽的多核苷酸,以及用于制备本发明多肽的多核苷酸。

Description

用于治疗和诊断肺癌的化合物及其使用方法
技术领域
本发明一般涉及用于治疗肺癌的组合物和方法。本发明特别涉及在肺癌组织中优势表达的核苷酸序列，以及由这些核苷酸序列编码的多肽。发明的核苷酸序列和多肽可用于治疗肺癌的疫苗和药物组合物中。
发明背景
肺癌是美国男性和女性癌症死亡的主要原因，1994年报道估计有172，000新病例。除去疾病的诊断期，在所有肺癌患者中5年存活率只有13％。这与检测时肿瘤没有转移的病例有46％的五年存活率形成对比。然而，只有16％的肺癌在疾病扩散之前被发现。
早期检测很难是因为常常直到肿瘤进展到晚期才能发现临床症状。目前，使用X射线胸片、痰中细胞类型分析以及支气管通道光纤检查可以协助诊断。治疗方案由癌症的类型和分期决定，包括手术、放射治疗和／或化疗。尽管对肺癌治疗进行了相当多的研究，肺癌仍然难以治疗。
因此，在本领域中始终需要用于肺癌的改良疫苗、治疗方案和诊断技术。
发明概述
简单说来，本发明提供了用于治疗肺癌的化合物和方法。第一方面，提供了编码肺癌多肽的分离的多核苷酸，这样的多核苷酸包括的核苷酸序列选自：(a)SEQ ID NO：1-11，19，22-25，27-31，51，53，55，63，70，72，79，80，86，87，89，90，102-107，109，139，143-149，151-154和156-158中提供的序列；(b)与SEQ ID NO 1-11，19，22-25，27-31，51，53，55，63，70，72，79，80，86，87，89，90，102-107，109，139，143-149，151-154和156-158中提供的序列互补的序列；以及(c)(a)或(b)中序列的变异体。
第二方面，提供了至少包含肺癌蛋白质或其变异体的一个免疫原性部分的分离的多肽。在特定的实施方案中，这样的多肽包含由一种DNA序列编码的氨基酸序列，该DNA序列包含的核苷酸序列选自：(a)SEQ IDNO：1-11，19，22-25，27-31，51，53，55，63，70，72，79，80，86，87，89，90，102-107，109，139，143-149，151-154和156-158中所示的序列；(b)与SEQ ID NO：1-11，19，22-25，27-31，51，53，55，63，70，72，79，80，86，87，89，90，102-107，109，139，143-149，151-154和156-158中提供的序列互补的序列；以及(c)(a)和(b)中序列的变异体。
在相关方面，提供了包含发明的多核苷酸的表达载体，以及用该表达载体转化或转染的宿主细胞。在优选实施方案中，宿主细胞选自大肠杆菌、酵母和哺乳动物细胞。
另一方面，提供了融合蛋白质，该蛋白质包含第一种和第二种发明的多肽，或者包含发明的多肽和已知的肺肿瘤抗原。
本发明还提供了包含一或多种上述多肽、融合蛋白质或多核苷酸、生理上可接受的载体的药物组合物以及含有与免疫反应增强物结合的一或多种该多肽、融合蛋白质或多核苷酸的疫苗。
在相关方面，本发明提供了抑制患者肺癌发展的方法，包括给患者施用有效量的至少一种上述药物组合物和／或疫苗。
本发明的另一方面，提供了检测患者肺癌的方法，包括：(a)将能与此处公开的多肽结合的结合剂与得自患者的生物学样品接触；以及(b)检测样品中与结合剂结合的蛋白质或多肽。在优选实施方案中，结合剂是抗体，最优选单克隆抗体。
在相关方面，提供了监测患者肺癌发展的方法，包括(a)将能与此处公开的多肽之一结合的结合剂与得自患者的生物学样品接触；(b)测定与结合剂结合的蛋白质或多肽的量；(c)重复步骤(a)和(b)；并且比较步骤(b)和(c)中检测到的多肽的量。
在相关方面，本发明提供了与发明的多肽结合的抗体，优选单克隆抗体，以及包含该抗体的诊断试剂盒和使用该抗体抑制肺癌发展的方法。
本发明还提供了检测肺癌的方法，包括：(a)获得患者的生物学样品；(b)将样品与聚合酶链反应中的第一和第二寡核苷酸引物接触，至少寡核苷酸引物之一对编码此处公开的多肽之一的多核苷酸有特异性；(c)检测样品中在第一和第二寡核苷酸存在时有扩增的DNA序列。在优选的实施方案中，至少有一种寡核苷酸引物包含特定寡核苷酸中至少约10个连续核苷酸，该寡核苷酸包含选自SEQ ID NO：1-31，49-55，63，64，66，68-72，78-80，84-92，102-110，116-120和126-181的序列。
另一方面，本发明提供了检测患者肺癌的方法，包括：(a)获取患者的生物学样品；(b)将样品与对编码此处公开的多肽之一的多核苷酸有特异性的寡核苷酸探针接触；(c)检测样品中与寡核苷酸探针杂交的DNA序列。优选地，寡核苷酸探针包含至少大约15个连续核苷酸的多核苷酸，该多核苷酸包括选自SEQ ID NO：1-31，49-55，63，64，66，68-72，78-80，84-92，102-110，116-120和126-181的序列。在相关方面，提供了包含上述寡核苷酸探针或引物的诊断试剂盒。
另一方面，提供了治疗患者肺癌的方法，该方法包括从患者获取PBMC，将本发明的多肽(或编码该肽的多核苷酸)和PBMC孵育以提供经孵育的T细胞，并且将经孵育的T细胞施用于患者。本发明另外提供了治疗肺癌的方法，包括将抗原递呈细胞和本发明的的多肽(或编码该多肽的多核苷酸)一起孵育，以提供经孵育的抗原递呈细胞，并且将经孵育的抗原递呈细胞施用于患者。在特定实施方案中，抗原递呈细胞选自树突状细胞和巨噬细胞。也提供了用于治疗肺癌的组合物，其包含已经与本发明的多肽或多核苷酸孵育的T细胞或抗原递呈细胞。参考下面的详述将会明白本发明的这些和其他方面。此处公开的所有参考资料完整引入仅供参考。
序列鉴定SEQ ID NO：1是L363C1．cons的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：2是L263C2．cons的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：3是L263C2c的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：4是L263C1．cons的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：5是L363C1b的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：6是L164C2．cons的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：7是L164C1．cons的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：8是L366C1a的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：9是L260C1．cons的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：10是L163C1c的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：11是L163C1b的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：12是L255C1．cons的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：13是L255C1b的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：14是L355C1．cons的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：15是L366C1．cons的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：16是L163C1a的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：17是LT86-1的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：18是LT86-2的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：19是LT86-3的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：20是LT86-4的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：21是LT86-5的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：22是LT86-6的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：23是LT86-7的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：24是LT86-8的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：25是LT86-9的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：26是LT86-10的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：27是LT86-11的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：28是LT86-12的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：29是LT86-13的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：30是LT86-14的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：31是LT86-15的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：32是LT86-1的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：33是LT86-2的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：34是LT86-3的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：35是LT86-4的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：36是LT86-5的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：37是LT86-6的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：38是LT86-7的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：39是LT86-8的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：40是LT86-9的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：41是LT86-10的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：42是LT86-11的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：43是LT86-12的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：44是LT86-13的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：45是LT86-14的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：46是LT86-15的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：47是一种(dT)12的引物。SEQ ID NO：48是一种引物。SEQ ID NO：49是LT86S-3的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：50是LT86S-12的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：51是LT86S-16的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：52是LT86S-25的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：53是LT86S-36的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：54是LT86S-40的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：55是LT86S-46的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：56是LT86S-3的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：57是LT86S-12的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：58是LT86S-16的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：59是LT86S-25的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：60是LT86S-36的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：61是LT86S-40的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：62是LT86S-46的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：63是LT86S-30的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：64是LT86S-41的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：65是LT86-9从5’末端推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：66是LT86-4的测定的扩展的cDNA序列。SEQ ID NO：67是LT86-4的推断的扩展的氨基酸序列。SEQ ID NO：68是LT86-20的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：69是LT86-21的测定的3’cDNA序列。SEQ ID NO：70是LT86-22的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：71是LT86-26的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：72是LT86-27的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：73是LT86-20的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：74是LT86-21的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：75是LT86-22的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：76是LT86-26的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：77是LT86-27的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：78是L86S-12的测定的扩展的cDNA序列。SEQ ID NO：79是L86S-36的测定的扩展的cDNA序列。SEQ ID NO：80是L86S-46的测定的扩展的cDNA序列。SEQ ID NO：81是L86S-12的推断的扩展的氨基酸序列。SEQ ID NO：82是L86S-36的推断的扩展的氨基酸序列。SEQ ID NO：83是L86S-46的推断的扩展的氨基酸序列。SEQ ID NO：84是L86S-6的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：85是L86S-11的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：86是L86S-14的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：87是L86S-29的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：88是L86S-34的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：89是L86S-39的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：90是L86S-47的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：91是L86S-49的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：92是L86S-51的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：93是L86S-6的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：94是L86S-11的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：95是L86-14的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：96是L86-29的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：97是L86-34的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：98是L86-39的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：99是L86-47的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：100是L86-49的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：101是L86S-51的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：102是SLT-T1的测定的DNA序列。SEQ ID NO：103是SLT-T2的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：104是SLT-T3的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：105是SLT-T5的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：106是SLT-T7的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：107是SLT-T9的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：108是SLT-T10的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：109是SLT-T11的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：110是SLT-T12的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：111是SLT-T1的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：112是SLT-T2的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：113是SLT-T3的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：114是SLT-T10的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：115是SLT-T12的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：116是SALT-T3的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：117是SALT-T4的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：118是SALT-T7的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：119是SALT-T8的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：120是SALT-T9的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：121是SALT-T3的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：122是SALT-T4的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：123是SALT-T7的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：124是SALT-T8的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：125是SALT-T9的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：126是PSLT-1的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：127是PSLT-2的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：128是PSLT-7的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：129是PSLT-13的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：130是PSLT-27的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：131是PSLT-28的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：132是PSLT-30的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：133是PSLT-40的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：134是PSLT-69的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：135是PSLT-71的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：136是PSLT-73的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：137是PSLT-79的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：138是PSLT-03的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：139是PSLT-09的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：140是PSLT-011的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：141是PSLT-041的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：142是PSLT-62的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：143是PSLT-6的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：144是PSLT-37的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：145是PSLT-74的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：146是PSLT-010的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：147是PSLT-012的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：148是PSLT-037的测定的cDNA序列。SEQ ID NO：149是SAL-3的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：150是SAL-24的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：151是SAL-25的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：152是SAL-33测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：153是SAL-50的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：154是SAL-57的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：155是SAL-66的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：156是SAL-82的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：157是SAL-99的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：158是SAL-104的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：159是SAL-109的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：160是SAL-5的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：161是SAL-8的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：162是SAL-12的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：163是SAL-14测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：164是SAL-16测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：165是SAL-23测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：166是SAL-26的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：167是SAL-29的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：168是SAL-32的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：169是SAL-39的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：170是SAL-42的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：171是SAL-43的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：172是SAL-44的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：173是SAL-48的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：174是SAL-68的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：175是SAL-72的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：176是SAL-77的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：177是SAL-86的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：178是SAL-88的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：179是SAL-93的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：180是SAL-100的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：181是SAL-105的测定的5’cDNA序列。SEQ ID NO：182是SAL-3的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：183是SAL-24的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：184是SAL-25的第一推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：185是SAL-25的第二推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：186是SAL-33的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：187是SAL-50的第一推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：188是SAL-57的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：189是SAL-66的第一推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：190是SAL-66的第二推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：191是SAL-82的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：192是SAL-99的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：193是SAL-104的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：194是SAL-5的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：195是SAL-8的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：196是SAL-12的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：197是SAL-14的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：198是SAL-16的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：199是SAL-23的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：200是SAL-26的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：201是SAL-29的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：202是SAL-32的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：203是SAL-39的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：204是SAL-42的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：205是SAL-43的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：206是SAL-44的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：207是SAL-48的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：208是SAL-68的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：209是SAL-72的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：210是SAL-77的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：211是SAL-86的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：212是SAL-88的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：213是SAL-93的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：214是SAL-100的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：215是SAL-105的推断的氨基酸序列。SEQ ID NO：216是SAL-50的第二推断的氨基酸序列。发明详述
如上述的，本发明一般地涉及治疗肺癌的组合物和方法。此处描述的组合物包括多肽、融合蛋白质和多核苷酸。本发明还包括与发明的多肽结合的分子(例如抗体或其片段)。此处这种分子称为“结合剂”。
第一个实施方案中，发明的多肽包含在人肺肿瘤组织中表达高于正常肺组织的蛋白质的至少一部分。优选地，编码该多肽的RNA水平在肿瘤组织高至少2倍。这样的多肽包括但不限于SEQ ID NO：1-16提供的核苷酸序列编码的多肽(及其免疫原性部分)及其变异体。
第二个实施方案中，发明的多肽包含至少部分免疫原性肺肿瘤蛋白质，包括但不局限于多肽，其中肺癌蛋白质包括多核苷酸编码的氨基酸序列，该多核苷酸包括的序列选自(a)SEQ ID NO：17-31、49-55、63、64、66、68-72、78-80和84-92中所述的核苷酸序列，(b)该核苷酸序列的互补序列，以及(c)这些序列的变异体。
第三个实施方案中，发明的多肽包含至少部分肺癌蛋白质，包括多肽，其中肺癌蛋白质包括多核苷酸编码的氨基酸序列，该多核苷酸包括的序列选自(a)SEQ ID NO：102-110、116-120和126-181中所述的核苷酸序列，(b)该核苷酸序列的互补序列，以及(c)这些序列的变异体。
在此处使用时，术语“多肽”涵盖包括全长蛋白质在内的任何长度的氨基酸链，其中氨基酸残基通过共价肽键连接。如此，包含以上肺癌蛋白质之一的一部分的多肽可以完全由该部分构成，或者该部分可以存在于还含有附加序列的更大的多肽之中。附加序列可以源自天然蛋白质或者为异源性的，并且这样的序列可以(但是非必须)是免疫反应性的和／或抗原性的。如下详述的，这样的多肽可以从肺肿瘤组织中分离或通过合成或重组的方式制备。
在此处使用时，肺癌蛋白质的“免疫原性部分”是在肺癌患者体内能产生免疫反应的部分，这样就能与肺癌患者血清中存在的抗体结合。这样的免疫原性部分一般包含至少大约5个氨基酸残基，更优选的至少大约10个，最优选的至少大约20个氨基酸残基。抗体结合实验可以鉴定此处描述的蛋白质的免疫原性部分。一般使用本领域中普通技术人员已知的方法进行该实验，例如如Harlow和Lane，抗体：实验室手册，冷泉港实验室，冷泉港，纽约，1988年中描述的。例如，将多肽固定在固体支持物上(如下所述的)并与患者血清接触，使血清中的抗体与已固定的多肽结合。除去未结合血清，并用例如125I标记的蛋白质A检测结合抗体。或者，可以使用多肽产生单克隆或多克隆抗体，用于检测肺癌患者血液或其他液体中的多肽。制备及鉴定已知序列抗原之免疫原性部分的方法在本领域已经众所周知，并且包括在Paul，基础免疫学，第三版，Raven出版社，1993年，243-247页中概述的那些。
术语“多核苷酸”在此处使用时，表示单链或双链脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸碱基的聚合物，包括DNA和相应的RNA分子，包括HnRNA和mRNA分子，正义和反义链、综合性(comprehends)cDNA、基因组DNA和重组DNA、以及全部或部分合成的多核苷酸。HnRNA分子包含内含子，并且以通常的一对一的方式对应于DNA。RNA分子亦对应于HnRNA和去除内含子的DNA分子。多核苷酸可以包含一个完全的基因，或其一部分。可操作的反义多核苷酸可以包括相应的多核苷酸的片段，因此“多核苷酸”的定义包括所有这样的可操作的反义片段。
本发明的组合物和方法也包括上述多肽和多核苷酸的变异体。
术语多肽“变异体”在此处使用时是指与所述的多肽只在有保守性取代和／或修饰上不同，使得多肽的抗原性得以保留。在优选实施方案中，变体多肽与鉴定出来的序列之不同在于5个或更少的氨基酸的取代、缺失或添加。一般按如下方法鉴定这样的变异体：对上述多肽序列之一进行修饰，使用例如此处描述的有代表性的步骤估计修饰后的多肽的抗原性。多肽变异体优选与已鉴定的多肽有至少大约70％相同性，更优选有至少大约90％，最优选有至少大约95％相同性(按照下面所述测定的)。
在此处使用时，“保守性取代”是指一个氨基酸被有相似特性的另一个氨基酸取代，如此使肽化学领域的普通技术人员将期待多肽的二级结构和亲／疏水性质基本未变。一般说来，下列各组氨基酸代表保守性改变：(1)丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸；(2)半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸；(3)缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸；(4)赖氨酸、精氨酸、组氨酸；以及(5)苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸。
变异体还可以或可选择性的含有其他修饰，包括对多肽的抗原性、二级结构和亲／疏水性质影响最小的氨基酸的缺失或添加。例如，多肽可以在蛋白质N端与信号(或前导)序列连接，该序列在共翻译时或翻译后指导蛋白质的转移。多肽也可以与连接子或其他序列(例如，聚组氨酸)连接，使得多肽的合成、纯化或鉴定简单化，或增强多肽与固相支持物的结合。例如，多肽可以与免疫球蛋白Fc区连接。
核苷酸“变异体”是和所述核苷酸不同在有一或多个核苷酸缺失、替代或添加的序列。使用标准突变技术可以很容易的引入这样的修饰，例如如Adelman等(DNA，2：183，1983年)所教授的寡核苷酸指导的定点突变技术。核苷酸突变体可以是天然发生的等位基因变异体或非天然发生的等位基因变异体。突变的核苷酸序列优选与所述的序列有至少大约70％相同性，更优选至少大约80％的，最优选至少大约90％的相同性(按照下面所述测定的)。
本发明提供的肺癌抗原包括由DNA序列编码的变异体，该DNA序列基本上与此处特别所述的一或多个DNA序列同源。“基本上同源”在此处使用时是指在中等严格条件下能杂交的DNA序列。合适的中等严格条件包括预先用5×SSC，0．5％SDS，1．0mM EDTA(pH8．0)清洗；在50℃-65℃、5×SSC杂交过夜，或如果是物种间同源性，在45℃和0．5×SSC中杂交；之后分别用含0．1％SDS的2×SSC、0．5×SSC和0．2×SSC于65℃清洗20分钟共两次。这样杂交的DNA序列，和由于密码子简并性编码由杂交DNA序列编码的免疫原性多肽的核苷酸序列一样，也在本发明的范围内。
如果两个序列中核苷酸或氨基酸残基序列当如下所述排列在一起有最大程度相符，就说这两个核苷酸或多肽序列相同。一般通过在比较窗口上比较序列，而对两个序列进行比较，以鉴定和比较局部区域的序列相似性。“比较窗口”在此处使用时是指至少大约20个连续位点的片段，通常是30到大约75、40到大约50个，其中这两个序列被最佳排列在一起后，将一个序列与参考序列的连续位点之相同数目的位点进行比较。
可以使用生物信息软件Lasergene程序组(DNASTAR公司，Madison，WI)中的Megalign程序，用默认参数对比较序列进行最佳排列。该程序包含了一些如下列参考文献中所述的排列方案：Dayhoff，M．O．(1978年)蛋白质进化改变的模型--检测远缘亲缘关系矩阵。Dayhoff，M．O．(编辑)蛋白质序列和结构图谱，国家生物医学研究基金会，华盛顿行政区，第5卷，第3增订本，345-358页；Hein J．(1990年)排列和种系发生的统一方式，626-645页，酶学方法，第183卷，学院出版社公司，San Diego，CA；Higgins，D．G．和Sharp，P．M．(1989年)微电脑上快速敏感多序列排列，CABIOS，第5卷，151-153页；Myers，E．W．和Muller W．(1988年)线性空间中的最佳排列，CABIOS，第4卷，11-17页；Robinson，E．D．(1971年)组合理论(Comb．Theor)第11卷，105页；Santou，N．Nes，(1987年)邻近加入法，用于重建种系发生树图的新方法，分子生物进化(Mol．Biol．Evol．)，第4卷，406-425页；M．Sneath，P．H．A．和Sokal，R．R．(1973年)数字分类学--数字分类学的原理和实践，Freeman Press，SanFrrancisco，CA；Wilbur，W．J．Lipman，D．J．(1983年)核酸和蛋白质库的快速相似性搜索，美国国家科学院院报(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)第80卷，726-730页。
优选地，在至少20个位点的比较窗口对两个最佳排列序列进行比较，来确定“序列相同性的百分率”，其中对于最佳排列的两个序列，在比较窗口的多核苷酸部分与参考序列(不包含添加或缺失)比较，可以包含少于20％的，通常5至15％或10至12％的添加或缺失(即缺口)。百分率计算方法如下：测定两个序列中的相同核苷酸碱基或氨基酸残基得到相匹配的位点数，相匹配的位点数除以参考序列中的位点总数(即窗口大小)并将结果乘以100就得到序列相同的百分率。
本发明的肺肿瘤多肽和编码这样的多肽的多核苷酸可以使用本领域中众所周知的各种方法从肺肿瘤组织中分离。例如，可以使用差示PCR在相应的肺癌特异性表达的mRNA基础上，克隆在肺肿瘤组织中优势表达的编码多肽的cDNA分子。该技术比较了从正常肺和肺肿瘤组织制备的RNA模板的扩增产物。可以使用(dT)12AG引物通过RNA的反转录制备cDNA。用随机引物扩增cDNA后，可以从银染胶上割下与对肿瘤RNA特异的扩增产物相应的条带，并亚克隆到合适的载体。用此步骤分离的cDNA序列的实例包括SEQ ID NO：1-16中提供的那些。
如下面实施例2中详细描述的，通过筛选从肺肿瘤样品和源自相同患者的血清中制备的cDNA表达文库可以制备编码免疫原性肺肿瘤多肽的cDNA分子。用此步骤分离的cDNA序列的实例包括SEQ ID NO：17-31中提供的那些。如下面实施例3中所述的，用鼠抗肺肿瘤血清筛选这样的cDNA表达文库，可以得到编码肺肿瘤多肽的另外的cDNA分子。SEQ IDNO：49-55、63、64和126-148中提供了这样分离的cDNA序列的实例。如下面实施例4中所述的，用鼠抗肺肿瘤血清筛选从SCID小鼠制备的cDNA表达文库可以分离到编码肺肿瘤抗原的cDNA序列。SEQ ID NO：149-181中提供了可使用该技术分离的cDNA序列的实例。
编码此处所述的多肽(或其一部分)的基因可以从人类基因组DNA或从肺肿瘤cDNA中通过聚合酶链反应扩增。对于该方法，可以在此处提供的核苷酸序列基础上设计并且可购买或合成序列特异性引物。然后使用例如Sambrook等，分子克隆：实验室手册，冷泉港实验室，冷泉港，纽约(1989年)中所述的那些众所周知的技术，使用特异性核苷酸序列的扩增部分来分离源自人类基因组DNA文库或源自肺肿瘤cDNA文库的全长基因。
一旦得到编码多肽的DNA序列，将DNA序列插入表达载体并在合适的宿主中表达，可重组性地产生该多肽。可采用本领域中普通技术人员已知的各种表达载体的任一种来表达本发明的重组多肽。在任何已被转化或转染含有编码重组多肽的多核苷酸之表达载体的宿主细胞中可以完成表达。合适的宿主细胞包括原核细胞、酵母和高等真核细胞。优选地，采用的宿主细胞为大肠杆菌、酵母或哺乳动物细胞系，例如COS或CHO细胞。此种方式表达的DNA序列可以编码天然存在的多肽、天然存在的多肽的一部分或其变异体。可以使用购买的过滤器初次浓缩源自合适的分泌重组多肽的宿主／载体系统的上清液。然后将浓缩物应用于合适的纯化基质，例如亲和基质或离子交换树脂。最后，可采用一或多个反相HPLC步骤进一步纯化重组多肽。
也可以使用这样的技术制备包含天然多肽或其变异体的一部分的多肽。使用本领域中普通技术人员众所周知的技术可以产生少于大约100个氨基酸，并且通常少于大约50个氨基酸的多肽的一部分和其他变异体。例如，可以使用购买的任何固相技术，例如Merrifield固相合成方法，合成这样的多肽，其中氨基酸被顺续的加到不断增长的氨基酸链(见例如，Merrifield，美国化学协会杂志(J．Am．Chem．Soc．)，第85卷：2149-2146页，1963年)。可以从供应商例如PerkinElmer／Applied生物系统部门(Foster City，CA)购买自动合成多肽的仪器，并且根据厂家指导进行操作。
一般来说，不考虑制备方法，此处公开的多肽制备成已分离的基本上纯的形式(即，氨基酸组成和一级结构分析确定多肽是同质的)。优选地，多肽纯度至少大约90％，更优选的至少大约95％，最优选的至少大约99％。在特定的优选实施方案中，如下面更加详细的描述，将基本上纯的多肽整合于药物组合物或疫苗中，以用于此处公开的一或多种方法中。
在相关方面，本发明提供了包含第一种和第二种发明的多肽的融合蛋白质，或者本发明的多肽和已知的肺癌抗原的融合蛋白质，以及这样的融合蛋白质的变异体。本发明的融合蛋白质可以(但是非必须)包括第一种和第二种多肽之间的连接肽。
使用已知的重组DNA技术构建编码本发明融合蛋白质的DNA序列，而将分离的编码第一种和第二种多肽的DNA序列装配进合适的表达载体中。编码第一种多肽的DNA序列的3’端通过(或不通过)连接肽与编码第二种多肽的DNA序列的5’端连接，从而序列的阅读框架相符，使得两个DNA序列的mRNA转录为保持第一种和第二种多肽的生物学活性的单个融合蛋白质。
可采用连接肽序列将第一种和第二种多肽分离足够的距离，以保证每个多肽折叠成自己的二级和三级结构。使用本领域众所周知的标准技术将这样的连接肽序列整合进融合蛋白质。可基于下列因素选择合适的连接肽序列：(1)适应弹性伸展构象的能力；(2)适应能与第一和第二多肽上的功能性抗原决定簇相互作用的二级结构的能力；(3)缺乏可与多肽功能性抗原决定簇反应的疏水性或带电残基。优选的连接肽序列含有甘氨酸、天冬酰胺和丝氨酸残基。其他的近中性氨基酸，例如苏氨酸和丙氨酸也可用于连接肽序列中。可用作连接肽的氨基酸序列包括在Maratea等，基因(Gene)，第40卷：39-46页，1985年；Murphy等，美国国立科学院院报，第83卷：8258-8262页，1986年；美国专利号4，935，233和美国专利号4，751，180中公开的那些。连接肽序列长度可从1到大约50个氨基酸。当第一和第二多肽含有可用于分离功能性结构域并阻止立体空间干扰的非必需N-末端氨基酸区域时，则不需要肽序列。
已连接的DNA序列可有效地连接到合适的转录和翻译调节元件上。负责DNA表达的调节元件只位于编码第一多肽的DNA序列的5’端。相似地，结束转录所必须的终止密码子和翻译终止信号只出现在编码第二多肽的DNA序列的3’端。
还提供了包含本发明多肽以及非相关免疫原性蛋白质的融合蛋白质。优选地，免疫原性蛋白质能引发记忆反应。这样的蛋白质的实例包括破伤风、结核杆菌和肝炎蛋白质(见例如，Stoute等，新英格兰医学(New Engl．J．Med．)，第336卷：86-91(1997年))。
包含肺肿瘤蛋白质免疫原性部分的多肽一般用于肺癌的治疗，其中，多肽刺激了患者对肺肿瘤细胞的自身免疫反应。本发明提供了使用此处描述的一或多种化合物(可为多肽、多核苷酸或融合蛋白质)对肺癌患者进行免疫治疗的方法。在此处使用时，“患者”是指任何温血性动物，优选人类。患者可患有疾病或没有可检测出的疾病。相应地，此处公开的化合物可用于治疗肺癌或抑制肺癌的发展。在优选实施方案中，化合物可以在手术去除原发性肿瘤和／或给予放射性治疗和传统的化疗药物之前或之后给予。
在这些方面，发明的多肽一般出现在药物组合物或疫苗中。药物组合物可包含一或多种多肽，其中每一种可含有一或多个上述序列(或其变异体)，以及生理上可接受的载体。疫苗可包含一或多种这样的多肽和免疫反应增强剂，例如佐剂、生物可降解微球体(例如，聚乳酸乳酐(polylactic galactide)或脂质体(多肽被整合入其中)。药物组合物和疫苗还可以含有肺肿瘤抗原的其他抗原决定簇，或如上述整合进融合蛋白质(即，含有多个抗原决定簇的单一多肽)，或出现在分离的多肽中。
或者，药物组合物或疫苗可含有编码一或多种上述多肽和／或融合蛋白质的DNA，由此在原位产生多肽。在这样的药物组合物和疫苗中，DNA可以出现在本领域普通技术人员已知的各种递送系统的任意一种之中，包括核酸表达系统、细菌和病毒表达系统。合适的核酸表达系统含有在患者中表达必需的DNA序列(例如合适的启动子)。细菌递送系统包含在其细胞表面表达肺细胞抗原的抗原决定簇的细菌(例如卡介苗)的施用。在优选实施方案中，可使用病毒表达系统(例如，牛痘或其他痘病毒、反转录病毒或腺病毒)来引入DNA，它包含非致病性(缺陷性)但能够复制的病毒的使用。在例如，Fisher-Hoch等，PNAS，第86卷：317-321页，1989年；Flexner等，纽约学院科学年鉴(Ann．N．Y．Acad．Sci．)，第569卷：86-103页，1989年；Flexer等，疫苗(Vaccine)，第8卷：17-21页，1990年；美国专利号4，603，112、4，769，330和5，017，487；WO 89／01973；美国专利号4，777，127；GB 2，200，651；EP 0，345，242；WO 91／02805；Berkner，生物技术(Biotechniques)，第6卷：616-627页，1988年；Rosenfeld等，科学(Science)，第252卷：431-434页，1991年；Kolls等，PNAS，第91卷：215-219页，1994年；Kass-Eisler等，PNAS，第90卷：11498-11502，1993年；Guzman等，循环(Circulation)，第88卷：2838-2848页，1993年；以及Guzman等，循环研究(Cir．Res．)，第73卷：1202-1207页，1993年中公开了合适的系统。将DNA整合进这样的表达系统的技术对本领域普通技术人员是众所周知的。如例如，已发表的PCT申请WO 90／11092和Ulmer等，科学，第259卷：1745-1749卷，1993年，Cohen的综述，科学，第259卷：1691-1692页，1993年中所述的，DNA也可以是“裸露的”。将DNA包被在生物可降解珠子上可增加裸露DNA的摄取，从而有效地将其运送到细胞中。
给药的途径和频率以及剂量根据个体不同而不同，可以和其他疾病免疫治疗目前使用的给药原则相似。一般说来，药物组合物和疫苗可以通过注射(例如，皮内、肌内、静脉内或皮下)、鼻内(例如，通过吸入)或口服给予。3-24周时间段内可以给予1至10个剂量。优选地，在3个月的间隔内，给予4个剂量，并且在此之后周期性的进行加强免疫。其它方案应适合患者个体。合适的剂量为在接受治疗的患者体内引起有效的抗肺肿瘤细胞的免疫反应(细胞的和／或体液的)的多肽或DNA的量。合适的免疫反应为至少基础水平(即，未治疗的)之上10-50％。一般说来，剂量中存在的(或该剂量中DNA原位产生的)多肽的量为1pg至100mg／kg宿主，一般大约10pg至1mg，优选大约100pg至大约1μg。合适的剂量体积根据患者的体积而不同，但一般从大约0．01mL至大约5mL。
在本发明的药物组合物中可采用本领域普通技术人员已知的任何合适的载体，载体的类型依据给药的模式而有所不同。对于非肠道给药，例如皮下注射，优选的载体包含水、盐水、醇类、脂质、蜡质和／或缓冲液。对于口服给药，可以采用上面载体的任何一种或固体载体，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和／或碳酸镁。对于本发明的药物组合物也可以采用生物可降解的微球体作为载体(例如，聚乳酸乳酯)。在例如美国专利号4，897，268和5，075，109公开了合适的生物可降解的微球体。
在本发明的疫苗中可采用各种免疫反应增强剂的任意一种。例如，可包括佐剂。大多数佐剂含有保护抗原免予快速代谢的物质，例如氢氧化铝或矿物油，以及免疫反应的非特异性刺激剂，例如脂质A、百日咳杆菌(Bordella pertussis)或结核杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)。这样的佐剂例如弗氏不完全和完全佐剂(Difco实验室，Detroit，MI)以及Merck佐剂65(Merck和Company公司，Rahway，NJ)可以购得。
在某些实施方案之中，本发明的多核苷酸可经配制以进入哺乳动物，优选人类的细胞并在其中表达。这样的制剂对治疗目的特别有用。本领域的技术人员将会理解在靶细胞中有很多方式完成多核苷酸的表达，以及任何合适的方法都可以被采用。例如，可以将多核苷酸整合进病毒载体，例如但不局限于腺病毒、腺伴随病毒、反转录病毒或牛痘或其他痘病毒(例如，禽痘病毒)。将DNA整合进这样的载体对本领域的技术人员来说是众所周知的。另外，反转录病毒载体可以还传递或整合靶定向基序，例如编码特定靶细胞上受体的配体的基因，使得载体具有靶点特异性。使用抗体通过本领域的普通技术人员已知的方法也可完成靶定向。
在所采用的治疗癌症的免疫治疗中也可以应用此处公开的多肽。采用的免疫治疗可以被广义定义为主动或被动免疫治疗。在主动免疫治疗中，给予免疫反应修饰剂(例如，肿瘤疫苗、细菌佐剂和／或细胞因子)，治疗依赖于内源性宿主免疫系统对抗肿瘤的体内刺激。
在被动免疫治疗中，治疗包括递送具有已建立的肿瘤免疫反应性的生物剂(例如效应器细胞或抗体)，该生物剂能直接或间接介导抗肿瘤效应，并且不一定需要依赖于完整宿主免疫系统。效应器细胞的实例包括T淋巴细胞(例如，CD8+细胞毒性T淋巴细胞、CD4+T辅助细胞、肿瘤浸润淋巴细胞)、杀伤细胞(天然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞)、B细胞或表达公开的抗原的抗原递呈细胞(例如树突状细胞和巨噬细胞)。此处公开的多肽也可用于产生用于被动免疫治疗的抗体或抗特应抗体(如美国专利号4，918，164中的)。
获得对于采用的免疫治疗足够数量的T细胞的主要方法是体外使免疫T细胞生长。扩大单个抗原特异性T细胞数量至几十亿以及体内抗原识别保留的培养条件在本领域众所周知。这些体外培养条件一般使用抗原间歇性刺激，通常在细胞因子的存在下，例如IL-2和非分裂的饲养细胞。如上面注解的，此处描述的免疫反应性多肽可用于快速增加抗原特异性T细胞培养物，以产生足够数量的细胞用于免疫治疗。特别是，可使用本领域众所周知的标准技术，用免疫反应性多肽激增或用多核苷酸序列转染抗原递呈细胞，例如树突状细胞、巨噬细胞或B细胞。为了使培养的T细胞在治疗中有效，培养的T细胞必须能生长和广泛分配，并且在体内长期存活。研究已经证明用抗原加IL-2不断刺激，能诱导培养的T细胞在体内生长，并且有大量的能长期存活(见例如，Cheever等，出处同上)。
还可采用此处公开的多肽来产生和／或分离肿瘤反应性T细胞，然后其能施用于患者。在一种技术中，可以用与公开的多肽的免疫原性部分相应的短肽通过体内免疫化产生抗原特异性T细胞系。得到的抗原特异性CD8+CTL克隆可以从患者分离得到，用标准组织培养技术扩增并重新施用回患者。
或者，如例如Chang等(肿瘤血液学批评评论(Crit．Rev．Oncol．Hematol．)，第22卷(第3期)，213页，1996年)所述，可采用与多肽免疫原性部分相应的肽，通过选择性体外刺激和自体固有T细胞的扩增来产生肿瘤反应性T细胞亚群，以提供接下来可运送到患者体内的抗原特异性T细胞。
在另一个实施方案中，可以用此处公开的至少一部分的多肽免疫原性部分相应的肽激增(pulse)同源的或自身固有的树突状细胞。得到的抗原特异性树突状细胞可以运送到患者体内，或用于刺激T细胞以提供抗原特异性T细胞，接着再反过来施于患者。使用肽激增的树突状细胞以产生抗原特异性T细胞，并且接着使用该抗原特异性T细胞消除鼠模型的肿瘤，这已经被Cheever等(“用培养的T细胞进行治疗：原理再访”，免疫学综述(Immunological Reviews)，第157卷：177页，1997年)证实。
另外的表达已公开多核苷酸的载体也可引入取自患者的干细胞，并且体外克隆繁殖用于自体性移植回相同患者体内。
在一个实施方案中，可以使用购得的细胞分离系统，例如CellProIncorporated’s(Bothell，WA)CEPRATETM系统(见美国专利号5，240，856；美国专利号5，215，926；WO 89／06280；WO 91／16116和WO 92／07243)从患者的外周血中分离免疫系统的细胞，例如T细胞。用包含在例如微球体的递送载体中的一或多种免疫反应性多肽刺激分离的细胞，以提供抗原特异性T细胞。用标准技术扩增肿瘤抗原特异性T细胞群，并且将细胞施回于患者。本发明的多肽和融合蛋白质还可用于产生结合剂，例如抗体或其片段，它们能检测转移性人类肺肿瘤。一般使用本领域的普通技术人员已知的方法制备本发明的结合剂，包括此处描述的代表性方法。使用此处描述的代表性分析方法，结合剂能鉴别有和没有肺癌的患者。换言之，抗体或抗肺肿瘤蛋白质或其适当部分的其他结合剂将会产生信号，在至少大约20％的患该种疾病的患者中提示有原发性或转移性肺肿瘤，并且还会产生阴性信号，在至少大约90％没有原发型或转移相肺肿瘤的个体中表明没有该病。这样的肺肿瘤蛋白质的合适部分是能产生结合剂的那部分，该结合剂能提示在基本上所有的(即至少大约80％，优选至少大约90％)用全长蛋白质表明肺肿瘤的患者，存在原发型或转移性肺肿瘤，并且表明用全长蛋白质检测为阴性的基本上所有的样品中没有肺癌。下面描述的代表性的分析试验，例如双抗体夹心试验，一般被用来评价结合剂检测转移性人类肺肿瘤的能力。
评价如此处描述所制备的多肽产生能检测原发型或转移性人类肺肿瘤抗体的能力之方法一般如下：获得抗多肽的一或多种抗体(使用例如，此处描述的代表性方法)，并且测定该抗体检测患者中该肿瘤的能力。抗体检测肿瘤能力的测定方法为：分析源自有和没有原发性或转移性肺癌的患者的生物学样品中，是否存在能与所产生的抗体结合的多肽。例如，使用下面描述的代表性方法可以进行这种实验分析。通过该步骤产生的能检测至少20％原发性或转移性肺癌之抗体的多肽，被认为可用于检测原发性或转移性人类肺肿瘤的实验中。多肽特异性抗体可以单独使用或联合使用以提高敏感性。
能检测原发性或转移性人类肺肿瘤的多肽可用作诊断肺癌或监测患者中疾病进展的标记。在一个实施方案中，可以通过评价得自患者的生物学样品中一或多个上述多肽的水平，相比于一个预定的阈值用来诊断患者的肺癌。在此处使用时，合适的“生物学样品”包括全血、血清、尿和／或肺分泌物。
可以使用任何对多肽特异的结合剂来评价一或多个上述多肽的水平。在本发明的上下文中，“结合剂”是任何能与上述多肽结合的物质(例如化合物或细胞)。在此处使用时，“结合”是指两个独立分子(其中的每个可以是游离的(即，在溶液中)或呈现在细胞或固体支持物的表面)之间非共价结合，如此形成“复合物”。这样的复合物可以是游离的或固定在(或共价或非共价)支持物材料上。一般通过测定复合物形成的结合常数可以评价结合的能力。结合常数是复合物的浓度除以组分浓度的乘积得到的数值。一般说来，当复合物形成的结合常数超过103L／mol时，在本发明的上下文中称两个化合物“结合”。可使用本领域的普通技术人员众所周知的方法测定结合常数。
任何达到上述要求的物质可为结合剂。例如，结合剂可以是有或没有肽类组分的核糖体、RNA分子或肽。在一个优选实施方案中，结合伴侣为抗体或其片段。这样的抗体可以是多克隆或单克隆的。另外，抗体可以是单链、嵌合型、CDR-转接的或人化的。抗体可以通过此处描述的和本领域技术人员众所周知的方法进行制备。
对于使用结合伴侣检测样品中的多肽标记物，有各种本领域普通技术人员已知的检定模式。见例如，Harlow和Lane，抗体：实验室手册(Antibody：A Laboratory Manual)，冷泉港实验室，1988年。在一个优选实施方案中，检定包含使用固定在固体支持物上的结合伴侣来结合和去除样品残留物中的多肽。然后可使用含有报道基团的第二结合伴侣来检测结合的多肽。合适的第二结合伴侣包括可与结合伴侣／多肽复合物结合的抗体。或者，运用竞争性实验，其中多肽用报道基团标记，并且在样品与结合伴侣孵育后与固定了的结合伴侣结合。样品组分抑制标记多肽与结合伴侣结合的程度，是样品与固定的结合伴侣之间反应性的指示。
固体支持物是本领域的普通技术人员已知的抗原可吸附的任何材料。例如，固体支持物可以是微滴定板中的受试孔或硝酸纤维素或其他合适的膜。或者，固体支持物为珠子或圆盘，例如玻璃、纤维玻璃、胶乳或塑料材料，例如聚苯乙烯或聚氯乙烯。支持物还可以为磁性颗粒或纤维光学传感器，例如在美国专利号5，359，681中公开的那些。可以使用本领域技术人员已知的各种技术将结合剂固定在固体支持物上，这在专利和科学文献中有充足的描述。在本发明的上下文中，术语“固定化”是指非共价结合(例如吸附)，以及共价吸附(可能是抗原和支持物上的功能性基团的直接连接或通过交联剂的连接)。优选通过吸附在微滴定板的孔上或膜上的固定。在这些情况下，在合适的缓冲液中将结合剂与固体支持物接触合适的时间可以完成吸附。接触时间根据温度而有所不同，但一般在大约1小时和大约1天之间。一般说来，将塑料微滴定板的一个孔与大约10ng至大约10μg，优选大约100ng至1μg的结合剂接触，足以使足够量的结合剂固定化。
一般先将支持物与既能与支持物又能与结合剂上的官能团(例如羟基或氨基)反应之双功能剂进行反应，可以完成结合剂与固体支持物的共价结合。例如，使用苯醌或者通过将支持物上的醛基和结合伴侣上的胺和活性氢缩聚，可以将结合剂与有合适多聚物包被层的支持物共价结合(见，例如，Pierce，免疫技术目录和手册(Immunotechnology Catalogand Handbook)，1991年，A12-A13)。
在某些实施方案中，检定是双抗体的夹心检定。该检定可以按照如下进行：先将已经固定在通常是微滴定板孔的固体支持物上的抗体与样品接触，使得样品中的多肽可以与固定化的抗体结合。然后将未结合样品从已固定的多肽-抗体复合物去除，并加入能与多肽上不同位点结合的第二抗体(含有报道基团)。然后使用适合特定报道基团的方法测定保持与固体支持物结合的第二抗体的量。
更具体的是，一旦抗体如上述固定在支持物上，支持物上剩余的蛋白质结合位点一般就被封闭。对本领域的普通技术人员已知的任何合适的封闭剂，例如牛血清白蛋白或吐温20TM(Sigma化学剂公司，St．Louis．MO)。然后将已固定抗体与样品孵育，使得多肽与抗体结合。孵育前可以用合适的稀释剂对样品进行稀释，例如磷酸缓冲盐液(PBS)。一般说来，合适的接触时间(即，孵育时间)为足以在得自肺肿瘤患者个体的样品中检测出存在多肽的时间。优选的，接触时间足以获得至少大约95％的在结合与未结合多肽之间达到平衡时的结合水平。本领域普通技术人员将承认获得平衡所需的时间很容易通过测定一段时间内发生的结合的水平来确定。室温、大约30分钟的孵育时间通常是足够的。
用合适的缓冲液，例如含有0．1％吐温20TM的PBS清洗固体支持物可以去除未结合样品。然后将含有报道基团的第二抗体加入固体支持物。优选的报道基团包括酶(例如辣根过氧化物酶)、底物、辅因子、抑制剂、染料、放射性核素、发光基团、荧光基团和生物素。使用本领域普通技术人员已知的标准方法可实现抗体与报道基团的偶联。
然后将第二抗体与已固定抗体-多肽复合物一起孵育一段足以检测到结合多肽的时间。一般可以通过测定该段时间内发生的结合的水平来确定合适的时间。然后去除未结合第二抗体，并使用报道基团检测结合的第二抗体。采用的检测报道基团的方法依赖于报道基团的性质。对于放射活性基团，闪烁计数或放射自显影法一般较合适。分光光度计法可以用于检测染料、发光性基团和荧光基团。可以用偶联了不同报道基团(通常是放射性核素或荧光基团或酶)的抗生物素蛋白来检测生物素。一般加入酶作用底物(一般为特定时段)，之后分光光度计法或其他分析法分析反应产物可以检测酶报道基团。
为确定肺癌存在与否，一般将从保持与固体支持物结合的报道基团检测到的信号与对应于预定阈值的信号进行比较。在一个优选实施方案中，阈值是已固定抗体与源自无肺癌患者的样品一起孵育时得到的平均信号。一般说来，产生超过预定阈值三个标准偏差信号的样品为肺癌阳性。在另一个优选实施方案中，根据Sackett等，临床流行病学：临床医学的基础科学，Little Brown and Co．，1985年，106-7页的方法，使用接受运算符曲线(Receiver Operator Curve)确定阈值。简而言之，在该实施方案中，可以从对应于诊断测试结果每个可能阈值的成对真阳性率(即，敏感性)和假阳性率(100％特异性)的绘图确定阈值。绘图上最接近上部左手角落的阈值(即，包围最大面积的值)是最准确的阈值，并且产生高于阈值的信号的样品被认为是阳性。或者，阈值沿着绘图向左移使假阳性率最小化，或者向右移使假阴性率最小化。一般说来，用此方法确定的产生高于阈值之信号的样品为肺癌阳性。
在一个相关实施方案中，采用流通或带状试验模式进行实验，其中，抗体固定在膜上，例如硝酸纤维素。在流通试验中，当样品通过膜时，样品中的多肽与已固定的抗体结合。然后，当含有第二抗体的液体流过膜时，第二(已标记)抗体与抗体-多肽复合物结合。可按以上描述测定结合的第二抗体。在带状实验模式中，结合了抗体的膜的一端浸在含样品的溶液中。样品通过含有第二抗体的区域沿着膜迁移，并移至已固定的抗体区域。已固定抗体区域的第二抗体的浓度提示了肺癌的存在。一般的，在该位点第二抗体的浓度产生可视图案，例如线条。没有这样的图案提示阴性结果。一般说来，在上面讨论的模式中，当生物学样品中含有多肽的水平在双抗体夹心检测中产生阳性信号，可选择产生可辨别图案的固定在膜上之抗体的量。优选的，固定在膜上的抗体的量大约25ng至大约1μg，更优选的大约50ng至大约500ng。一般用非常少量的生物学样品进行这样的试验。
当然，有许多其他适合使用本发明的抗原或抗体的实验方案。上面的描述仅旨在举例。
在另一个实施方案中，上面的多肽可用作肺癌发展的标记物。在此实施方案中，可经过一段时间进行上述肺癌诊断试验并评估反应性多肽水平上的变化。例如，可以在6个月至1年之中每隔24-72小时进行检定，之后如果需要也可以进行。一般说来，结合剂检测患者体内多肽的水平随着时间增加，则肺癌在那些患者体内正在发展。相反，当反应性多肽的水平保持不变或随着时间降低，则肺癌没有发展。
可以通过本领域普通技术人员已知的各种技术制备上面方法中使用的抗体。见，例如Harlow和Lane，抗体：实验室手册，冷泉港实验室，1988年。在一种这样的技术中，最初将包含抗原性多肽的免疫原注射到各种哺乳动物任何一种的体内(例如，小鼠、大鼠、兔、绵羊和山羊)。在此步骤中，本发明的多肽可用作没有经过修饰的免疫原。或者，特别对于相对较短的多肽，如果将多肽连接到载体蛋白质上，例如牛血清白蛋白或匙孔血蓝蛋白，可以引起超级免疫反应。优选根据包括一或多次加强免疫的预定方案，将免疫原注射到动物宿主体内，并且动物定期取血。然后可以通过例如，使用偶联到合适的固体支持物的多肽之亲和色谱法，从这样的抗血清中纯化多肽特异性的多克隆抗体。例如可以使用Kohler和Milstein，欧洲免疫学杂志(Eur．J．Immunol．)，第6卷：511-519页，1976年的技术和其改进方法制备对目的抗原性多肽特异的单克隆抗体。简言之，这些方法包含制备能产生具预期特异性的(即，与目的多肽反应)抗体的永生细胞系。这样的细胞系可以从例如，获自经上述免疫的动物的脾细胞中产生。然后，脾细胞可以通过与骨髓瘤细胞融合伴侣融合而永生化，优选骨髓瘤与免疫动物为同源的。可以采用各种融合技术。例如，脾细胞和骨髓瘤细胞可以与非离子型去污剂相互结合几分钟，然后以较低密度铺板在支持杂合细胞而不是骨髓瘤细胞生长的选择性培养基上。较佳的选择技术使用HAT(次黄嘌呤、氨基蝶呤、胸腺嘧啶核苷)选择。经过足够的时间后，通常约1至2周，可观察到杂合克隆。选择单个克隆，并检测针对多肽的结合活性，优选有高反应性和特异性的杂交瘤。
可以从生长杂交瘤克隆的上清液中分离单克隆抗体。而且，可以采用各种技术增加产量，例如将杂交瘤细胞系注射到合适的脊椎动物宿主，例如小鼠的腹膜腔内。然后从腹水或血液中收集单克隆抗体。通过传统技术从抗体中去除污染物，例如色谱法、凝胶过滤、沉淀和抽提。本发明的多肽可以用于例如亲和色谱法步骤中的纯化过程。
本发明的单克隆抗体也可用作治疗剂，以减小或消除肺癌。可以单独使用抗体(例如，抑制转移)，或与一或多种治疗剂联合使用。该方面的合适试剂包括放射性核素、分化诱导剂、药物、毒素及其衍生物。优选的放射性核素包括90Y、123I、125I、131I、186Re、188Re、211At和212Bi。优选的药物包括氨甲喋呤以及嘧啶和嘌呤的类似物。优选的分化诱导剂包括佛波酯和丁酸。优选的毒素包括蓖麻毒、红豆毒素、白喉毒素、霍乱毒素、gelonin、假单孢菌外毒素、志贺氏菌毒素和美洲商路抗病毒蛋白质。
治疗剂可以直接或间接(例如，通过连接基团)与合适的单克隆抗体偶联(例如，共价键合)。试剂与抗体之间的直接反应在各自都拥有能与对方发生反应的取代基时是可能的。例如，其上的一个亲核基团，(例如氨基或巯基)，能与另一个之上的含羰基的基团，(例如酸酐、卤化酰基)，或者与含有一个好的离去基团的烷基(例如卤化物)发生反应。
或者，期望通过连接基团将治疗剂与抗体偶联。连接基团能起间隔区的作用，使抗体和试剂分开以避免结合能力相互干扰。连接基团还可以起增加试剂或抗体上取代基化学反应性的作用，于是增加偶联效率。化学反应性的增加也可以利于试剂或试剂上官能团的使用，不如此则是不可能的。
对本领域的技术人员来说显而易见的是，各种双功能或多功能试剂，不论同源还是异源功能性的(例如Piece剂公司，Rockford，IL的目录描述的那些)均可以用作连接基团。例如可以通过氨基、羧基、巯基或氧化型碳水化合物残基实现偶联。有很多描述这样的方法学的文献，例如Rodwell等的美国专利号4，671，958。
当治疗剂从本发明的免疫偶联物的抗体部分上游离时更加有效，则希望使用在内化到细胞中的过程中或一经内化可分裂的连接基团。许多不同的可分裂连接基团已经被描述。试剂从这些连接基团上的细胞内释放的机制包括二硫键还原(例如，Spitler的美国4，489，710)、光不稳定键的辐射(Senter等的美国专利号4，625，014)、衍生化的氨基酸侧链的水解(Kohn等的美国专利号4，638，045)、血清补体介导的水解(Rodwell等的美国专利号4，671，958)以及酸催化的水解(Blattler等的美国专利号4，569，789)引起的分裂。
将一种以上的试剂偶联到抗体是可取的。在一个实施方案中，试剂的多个分子偶联到一个抗体分子上。在另一个实施方案中，一种以上类型的试剂偶联到一个抗体上。忽略特殊的实施方案，可以经各种途径制备与一种以上的试剂偶联的免疫偶联物。例如，一个以上的试剂可以直接偶联到抗体分子上，或者使用为连接提供多个位点的连接子。或者，可以使用载体。
载体可以经各种途径载承试剂，包括直接或经连接基团的共价连接。合适的载体包括蛋白质，例如白蛋白(Kato等的美国专利号4，507，234)、肽类和例如氨基右旋糖酐的多糖(Shih等的美国专利号4，699，784)。载体也可以通过非共价结合或通过封闭载承试剂，例如脂质体载体(例如，美国专利号4，429，008和4，873，088)。放射性核素试剂特异性的载体包括放射性卤化小分子和螯合化合物。例如美国专利号4，735，792公开了有代表性的放射性卤化小分子以及它们的合成。可以从螯合化合物形成放射性核素螯合剂，螯合化合物包括含氮和硫原子作为结合金属或金属氧化物、核素的供体原子的那些。例如，给予Davison等的美国专利号4，673，562公开了有代表性的螯合化合物以及它们的合成。
抗体及免疫偶联物的各种给药途径可被使用。典型的给药途径是静脉内的、肌内的、皮下的、割除的肿瘤床内的给药。显而易见，抗体／免疫偶联物的精确剂量应根据所使用的抗体、在肿瘤中抗原的密度以及抗体的清除速率的不同而不同。
本发明的诊断剂也可以包括编码以上一个或多个多肽或其一个或多个部分的DNA序列。例如，至少两个寡核苷酸引物可被用于基于聚合酶链反应(PCR)的分析，来扩增源自生物学样品的肺癌特异的cDNA，其中至少有一个寡核苷酸引物对编码的本发明中一种肺癌蛋白的多核苷酸是特异的。然后可通过使用本领域周知的技术如凝胶电泳来检测扩增的cDNA的存在。类似的，对编码本发明中一种肺癌蛋白的多核苷酸特异的寡核苷酸探针可被用于杂交分析，来检测生物学样品中发明的多肽的存在。
当用于此处时，术语“对一种多核苷酸特异的寡核苷酸引物／探针”意思为一种寡核苷酸序列，其和此处所讨论的多核苷酸具有至少约60％，更好的至少75％，最好至少95％的相同性。可被采用于发明的诊断方法中的寡核苷酸引物和／或探针最好具有至少10~40核苷酸。在一个优选的实施方案中，寡核苷酸引物包含一种多核苷酸中至少约10个连续的核酸，上述多核苷酸具有选自SEQ ID NO：1-31、49-55、63、64、66、68-72、78-80、84-92、102-110、116-120和126-181的部分序列。优选地，用于发明的诊断方法的寡核苷酸探针包含来自一种多核苷酸的至少约15个连续核苷酸，该多核苷酸具有选自SEQ ID NO：1-31、49-55、63、64、66、68-72、78-80、84-92、102-110、116-181的部分序列。用于基于PCR的分析和杂交分析的技术在本领域中众所周知(见，例如Mullis等等，出处同上；Ehrlich，出处同上)。因此引物或探针可被用于检测生物学样品中的肺癌特异的序列，生物学样品包括血、血清、肺组织和／或肺肿瘤组织。
以下实施例通过例证的方式而非限定的方式提供。
实施例
实施例1采用差示RT-PCR制备肺肿瘤特异的cDNA序列
本实施例举例说明了采用差示筛选制备编码肺肿瘤特异性多肽的cDNA分子。
组织样品制备自乳腺肿瘤组织和肺癌患者的正常组织，肺癌的确定是通过该患者组织样品切片病理检查来证明。从样品中抽提出正常RNA和肿瘤RNA，分离mRNA，并通过使用一个(dT)12AG(SEQ ID NO：47)锚定的3’引物转化成cDNA。通过使用一个随机选择的引物(SEQ ID NO：48)进行差示PCR。扩增条件为：含1．5mM MgCl2，20pmol引物，500pmol dNTP和1单位Taq DNA聚合酶(Perkin-Elmer，Branchburg，NJ)标准缓冲液。采用94℃变性30秒，42℃退火1分钟，72℃延伸30秒，完成40个扩增循环。从银染的凝胶上切割下来重复观察到的对肿瘤RNA指纹图特异的条带，亚克隆到pGEM-T载体上(Promega，Madison，WI)，并测序。分离的3’序列提供在SEQ ID NO：1-16的序列中。
使用BLASTN程序将这些序列和公共数据库中的序列进行比较。显示未见与提供在SEQ ID NO：1-11中的序列有显著的同源性。据发明者所知，没有一个分离的DNA序列以前已经被显示在人肺肿瘤组织中的表达水平明显高于正常组织中。
实施例2
使用患者血清鉴别编码肺肿瘤抗原的DNA序列
本实施例举例说明了用患者自体血清通过表达筛选肺肿瘤样品，分离编码肺肿瘤抗原的cDNA序列。
采用Lambda ZAP Express表达系统(Stratagene，La Jolla，CA)构建一个人类肺肿瘤定向cDNA文库。用于文库的所有RNA来自一种死SCID小鼠传代的人扁平上皮肺癌，poly A+RNA通过使用信息标记试剂盒(Gibco BRL，Gaithersburg，MD)来分离。使用大肠杆菌吸收的自体患者血清筛选所得的文库，描述见Sambrook等等，(分子克隆：实验室手册，冷泉港实验室，冷泉港，纽约，1989)，第二抗体为偶联碱性磷酸酶的山羊抗人IgG-A-M(H+L)，用NBT／BCIP(Gibco BRL)显色。表达免疫反应抗原的阳性噬菌斑被纯化。噬菌斑中的噬菌粒被营救，并测定克隆的核酸序列。
十五个克隆被分离，在下文中被提为LT86-1-LT86-15。分离的LT86-1-LT86-8和LT86-10-LT86-15之分离cDNA序列被分别示于SEQ ID NO：17-24和26-31，相应的预期的氨基酸序列分别示于SEQ IDNO：32-39和41-46。测定的LT86-9的cDNA序列提供在SEQ ID NO：25中，相应的预期的3’和5’端的氨基酸序列被分别提供在SEQ ID NO：40和65中。这些序列和上述那些基因库中的序列比较，克隆LT86-3、LT86-6-LT86-9、LT86-11-LT86-13和LT86-15(分别为SEQ ID NO：19、22-25、27-29和31)被发现显示了和以前鉴定的表达序列标记(EST)有一定同源性。其中克隆LT86-6、LT86-8、LT86-11、LT86-12和LT86-15似乎彼此相似或相同。发现克隆LT-86-3显示与人转录抑制子有一定同源性。克隆LT86-6、8、9、11、12和15显示对酵母RNA聚合酶II转录调节中介体的一些同源性，克隆LT86-13与C．elegans亮氨酸氨肽酶有一定同源性。克隆LT86-9似乎包含两个插入片段，5’序列显示了和以前鉴定的α-干扰素诱导的P27反义序列有一定同源性，3’序列和LT86-6相似。克隆LT86-14(SEQ ID NO：30)显示了对trithorax基因的一定同源性，并具有一个“RGD”细胞附着序列和一个β-内酰胺酶A位点，该位点具有水解青霉素的功能。克隆LT86-1、LT86-2、LY86-4、LT86-5和86-10(分别为SEQ ID NO：17、18、20、21和26)显示对以前鉴定的基因的同源性。随后测定的LT86-4的扩展的cDNA序列示于SEQ ID NO：66中，相应预期的氨基酸序列示于SEQ ID NO：67中。
随后的研究得到五个另外克隆的分离，即LT86-20、LT86-21、LT86-22、LT86-26和LT86-27。测定的LT86-20、LT86-22、LY86-26和LT86-27的cDNA序列分别提供在SEQ ID NO：68和70-72中，测定的LT86-21的3’cDNA序列提供在SEQ ID NO：69中。LT86-20、LY86-21、LT86-22、LT86-26和LT86-27的相应预期的氨基酸序列分别提供在SEQID NO：73-77中。LT86-22和LT86-27被发现彼此高度相似。这些序列和上述那些基因库中的序列比较，显示和LT86-22和LT86-27无显著同源性。LT86-20、LT86-21和LT86-26显示了与从前鉴定了的基因的同源性。
实施例3
使用鼠抗血清鉴定编码肺肿瘤抗原的DNA序列
本实施例举例说明了通过用鼠抗肿瘤血清筛选肺肿瘤cDNA文库分离编码肺肿瘤抗原的cDNA序列的过程。
按实施例2中描述的方法制备一个定向cDNA肺肿瘤表达文库。从含有后传代人扁平上皮细胞和腺癌肿瘤的SCID小鼠获得血清。这些血清合并后注射到正常小鼠，产生抗肿瘤血清。使用这种抗血清可从未扩增的文库中筛选出大约200000PFU。使用山羊抗小鼠IgG-A-M(H+L)碱性磷酸酶二抗，NBT／BCIP(BRL Labs)显色，约鉴定出40个阳性噬菌斑。噬菌斑被纯化，噬菌粒切割为9个克隆，插入到pBK-CMV载体中于原核细胞或真核细胞中表达。
分离的克隆中的7个(下文所指的L86S-3、L86S-12、L86S-16、L86S-25、L86S-36、L86S-40和L86S-46)已测定的cDNA序列被提供在SEQ ID NO：49-55序列中，相应预期的氨基酸序列分别提供在SEQ IDNO：56-62序列中。剩余的两个克隆(下文所指的L86S-30和L86S-41)的5’cDNA序列被提供于SEQ ID NO：63和64序列中。随后测定表明L86S-30和L86S-46代表相同的基因。这些序列和那些上述公共数据库中的序列比较，显示和克隆L86S-30、L86S-36和L86S-46没有显著同源性(分别为SEQ ID NO：63，53和55)。L86S-16(SEQ ID NO：51)对以前鉴定的胚胎肺中和生殖细胞肿瘤中的一种EST有一定同源性。剩余的克隆显示了对以前鉴定的人基因的至少一定程度的同源性。随后测定的L86s-12、L86S-36和L86S-46的扩展的cDNA序列被分别提供在SEQ ID NO：78-80序列中。相应的预期的氨基酸序列被提供在SEQ ID NO：81-83序列中。
随后的研究造成对另外9个克隆即L86S-6、L86S11、L86S14、L86S29、L86S34、L86S-39、L86S-47、L86S-49和86-51(分别为SEQID NO：84-92)5’cDNA序列的测定。相应预期的氨基酸序列分别提供在SEQ ID NO：93-101序列中。L86S-30、L86S-39和L86S-47彼此相似。这些序列和上述基因文库中的那些序列比较，显示和L86S-14无显著同源性。L86S-29显示了和一种以前鉴定的EST的一定同源性。L86S-6、L86S-11、L86S-34、L86S-39、L86S-47、L86S-49和L86S-51对以前鉴定的基因有一定同源性。
在进一步的研究中，采取Lambda Zap表达载体使用Stratagene试剂盒构建了一个定向cDNA文库。用于文库的所有RNA分离自两种原发鳞状肺肿瘤，使用Oligo dT柱分离polyA+RNA。通过使用来自于三种移植了人鳞状肺癌的小鼠的混合血清，在正常小鼠体内培育出抗血清。通过使用大肠杆菌吸收的小鼠抗SCID肿瘤血清在未扩增的文库里筛选出大约700000PFU。阳性噬菌斑按上述方法鉴定，纯化噬菌体，噬菌粒切割成180个克隆，插入到pBK-CMV载体上，在原核或真核细胞中表达。
分离的克隆中的23个克隆已测定了cDNA序列，提供在SEQ ID NO：126-148序列中。这些序列和上述公共数据库中的那些序列比较发现，与SEQ ID NO：139和143-148中的序列无显著同源性。SEQ ID NO：126-138和140-142中的序列显示了和以前鉴定的人多核苷酸序列的同源性。
实施例4
使用小鼠抗血清筛选从SCID小鼠制备的肺肿瘤文库
本实施例举例说明了使用小鼠抗血清筛选从SCID小鼠制备的肺肿瘤文库，分离编码肺肿瘤抗原的cDNA序列。
采用Lambda ZAP Express表达系统(Stratagene，La Jolla，CA)构建一个人类肺肿瘤定向cDNA文库。用于文库的总RNA来自一种SCID小鼠中生长后传代的肺腺瘤，polyA+RNA通过使用信息标记试剂盒(Gibco BRL)来分离。血清获自两只移植有肺腺瘤的SCID小鼠。合并血清并注射入正常小鼠，以产生抗肺肿瘤血清。通过使用大肠杆菌吸收的小鼠抗SCID肿瘤血清在未扩增的文库里筛选出大约700000PFU。阳性噬菌斑用碱性磷酸酶偶联的山羊抗小鼠IgG-A-M(H+L)第二抗体筛选，用NBT／BCIP(Gibco BRL)显色。纯化噬菌体。噬菌粒被切割为100克隆，插入pBK-CMV载体，用于在原核细胞或真核细胞中表达。
分离的克隆中的33个克隆之测定的cDNA序列提供在SEQ ID NO：149-181序列中。SEQ ID NO：149、150、152-154、156-158和160-181的相应的预期氨基酸序列分别提供在SEQ ID NO：182、183、186、188-193和194-215。SEQ ID NO：151的克隆(称为SAL-25)含有两个开放阅读框(ORF)。由这些开放阅读框编码的预期的氨基酸序列提供在SEQ ID NO：184和185。SEQ ID NO：153的克隆(称为SLA-50)含有两个开放阅读框，编码预期的SEQ ID NO：187和216的氨基酸。类似地，SEQ ID NO：155的克隆(称为SLA-66)含有两个开放阅读框，编码预期的SEQ ID NO：189和190的氨基酸。分离的序列与那些在公共数据库中序列的比较显示与SEQ ID NO：151、153和154无明显同源性。SEQ ID NO：149、152、156、157和158的序列与先前分离的表达序列标记(EST)有一定的同源性。SEQ ID NO：150、155和159-181显示与以前鉴定的人的序列有同源性。
实施例5
肺肿瘤多肽组织特异性的测定
应用基因特异性引物，采用RT-PCR在各种正常和肿瘤组织中测定代表性的肺肿瘤多肽mRNA表达水平。
简言之，使用Trizol试剂从各种正常和肿瘤组织中提取总RNA。第一链合成过程如下：2μg总RNA和SuperScriptII反转录酶(BRL LifeTechnologies)42℃反应1小时。采用基因特异性引物通过PCR扩增cDNA。为确保RT-PCR的半定量性质，在各个被测验组织中使用β-肌动蛋白作为内对照。使用1μl 1∶30稀释的cDNA以确保β-肌动蛋白模板线性范围内的扩增，并保证足够敏感性以反映起始拷贝数的差异。采用这些条件，测定各个组织中各自反转录反应中β-肌动蛋白水平。通过采用脱氧核糖核酸酶处理和第一链cDNA制备时不加反转录酶确保阴性PCR结果的方式，来减小DNA污染。
在五个不同类型的肿瘤组织中(来自于3个患者的肺鳞状肿瘤、肺腺癌、前列腺癌、结肠癌和乳腺癌)和不同正常组织中(包括来自于4个患者的肺、前列腺、大脑、肾脏、肝脏、卵巢、骨骼肌、皮肤、小肠、心肌、视网膜和睾丸)测定mRNA表达水平。发现L86S-46在肺鳞状肿瘤、结肠癌和前列腺癌中高水平表达，并且在其他被测的组织中检测不到。发现L86S-5在肺癌样品和4个正常肺样品的两个中表达，但在其他被测的正常或肿瘤组织中未见表达。发现L86S-16在除了正常肝脏和正常胃以外的所有组织中表达。采用实时PCR，发现L86S-46在肺鳞状组织和正常扁桃体中过量表达，而在所有其它被测的组织中表达水平低或不表达。
实施例6
编码肺肿瘤抗原的DNA序列的分离
编码可能与鳞状细胞肺肿瘤形成有关的抗原的DNA序列之分离方法如下：
采用Lambda ZAP Express表达系统(Stratagene，La Jolla，CA)构建一个肺癌定向cDNA表达文库。用于文库的总RNA来自于两个人鳞状上皮肺癌混合样品。采用Oligo-dT纤维素(Gibco BRL，Gaithersburg，MD)分离polyA+RNA。噬菌粒随机获得，测定分离克隆的cDNA序列。
测定的克隆STL-T1的cDNA序列提供于SEQ ID NO：102序列中，测定的克隆SLT-T3、SLT-T5、SLT-T7、SLT-T9、SLT-T10、SLT-T11和SLT-T12的5’cDNA序列分别提供在SEQ ID NO：103-110序列中。SLT-T1、SLT-T1、SLT-T2、SLT-T3、SLT-T10和SLT-T12的相应预期的氨基酸序列被分别提供在SEQ ID NO：111-115序列中。SLT-T2、SLT-T3、SLT-T5、SLT-T7、SLT-T9和SLT-T11的序列与上述公共数据库中的序列比较未见明显同源性。发现SLT-T10和SLT-T12的序列与以前鉴定的人的序列有一定同源性。
测定SLT-T1序列，显示与一种未知蛋白质功能的PAC克隆存在一定同源性。发现SLT-T1(SEQ ID NO：102)的cDNA序列存在一个突变基因(Mu77)结构域。这种结构域已知具有将损伤的鸟嘌呤从DNA中除去的功能，这种受损的鸟嘌呤可引起A到G的转换。(参见，例elDeiry，W．S．，1997 Curr．Opin．Oncol．9： 79-87；Okamoto，K．等等。1996国际癌症杂志65；437-41；Wu，C．等等1995生物化学与生物物理学研究通讯214：1239-45；Porter，D．W等等1996化学研究与毒理学。9：1375-81)。因此SLT-T1可被用于由DNA修复功能的破坏或与之有关的原因引起的肺癌的基因治疗。
在进一步的研究中，分离编码可能与腺癌肺肿瘤形成相关的抗原的DNA序列，过程如下：采用Lambda ZAP表达系统(Stratagene，LaJolla，CA)构建人肺癌定向cDNA表达文库。用于文库的总RNA来自于一种后SCID小鼠传代的人腺癌，采用Message Maker试剂盒(GibcoBRL，Gaithersburg，MD)分离polyA+RNA。噬菌粒随机获取，分离克隆的cDNA序列被测定。
五个分离的克隆(即SALT-T3、SALT-T4、SALT-T7、SALT-T8和SALT-T9)测定的5’cDNA序列提供在SEQ ID NO：116-120序列中，相应的预期的氨基酸序列提供在SEQ ID NO：121-125序列中。发现SALT-T3与以前鉴定的人转导素样增强子蛋白TLE2有98％同源性。SALT-T4似乎是小鼠Hβ58基因的人同系物。SALT-T7发现与人巯基丙酮酸硫转移酶有97％同源性。发现SALT-T8显示与人干扰素诱导的蛋白1-8U有一定同源性。SALT-T9显示和人粘蛋白MUC 5B有大约90％同源性。
实施例7
多肽的合成
通过Perkin Elmer／Biosysterms Division 430A肽合成仪，以HPTU(邻苯并噻唑-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸)活化反应，采用FMOC化学方法完成多肽的合成。一个甘氨酸-半胱氨酸-甘氨酸序列可被附着在肽的氨基末端以提供一种偶联方法，结合到一个固定的表面，或作为肽标记。可采用下列裂解混合物三氟醋酸∶二硫代乙烷∶苯硫基甲烷∶水∶苯酚(40∶1∶2∶2∶3)将肽从固体支持物上裂解下来。切割2小时后，肽可以在冷的甲基异丁醚中沉淀。然后肽沉淀可被溶解在含0．1％三氟乙酸(TFA)的水中，在通过C18反相高压液相纯化之前冻干处理。采用溶于水(含0．1％TFA)的0％-60％乙腈(含0．1％TFA)梯度洗脱肽。随后冻干肽的纯片段，可采用电喷雾或其它类型的质谱方法和氨基酸分析法表征所得的肽。
由上所述，可以理解，为了阐述说明的目的，尽管此处本发明特定的实施例已被描述，但对其进行各种修饰将不会偏离本发明的宗旨和范围。
序列表〈110〉Corixa Corporation〈120〉治疗和诊断肺癌的化合物和使用它们的方法〈130〉210121．447PC〈140〉PCT〈141〉1999-01-28〈160〉216〈170〉PatentIn Ver．2．0〈210〉1〈211〉339〈212〉DNA〈213〉人〈400〉1gtactcagac aggatagtca tcatgtagca caaagcamat cctgtttcta tacttgtagt 60ttgctctcac tcagtggcat ratcattact atacagtgta gaatgttrtt atgtagcata 120gatgtggggt ctctagccca cagctctsta cctttgtcta gcactcctgt cctcatacct 180ragtggcctg tccatcagca tgtttctcat ctactttgct tgtccagtcc actgtggtcc 240tcccttgccc tctcccttat gtggcagagt ggaaccagct gtcctgagac ttgagttcaa 300catctggttc gcccatytgc atgtttgtgg tctgagtac                        339〈210〉2〈211〉698〈212〉DNA〈213〉人〈400〉2gtactcagac cacgactgca ttttctccac tgctgacggg tctaatacca gctgcttccc 60tttcttggag gcagagctng tgaccttgag aaagtgacct gtgaccatca tgtgggtagt 120gagctgctgc aaggtgtcat gggagctccc acactccatg cactttwaga tctgggactt 180gcaggcctca ractgccagg tgtagctcgc tccattttgg tagccatagc gsttgttgga 240ggacaactgc aagttggcgt tcttctgaga agaaaaagaa tctgcaaaag atcctgtggt 300tgaatcgggg gaacacggcc gattgacatc aaaaacgcgt ttcttagccc gggtgaccat 360tttcgaggaa atggttgggg actggctcct tcaaaggcac tttttggtta tgttttgttt 420yaatcatgtk gacgctccaa tcttggragg gaatcgaang rantcnccnc caaaacatrc 480stttcagraa ccttttgarc atcctctttt ttccgtrtcc cggmaargcc cytttccckg 540ggctttgaaa wyagcctsgt tgggttctta aattaccart ccacnwgttg gaattccccg 600ggccccctgc ccggktccaa ccaattttgg graaaacccc cncansccgt tkggantgcn 660acaacntggn ntttttcntt tcgtgntccc ctngaacc                         698〈210〉3〈211〉697〈212〉DNA〈213〉人〈400〉3gtactcagac ccccaacctc gaacagccag aagacaggtt gtctcctggg ccttggacac 60agccngccag gccattgaag ganaagcaaa gacgaagcga accatctctc tccattgtgg 120gggccaagta gctgcantan ccttcagtcc cagttgcatt gggttaaaga gctcatacat 180actatgtgtn aggggtacag aagcttttcc tcatagggca tgagctctcc nagagttgac 240cttttgcctn aacttggggt ttctgtggtt cataaagttn ggatatgtat tttttttcaa 300atggaanaaa atccgtattt ggcaaaaaga ctccaggggg atgatactgt ccttgccact 360tacagtccaa angatnttcc ccaaagaata gacatttttt cctctcatca cttctggatg 420caaaatcttt tatttttttc ctttctcgca ccnccccaga ccccttnnag gttnaaccgc 480ttcccatctc ccccattcca cacgatnttg aattngcann ncgttgntgg tcgggtcccn 540nccgaaaggg tntttttatt cggggtnctg anttnnnaac cnctnagttg aatccgcggg 600gcggccnngn gggttnnacc atgntgggga naactncccn ccgcgnttgg aatgccanag 660ccttgaaant tttcttttgg tcgccccccn gagattc                          697〈210〉4〈211〉712〈212〉DNA〈213〉人〈400〉4gtactcagac aaccaatagg tgtgttyctc anatctgaaa cacaaaaaga ttctagctna 60taatgttsaa tggttgaggg tttaagtgat cttggtatgt tngatttagc agcgatnggc 120cgggtgcggt ggctcacgca tgtatcccag cactttggga ggccgaggca ggaggatcac 180ctgaggtcag gagtttgaga ccagcctggc cgacatggtn aaaccccgtc tctactanga 240atacanaaat tagcccgggc atagtggcgc gtgcctrtga cctcsgctac tttggggatt 300ctcctgagga agaattgctt gaactcaggg aagtggargt ttgcagtgag cttaaatcaa 360gccactggca ctcccagcct gggktaacag agccamgact ctkgccgaaa aaaaaraama 420cgacggagaa nmagntctgt tattccatgg gaaattkgaa tttccttcyt tkaaatatct 480taaaatnggt cctcctwaaa aaagttcggc tggggcccgk tggctcacat tttkttaycc 540cycccccttt tggggarggc caarggccgg kttgawtnnc ccttgagggg ccanaactcc 600agnaaccrgn cccgggccar smgwkgkstr armccctttc cyyccmaraa aawwcsmaaa 660wwttycccsc cygsykggct ggkasckgtt myyyyygmtm csyagcttgc tt         712〈210〉5〈211〉679〈212〉DNA〈213〉人〈400〉5gtactcagac cacctcacat gcagggtnag aaacatggag tgtgcggcag catcctcctc 60acatcccttt gtgagcacgg ctgctccgga atactgacca tctgggctag cacgacctaa 120cagagggttc tgcaggatgt gctattttaa agcagctggg tgcaacttgt gaaaacggga 180atctngaagc agaacatgtn atcagcgatg gctgggattg gtggacagga ttgacaggag 240tatttgaggc tctaccaggc ctgtctacag gacagcttca tcgaagggac attttttaac 300ctgttatttt anatnccaca tatntttttt aatgctnaag catacaggtt gaatttctgg 360atcgtaacta ctagtgactt ctgaggttta cagttngaat atgttctcnn aggtttatca 420agttntgtta ttgatgatng gtaatctaca cctctggaag ctgtngaatg tgaaaaagat 480ncntncanct gaccagtttg nagggcactc tcttctggna agnaatccgn ccaaaaaaat 540tgtttcnagg gggcntgggg ggtttaaaaa aatgtttctn ttnccntaaa aatgtttacc 600cnnctattga aaaaatgggg gtcgnggggg gcttnaaatc cccnanttnt gaatnttnta 660tccggaanct tggtttccc                                              679〈210〉6〈211〉369〈212〉DNA〈213〉人〈400〉6tcagtccagt catgggtcct ataagagaag tcactctgtg agtttccatg gaggaagaaa 60aagcttcatt tctttaccct gcagcaacag cggagggagg gagagcctat cttctttgca 120aattcattaa ctttgtggtt gaagggagca gcgtcngaaa ctgctttagc acagtgggag 180gaaaacaaac agattcatct ccggaaacca aaggaaaggg tragtgggtt tttattagcc 240agctgtatcc tagatggtca atttccagtg gatgaataca ccttacgtac gtttctcttg 300cttcctacct nggcctgatc agctnggcac ttraatcatt ccgtnggggt wgctgtnaca 360ctggactga                                                         369〈210〉7〈211〉264〈212〉DNA〈213〉人〈400〉7tgctggatra gggatggggc acgggagcac agatmgactt taactgcccc cacgttntcm 60aggaaaggat tacaggcgtg agccactgcg cccggcctct tctccacttt cataggttcc 120agtctctggt tcttctttct cagtttgttg tttttgcttc ttaaatmatg gagatnagaa 180tgaacactac actcggaatc aggaagccct gcctggcgcc tctgtcacct gtctaggggc 240ttcttctcac tgagtcatcc agca                                        264〈210〉8〈211〉280〈212〉DNA〈213〉人〈400〉8acctcaactg cccanaacan aactgttgta caagatttga ggatttaaca atatttc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        20                  25                  30Val Leu Lys Tyr Tyr Lys Val Asp Glu Asn Gly Lys Ile Ser Cys Leu
    35                  40                  45Arg Arg Glu Cys Pro Ser Asp Glu Cys Gly Ala Gly Val Phe Met Ala
50                  55                  60Ser His Phe Asp Arg His Tyr Cys Gly Lys Cys Cys Leu Thr His Cys65                  70                  75                  80〈210〉33〈211〉130〈212〉PRT〈213〉人〈400〉33Glu Ile Ser Asn Glu Val Arg Lys Phe Arg Thr Leu Thr Glu Leu Ile1               5                   10                  15Leu Asp Ala Gln Glu His Val Lys Asn Pro Tyr Lys Gly Lys Lys Leu
        20                  25                  30Lys Lys His Pro Asp Phe Pro Lys Lys Pro Leu Thr Pro Tyr Phe Arg
    35                  40                  45Phe Phe Met Glu Lys Arg Ala Lys Tyr Ala Lys Leu His Pro Gln Met
50                  55                  60Ser Asn Leu Asp Leu Thr Lys Ile Leu Ser Lys Lys Tyr Lys Glu Leu65                  70                  75                  80Pro Glu Lys Lys Lys Met Lys Tyr Val Pro Asp Phe Gln Arg Arg Glu
            85                  90                  95Thr Gly Val Arg Ala Lys Pro Gly Pro Ile Gln Gly Gly Ser Pro Pro
        100                 105                 110Pro Tyr Pro Glu Cys Gln Glu Ser Asp Ile Pro Glu Lys Pro Gln Asp
    115                 120                 125Pro Pro
130〈210〉34〈211〉506〈212〉PRT〈213〉人〈400〉34Asn Ser Glu Lys Glu Ile Pro Val Leu Asn Glu Leu Pro Val Pro Met1               5                   10                  15Val Ala Arg Tyr Ile Arg Ile Asn Pro Gln Ser Trp Phe Asp Asn Gly
        20                  25                  30Ser Ile Cys Met Arg Met Glu Ile Leu Gly Cys Pro Leu Pro Asp Pro
    35                  40                  45Asn Asn Tyr Tyr His Arg Arg Asn Glu Met Thr Thr Thr Asp Asp Leu
50                  55                  60Asp Phe Lys His His Asn Tyr Lys Glu Met Arg Gln Leu Met Lys Val65                  70                  75                  80Val Asn Glu Met Cys Pro Asn Ile Thr Arg Ile Tyr Asn Ile Gly Lys
            85                  90                  95Ser His Gln Gly Leu Lys Leu Tyr Ala Val Glu Ile Ser Asp His Pro
        100                 105                 110Gly Glu His Glu Val Gly Glu Pro Glu Phe His Tyr Ile Ala Gly Ala
    115                 120                 125His Gly Asn Glu Val Leu Gly Arg Glu Leu Leu Leu Leu Leu Leu His
130                 135                 140Phe Leu Cys Gln Glu Tyr Ser Ala Gln Asn Ala Arg Ile Val Arg Leu145                 150                 155                 160Val Glu Glu Thr Arg Ile His Ile Leu Pro Ser Leu Asn Pro Asp Gly
            165                 170                 175Tyr Glu Lys Ala Tyr Glu Gly Gly Ser Glu Leu Gly Gly Trp Ser Leu
        180                 185                 190Gly Arg Trp Thr His Asp Gly Ile Asp Ile Asn Asn Asn Phe Pro Asp
    195                 200                 205Leu Asn Ser Leu Leu Trp Glu Ala Glu Asp Gln Gln Asn Ala Pro Arg
210                 215                 220Lys Val Pro Asn His Tyr Ile Ala Ile Pro Glu Trp Phe Leu Ser Glu225                 230                 235                 240Asn Ala Thr Val Ala Thr Glu Thr Arg Ala Val Ile Ala Trp Met Glu
            245                 250                 255Lys Ile Pro Phe Val Leu Gly Gly Asn Leu Gln Gly Gly Glu Leu Val
        260                 265                 270Val Ala Tyr Pro Tyr Asp Met Val Arg Ser Leu Trp Lys Thr Gln Glu
    275                 280                 285His Thr Pro Thr Pro Asp Asp His Val Phe Arg Trp Leu Ala Tyr Ser
290                 295                 300Tyr Ala Ser Thr His Arg Leu Met Thr Asp Ala Arg Arg Arg Val Cys305                 310                 315                 320His Thr Glu Asp Phe Gln Lys Glu Glu Gly Thr Val Asn Gly Ala Ser
            325                 330                 335Trp His Thr Val Ala Gly Ser Leu Asn Asp Phe Ser Tyr Leu His Thr
        340                 345                 350Asn Cys Phe Glu Leu Ser Ile Tyr Val Gly Cys Asp Lys Tyr Pro His
    355                 360                 365Glu Ser Glu Leu Pro Glu Glu Trp Glu Asn Asn Arg Glu Ser Leu Ile
370                 375                 380Val Phe Met Glu Gln Val His Arg Gly Ile Lys Gly Ile Val Arg Asp385                 390                 395                 400Leu Gln Gly Lys Gly Ile Ser Asn Ala Val Ile Ser Val Glu Gly Val
            405                 410                 415Asn His Asp Ile Arg Thr Ala Ser Asp Gly Asp Tyr Trp Arg Leu Leu
        420                 425                 430Asn Pro Gly Glu Tyr Val Val Thr Ala Lys Ala Glu Gly Phe Ile Thr
    435                 440                 445Ser Thr Lys Asn Cys Met Val Gly Tyr Asp Met Gly Ala Thr Arg Cys
450                 455                 460Asp Phe Thr Leu Thr Lys Thr Asn Leu Ala Arg Ile Arg Glu Ile Met465                 470                 475                 480Glu Thr Phe Gly Lys Gln Pro Val Ser Leu Pro Ser Arg Arg Leu Lys
            485                 490                 495Leu Arg Gly Arg Lys Arg Arg Gln Arg Gly
        500                 505〈210〉35〈211〉96〈212〉PRT〈213〉人〈400〉35Met Asn Gly Glu Ala Asp Cys Pro Thr Asp Leu Glu Met Ala Ala Pro1               5                   10                  15Arg Gly Gln Asp Arg Trp Ser Gln Glu Asp Met Leu Thr Leu Leu Glu
        20                  25                   30Cys Met Lys Asn Asn Leu Pro Ser Asn Asp Ser Ser Gln Phe Lys Thr
    35                  40                  45Thr Gln Thr His Met Asp Arg Glu Lys Val Ala Leu Lys Asp Phe Ser
50                  55                  60Gly Asp Met Cys Lys Leu Lys Trp Val Glu Ile Ser Asn Glu Val Arg65                  70                  75                  80Lys Phe Arg Thr Leu Thr Glu Leu Ile Leu Asp Thr Gln Glu His Val
            85                  90                  95〈210〉36〈211〉129〈212〉PRT〈213〉人〈400〉36Gly Ile Val Val Phe Ser Leu Gly Ser Met Val Ser Glu Ile Pro Glu1               5                   10                  15Lys Lys Ala Val Ala Ile Ala Asp Ala Leu Gly Lys Ile Pro Gln Thr
        20                  25                  30Val Leu Trp Arg Tyr Thr Gly Thr Arg Pro Ser Asn Leu Ala Asn Asn
    35                  40                  45Thr Ile Leu Val Gln Trp Leu Pro Gln Asn Asp Leu Leu Gly His Pro
50                  55                  60Met Thr Arg Ala Phe Ile Thr His Ala Ser Ser His Gly Val Asn Glu65                  70                  75                  80Ser Ile Cys Asn Gly Val Pro Met Val Met Ile Pro Leu Phe Gly Asp
            85                  90                  95Gln Met Asp Asn Ala Lys Arg Arg Glu Thr Lys Gly Ala Gly Val Thr
        100                 105                 110Leu Asn Val Leu Glu Met Thr Ser Glu Asp Leu Glu Asp Ala Leu Lys
    115                 120                 125Ser〈210〉37〈211〉238〈212〉PRT〈213〉人〈400〉37Asn Leu Leu Gly Ile Ser Trp Val Asp Ser Ser Trp Ile Pro Ile Leu1               5                   10                  15Asn Ser Gly Ser Val Leu Asp Tyr Phe Ser Glu Arg Ser Asn Pro Phe
        20                  25                  30Tyr Asp Arg Thr Cys Asn Asn Glu Val Val Lys Met Gln Arg Leu Thr
    35                  40                  45Leu Glu His Leu Asn Gln Met Val Gly Ile Glu Tyr Ile Leu Leu His
50                  55                  60Ala Gln Glu Pro Ile Leu Phe Ile Ile Arg Lys Gln Gln Arg Gln Ser65                  70                  75                  80Pro Ala Gln Val Ile Pro Leu Ala Asp Tyr Tyr Ile Ile Ala Gly Val
            85                  90                  95Ile Tyr Gln Ala Pro Asp Leu Gly Ser Val Ile Asn Ser Arg Val Leu
        100                 105                 110Thr Ala Val His Gly Ile Gln Ser Ala Phe Asp Glu Ala Met Ser Tyr
    115                 120                 125Cys Arg Tyr His Pro Ser Lys Gly Tyr Trp Trp His Phe Lys Asp His
130                 135                 140Glu Glu Gln Asp Lys Val Arg Pro Lys Ala Lys Arg Lys Glu Glu Pro145                 150                 155                 160Ser Ser Ile Phe Gln Arg Gln Arg Val Asp Ala Leu Leu Leu Asp Leu
            165                 170                 175Arg Gln Lys Phe Pro Pro Lys Phe Val Gln Leu Lys Pro Gly Glu Lys
        180                 185                 190Pro Val Pro Val Asp Gln Thr Lys Lys Glu Ala Glu Pro Ile Pro Glu
    195                 200                 205Thr Val Lys Pro Glu Glu Lys Glu Thr Thr Lys Asn Val Gln Gln Thr
210                 215                 220Val Ser Ala Lys Gly Pro Pro Glu Lys Arg Met Arg Leu Gln225                 230                 235〈210〉38〈211〉202〈212〉PRT〈213〉人〈400〉38Lys Gly Ser Glu Gly Glu Asn Pro Leu Thr Val Pro Gly Arg Glu Lys1               5                   10                  15Glu Gly Met Leu Met Gly Val Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Gly Pro
        20                  25                  30Ala Glu Asp Leu Val Arg Arg Ser Glu Lys Asp Thr Ala Ala Val Val
    35                  40                  45Ser Arg Gln Gly Ser Ser Leu Asn Leu Phe Glu Asp Val Gln Ile Thr
50                  55                  60Glu Pro Glu A la Glu Pro Glu Ser Lys Ser Glu Pro Arg Pro Pro Ile65                   70                  75                  80Ser Ser Pro Arg Ala Pro Gln Thr Arg Ala Val Lys Pro Arg Leu His
            85                  90                  95Pro Val Lys Pro Met Asn Ala Thr Ala Thr Lys Val Ala Asn Cys Ser
        100                 105                 110Leu Gly Thr Ala Thr Ile Ile Gly Glu Asn Leu Asn Asn Glu Val Met
    115                 120                 125Met Lys Lys Tyr Ser Pro Ser Asp Pro Ala Phe Ala Tyr Ala Gln Leu
130                 135                 140Thr His Asp Glu Leu Ile Gln Leu Val Leu Lys Gln Lys Glu Thr Ile145                 150                 155                 160Ser Lys Lys Glu Phe Gln Val Arg Glu Leu Glu Asp Tyr Ile Asp Asn
            165                 170                 175Leu Leu Val Arg Val Met Glu Glu Thr Pro Asn Ile Leu Arg Ile Pro
        180                 185                 190Thr Gln Val Gly Lys Lys Ala Gly Lys Met
    195                 200〈210〉39〈211〉243〈212〉PRT〈213〉人〈400〉39Val Asn Ala Leu Gly Ile Met Ala Ala Val Asp Ile Arg Asp Asn Leu1               5                   10                  15Leu Gly Ile Ser Trp Val Asp Ser Ser Trp Ile Pro Ile Leu Asn Ser
        20                  25                  30Gly Ser Val Leu Asp Tyr Phe Ser Glu Arg Ser Asn Pro Phe Tyr Asp
    35                  40                  45Arg Thr Cys Asn Asn Glu Val Val Lys Met Gln Arg Leu Thr Leu Glu
50                  55                  60His Leu Asn Gln Met Val Gly Ile Glu Tyr Ile Leu Leu His Ala Gln65                  70                  75                  80Glu Pro Ile Leu Phe Ile Ile Arg Lys Gln Gln Arg Gln Ser Pro Ala
            85                  90                  95Gln Val Ile Pro Leu Ala Asp Tyr Tyr Ile Ile Ala Gly Val Ile Tyr
        100                 105                 110Gln Ala Pro Asp Leu Gly Ser Val Ile Asn Ser Arg Val Leu Thr Ala
    115                 120                 125Val His Gly Ile Gln Ser Ala Phe Asp Glu Ala Met Ser Tyr Cys Arg
130                 135                 140Tyr His Pro Ser Lys Gly Tyr Trp Trp His Phe Lys Asp His Glu Glu145                 150                 155                 160Gln Asp Lys Val Arg Pro Lys Ala Lys Arg Lys Glu Glu Pro Ser Ser
            165                 170                 175Ile Phe Gln Arg Gln Arg Val Asp Ala Leu Leu Leu Asp Leu Arg Gln
        180                 185                 190Lys Ile Ser Thr Gln Ile Cys Ala Val Asp Gln Thr Lys Lys Glu Ala
    195                 200                 205Glu Pro Ile Pro Glu Thr Val Lys Pro Glu Glu Lys Glu Thr Thr Lys
210                 215                 220Asn Val Gln Gln Thr Val Ser Ala Lys Gly Pro Pro Glu Lys Arg Met225                 230                 235                 240Arg Leu Gln〈210〉40〈211〉245〈212〉PRT〈213〉人〈400〉40Ala Ala Val Asp Ile Arg Asp Asn Leu Leu Gly Ile Ser Trp Val Asp1               5                   10                  15Ser Ser Trp Ile Pro Ile Leu Asn Ser Gly Ser Val Leu Asp Tyr Phe
        20                  25                  30Ser Glu Arg Ser Asn Pro Phe Tyr Asp Arg Thr Cys Asn Asn Glu Val
    35                  40                  45Val Lys Met Gln Arg Leu Thr Leu Glu His Leu Asn Gln Met Val Gly
50                  55                  60Ile Glu Tyr Ile Leu Leu His Ala Gln Glu Pro Ile Leu Phe Ile Ile65                  70                  75                   80Arg Lys Gln Gln Arg Gln Ser Pro Ala Gln Val Ile Pro Leu Ala Asp
             85                 90                  95Tyr Tyr Ile Ile Ala Gly Val Ile Tyr Gln Ala Pro Asp Leu Gly Ser
        100                 105                 110Val Ile Asn Ser Arg Val Leu Thr Ala Val His Gly Ile Gln Ser Ala
    115                 120                 125Phe Asp Glu Ala Met Ser Tyr Cys Arg Tyr His Pro Ser Lys Gly Tyr
130                 135                 140Trp Trp His Phe Lys Asp His Glu Glu Gln Asp Lys Val Arg Pro Lys145                 150                 155                 160Ala Lys Arg Lys Glu Glu Pro Ser Ser Ile Phe Gln Arg Gln Arg Val
            165                 170                 175Asp Ala Leu Leu Leu Asp Leu Arg Gln Lys Phe Pro Pro Lys Phe Val
        180                 185                 190Gln Leu Lys Pro Gly Glu Lys Pro Val Pro Val Asp Gln Thr Lys Lys
    195                 200                 205Glu Ala Glu Pro Ile Pro Glu Thr Val Lys Pro Glu Glu Lys Glu Thr
210                 215                 220Thr Lys Asn Val Gln Gln Thr Val Ser Ala Lys Gly Pro Pro Glu Lys225                 230                 235                 240Arg Met Arg Leu Gln
            245〈2l0〉41〈211〉163〈212〉PRT〈213〉人〈400〉41Gly Glu Arg Gln Gly Leu Val Ala Arg Ala Arg Leu Sar Leu Arg Pro1               5                   10                  15Ser Ile Pro Glu Leu Ser Glu Arg Thr Ser Arg Pro Cys Arg Ala Ser
        20                  25                   30Pro Ala Ser Leu Pro Ser Gln His Thr Ser Ser Pro Ala Gln Ala Arg
    35                  40                  45Val Arg Asn Leu Ala Gln Sar Thr Phe Pro Leu Ala Ala Gln Glu Thr
50                  55                  60Pro Gly Arg Ala Pro Ala His Ala Pro Leu Ser Ser Phe Val Pro Gly65                  70                  75                  80Val Gly Gly Arg Ser Pro Ala Ser Val Gly Ile Ser Ala Pro Gly Gly
            85                  90                  95Gly Pro Ser Gly Ala Ala Ala Lys Ile Pro Leu Glu Leu Thr Gln Ser
        100                 105                 110Arg Val Gln Lys Ile Trp Val Pro Val Asp His Arg Pro Ser Leu Pro
    115                 120                 125Arg Ser Cys Gly Pro Lys Leu Thr Asn Ser Pro Ala Val Phe Val Met
130                 135                 140Val Gly Leu Pro Arg Pro Gly Gln Asp Leu Leu Leu His Glu Ser Leu145                 150                 155             160Leu Ala Ala〈210〉42〈211〉243〈212〉PRT〈213〉人〈400〉42Val Asp Ile Arg Asp Asn Leu Leu Gly Ile Ser Trp Val Asp Ser Ser1               5                   10                  15Trp Ile Pro Ile Leu Asn Ser Gly Ser Val Leu Asp Tyr Phe Ser Glu
        20                  25                  30Arg Ser Asn Pro Phe Tyr Asp Arg Thr Cys Asn Asn Glu Val Val Lys
    35                  40                  45Met Gln Arg Leu Thr Leu Glu His Leu Asn Gln Met Val Gly Ile Glu
50                  55                  60Tyr Ile Leu Leu His Ala Gln Glu Pro Ile Leu Phe Ile Ile Arg Lys65                  70                  75                  80Gln Gln Arg Gln Ser Pro Ala Gln Val Ile Pro Leu Ala Asp Tyr Tyr
            85                  90                  95Ile Ile Ala Gly Val Ile Tyr Gln Ala Pro Asp Leu Gly Ser Val Ile
        100                 105                 110Asn Ser Arg Val Leu Thr Ala Val His Gly Ile Gln Ser Ala Phe Asp
    115                 120                 125Glu Ala Met Ser Tyr Cys Arg Tyr His Pro Ser Lys Gly Tyr Trp Trp
130                 135                 140His Phe Lys Asp His Glu Glu Gln Asp Lys Val Arg Pro Lys Ala Lys145                 150                 155                 160Arg Lys Glu Glu Pro Ser Ser Ile Phe Gln Arg Gln Arg Val Asp Ala
            165                 170                 175Leu Leu Leu Asp Leu Arg Gln Lys Phe Pro Pro Lys Phe Val Gln Leu
        180                 185                 190Lys Pro Gly Glu Lys Pro Val Pro Val Asp Gln Thr Lys Lys Glu Ala
    195                 200                 205Glu Pro Ile Pro Glu Thr Val Lys Pro Glu Glu Lys Glu Thr Thr Lys
210                 215                 220Asn Val Gln Gln Thr Val Ser Ala Lys Gly Pro Pro Glu Lys Arg Met225                 230                 235                 240Arg Leu Gln〈210〉43〈211〉244〈212〉PRT〈213〉人〈400〉43Ala Val Asp Ile Arg Asp Asn Leu Leu Gly Ile Ser Trp Val Asp Ser1               5                   10                  15Ser Trp Ile Pro Ile Leu Asn Ser Gly Ser Val Leu Asp Tyr Phe Ser
        20                  25                  30Glu Arg Ser Asn Pro Phe Tyr Asp Arg Thr Cys Asn Asn Glu Val Val
    35                  40                  45Lys Met Gln Arg Leu Thr Leu Glu His Leu Asn Gln Met Val Gly Ile
50                  55                   60Glu Tyr Ile Leu Leu His Ala Gln Glu Pro Ile Leu Phe Ile Ile Arg65                  70                  75                   80Lys Gln Gln Arg Gln Ser Pro Ala Gln Val Ile Pro Leu Ala Asp Tyr
            85                  90                   95Tyr Ile Ile Ala Gly Val Ile Tyr Gln Ala Pro Asp Leu Gly Ser Val
        100                 105                 110Ile Asn Ser Arg Val Leu Thr Ala Val His Gly Ile Gln Ser Ala Phe
    115                 120                 125Asp Glu Ala Met Ser Tyr Cys Arg Tyr His Pro Ser Lys Gly Tyr Trp
130                 135                 140Trp His Phe Lys Asp His Glu Glu Gln Asp Lys Val Arg Pro Lys Ala145                 150                 155                 160Lys Arg Lys Glu Glu Pro Ser Ser Ile Phe Gln Arg Gln Arg Val Asp
            165                170                  175Ala Leu Leu Leu Asp Leu Arg Gln Lys Phe Pro Pro Lys Phe Val Gln
        180                 185                 190Leu Lys Pro Gly Glu Lys Pro Val Pro Val Asp Gln Thr Lys Lys Glu
    195                 200                 205Ala Glu Pro Ile Pro Glu Thr Val Lys Pro Glu Glu Lys Glu Thr Thr
210                 215                 220Lys Asn Val Gln Gln Thr Val Ser Ala Lys Gly Pro Pro Glu Lys Arg225                 230                 235                 240Met Arg Leu Gln〈210〉44〈211〉109〈212〉PRT〈213〉人〈400〉44Glu Leu His Phe Ser Glu Phe Thr Ser Ala Val Ala Asp Met Lys Asn1               5                   10                  15Ser Val Ala Asp Arg Asp Asn Ser Pro Ser Ser Cys Ala Gly Leu Phe
        20                  25                  30Ile Ala Ser His Ile Gly Phe Asp Trp Pro Gly Val Trp Val His Leu
    35                  40                  45Asp Ile Ala Ala Pro Val His Ala Gly Glu Arg Ala Thr Gly Phe Gly
50                  55                  60Val Ala Leu Leu Leu Ala Leu Phe Gly Arg Ala Ser Glu Asp Pro Leu65                  70                  75                   80Leu Asn Leu Val Ser Pro Leu Asp Cys Glu Val Asp Ala Gln Glu Gly
            85                  90                   95Asp Asn Met Gly Arg Asp Ser Lys Arg Arg Arg Leu Val
        100                 105〈210〉45〈211〉324〈212〉PRT〈213〉人〈400〉45Arg Arg Pro Val Met Ala Gln Glu Thr Ala Pro Pro Cys Gly Pro Val1               5                   10                  15Ser Arg Gly Asp Ser Pro Ile Ile Glu Lys Met Glu Lys Arg Thr Cys
        20                  25                  30Ala Leu Cys Pro Glu Gly His Glu Trp Ser Gln Ile Tyr Phe Ser Pro
    35                  40                  45Ser Gly Asn Ile Val Ala His Glu Asn Cys Leu Leu Tyr Ser Ser Gly
50                  55                  60Leu Val Glu Cys Glu Thr Leu Asp Leu Arg Asn Thr Ile Arg Asn Phe65                  70                  75                  80Asp Val Lys Ser Val Lys Lys Glu Ile Trp Arg Gly Arg Arg Leu Lys
            85                  90                  95Cys Ser Phe Cys Asn Lys Gly Gly Ala Thr Val Gly Cys Asp Leu Trp
        100                 105                 110Phe Cys Lys Lys Ser Tyr His Tyr Val Cys Ala Lys Lys Asp Gln Ala
    115                 120                 125Ile Leu Gln Val Asp Gly Asn His Gly Thr Tyr Lys Leu Phe Cys Pro
130                135                  140Glu His Ser Pro Glu Gln Glu Glu Ala Thr Glu Ser Ala Asp Asp Pro145                 150                 155                 160Ser Met Lys Lys Lys Arg Gly Lys Asn Lys Arg Leu Ser Ser Gly Pro
            165                 170                 175Pro Ala Gln Pro Lys Thr Met Lys Cys Ser Asn Ala Lys Arg His Met
        180                 185                 190Thr Glu Glu Pro His Gly His Thr Asp Ala Ala Val Lys Ser Pro Phe
    195                 200                 205Leu Lys Lys Cys Gln Glu Ala Gly Leu Leu Thr Glu Leu Phe Glu His
210                 215                 220Ile Leu Glu Asn Met Asp Ser Val His Gly Arg Leu Val Asp Glu Thr225                 230                 235                 240Ala Ser Glu Ser Asp Tyr Glu Gly Ile Glu Thr Leu Leu Phe Asp Cys
            245                 250                 255Gly Leu Phe Lys Asp Thr Leu Arg Lys Phe Gln Glu Val Ile Lys Ser
        260                 265                 270Lys Ala Cys Glu Trp Glu Glu Arg Gln Arg Gln Mer Lys Gln Gln Leu
    275                 280                 285Glu Ala Leu Ala Asp Leu Gln Gln Ser Leu Cys Ser Phe Gln Glu Asn
290                 295                 300Gly Asp Leu Asp Cys Ser Ser Ser Thr Ser Gly Ser Leu Leu Pro Pro305                 310                 315                 320Glu Asp His Gln〈210〉46〈211〉244〈212〉PRT〈213〉人〈400〉46Ala Val Asp Ile Arg Asp Asn Leu Leu Gly Ile Ser Trp Val Asp Ser1               5                   l0                  15Ser Trp Ile Pro Ile Leu Asn Ser Gly Ser Val Leu Asp Tyr Phe Ser
        20                  25                  30Glu Arg Ser Asn Pro Phe Tyr Asp Arg Thr Cys Asn Asn Glu Val Val
    35                  40                  45Lys Met Gln Arg Leu Thr Leu Glu His Leu Asn Gln Met Val Gly Ile
50                  55                  60Glu Tyr Ile Leu Leu His Ala Gln Glu Pro Ile Leu Phe Ile Ile Arg65                  70                  75                  80Lys Gln Gln Arg Gln Ser Pro Ala Gln Val Ile Pro Leu Ala Asp Tyr
            85                  90                  95Tyr Ile Ile Ala Gly Val Ile Tyr Gln Ala Pro Asp Leu Gly Ser Val
        100                 105                 110Ile Asn Ser Arg Val Leu Thr Ala Val His Gly Ile Gln Ser Ala Phe
    115                 120                 125Asp Glu Ala Met Ser Tyr Cys Arg Tyr His Pro Ser Lys Gly Tyr Trp
130                 135                 140Trp His Phe Lys Asp His Glu Glu Gln Asp Lys Val Arg Pro Lys Ala145                 150                 155                 160Lys Arg Lys Glu Glu Pro Ser Ser Ile Phe Gln Arg Gln Arg Val Asp
            165                 170                 175Ala Leu Leu Leu Asp Leu Arg Gln Lys Phe Pro Pro Lys Phe Val Gln
        180                 185                 190Leu Lys Pro Gly Glu Lys Pro Val Pro Val Asp Gln Thr Lys Lys Glu
    195                 200                 205Ala Glu Pro Ile Pro Glu Thr Val Lys Pro Glu Glu Lys Glu Thr Thr
210                 215                 220Lys Asn Val Gln Gln Thr Val Ser Ala Lys Gly Pro Pro Glu Lys Arg225                 230                 235                 240MetArg Leu Gln〈210〉47〈211〉14〈212〉DNA〈213〉人〈400〉47tttttttttt ttag                                               14〈210〉48〈211〉10〈212〉DNA〈213〉人〈400〉48cttcaacctc                                                        10〈210〉49〈211〉496〈212〉DNA〈213〉人〈400〉49gcaccatgta ccgagcactt cggctcctcg cgcgctcgcg tcccctcgtg cgggctccag 60ccgcagcctt agcttcggct cccggcttgg gtggcgcggc cgtgccctcg ttttggcctc 120cgaacgcggc tcgaatggca agccaaaatt ccttccggat agaatatgat acctttggtg 180aactaaaggt gccaaatgat aagtattatg gcgcccagac cgtgagatct acgatgaact 240ttaagattgg aggtgtgaca gaacgcatgc caaccccagt tattaaagct tttggcatct 300tgaagcgagc ggccgctgaa gtaaaccagg attatggtct tgatccaaag attgctaatg 360caataatgaa ggcagcagat gaggtagctg aaggtaaatt aaatgatcat tttcctctcg 420tggtatggca gactggatca ggaactcaga caaatatgaa tgtaaatgaa gtcattagcc 480aatagagcaa ttgaaa                                                 496〈210〉50〈211〉499〈212〉DNA〈213〉人〈400〉50agaaaaagtc tatgtttgca gaaatacaga tccaagacaa agacaggatg ggcactgctg 60gaaaagttat taaatgcaaa gcagctgtgc tttgggagca gaagcaaccc ttctccattg 120aggaaataga agttgcccca tcaaagacta aagaagttcg cattaagatt ttggccacag 180gaatctgtcg cacagatgac catgtgataa aaggaacaat ggtgtccaag tttccagtga 240ttgtgggaca tgaggcaact gggattgtag agagcattgg agaaggagtg actacagtga 300aaccaggtga caaagtcatc cctctctttc tgccacaatg tagagaatgc aatgcttgtc 360gcaacccaga tggcaacctt tgcattagga gcgatattac tggtcgtgga gtactggctg 420atggcaccac cagatttaca tgcaagggcg aaccagtcca ccacttcatg aacaccagta 480catttaccga gtacacagt                                              499〈210〉51〈211〉887〈212〉DNA〈213〉人〈400〉51gagtctgagc agaaaggaaa agcagccttg gcagccacgt tagaggaata caaagccaca 60gtggccagtg accagataga gatgaatcgc ctgaaggctc agctggagaa tgaaaagcag 120aaagtggcag agctgtattc tatccataac tctggagaca aatctgatat tcaggacctc 180ctggagagtg tcaggctgga caaagaaaaa gcagagactt tggctagtag cttgcaggaa 240gatctggctc atacccgaaa tgatgccaat cgattacagg atgccattgc taaggtagag 300gatgaatacc gagccttcca agaagaagct aagaaacaaa ttgaagattt gaatatgacg 360ttagaaaaat taagatcaga cctggatgaa aaagaaacag aaaggagtga catgaaagaa 420accatctttg aacttgaaga tgaagtagaa caacatcgtg ctgtgaaact tcatgacaac 480ctcattattt ctgatctaga gaatacagtt aaaaaactcc aggaccaaaa gcacgacatg 540gaaagagaaa taaagacact ccacagaaga cttcgggaag aatctgcgga atggcggcag 600tttcaggctg atctccagac tgcagtagtc attgcaaatg acattaaatc tgaagcccaa 660gaggagattg gtgatctaaa gcgccggtta catgaggctc aagaaaaaaa tgagaaactc 720acaaaagaat tggaggaaat aaagtcacgc aagcaagagg aggagcgagg cgggtataca 780attacatgaa tgccgttgag agagatttgg cagccttaag gcagggaatg ggactgagta 840gaaggtcctc gacttcctca gagccaactc ctacagtaaa aaccctc               887〈210〉52〈211〉491〈212〉DNA〈213〉人〈400〉52ggcacgagct tttccaaaaa tcatgctgct cctttctcta aagttcttac attttataga 60aaggaacctt tcactcttga ggcctactac agctctcctc aggatttgcc ctatccagat 120cctgctatag ctcagttttc agttcagaaa gtcactcctc agtctgatgg ctccagttca 180aaagtgaaag tcaaagttcg agtaaatgtc catggcattt tcagtgtgtc cagtgcatct 240ttagtggagg ttcacaagtc tgaggaaaat gaggagccaa tggaaacaga tcagaatgca 300aaggaggaag agaagatgca agtggaccag gaggaaccac atgttgaaga gcaacagcag 360cagacaccag gcagaaaata aggcagagtc tgaagaaatg gagacctctc aagctggatc 420caaggataaa aagatggacc aaccacccca agccaagaag gcaaaagtga agaccagtac 480tgtggacctg g                                                      491〈210〉53〈211〉787〈212〉DNA〈213〉人〈400〉53aagcagttga gtaggcagaa aaaagaacct cttcattaag gattaaaatg tataggccag 60cacgtgtaac ttcgacttca agatttctga atccatatgt agtatgtttc attgtcgtcg 120caggggtagt gatcctggca gtcaccatag ctctacttgt ttacttttta gcttttgatc 180aaaaatctta cttttatagg agcagttttc aactcctaaa tgttgaatat aatagtcagt 240taaattcacc agctacacag gaatacagga ctttagatgg aagaattgaa tctctgatta 300ctaaaacatt caaagaatca aatttaagaa atcagttcat cagagctcat gttgccaaac 360tgaggcaaga tggtagtggt gtgagagcgg atgttgtcat gaaatttcaa ttcactagaa 420ataacaatgg agcatcaatg aaaagcagaa ttgagtctgt tttacgacaa atgctgaata 480actctggaaa cctggaaata aacccttcaa ctgagataac atcacttact gaccaggctg 540cagcaaattg gcttattaat gaatgtgggg ccggtccaga cctaataaca ttgtctgagc 600agagaatcct tggaggcact gaggctgagg agggaagctg gccgtggcaa gtcagtctgc 660ggctcaataa tgcccaccac tgtggaggca gcctgatcaa taacatgtgg atcctgacag 720cagctcactg cttcagaagc aactctaatc ctcgtgactg gattgccacg tctggtattt 780ccacaac                                                           787〈210〉54〈211〉386〈212〉DNA〈213〉人〈400〉54ggcattttca gtgtgtccag tgcatctttta gtggaggttc acaagtctga ggaaaatgag 60gagccaatgg aaacagatca gaatgcaaag gaggaagaga agatgcaagt ggaccaggag 120gaaccacatg ttgaagagca acagcagcag acaccagcag aaaataaggc agagtctgaa 180gaaatggaga cctctcaagc tggatccaag gataaaaaga tggaccaacc accccaagcc 240aagaaggcaa aagtgaagac cagtactgtg gacctgccaa tcgagaatca gctattatgg 300cagatagaca gagagatgct caacttgtac attgaaaatg agggtaagat gatcatgcag 360gataaactgg agaaggagcg gaatga                                      386〈210〉55〈211〉1462〈212〉DNA〈213〉人〈400〉55aagcagttga gtaggcagaa aaaagaacct cttcattaag gattaaaatg tataggccag 60cacgtgtaac ttcgacttca agatttctga atccatatgt agtatgtttc attgtcgtcg 120caggggtagt gatcctggca gtcaccatag ctctacttgt ttacttttta gcttttgatc 180aaaaatctta cttttatagg agcagttttc aactcctaaa tgttgaatat aatagtcagt 240taaattcacc agctacacag gaatacagga ctttgagtgg aagaattgaa tctctgatta 300ctaaaacatt caaagaatca aatttaagaa atcagttcat cagagctcat gttgccaaac 360tgaggcaaga tggtagtggt gtgagagcgg atgttgtcat gaaatttcaa ttcactagaa 420ataacaatgg agcatcaatg aaaagcagaa ttgagtctgt tttacgacaa atgctgaata 480actctggaaa cctggaaata aacccttcaa ctgagataac atcacttact gaccaggctg 540cagcaaattg gcttattaat gaatgtgggg ccggtccaga cctaataaca ttgtctgagc 600agagaatcct tggaggcact gaggctgagg agggaagctg gccgtggcaa gtcagtctgc 660ggctcaataa tgcccaccac tgtggaggca gcctgatcaa taacatgtgg atcctgacag 720cagctcactg cttcagaagc aactctaatc ctcgtgactg gattgccacg tctggtattt 780ccacaacatt tcctaaacta agaatgagag taagaaatat tttaattcat aacaattata 840aatctgcaac tcatgaaaat gacattgcac ttgtgagact tgagaacagt gtcaccttta 900ccaaagatat ccatagtgtg tgtctcccag ctgctaccca gaatattcca cctggctcta 960ctgcttatgt aacaggatgg ggcgctcaag aatatgctgg ccacacagtt ccagagctaa 1020ggcaaggaca ggtcagaata ataagtaatg atgtatgtaa tgcaccacat agttataatg 1080gagccatctt gtctggaatg ctgtgtgctg gagtacctca aggtggagtg gacgcatgtc 1140agggtgactc tggtggccca ctagtacaag aagactcacg gcggctttgg tttattgtgg 1200ggatagtaag ctggggagat cagtgtggcc tgccggataa gccaggagtg tatactcgag 1260tgacagcata cattgactgg attaggcaac aaactgggat ctagtgcaac aagtgcatcc 1320ctgttgcaaa gtctgtatgc aggtgtgcct gtcttaaatt ccaaagcttt acatttcaac 1380tgaaaaagaa actagaaatg tcctaattta acatcttgtt acataaatat ggtttaacaa 1440aaaaaaaaaa aaaaaactcg ag                                          1462〈210〉56〈211〉159〈212〉PRT〈213〉人〈400〉56Thr Met Tyr Arg Ala Leu Arg Leu Leu Ala Arg Ser Arg Pro Leu Val1               5                   10                  15Arg Ala Pro Ala Ala Ala Leu Ala Ser Ala Pro Gly Leu Gly Gly Ala
        20                  25                  30Ala Val Pro Ser Phe Trp Pro Pro Asn Ala Ala Arg Met Ala Ser Gln
    35                  40                  45Asn Ser Phe Arg Ile Glu Tyr Asp Thr Phe Gly Glu Leu Lys Val Pro
50                  55                  60Asn Asp Lys Tyr Tyr Gly Ala Gln Thr Val Arg Ser Thr Met Asn Phe65                  70                  75                  80Lys Ile Gly Gly Val Thr Glu Arg Met Pro Thr Pro Val Ile Lys Ala
            85                   90                  95Phe Gly Ile Leu Lys Arg Ala Ala Ala Glu Val Asn Gln Asp Tyr Gly
        100                 105                 110Leu Asp Pro Lys Ile Ala Asn Ala Ile Met Lys Ala Ala Asp Glu Val
    115                 120                 125Ala Glu Gly Lys Leu Asn Asp His Phe Pro Leu Val Val Trp Gln Thr
130                 135                 140Gly Ser Gly Thr Gln Thr Asn Met Asn Val Asn Glu Val Ile Ser145                 150                 155〈210〉57〈211〉165〈212〉PRT〈213〉人〈400〉57Lys Lys Ser Met Phe Ala Glu Ile Gln Ile Gln Asp Lys Asp Arg Met1               5                  10                  15Gly Thr Ala Gly Lys Val Ile Lys Cys Lys Ala Ala Val Leu Trp Glu
        20                  25                  30Gln Lys Gln Pro Phe Ser Ile Glu Glu Ile Glu Val Ala Pro Pro Lys
    35                  40                  45Thr Lys Glu Val Arg Ile Lys Ile Leu Ala Thr Gly Ile Cys Arg Thr
50                  55                  60Asp Asp His Val Ile Lys Gly Thr Met Val Ser Lys Phe Pro Val Ile65                  70                  75                  80Val Gly His Glu Ala Thr Gly Ile Val Glu Ser Ile Gly Glu Gly Val
            85                  90                  95Thr Thr Val Lys Pro Gly Asp Lys Val Ile Pro Leu Phe Leu Pro Gln
        100                 105                 110Cys Arg Glu Cys Asn Ala Cys Arg Asn Pro Asp Gly Asn Leu Cys Ile
    115                 120                 125Arg Ser Asp Ile Thr Gly Arg Gly Val Leu Ala Asp Gly Thr Thr Arg
130                 135                 140Phe Thr Cys Lys Gly Glu Pro Val His His Phe Met Asn Thr Ser Thr145                 150                 155                 160Phe Thr Glu Tyr Thr
            165〈210〉58〈211〉259〈212〉PRT〈213〉人〈400〉58Glu Ser Glu Gln Lys Gly Lys Ala Ala Leu Ala Ala Thr Leu Glu Glu1               5                   10                  15Tyr Lys Ala Thr Val Ala Ser Asp Gln Ile Glu Met Asn Arg Leu Lys
        20                  25                  30Ala Gln Leu Glu Asn Glu Lys Gln Lys Val Ala Glu Leu Tyr Ser Ile
    35                  40                  45His Asn Ser Gly Asp Lys Ser Asp IleGln Asp Leu Leu Glu Ser Val
50                  55                  60Arg Leu Asp Lys Glu Lys Ala Glu Thr Leu Ala Ser Ser Leu Gln Glu65                  70                  75                  80Asp Leu Ala His Thr Arg Asn Asp Ala Asn Arg Leu Gln Asp Ala Ile
            85                  90                  95Ala Lys Val Glu Asp Glu Tyr Arg Ala Phe Gln Glu Glu Ala Lys Lys
        100                 105                 110Gln Ile Glu Asp Leu Asn Met Thr Leu Glu Lys Leu Arg Ser Asp Leu
    115                 120                 125Asp Glu Lys Glu Thr Glu Arg Ser Asp Met Lys Glu Thr Ile Phe Glu
130                 135                 140Leu Glu Asp Glu Val Glu Gln His Arg Ala Val Lys Leu His Asp Asn145                 150                 155                 160Leu Ile Ile Ser Asp Leu Glu Asn Thr Val Lys Lys Leu Gln Asp Gln
            165                 170                 175Lys His Asp Met Glu Arg Glu Ile Lys Thr Leu His Arg Arg Leu Arg
        180                 185                 190Glu Glu Ser Ala Glu Trp Arg Gln Phe Gln Ala Asp Leu Gln Thr Ala
    195                 200                 205Val Val Ile Ala Asn Asp Ile Lys Ser Glu Ala Gln Glu Glu Ile Gly
210                 215                 220Asp Leu Lys Arg Arg Leu His Glu Ala Gln Glu Lys Asn Glu Lys Leu225                 230                 235                 240Thr Lys Glu Leu Glu Glu Ile Lys Ser Arg Lys Gln Glu Glu Glu Arg
            245                 250                 255Gly Gly Tyr〈210〉59〈211〉125〈212〉PRT〈213〉人〈400〉59Gly Thr Ser Phe Ser Lys Asn His Ala Ala Pro Phe Ser Lys Val Leu1               5                  10                  15Thr Phe Tyr Arg Lys Glu Pro Phe Thr Leu Glu Ala Tyr Tyr Ser Ser
        20                  25                  30Pro Gln Asp Leu Pro Tyr Pro Asp Pro Ala Ile Ala Gln Phe Ser Val
    35                  40                  45Gln Lys Val Thr Pro Gln Ser Asp Gly Ser Ser Ser Lys Val Lys Val
50                  55                  60Lys Val Arg Val Asn Val His Gly Ile Phe Ser Val Ser Ser Ala Ser65                  70                  75                  80Leu Val Glu Val His Lys Ser Glu Glu Asn Glu Glu Pro Met Glu Thr
            85                  90                  95Asp Gln Asn Ala Lys Glu Glu Glu Lys Met Gln Val Asp Gln Glu Glu
        100                 105                 110Pro His Val Glu Glu Gln Gln Gln Gln Thr Pro Gly Arg
    115                 120                 125〈210〉60〈211〉246〈212〉PRT〈213〉人〈400〉60Met Tyr Arg Pro Ala Arg Val Thr Ser Thr Ser Arg Phe Leu Asn Pro1               5                   10                  15Tyr Val Val Cys Phe Ile Val Val Ala Gly Val Val Ile Leu Ala Val
        20                  25                  30Thr Ile Ala Leu Leu Val Tyr Phe Leu Ala Phe Asp Gln Lys Ser Tyr
    35                  40                  45Phe Tyr Arg Ser Ser Phe Gln Leu Leu Asn Val Glu Tyr Asn Ser Gln
50                  55                  60Leu Asn Ser Pro Ala Thr Gln Glu Tyr Arg Thr Leu Ser Gly Arg Ile65                  70                  75                  80Glu Ser Leu Ile Thr Lys Thr Phe Lys Glu Ser Asn Leu Arg Asn Gln
             85                  90                   95Phe Ile Arg Ala His Val Ala Lys Leu Arg Gln Asp Gly Ser Gly Val
        100                 105                 110Arg Ala Asp Val Val Met Lys Phe Gln Phe Thr Arg Asn Asn Asn Gly
    115                 120                 125Ala Ser Met Lys Ser Arg Ile Glu Ser Val Leu Arg Gln Met Leu Asn
130                 135                 140Asn Ser Gly Asn Leu Glu Ile Asn Pro Ser Thr Glu Ile Thr Ser Leu145                 150                 155                 160Thr Asp Gln Ala Ala Ala Asn Trp Leu Ile Asn Glu Cys Gly Ala Gly
            165                 170                 175Pro Asp Leu Ile Thr Leu Ser Glu Gln Arg Ile Leu Gly Gly Thr Glu
        180                 185                 190Ala Glu Glu Gly Ser Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu Arg Leu Asn Asn
    195                 200                 205Ala His His Cys Gly Gly Ser Leu Ile Asn Asn Met Trp Ile Leu Thr
210                 215                 220Ala Ala His Cys Phe Arg Ser Asn Ser Asn Pro Arg Asp Trp Ile Ala225                 230                 235                 240Thr Ser Gly Ile Ser Thr
            245〈210〉61〈211〉128〈212〉PRT〈213〉人〈400〉61Gly Ile Phe Ser Val Ser Ser Ala Ser Leu Val Glu Val His Lys Ser1               5                  10                  15Glu Glu Asn Glu Glu Pro Met Glu Thr Asp Gln Asn Ala Lys Glu Glu
        20                  25                  30Glu Lys Met Gln Val Asp Gln Glu Glu Pro His Val Glu Glu Gln Gln
    35                  40                  45Gln Gln Thr Pro Ala Glu Asn Lys Ala Glu Ser Glu Glu Met Glu Thr
50                  55                  60Ser Gln A la Gly Ser Lys Asp Lys Lys Met Asp Gln Pro Pro Gln Ala65                   70                  75                  80Lys Lys Ala Lys Val Lys Thr Ser Thr Val Asp Leu Pro Ile Glu Asn
            85                   90                 95Gln Leu Leu Trp Gln Ile Asp Arg Glu Met Leu Asn Leu Tyr Ile Glu
        100                 105                 110Asn Glu Gly Lys Met Ile Met Gln Asp Lys Leu Glu Lys Glu Arg Asn
    115                 120                 125〈210〉62〈211〉418〈212〉PRT〈213〉人〈400〉62Met Tyr Arg Pro Ala Arg Val Thr Ser Thr Ser Arg Phe Leu Asn Pro1               5                  10                  15Tyr Val Val Cys Phe Ile Val Val Ala Gly Val Val Ile Leu Ala Val
        20                  25                  30Thr Ile Ala Leu Leu Val Tyr Phe Leu Ala Phe Asp Gln Lys Ser Tyr
    35                  40                  45Phe Tyr Arg Ser Ser Phe Gln Leu Leu Asn Val Glu Tyr Asn Ser Gln
50                  55                  60Leu Asn Ser Pro Ala Thr Gln Glu Tyr Arg Thr Leu Ser Gly Arg Ile65                  70                  75                  80Glu Ser Leu Ile Thr Lys Thr Phe Lys Glu Ser Asn Leu Arg Asn Gln
            85                  90                  95Phe Ile Arg Ala His Val Ala Lys Leu Arg Gln Asp Gly Ser Gly Val
        100                 105                 110Arg Ala Asp Val Val Met Lys Phe Gln Phe Thr Arg Asn Asn Asn Gly
    115                 120                 125Ala Ser Met Lys Ser Arg Ile Glu Ser Val Leu Arg Gln Met Leu Asn
130                 135                 140Asn Ser Gly Asn Leu Glu Ile Asn Pro Ser Thr Glu Ile Thr Ser Leu145                 150                 155                 160Thr Asp Gln Ala Ala Ala Asn Trp Leu Ile Asn Glu Cys Gly Ala Gly
            165                 170                 175Pro Asp Leu Ile Thr Leu Ser Glu Gln Arg Ile Leu Gly Gly Thr Glu
        180                 185                 190Ala Glu Glu Gly Ser Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu Arg Leu Asn Asn
    195                 200                 205Ala His His Cys Gly Gly Ser Leu Ile Asn Asn Met Trp Ile Leu Thr
210                 215                 220Ala Ala His Cys Phe Arg Ser Asn Ser Asn Pro Arg Asp Trp Ile Ala225                 230                 235                 240Thr Ser Gly Ile Ser Thr Thr Phe Pro Lys Leu Arg Met Arg Val Arg
            245                 250                 255Asn Ile Leu Ile His Asn Asn Tyr Lys Ser Ala Thr His Glu Asn Asp
        260                 265                 270Ile Ala Leu Val Arg Leu Glu Asn Ser Val Thr Phe Thr Lys Asp Ile
    275                 280                 285His Ser Val Cys Leu Pro Ala Ala Thr Gln Asn Ile Pro Pro Gly Ser
290                 295                 300Thr Ala Tyr Val Thr Gly Trp Gly Ala Gln Glu Tyr Ala Gly His Thr305                 310                 315                 320Val Pro Glu Leu Arg Gln Gly Gln Val Arg Ile Ile Ser Asn Asp Val
            325                 330                 335Cys Asn Ala Pro His Ser Tyr Asn Gly Ala Ile Leu Ser Gly Met Leu
        340                 345                 350Cys Ala Gly Val Pro Gln Gly Gly Val Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser
    355                 360                 365Gly Gly Pro Leu Val Gln Glu Asp Ser Arg Arg Leu Trp Phe Ile Val
370                 375                 380Gly Ile Val Ser Trp Gly Asp Gln Cys Gly Leu Pro Asp Lys Pro Gly385                 390                 395                 400Val Tyr Thr Arg Val Thr Ala Tyr Ile Asp Trp Ile Arg Gln Gln Thr
            405                 410                 415Gly Ile〈210〉63〈211〉776〈212〉DNA〈213〉人〈400〉63cacagatggt gatagaggaa tccatcttgc agtcagataa agccctcact gatagagaga 60aggcagtagc agtggatcgg gccaagaagg aggcagctga gaaggaacag gaacttttaa 120aacagaaatt acaggagcag ccagcaacag atggaggctc aagataagag tcgcaaggaa 180aactagccaa ctgaaggaga agctgcagat ggagagagaa cacctactga gagagcagat 240tatgatgttg gagcacacgc agaaggtcca aaatgattgg cttcatgaag gatttaagaa 300gaagtatgag gagatgaatg cagagataag tcaatttaaa cgtatgattg atactacaaa 360aaatgatgat actccctgga ttgcacgaac cttggacaac cttgccgatg agctaactgc 420aatattgtct gctcctgcta aattaattgg tcatggtgtc aaaggtgtga gctcactctt 480taaaaagcat aagctcccct tttaaggata ttatagattg tacatatatg ctttggacta 540tttttgatct gtatgttttt cattttcatt cagcaagttt tttttttttt tcagagtctt 600actctgttgc ccaggctgga gtacagtggt gcaatctcag ctcactgcaa cctctgcctc 660ctgggttcaa gagattcacc tgcctcagcc ccctagtagc tgggattata ggtgtacacc 720accacaccca gctaattttt gtatttttag tagagatggg gtttcactat gttggc     776〈210〉64〈211〉160〈212〉DNA〈213〉人〈400〉64gcagcgctct cggttgcagt acccactgga aggacttagg cgctcgcgtg gacaccgcaa 60gcccctcagt agcctcggcc caagaggcct gctttccact cgctagcccc gccgggggtc 120cgtgtcctgt ctcggtggcc ggacccgggc ccgagcccga                       160〈210〉65〈211〉72〈212〉PRT〈213〉人〈400〉65Leu Ser Ala Met Gly Phe Thr Ala Ala Gly Ile Ala Ser Ser Ser Ile1               5                  10                  15Ala Ala Lys Met Met Ser Ala Ala Ala Ile Ala Asn Gly Gly Gly Val
         20                 25                  30Ala Ser Gly Ser Leu Val Ala Thr Leu Gln Ser Leu Gly Ala Thr Gly
    35                  40                   45Leu Ser Gly Leu Thr Lys Phe Ile Leu Gly Ser Ile Gly Ser Ala Ile
50                  55                  60Ala Ala Val Ile Ala Arg Phe Tyr65                  70〈210〉66〈211〉2581〈212〉DNA〈213〉人〈400〉66ctttcaaccc gcgctcgccg gctccagccc cgcgcgcccc caccccttgc cctcccggcg 60gctccgcagg gtgaggtggc tttgaccccg ggttgcccgg ccagcacgac cgaggaggtg 120gctggacagc tggaggatga acggagaagc cgactgcccc acagacctgg aaatggccgc 180ccccaaaggc caagaccgtt ggtcccagga agacatgctg actttgctgg aatgcatgaa 240gaacaacctt ccatccaatg acagctccaa gttcaaaacc accgaatcac acatggactg 300ggaaaaagta gcatttaaag acttttctgg agacatgtgc aagctcaaat gggtggagat 360ttctaatgag gtgaggaagt tccgtacatt gacagaattg atcctcgatg ctcaggaaca 420tgttaaaaat ccttacaaag gcaaaaaact caagaaacac ccagacttcc caaagaagcc 480cctgacccct tatttccgct tcttcatgga gaagcgggcc aagtatgcga aactccaccc 540tgagatgagc aacctggacc taaccaagat tctgtccaag aaatacaagg agcttccgga 600gaagaagaag atgaaatata ttcaggactt ccagagagag aaacaggagt tcgagcgaaa 660cctggcccga ttcagggagg atcaccccga cctaatccag aatgccaaga aatcggacat 720cccagagaag cccaaaaccc cccagcagct gtggtacacc cacgagaaga aggtgtatct 780caaagtgcgg ccagatgcca ctacgaagga ggtgaaggac tccctgggga agcagtggtc 840tcagctctcg gacaaaaaga ggctgaaatg gattcataag gccctggagc agcggaagga 900gtacgaggag atcatgagag actatatcca gaagcaccca gagctgaaca tcagtgagga 960gggtatcacc aagtccaccc tcaccaaggc cgaacgccag ctcaaggaca agtttgacgg 1020gcgacccacc aagccacctc cgaacagcta ctcgctgtac tgcgcagagc tcatggccaa 1080catgaaggac gtgcccagca cagagcgcat ggtgctgtgc agccagcagt ggaagctgct 1140gtcccagaag gagaaggacg cctatcacaa gaagtgtgat cagaaaaaga aagattacga 1200ggtggagctg ctccgtttcc tcgagagcct gcctgaggag gagcagcagc gggtcttggg 1260ggaagagaag atgctgaaca tcaacaagaa gcaggccacc agccccgcct ccaagaagcc 1320agcccaggaa gggggcaagg gcggctccga gaagcccaag cggcccgtgt cggccatgtt 1380catcttctcg gaggagaaac ggcggcagct gcaggaggag cggcctgagc tctccgagag 1440cgagctgacc cgcctgctgg cccgaatgtg gaacgacctg tctgagaaga agaaggccaa 1500gtacaaggcc cgagaggcgg cgctcaaggc tcagtcggag aggaagcccg gcggggagcg 1560cgaggaacgg ggcaagctgc ccgagtcccc caaaagagct gaggagatct ggcaacagag 1620cgttatcggc gactacctgg cccgcttcaa gaatgaccgg gtgaaggcct tgaaagccat 1680ggaaatgacc tggaataaca tggaaaagaa ggagaaactg atgtggatta agaaggcagc 1740cgaagaccaa aagcgatatg agagagagct gagtgagatg cgggcacctc cagctgctac 1800aaattcttcc aagaagatga aattccaggg agaacccaag aagcctccca tgaacggtta 1860ccagaagttc tcccaggagc tgctgtccaa tggggagctg aaccacctgc cgctgaagga 1920gcgcatggtg gagatcggca gtcgctggca gcgcatctcc cagagccaga aggagcacta 1980caaaaagctg gccgaggagc agcaaaagca gtacaaggtg cacctggacc tctgggttaa 2040gagcctgtct ccccaggacc gtgcagcata taaagagtac atctccaata aacgtaagag 2100catgaccaag ctgcgaggcc caaaccccaa atccagccgg actactctgc agtccaagtc 2160ggagtccgag gaggatgatg aagaggatga ggatgacgag gacgaggatg aagaagagga 2220agatgatgag aatggggact cctctgaaga tggcggcgac tcctctgagt ccagcagcga 2280ggacgagagc gaggatgggg atgagaatga agaggatgac gaggacgaag acgacgacga 2340ggatgacgat gaggatgaag ataatgagtc cgagggcagc agctccagct cctcctcctt 2400aggggactcc tcagactttg actccaactg aggcttagcc ccaccccagg ggagccaggg 2460agagcccagg agctcccctc cccaactgac cacctttgtt tcttccccat gttctgtccc 2520ttgcccccct ggcctccccc actttctttc tttctttaaa aaaaaaaaaa aaaaactcga 2580g                                                                 2581〈210〉67〈211〉764〈212〉PRT〈213〉人〈400〉67Met Asn Gly Glu Ala Asp Cys Pro Thr Asp Leu Glu Met Ala Ala Pro1               5                  10                  15Lys Gly Gln Asp Arg Trp Sar Gln Glu Asp Met Leu Thr Leu Leu Glu
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    35                  40                  45Thr Glu Ser His Met Asp Trp Glu Lys Val Ala Phe Lys Asp Phe Sar
50                  55                  60Gly Asp Met Cys Lys Leu Lys Trp Val Glu Ile Ser Asn Glu Val Arg65                  70                  75                  80Lys Phe Arg Thr Leu Thr Glu Leu Ile Leu Asp Ala Gln Glu His Val
             85                  90                  95Lys Asn Pro Tyr Lys Gly Lys Lys Leu Lys Lys His Pro Asp Phe Pro
        100                 105                 110Lys Lys Pro Leu Thr Pro Tyr Phe Arg Phe Phe Met Glu Lys Arg Ala
    115                 120                 125Lys Tyr Ala Lys Leu His Pro Glu Met Ser Asn Leu Asp Leu Thr Lys
130                 135                 140Ile Leu Ser Lys Lys Tyr Lys Glu Leu Pro Glu Lys Lys Lys Met Lys145                 150                 155                 160Tyr Ile Gln Asp Phe Gln Arg Glu Lys Gln Glu Phe Glu Arg Asn Leu
            165                 170                 175Ala Arg Phe Arg Glu Asp His Pro Asp Leu Ile Gln Asn Ala Lys Lys
        180                 185                 190Ser Asp Ile Pro Glu Lys Pro Lys Thr Pro Gln Gln Leu Trp Tyr Thr
    195                 200                 205His Glu Lys Lys Val Tyr Leu Lys Val Arg Pro Asp Ala Thr Thr Lys
210                 215                 220Glu Val Lys Asp Ser Leu Gly Lys Gln Trp Ser Gln Leu Ser Asp Lys225                 230                 235                 240Lys Arg Leu Lys Trp Ile His Lys Ala Leu Glu Gln Arg Lys Glu Tyr
            245                 250                 255Glu Glu Ile Met Arg Asp Tyr Ile Gln Lys His Pro Glu Leu Asn Ile
        260                 265                 270Ser Glu Glu Gly Ile Thr Lys Ser Thr Leu Thr Lys Ala Glu Arg Gln
    275                 280                 285Leu Lys Asp Lys Phe Asp Gly Arg Pro Thr Lys Pro Pro Pro Asn Ser
290                 295                 300Tyr Ser Leu Tyr Cys Ala Glu Leu Met Ala Asn Met Lys Asp Val Pro305                 310                 315                 320Ser Thr Glu Arg Met Val Leu Cys Ser Gln Gln Trp Lys Leu Leu Ser
            325                 330                 335Gln Lys Glu Lys Asp Ala Tyr His Lys Lys Cys Asp Gln Lys Lys Lys
        340                 345                 350Asp Tyr Glu Val Glu Leu Leu Arg Phe Leu Glu Ser Leu Pro Glu Glu
    355                 360                  365Glu Gln Gln Arg Val Leu Gly Glu Glu Lys Met Leu Asn Ile Asn Lys
370                  375                 380Lys Gln Ala Thr Ser Pro Ala Ser Lys Lys Pro Ala Gln Glu Gly Gly385                 390                 395                 400Lys Gly Gly Ser Glu Lys Pro Lys Arg Pro Val Ser Ala Met Phe Ile
            405                 410                 415Phe Ser Glu Glu Lys Arg Arg Gln Leu Gln Glu Glu Arg Pro Glu Leu
        420                 425                 430Ser Glu Ser Glu Leu Thr Arg Leu Leu Ala Arg Met Trp Asn Asp Leu
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    515                 520                 525Met Trp Ile Lys Lys Ala Ala Glu Asp Gln Lys Arg Tyr Glu Arg Glu
530                 535                 540Leu Ser Glu Met Arg Ala Pro Pro Ala Ala Thr Asn Ser Ser Lys Lys545                   550                   555             560Met Lys Phe Gln Gly Glu Pro Lys Lys Pro Pro Met Asn Gly Tyr Gln
            565                     570             575Lys Phe Ser Gln Glu Leu Leu Ser Asn Gly Glu Leu Asn His Leu Pro
        580                     585             590Leu Lys Glu Arg Met Val Glu Ile Gly Ser Arg Trp Gln Arg Ile Ser
    595                     600             605Gln Ser Gln Lys Glu His Tyr Lys Lys Leu Ala Glu Glu Gln Gln Lys
610                     615             620Gln Tyr Lys Val His Leu Asp Leu Trp Val Lys Ser Leu Ser Pro Gln625                     630             635                 640Asp Arg A la Ala Tyr Lys Glu Tyr Ile Ser Asn Lys Arg Lys Ser Met
                 645             650                 655Thr Lys Leu Arg Gly Pro Asn Pro Lys Ser Ser Arg Thr Thr Leu Gln
            660             665                 670Ser Lys Ser Glu Ser Glu Glu Asp Asp Glu Glu Asp Glu Asp Asp Glu
    675                 680                 685Asp Glu Asp Glu Glu Glu Glu Asp Asp Glu Asn Gly Asp Ser Ser Glu
690                 695                 700Asp Gly Gly Asp Ser Ser Glu Ser Ser Ser Glu Asp Glu Ser Glu Asp705                 710                 715                 720Gly Asp Glu Asn Glu Glu Asp Asp Glu Asp Glu Asp Asp Asp Glu Asp
            725                 730                 735Asp Asp Glu Asp Glu Asp Asn Glu Ser Glu Gly Ser Ser Ser Ser Ser
        740                 745                 750Ser Ser Leu Gly Asp Ser Ser Asp Phe Asp Ser Asn
    755                 760〈210〉68〈211〉434〈212〉DNA〈213〉人〈400〉68ctaagatgct ggatgctgaa gacatcgtcg gaactgcccg gccagatgag aaagccatta 60tgacttatgt gtctagcttc tatcatgcct tctctggagc ccagaaggca gaaacagcag 120ccaatcgcat ctgcaaagtg ttggcggtca atcaagagaa cgagcagctt atggaagact 180atgagaagct ggccagtgat ctgttggagt ggatccgccg caccatccca tggctggaga 240atcgggtgcc tgagaacacc atgcatgcca tgcagcagaa gctggaggac ttccgagact 300atagacgcct gcacaagccg cccaaggtgc aggagaagtg ccagctggag atcaacttta 360acacgctgca gaccaaactg cggctcagca accggcctgc cttcatgccc tccgagggca 420ggatggtctc ggat                                                   434〈210〉69〈211〉244〈212〉DNA〈213〉人〈400〉69aggcagcatg ctcgttgaga gtcatcacca ctccctaatc tcaagtacgc agggacacaa 60acactgcgga aggccgcagg gtcctctgcc taggaaaacc agagaccttt gttcacttgt 120ttatgtgctg accttccctc cactattgtc ctgtgaccct gccaaatccc cctttgtgag 180aaacacccaa gaatgatcaa taaaaaataa attaatttag gaaaaaaaaa aaaaaaaact 240cgag                                                              244〈210〉70〈211〉437〈212〉DNA〈213〉人〈400〉70ctgggacggg agcgtccagc gggactcgaa ccccagatgt gaaggcgttt ctggaaagtc 60cttggtccct ggatccagcg tcggccagcc cagagcccgt gccgcacatc cttgcgtcct 120ccaggcagtg ggaccccgcg agctgcacgt ccctgggcac ggacaagtgt gaggcactgt 180tggggctgtg ccaggtgcgg ggtgggctgc cccctttctc agaaccttcc agcctggtgc 240cgtggccccc aggccggagt cttcctaagg ctgtgaggcc acccctgtcc tggcctccgt 300tctcgcagca gcagaccttg cccgtgatga gcggggaggc ccttggctgg ctgggccagg 360ctggttccct ggccatgggg gctgcacctc tgggggagcc agccaaggag gaccccatgc 420tggcgcagga agccggg                                                437〈210〉71〈211〉271〈212〉DNA〈213〉人〈400〉71gcgcagagtt ctgtcgtcca ccatcgagtg aggaagagag cattggttcc cctgagatag 60aagagatggc tctcttcagt gcccagtctc catacattaa cccgatcatc ccctttactg 120gaccaatcca aggagggctg caggagggac ttcaggtgac cctccagggg actaccgaga 180gttttgcaca aaagtttgtg gtgaactttt cagaacagct tcaatggaga tgacttggcc 240ttccacttca accccggtta tgaggaagga g                                271〈210〉72〈211〉290〈212〉DNA〈213〉人〈400〉72ccgagcccta cccggaggtc tccagaatcc ccaccgtcag gggatgcaac ggctccctgt 60ctggrgccct ctcctgctgc gaggactcgg cccagggctc gggcccgccc aaggccccta 120cggtggccga gggtcccagc tcctgccttc ggcggaacgt gatcagcgag agggagcgca 180ggaagcggat gtcgttgagc tgtgagcgtc tgcgggccct gctgccccag ttcgatggcc 240ggcgggagga catggcctcg gtcctggaga tgtctgttgc aattcctgcg            290〈210〉73〈211〉144〈212〉PRT〈213〉人〈400〉73Lys Met Leu Asp Ala Glu Asp Ile Val Gly Thr Ala Ar Pro Asp Glu1               5                  10                 15Lys Ala Ile Met Thr Tyr Val Ser Ser Phe Tyr His Ala Phe Ser Gly
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50                  55                  60Val Arg Gly Gly Leu Pro Pro Phe Ser Glu Pro Ser Ser Leu Val Pro65                  70                  75                  80Trp Pro Pro Gly Arg Ser Leu Pro Lys Ala Val Arg Pro Pro Leu Ser
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        100                 105                 110Ala Leu Gly Trp Leu Gly Gln Ala Gly Ser Leu Ala Met Gly Ala Ala
    115                 120                 125Pro Leu Gly Glu Pro Ala Lys Glu Asp Pro Met Leu Ala Gln Glu Ala
130                 135                 140Gly145〈210〉76〈211〉69〈212〉PRT〈213〉人〈400〉76Ala Glu Phe Cys Arg Pro Pro Ser Ser Glu Glu Glu Ser Ile Gly Ser1               5                  10                  15Pro Glu Ile Glu Glu Met Ala Leu Phe Ser Ala Gln Ser Pro Tyr Ile
        20                  25                  30Asn Pro Ile Ile Pro Phe Thr Gly Pro Ile Gln Gly Gly Leu Gln Glu
    35                  40                  45Gly Leu Gln Val Thr Leu Gln Gly Thr Thr Glu Ser Phe Ala Gln Lys
50                  55                  60Phe Val Val Asn Phe65〈210〉77〈211〉96〈212〉PRT〈213〉人〈400〉77Glu Pro Tyr Pro Glu Val Ser Arg Ile Pro Thr Val Arg Gly Cys Asn1               5                  10              15Gly Ser Leu Ser Gly Ala Leu Ser Cys Cys Glu Asp Ser Ala Gln Gly
        20                  25              30Ser Gly Pro Pro Lys Ala Pro Thr Val Ala Glu Gly Pro Ser Ser Cys
    35                  40              45Leu Arg Arg Asn Val Ile Ser Glu Arg Glu Arg Arg Lys Arg Met Ser
50                  55              60Leu Ser Cys Glu Arg Leu Arg Ala Leu Leu Pro Gln Phe Asp Gly Arg65                  70              75                      80Arg Glu Asp Met Ala Ser Val Leu Glu Met Ser Val Ala Ile Pro Ala
            85                  90                    95〈210〉78〈211〉2076〈212〉DNA〈213〉人〈400〉78agaaaaagtc tatgtttgca gaaatacaga tccaagacaa agacaggatg ggcactgctg 60gaaaagttat taaatgcaaa gcagctgtgc tttgggagca gaagcaaccc ttctccattg 120aggaaataga agttgcccca ccaaagacta aagaagttcg cattaagatt ttggccacag 180gaatctgtcg cacagatgac catgtgataa aaggaacaat ggtgtccaag tttccagtga 240ttgtgggaca tgaggcaact gggattgtag agagcattgg agaaggagtg actacagtga 300aaccaggtga caaagtcatc cctctctttc tgccacaatg tagagaatgc aatgcttgtc 360gcaacccaga tggcaacctt tgcattagga gcgatattac tggtcgtgga gtactggctg 420atggcaccac cagatttaca tgcaagggca aaccagtcca ccacttcatg aacaccagta 480catttaccga gtacacagtg gtggatgaat cttctgttgc taagattgat gatgcagctc 540ctcctgagaa agtctgttta attggctgtg ggttttccac tggatatggc gctgctgtta 600aaactggcaa ggtcaaacct ggttccactt gcgtcgtctt tggcctgaga ggagttggcc 660tgtcagtcat catgggctgt aagtcagctg gtgcatctag gatcattggg attgacctca 720acaaagacaa atttgagaag gccatggctg taggtgccac tgagtgtatc agtcccaagg 780actctaccaa acccatcagt gaggtgctgt cagaaatgac aggcaacaac gtgggataca 840cctttgaagt tattgggcat cttgaaacca tgattgatgc cctggcatcc tgccacatga 900actatgggac cagcgtggtt gtaggagttc ctccatcagc caagatgctc acctatgacc 960cgatgttgct cttcactgga cgcacatgga agggatgtgt ctttggaggt ttgaaaagca 1020gagatgatgt cccaaaacta gtgactgagt tcctggcaaa gaaatttgac ctggaccagt 1080tgataactca tgtcttacca tttaaaaaaa tcagtgaagg atttgagctg ctcaattcag 1140gacaaagcat tcgaacggtc ctgacgtttt gagatccaaa gtggcaggag gtctgtgttg 1200tcatggtgaa ctggagtttc tcttgtgaga gttccctcat ctgaaatcat gtatctgtct 1260cacaaataca agcataagta gaagatttgt tgaagacata gaacccttat aaagaattat 1320taacctttat aaacatttaa agtcttgtga gcacctggga attagtataa taacaatgtt 1380aatatttttg atttacattt tgtaaggcta taattgtatc ttttaagaaa acatacactt 1440ggatttctat gttgaaatgg agatttttaa gagttttaac cagctgctgc agatatatat 1500ctcaaaacag atatagcgta taaagatata gtaaatgcat ctcctagagt aatattcact 1560taacacattg aaactattat tttttagatt tgaatataaa tgtatttttt aaacacttgt 1620tatgagttaa cttggattac attttgaaat cagttcattc catgatgcat attactggat 1680tagattaaga aagacagaaa agattaaggg acgggcacat ttttcaacga ttaagaatca 1740tcattacata acttggtgaa actgaaaaag tatatcatat gggtacacaa ggctatttgc 1800cagcatatat taatatttta gaaaatattc cttttgtaat actgaatata aacatagagc 1860tagaatcata ttatcatact tatcataatg ttcaatttga tacagtagaa ttgcaagtcc 1920ttaagtccct attcactgtg cttagtagtg actccattta ataaaaagtg tttttagttt 1980ttaacaacta cactgatgta tttatatata tttataacat gttaaaaatt tttaaggaaa 2040ttaaaaatta tataaaaaaa aaaaaaaaaa ctcgag                           2076〈210〉79〈211〉2790〈212〉DNA〈213〉人〈400〉79aagcagttga gtaggcagaa aaaagaacct cttcattaag gattaaaatg tataggccag 60cacgtgtaac ttcgacttca agatttctga atccatatgt agtatgtttc attgtcgtcg 120caggggtagt gatcctggca gtcaccatag ctctacttgt ttacttttta gcttttgatc 180aaaaatctta cttttatagg agcagttttc aactcctaaa tgttgaatat aatagtcagt 240taaattcacc agctacacag gaatacagga ctttgagtgg aagaattgaa tctctgatta 300ctaaaacatt caaagaatca aatttaagaa atcagttcat cagagctcat gttgccaaac 360tgaggcaaga tggtagtggt gtgagagcgg atgttgtcat gaaatttcaa ttcactagaa 420ataacaatgg agcatcaatg aaaagcagaa ttgagtctgt tttacgacaa atgctgaata 480actctggaaa cctggaaata aacccttcaa ctgagataac atcacttact gaccaggctg 540cagcaaattg gcttattaat gaatgtgggg ccggtccaga cctaataaca ttgtctgagc 600agagaatcct tggaggcact gaggctgagg agggaagctg gccgtggcaa gtcagtctgc 660ggctcaataa tgcccaccac tgtggaggca gcctgatcaa taacatgtgg atcctgacag 720cagctcactg cttcagaagc aactctaatc ctcgtgactg gattgccacg tctggtattt 780ccacaacatt tcctaaacta agaatgagag taagaaatat tttaattcat aacaattata 840aatctgcaac tcatgaaaat gacattgcac ttgtgagact tgagaacagt gtcaccttta 900ccaaagatat ccatagtgtg tgtctcccag ctgctaccca gaatattcca cctggctcta 960ctgcttatgt aacaggatgg ggcgctcaag aatatgctgg ccacacagtt ccagagctaa 1020ggcaaggaca ggtcagaata ataagtaatg atgtatgtaa tgcaccacat agttataatg 1080gagccatctt gtctggaatg ctgtgtgctg gagtacctca aggtggagtg gacgcatgtc 1140agggtgactc tggtggccca ctagtacaag aagactcacg gcggctttgg tttattgtgg 1200ggatagtaag ctggggagat cagtgtggcc tgccggataa gccaggagtg tatactcgag 1260tgacagccta ccttgactgg attaggcaac aaactgggat ctagtgcaac aagtgcatcc 1320ctgttgcaaa gtctgtatgc aggtgtgcct gtcttaaatt ccaaagcttt acatttcaac 1380tgaaaaagaa actagaaatg tcctaattta acatcttgtt acataaatat ggtttaacaa 1440acactgttta acctttcttt attattaaag gttttctatt ttctccagag aactatatga 1500atgttgcata gtactgtggc tgtgtaacag aagaaacaca ctaaactaat tacaaagtta 1560acaatttcat tacagttgtg ctaaatgccc gtagtgagaa gaacaggaac cttgagcatg 1620tatagtagag gaacctgcac aggtctgatg ggtcagaggg gtcttctctg ggtttcactg 1680aggatgagaa gtaagcaaac tgtggaaaca tgcaaaggaa aaagtgatag aataatattc 1740aagacaaaaa gaacagtatg aggcaagaga aatagtatgt atttaaaatt tttggttact 1800caatatctta tacttagtat gagtcctaaa attaaaaatg tgaaactgtt gtactatacg 1860tataacctaa ccttaattat tctgtaagaa catgcttcca taggaaatag tggataattt 1920tcagctattt aaggcaaaag ctaaaatagt tcactcctca actgagaccc aaagaattat 1980agatattttt catgatgacc catgaaaaat atcactcatc tacataaagg agagactata 2040tctattttat agagaagcta agaaatatac ctacacaaac ttgtcaggtg ctttacaact 2100acat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        20                  25                  30Pro Phe Ser Ile Glu Glu Ile Glu Val Ala Pro Pro Lys Thr Lys Glu
    35                  40                  45Val Arg Ile Lys Ile Leu Ala Thr Gly Ile Cys Arg Thr Asp Asp His
50                  55                  60Val Ile Lys Gly Thr Met Val Ser Lys Phe Pro Val Ile Val Gly His65                   70                 75                  80Glu Ala Thr Gly Ile Val Glu Ser Ile Gly Glu Gly Val Thr Thr Val
            85                  90                  95Lys Pro Gly Asp Lys Val Ile Pro Leu Phe Leu Pro Gln Cys Arg Glu
        100                 105                 110Cys Asn Ala Cys Arg Asn Pro Asp Gly Asn Leu Cys Ile Arg Ser Asp
    115                 120                 125Ile Thr GlyArg Gly Val Leu Ala Asp Gly Thr Thr Arg Phe Thr Cys
130                135                 140Lys Gly Lys Pro Val His His Phe Met Asn Thr Ser Thr Phe Thr Glu145                 150                 155                 160Tyr Thr Val Val Asp Glu Ser Ser Val Ala Lys Ile Asp Asp Ala Ala
            165                 170                 175Pro Pro Glu Lys Val Cys Leu Ile Gly Cys Gly Phe Ser Thr Gly Tyr
        180                 185                 190Gly Ala Ala Val Lys Thr Gly Lys Val Lys Pro Gly Ser Thr Cys Val
    195                 200                 205Val Phe Gly Leu Arg Gly Val Gly Leu Ser Val Ile Met Gly Cys
210                 215                 220Ser Ala Gly Ala Ser Arg Ile Ile Gly Ile Asp Leu Asn Lys Asp Lys225                 230                 235                 240Phe Glu Lys Ala Met Ala Val Gly Ala Thr Glu Cys Ile Ser Pro Lys
            245                 250                 255Asp Ser Thr Lys Pro Ile Ser Glu Val Leu Ser Glu Met Thr Gly Asn
        260                 265                 270Asn Val Gly Tyr Thr Phe Glu Val Ile Gly His Leu Glu Thr Met Ile
    275                 280                 285Asp Ala Leu Ala Ser Cys His Met Asn Tyr Gly Thr Ser Val Val Val
290                 295                 300Gly Val Pro Pro Ser Ala Lys Met Leu Thr Tyr Asp Pro Met Leu Leu305                 310                 315                 320Phe Thr Gly Arg Thr Trp Lys Gly Cys Val Phe Gly Gly Leu Lys Ser
            325                 330                 335Arg Asp Asp Val Pro Lys Leu Val Thr Glu Phe Leu Ala Lys Lys Phe
        340                 345                 350Asp Leu Asp Gln Leu Ile Thr His Val Leu Pro Phe Lys Lys Ile Ser
    355                 360                 365Glu Gly Phe Glu Leu Leu Asn Ser Gly Gln Ser Ile Arg Thr Val Leu
370                 375                 380Thr Phe385〈210〉82〈211〉418〈212〉PRT〈213〉人〈400〉82Met Tyr Arg Pro Ala Arg Val Thr Ser Thr Ser Arg Phe Leu Asn Pro  1               5                  10                  15Tyr Val Val Cys Phe Ile Val Val Ala Gly Val Val Ile Leu Ala Val
        20                  25                  30Thr Ile Ala Leu Leu Val Tyr Phe Leu Ala Phe Asp Gln Lys Ser Tyr
    35                  40                  45Phe Tyr Arg Ser Ser Phe Gln Leu Leu Asn Val Glu Tyr Asn Ser Gln
50                  55                  60Leu Asn Ser Pro Ala Thr Gln Glu Tyr Arg Thr Leu Ser Gly Arg Ile65                  70                  75                  80Glu Ser Leu Ile Thr Lys Thr Phe Lys Glu Ser Asn Leu Arg Asn Gln
            85                  90                  95Phe Ile Arg Ala His Val Ala Lys Leu Arg Gln Asp Gly Ser Gly Val
        100                 105                 110Arg Ala Asp Val Val Met Lys Phe Gln Phe Thr Arg Asn Asn Asn Gly
    115                 120                 125Ala Ser Met Lys Ser Arg Ile Glu Ser Val Leu Arg Gln Met Leu Asn
130                 135                 140Asn Ser Gly Asn Leu Glu Ile Asn Pro Ser Thr Glu Ile Thr Ser Leu145                 150                 155                 160Thr Asp Gln Ala Ala Ala Asn Trp Leu Ile Asn Glu Cys Gly Ala Gly
            165                 170                 175Pro Asp Leu Ile Thr Leu Ser Glu Gln Arg Ile Leu Gly Gly Thr Glu
        180                 185                 190Ala Glu Glu Gly Ser Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu Arg Leu Asn Asn
    195                 200                 205Ala His His Cys Gly Gly Ser Leu Ile Asn Asn Met Trp Ile Leu Thr
210                 215                 220Ala Ala His Cys Phe Arg Ser Asn Ser Asn Pro Arg Asp Trp Ile Ala225                 230                 235                 240Thr Ser Gly Ile Ser Thr Thr Phe Pro Lys Leu Arg Met Arg Val Arg
            245                 250                 255Asn Ile Leu Ile His Asn Asn Tyr Lys Ser Ala Thr His Glu Asn Asp
        260                 265                 270Ile Ala Leu Val Arg Leu Glu Asn Ser Val Thr Phe Thr Lys Asp Ile
    275                 280                 285His Ser Val Cys Leu Pro Ala Ala Thr Gln Asn Ile Pro Pro Gly Ser
290                 295                 300Thr Ala Tyr Val Thr Gly Trp Gly Ala Gln Glu Tyr Ala Gly His Thr305                 310                 315                 320Val Pro Glu Leu Arg Gln Gly Gln Val Arg Ile Ile Ser Asn Asp Val
            325                 330                 335Cys Asn A la Pro His Ser Tyr Asn Gly Ala Ile Leu Ser Gly Met Leu
         340                 345                 350Cys Ala Gly Val Pro Gln Gly Gly Val Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser
    355                 360                 365Gly Gly Pro Leu Val Gln Glu Asp Ser Arg Arg Leu Trp Phe Ile Val
370                 375                 380Gly Ile Val Ser Trp Gly Asp Gln Cys Gly Leu Pro Asp Lys Pro Gly385                 390                 395                 400Val Tyr Thr Arg Val Thr Ala Tyr Leu Asp Trp Ile Arg Gln Gln Thr
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        20                  25                  30Thr Ile Ala Leu Leu Val Tyr Phe Leu Ala Phe Asp Gln Lys Ser Tyr
    35                  40                  45Phe Tyr Arg Ser Ser Phe Gln Leu Leu Asn Val Glu Tyr Asn Ser Gln
50                  55                  60Leu Asn Ser Pro Ala Thr Gln Glu Tyr Arg Thr Leu Ser Gly Arg Ile65                  70                  75                  80Glu Ser Leu Ile Thr Lys Thr Phe Lys Glu Ser Asn Leu Arg Asn Gln
            85                  90                  95Phe Ile Arg Ala His Val Ala Lys Leu Arg Gln Asp Gly Ser Gly Val
        100                 105                 110Arg Ala Asp Val Val Met Lys Phe Gln Phe Thr Arg Asn Asn Asn Gly
    115                 120                 125Ala Ser Met Lys Ser Arg Ile Glu Ser Val Leu Arg Gln Met Leu Asn
130                 135                 140Asn Ser Gly Asn Leu Glu Ile Asn Pro Ser Thr Glu Ile Thr Ser Leu145                 150                 155                 160Thr Asp Gln Ala Ala Ala Asn Trp Leu Ile Asn Glu Cys Gly Ala Gly
            165                 170                 175Pro Asp Leu Ile Thr Leu Ser Glu Gln Arg Ile Leu Gly Gly Thr Glu
        180                 185                 190Ala Glu Glu Gly Ser Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu Arg Leu Asn Asn
    195                 200                 205Ala His His Cys Gly Gly Ser Leu Ile Asn Asn Met Trp Ile Leu Thr
210                 215                 220Ala Ala His Cys Phe Arg Ser Asn Ser Asn Pro Arg Asp Trp Ile Ala225                 230                 235                 240Thr Ser Gly Ile Ser Thr Thr Phe Pro Lys Leu Arg Met Arg Val Arg
            245                 250                 255Asn Ile Leu Ile His Asn Asn Tyr Lys Ser Ala Thr His Glu Asn Asp
        260                 265                 270Ile Ala Leu Val Arg Leu Glu Asn Ser Val Thr Phe Thr Lys Asp Ile
    275                 280                 285His Ser Val Cys Leu Pro Ala Ala Thr Gln Asn Ile Pro Pro Gly Ser
290                 295                 300Thr Ala Tyr Val Thr Gly Trp Gly Ala Gln Glu Tyr Ala Gly His Thr305                 310                 315                 320Val Pro Glu Leu Arg Gln Gly Gln Val Arg Ile Ile Ser Asn Asp Val
            325                 330                 335Cys Asn Ala Pro His Ser Tyr Asn Gly Ala Ile Leu Ser Gly Met Leu
        340                 345                 350Cys Ala Gly Val Pro Gln Gly Gly Val Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser
    355                 360                 365Gly Gly Pro Leu Val Gln Glu Asp Ser Arg Arg Leu Trp Phe Ile Val
370                 375                 380Gly Ile Val Ser Trp Gly Asp Gln Cys Gly Leu Pro Asp Lys Pro Gly385                 390                 395                 400Val Tyr Thr Arg Val Thr Ala Tyr Leu Asp Trp Ile Arg Gln Gln Thr
            405                 410                 415Gly Ile〈210〉84〈211〉489〈212〉DNA〈213〉人〈400〉84aaaagggtaa gcttgatgat taccaggaac gaatgaacaa aggggaaagg cttaatcaag 60atcagctgga tgccgtttct aagtaccagg aagtcacaaa taatttggag tttgcaaaag 120aattacagag gagtttcatg gcactaagtc aagatattca gaaaacaata aagaagacag 180cacgtcggga gcagcttatg agagaagaag ctgaacagaa acgtttaaaa actgtacttg 240agctacagta tgttttggac aaattgggag atgatgaagt gcggactgac ctgaaacaag 300gtttgaatgg agtgccaata ttgtccgaag aggagttgtc attgttggat gaattctata 360agctagtaga ccctgaacgg gacatgagct tgaggttgaa tgaacagtat gaacatgcct 420ccattcacct gtgggacctg ctggaaggga aggaaaaacc tgtatgtgga accacctata 480aagttctaa                                                         489〈210〉85〈211〉304〈212〉DNA〈213〉人〈400〉85gggacctgga ggaggccacg ctgcagcatg aagccacagc agccaccctg aggaagaagc 60acgcggacag cgtggccgag ctcggggagc agatcgacaa cctgcagcgg gtgaagcaga 120agctggagaa ggagaagagc gagatgaaga tggagatcga tgacctcgct tgtaacatgg 180aggtcatctc caaatctaag ggaaaccttg agaagatgtg ccgcacactg gaggaccaag 240tgagtgagct gaagacccag gaggaggaac agcagcggct gatcaatgaa ctgactgcgc 300agag                                                              304〈210〉86〈211〉296〈212〉DNA〈213〉人〈400〉86gaaaatcctt cctttgaatg ggaatctcca agcagttgaa ttgggcgaaa aaagaacctc 60ttccttaagg attaaaatgt ttagggcaac acgtgttact tccacttcca gatttctgaa 120tccatatgtt gtatgtttcc ttgtcctccc aggggttgtg atcctggcag tccccatagc 180tctacttgtt tactttttag cttttgatca aaaatcttac ttttayygga gcaattttcc 240actcccaaat gttgaatata atagtccgtt taattccccc gcttcaccgg gaattc     296〈210〉87〈211〉904〈212〉DNA〈213〉人〈400〉87gtgtccagga aacgattcat gaacataaca agcttgctgc aaattcagat catctcatgc 60agattcaaaa atgtgagttg gtcttgatcc acacctaccc agttggtgaa gacagccttg 120tatctgatcg ttctaaaaaa gagttgtccc cggttttaac cagtgaagtt catagtgttc 180gtgcaggacg gcatcttgct accaaattga atattttagt acagcaacat tttgacttgg 240cttcaactac tattacaaat attccaatga aggaagaaca gcatgctaac acatctgcca 300attatgatgt ggagctactt catcacaaag atgcacatgt agatttcctg aaaagtggtg 360attcgcatct aggtggcggc agtcgagaag gctcgtttaa agaaacaata acattaaagt 420ggtgtacacc aaggacaaat aacattgaat tacactattg tactggagct tatcggattt 480cacctgtaga tgtaaatagt agaccttcct cctgccttac taattttctt ctaaatggtc 540gttctgtttt attggaacaa ccacgaaagt caggttctaa agtcattagt catatgctta 600gtagccatgg aggagagatt tttttgcacg tccttagcag ttctcgatcc attctagaag 660atccaccttc aattagtgaa ggatgtggag gaagagttac agactaccgg attacagatt 720ttggtgaatt tatgagggga aaacagatta actccttttc tacaccccag atataaaatc 780gatggaagtc ttgaggtccc tttggaaccg agccaaaaga tcagttaaaa aaacataccc 840gttactggcc tatgatttca aaaacccacc atttttaaca tgcaagcggt agttccgtta 900acca                                                              904〈210〉88〈211〉387〈212〉DNA〈213〉人〈400〉88cgtctctccc ccagtttgcc gttcacccgg agcgctcggg acttgccgat agtggtgacg 60gcggcaacat gtctgtggct ttcgcggccc cgaggcagcg aggcaagggg gagatcactc 120ccgctgcgat tcagaagatg ttggatgaca ataaccatct tattcagtgt ataatggact 180ctcagaataa aggaaagacc tcagagtgtt ctcagtatca gcagatgttg cacacaaact 240tggtatacct tgctacaata gcagattcta atcaaaatat gcagtctctt ttaccagcac 300cacccacaca gaatatgcct atgggtcctg gagggatgaa tcagagcggg cctcccccac 360ctccacgctc tcacaacatg ccttcaa                                     387〈210〉89〈211〉481〈212〉DNA〈213〉人〈400〉89tgttcttgga cctgcggtgc tatagagcag gctcttctag gttggcagtt gccatggaat 60ctggacccaa aatgttggcc cccgtttgcc tggtggaaaa taacaatgag cagctattgg 120tgaaccagca agctatacag attcttgaaa agatttctca gccagtggtg gtggtggcca 180ttgtaggact gtaccgtaca gggaaatcct acttgatgaa ccatctggca ggacagaatc 240atggcttccc tctgggctcc acggtgcagt ctgaaaccaa gggcatctgg atgtggtgcg 300tgccccaccc atccaagcca aaccacaccc tggtccttct ggacaccgaa ggtctgggcg 360atgtggaaaa gggtgaccct aagaatgact cctggatctt tgccctggct gtgctcctgt 420gcagcacctt tgtctacaac agcatgagca ccatcaacca ccaggccctg gagcagctgc 480a                                                                 481〈210〉90〈211〉491〈212〉DNA〈213〉人〈400〉90tgaaaactgt tcttggacct gcggtgctat agagcaggtt ggcagttgcc atggaatctg 60gacccaaaat gttggccccc gtttgcctgg tggaaaataa caatgagcag ctattggtga 120accagcaagc tatacagatt cttgaaaaga tttctcagcc agtggtggtg gtggccattg 180taggactgta ccgtacaggg aaatcctact tgatgaacca tctggcagga cagaatcatg 240gcttccctct gggctccacg gtgcagtctg aaaccaaggg catctggatg tggtgcgtgc 300cccacccatc caagccaaac cacaccctgg tccttctgga caccgaaggt ctgggcgatg 360tggaaaaggg tgaccctaag aatgactcct ggatctttgc cctggctgtg ctcctgtgca 420gcacctttgt ctacaacagc atgagcacca tcaaccacca agccctggag cagctgcatt 480atgtgacgga c                                                      491〈210〉91〈211〉488〈212〉DNA〈213〉人〈400〉91ttcgacagtc agccgcatct tcttttgcgt cgccagccga gccacatcgc tcagacacca 60tggggaaggt gaaggtcgga gtcaacggat ttggtcgtat tgggcgcctg gtcaccaggg 120ctgcttttaa ctctggtaaa gtggatattg ttgccatcaa tgaccccttc attgacctca 180actacatggt ttacatgttc caatatgatt ccacccatgg caaattccat ggcaccgtcg 240aggctgagaa cgggaagctt gtcatcaatg gaaatcccat caccatcttc caggagcgag 300atccctccaa aatcaagtgg ggcgatgctg gcgctgagta cgtcgtggag tccactggcg 360tcttcaccac catggagaag gctggggctc at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        20                  25                  30Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu
    35                  40                  45Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln
50                  55                  60Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu65                  70                  75              80Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp
            85                  90              95Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu
        100                 105                 110Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met
    115                 120                 125Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp
130                 135                 140Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys145                 150                 155                 160Val Leu〈210〉94〈211〉100〈212〉PRT〈213〉人〈400〉94Asp Leu Glu Glu Ala Thr Leu Gln His Glu Ala Thr Ala Ala Thr Leu1               5                  10              15Arg Lys Lys His Ala Asp Ser Val Ala Glu Leu Gly Glu Gln Ile Asp
        20                  25              30Asn Leu Gln Arg Val Lys Gln Lys Leu Glu Lys Glu Lys Ser Glu Met
    35                  40              45Lys Met Glu Ile Asp Asp Leu Ala Cys Asn Met Glu Val Ile Ser Lys
50                  55              60Ser Lys Gly Asn Leu Glu Lys Met Cys Arg Thr Leu Glu Asp Gln Val65                  70              75                      80Ser Glu Leu Lys Thr Gln Glu Glu Glu Gln Gln Arg Leu Ile Asn Glu
            85              90                      95Leu Thr Ala Gln
        100〈210〉95〈211〉99〈212〉PRT〈213〉人〈400〉95Lys Ile Leu Pro Leu Asn Gly Asn Leu Gln Ala Val Glu Leu Gly Glu1               5                  10                  15Lys Arg Thr Ser Ser Leu Arg Ile Lys Met Phe Arg Ala Thr Arg Val
        20                  25                  30Thr Ser Thr Ser Arg Phe Leu Asn Pro Tyr Val Val Cys Phe Leu Val
    35                 40                  45Leu Pro Gly Val Val Ile Leu Ala Val Pro Ile Ala Leu Leu Val Tyr
50                  55                  60Phe Leu Ala Phe Asp Gln Lys Ser Tyr Phe Tyr Trp Ser Asn Phe Pro65                  70                  75                  80Leu Pro Asn Val Glu Tyr Asn Ser Pro Phe Asn Ser Pro Ala Ser Pro
            85                  90                   95Gly Ile Pro〈210〉96〈211〉257〈212〉PRT〈213〉人〈400〉96Val Gln Glu Thr Ile His Glu His Asn Lys Leu Ala Ala Asn Ser Asp1               5                  10                  15His Leu Met Gln Ile Gln Lys Cys Glu Leu Val Leu Ile His Thr Tyr
        20                  25                  30Pro Val Gly Glu Asp Ser Leu Val Ser Asp Arg Ser Lys Lys Glu Leu
    35                  40                  45Ser Pro Val Leu Thr Ser Glu Val His Ser Val Arg Ala Gly Arg His
50                  55                  60Leu Ala Thr Lys Leu Asn Ile Leu Val Gln Gln His Phe Asp Leu Ala65                  70                  75                  80Ser Thr Thr Ile Thr Asn Ile Pro Met Lys Glu Glu Gln His Ala Asn
            85                  90                  95Thr Ser Ala Asn Tyr Asp Val Glu Leu Leu His His Lys Asp Ala His
        100                 105                 110Val Asp Phe Leu Lys Ser Gly Asp Ser His Leu Gly Gly Gly Ser Arg
    115                 120                 125Glu Gly Ser Phe Lys Glu Thr Ile Thr Leu Lys Trp Cys Thr Pro Arg
130                 135                 140Thr Asn Asn Ile Glu Leu His Tyr Cys Thr Gly Ala Tyr Arg Ile Ser145                 150                 155                 160Pro Val Asp Val Asn Ser Arg Pro Ser Ser Cys Leu Thr Asn Phe Leu
            165                 170                 175Leu Asn Gly Arg Ser Val Leu Leu Glu Gln Pro Arg Lys Ser Gly Ser
        180                 185                 190Lys Val Ile Ser His Met Leu Ser Ser His Gly Gly Glu Ile Phe Leu
    195                 200                 205His Val Leu Ser Ser Ser Arg Ser Ile Leu Glu Asp Pro Pro Ser Ile
210                 215                 220Ser Glu Gly Cys Gly Gly Arg Val Thr Asp Tyr Arg Ile Thr Asp Phe225                 230                 235                 240Gly Glu Phe Met Arg Gly Lys Gln Ile Asn Ser Phe Ser Thr Pro Gln
            245                 250                 255Ile〈210〉97〈211〉128〈212〉PRT〈213〉人〈400〉97Ser Leu Pro Gln Phe Ala Val His Pro Glu Arg Ser Gly Leu Ala Asp1               5                  10                  15Ser Gly Asp Gly Gly Asn Met Ser Val Ala Phe Ala Ala Pro Arg Gln
        20                  25                  30Arg Gly Lys Gly Glu Ile Thr Pro Ala Ala Ile Gln Lys Met Leu Asp
    35                  40                  45Asp Asn Asn His Leu Ile Gln Cys Ile Met Asp Ser Gln Asn Lys Gly
50                  55                  60Lys Thr Ser Glu Cys Ser Gln Tyr Gln Gln Met Leu His Thr Asn Leu65                  70                  75                  80Val Tyr Leu Ala Thr Ile Ala Asp Ser Asn Gln Asn Met Gln Ser Leu
            85                  90                  95Leu Pro Ala Pro Pro Thr Gln Asn Met Pro Met Gly Pro Gly Gly Met
        100                 105                 110Asn Gln Ser Gly Pro Pro Pro Pro Pro Arg Ser His Asn Met Pro Ser
    115                 120                 125〈210〉98〈211〉159〈212〉PRT〈213〉人〈400〉98Phe Leu Asp Leu Arg Cys Tyr Arg Ala Gly Ser Ser Arg Leu Ala Val1               5                  10                  15Ala Met Glu Ser Gly Pro Lys Met Leu Ala Pro Val Cys Leu Val Glu
        20                  25                  30Asn Asn Asn Glu Gln Leu Leu Val Asn Gln Gln Ala Ile Gln Ile Leu
    35                  40                  45Glu Lys Ile Ser Gln Pro Val Val Val Val Ala Ile Val Gly Leu Tyr
50                  55                  60Arg Thr Gly Lys Ser Tyr Leu Met Asn His Leu Ala Gly Gln Asn His65                  70                  75                  80Gly Phe Pro Leu Gly Ser Thr Val Gln Ser Glu Thr Lys Gly Ile Trp
            85                  90                  95Met Trp Cys Val Pro His Pro Ser Lys Pro Asn His Thr Leu Val Leu
        100                 105                 110Leu Asp Thr Glu Gly Leu Gly Asp Val Glu Lys Gly Asp Pro Lys Asn
    115                 120                 125Asp Ser Trp Ile Phe Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Ser Thr Phe Val
130                 135                 140Tyr Asn Ser Met Ser Thr Ile Asn His Gln Ala Leu Glu Gln Leu145                 150                 155〈210〉99〈211〉147〈212〉PRT〈213〉人〈400〉99Met Glu Ser Gly Pro Lys Met Leu Ala Pro Val Cys Leu Val Glu Asn1               5                  10                  15Asn Asn Glu Gln Leu Leu Val Asn Gln Gln Ala Ile Gln Ile Leu Glu
         20                  25                   30Lys Ile Ser Gln Pro Val Val Val Val Ala Ile Val Gly Leu Tyr Arg
     35                  40                  45Thr Gly Lys Ser Tyr Leu Met Asn His Leu Ala Gly Gln Asn His Gly
 50                  55                  60Phe Pro Leu Gly Ser Thr Val Gln Ser Glu Thr Lys Gly Ile Trp Met65                  70                  75                  80Trp Cys Val Pro His Pro Ser Lys Pro Asn His Thr Leu Val Leu Leu
             85                 90                 95Asp Thr Glu Gly Leu Gly Asp Val Glu Lys GlyAsp Pro Lys Asn Asp
        100                 105                110Ser Trp Ile Phe Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Ser Thr Phe Val Tyr
    115                 120                 125Asn Ser Met Ser Thr Ile Asn His Gln Ala Leu Glu Gln Leu His Tyr
130             135             140Val Thr Asp145〈210〉100〈211〉124〈212〉PRT〈213〉人〈400〉100Met Gly Lys Val Lys Val Gly Val Asn Gly Phe Gly Arg Ile Gly Arg1               5                  10                  15Leu Val Thr Arg Ala Ala Phe Asn Ser Gly Lys Val Asp Ile Val Ala
         20                  25                  30Ile Asn Asp Pro Phe Ile Asp Leu Asn Tyr Met Val Tyr Met Phe Gln
     35                  40                  45Tyr Asp Ser Thr His Gly Lys Phe His Gly Thr Val Glu Ala Glu Asn
 50                  55                  60Gly Lys Leu Val Ile Asn Gly Asn Pro Ile Thr Ile Phe Gln Glu Arg65                  70                  75                  80Asp Pro Ser Lys Ile Lys Trp Gly Asp Ala Gly Ala Glu Tyr Val Val
             85                  90                  95Glu Ser Thr Gly Val Phe Thr Thr Met Glu Lys Ala Gly Ala His Leu
        100                 105                 110Gln Gly Gly Ala Lys Arg Val Ile Ile Ser Ala Pro
    115                 120〈210〉101〈211〉127〈212〉PRT〈213〉人〈400〉101Gln Ser Ala Ala Ser Ser Phe Ala Ser Pro Ala Glu Pro His Arg Ser1               5                  10                  15Asp Thr Met Gly Lys Val Lys Val Gly Val Asn Gly Phe Gly Arg Ile
         20                  25                  30Gly Arg Leu Val Thr Arg Ala Ala Phe Asn Ser Gly Lys Val Asp Ile
     35                  40                  45Val Ala Ile Asn Asp Pro Phe Ile Asp Leu Asn Tyr Met Val Tyr Met
 50                  55                  60Phe Gln Tyr Asp Ser Thr His Gly Lys Phe His Gly Thr Val Glu Ala65                  70                  75                  80Glu Asn Gly Lys Leu Val Ile Asn Gly Asn Pro Ile Thr Ile Phe Gln
             85                  90                  95Glu Arg Asp Pro Ser Lys Ile Lys Trp Gly Asp Thr Gly Ala Glu Tyr
        100                 105                 110Val Val Glu Ser Thr Gly Val Phe Thr Thr Met Glu Lys Ala Gly
    115                 120                 125〈210〉102〈211〉1225〈212〉DNA〈213〉人〈400〉102atggcggcgc ggtcgtcgtc gggggtggcg gcggcagagg gggcggcggc cctggcggca 60gcggagacgg cagccgtgac ggtggcagcg gcggcgcggg acctgggcct gggggaatga 120ggcggccgcg gcgggccagc ggcggagccg tgtagcggag aagctccccc tccctgcttc 180ccttggccga gccgggggcg cgcgcgcacg cggccgtcca gagcgggctc cccacccctc 240gactcctgcg acccgcaccg cacccccacc cgggcccgga ggatgatgaa gctcaagtcg 300aaccagaccc gcacctacga cggcgacggc tacaagaagc gggccgcatg cctgtgtttc 360cgcagcgaga gcgaggagga ggtgctactc gtgagcagta gtcgccatcc agacagatgg 420attgtccctg gaggaggcat ggagcccgag gaggagccaa gtgtggcagc agttcgtgaa 480gtctgtgagg aggctggagt aaaagggaca ttgggaagat tagttggaat ttttgagaac 540caggagagga agcacaggac gtatgtctat gtgctcattg tcactgaagt gctggaagac 600tgggaagatt cagttaacat tggaaggaag agggaatggt ttaaaataga agacgccata 660aaagtgctgc agtatcacaa acccgtgcag gcatcatatt ttgaaacatt gaggcaaggc 720tactcagcca acaatggcac cccagtcgtg gccaccacat actcggtttc tgctcagagc 780tcgatgtcag gcatcagatg actgaagact tcctgtaaga gaaatggaaa ttggaaacta 840gactgaagtg caaatcttcc ctctcaccct ggctctttcc acttctcaca ggcctcctct 900ttcaaataag gcatggtggg cagcaaagaa agggtgtatt gataatgttg ctgtttggtg 960ttaagtgatg gggctttttc ttctgttttt attgagggtg ggggttgggt gtgtaatttg 1020taagtacttt tgtgcatgat ctgtccctcc ctcttcccac ccctgcagtc ctctgaagag 1080aggccaacag ccttcccctg ccttggattc tgaagtgttc ctgtttgtct tatcctggcc 1140ctggccagac gttttctttg atttttaatt tttttttttt attaaaagat accagtatga 1200gaaaaaaaaa aaaaaaaaac tcgag                                       1225〈210〉103〈211〉741〈212〉DNA〈213〉人〈400〉103agaaacctca atcggattca gcaaaggaat ggtgttatta tcactacata ccaaatgtta 60atcaataact ggcagcaact ttcaagcttt aggggccaag agtttgtgtg ggactatgtc 120atcctcgatg aagcacataa aataaaaacc tcatctacta agtcagcaat atgtgctcgt 180gctattcctg caagtaatcg cctcctcctc acaggaaccc caatccagaa taatttacaa 240gaactatggt ccctatttga ttttgcttgt caagggtccc tgctgggaac attaaaaact 300tttaagatgg agtatgaaaa tcctattact agagcaagag agaaggatgc taccccagga 360gaaaaagcct tgggatttaa aatatctgaa aacttaatgg caatcataaa accctatttt 420ctcaggagga ctaaagaaga cgtacagaag aaaaagtcaa gcaacccaga ggccagactt 480aatgaaaaga atccagatgt tgatgccatt tgtgaaatgc cttccctttc caggagaaat 540gatttaatta tttggatacg acttgtgcct ttacaagaag aaatatacag gaaatttgtg 600tctttagatc atatcaagga gttgctaatg gagacgcgct cacctttggc tgagctaggt 660gtcttaaaga agctgtgtga tcatcctagg ctgctgtctg cacgggcttg ttgtttgcta 720aatcttggga cattctctgc t                                           741〈210〉104〈211〉321〈212〉DNA〈213〉人〈400〉104ttgctctgcg tcatcaaaga caccaaactg ctgtgctata aaagttccaa ggaccagcag 60cctcagatgg aactgccact ccaaggctgt aacattacgt acatcccgaa agacagcaaa 120aagaagaagc acgagctgaa gattactcag cagggcacgg acccgcttgt tctcgccgtc 180cagagcaagg aacaggccga gcagtggctg aaggtgatca aagaagccta cagtggttgt 240agtggccccg tggattcaga gtgtcctcct ccaccaagct ccccggtgca caaggcagaa 300ctggagaaga aactgtcttc a                                           321〈210〉105〈211〉389〈212〉DNA〈213〉人〈400〉105cagcactggc cacactataa aattcaggtt cagaaaaaca gggtaagtca cagacagcaa 60cgcttccagc atttattttc tttgcaccca tgggcaattt gagaaaattt acctttagaa 120cgaactctgt taaaggtaca gacagtacaa tactttttat tcagaaggtt tctgcataaa 180ggtgatagtc ttttgactta atatattatt gtctcctgcc ttgtgtttct ggaatgaatg 240aaggtcatta tttagaagat aatctgggtt gtatttgtgt cgtcagattg aattttcatt 300gcacatgcta cttaatgtct ttaccaaata ataacaaagg gaaagaaaac caaatataga 360tgtataataa ggaaaagctg gcctataga                                   389〈210〉106〈211〉446〈212〉DNA〈213〉人〈400〉106gccacatttg ccctggtcat agtttaaaca ccaggtcctg tgtcacatct ttttggtgcc 60acaagtatca ctccattgtt cagagagtaa tgtattagtt ctgcccaatt cattcttcac 120ttttatttct tccatttcat tagcatttat atcagctcaa gaagttaagg ttagaaaatt 180ttccacttca aattttcagt acagaaatgt gctgtgatgt ttgacaagac tatttcatag 240taagtgagtt aatgtttatt ggcctctgct ctcctctgtg tcagacctag gaagcctgag 300gattacttag ttgttctgtc tctgggtcca caggcagaat ttggcccatc caaagactgg 360ccaagtgcca aaaaaaggcc tgattaggcc ctgaaattca gtgaaattct gcctgaagaa 420acctcttatt gaatttgaaa accata                                      446〈210〉107〈211〉467〈212〉DNA〈213〉人〈400〉107ccgccgctgc cgtcgccttc ctgggattgg agtctcgagc tttcttcgtt cgttcgccgg 60cgggttcgcg cccttctcgc gcctcggggc tgcgaggctg gggaaggggt tggagggggc 120tgttgatcgc cgcgtttaag ttgcgctcgg ggcggccatg tcggccggcg aggtcgagcg 180cctagtgtcg gagctgagcg gcgggaccgg aggggatgag gaggaagagt ggctctatgg 240cgatgaagat gaagttgaaa ggccagaaga agaaaatgcc agtgctaatc ctccatctgg 300aattgaagat gaaactgctg aaaatggtgt accaaaaccg aaagtgactg agaccgaaga 360tgatagtgat agtgacagcg atgatgatga agatgatgtg catgtcacta taggagacat 420taaaacggga gcaccacagt atgggagtta tggtacagca cctgtaa               467〈210〉108〈211〉491〈212〉DNA〈213〉人〈400〉108gaaagataca acttccccaa cccaaacccg tttgtggagg acgacatgga taagaatgaa 60atcgcctctg ttgcgtaccg ttaccgcagg tggaagcttg gagatgatat tgaccttatt 120gtccgttgtg agcacgatgg cgtcatgact ggagccaacg gggaagtgtc cttcatcaac 180atcaagacac tcaatgagtg ggattccagg cactgtaatg gcgttgactg gcgtcagaag 240ctggactctc agcgaggggc tgtcattgcc acggagctga agaacaacag ctacaagttg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         20                  25                  30Glu Val Leu Leu Val Ser Ser Ser Arg His Pro Asp Arg Trp Ile Val
     35                  40                  45Pro Gly Gly Gly Met Glu Pro Glu Glu Glu Pro Ser Val Ala Ala Val
 50                  55                  60Arg Glu Val Cys Glu Glu Ala Gly Val Lys Gly Thr Leu Gly Arg Leu65                   70                  75                  80Val Gly Ile Phe Glu Asn Gln Glu Arg Lys His Arg Thr Tyr Val Tyr
             85                  90                  95Val Leu Ile Val Thr Glu Val Leu Glu Asp Trp Glu Asp Ser Val Asn
        100                 105                 110Ile Gly Arg Lys Arg Glu Trp Phe Lys Ile Glu Asp Ala Ile Lys Val
    115                 120                 125Leu Gln Tyr His Lys Pro Val Gln Ala Ser Tyr Phe Glu Thr Leu Arg
130                 135                 140Gln Gly Tyr Ser Ala Asn Asn Gly Thr Pro Val Val Ala Thr Thr Tyr145                 150                 155                 160Ser Val Ser Ala Gln Ser Ser Met Ser Gly Ile Arg
            165                 170〈210〉112〈211〉247〈212〉PRT〈213〉人〈400〉112Arg Asn Leu Asn Arg Ile Gln Gln Arg Asn Gly Val Ile Ile Thr Thr  1               5                  10                  15Tyr Gln Met Leu Ile Asn Asn Trp Gln Gln Leu Ser Ser Phe Arg Gly
         20                  25                  30Gln Glu Phe Val Trp Asp Tyr Val Ile Leu Asp Glu Ala His Lys Ile
     35                  40                  45Lys Thr Ser Ser Thr Lys Ser Ala Ile Cys Ala Arg Ala Ile Pro Ala
 50                  55                  60Ser Asn Arg Leu Leu Leu Thr Gly Thr Pro Ile Gln Asn Asn Leu Gln65                  70                  75                  80Glu Leu Trp Ser Leu Phe Asp Phe Ala Cys Gln Gly Ser Leu Leu Gly
             85                  90                  95Thr Leu Lys Thr Phe Lys Met Glu Tyr Glu Asn Pro Ile Thr Arg Ala
        100                 105                 110Arg Glu Lys Asp Ala Thr Pro Gly Glu Lys Ala Leu Gly Phe Lys Ile
    115                 120                 125Ser Glu Asn Leu Met Ala Ile Ile Lys Pro Tyr Phe Leu Arg Arg Thr130                  135                 140Lys Glu Asp Val Gln Lys Lys Lys Ser Ser Asn Pro Glu Ala Arg Leu145                 150                 155                 160Asn Glu Lys Asn Pro Asp Val Asp Ala Ile Cys Glu Met Pro Ser Leu
            165                 170                 175Ser Arg Arg Asn Asp Leu Ile Ile Trp Ile Arg Leu Val Pro Leu Gln
        180                 185                 190Glu Glu Ile Tyr Arg Lys Phe Val Ser Leu Asp His Ile Lys Glu Leu
    195                 200                 205Leu Met Glu Thr Arg Ser Pro Leu Ala Glu Leu Gly Val Leu Lys Lys
210                 215                 220Leu Cys Asp His Pro Arg Leu Leu Ser Ala Arg Ala Cys Cys Leu Leu225                 230                 235                 240Asn Leu Gly Thr Phe Ser Ala
            245〈210〉113〈211〉107〈212〉PRT〈213〉人〈400〉113Leu Leu Cys Val Ile Lys Asp Thr Lys Leu Leu Cys Tyr Lys Ser Ser  1               5                  10                  15Lys Asp Gln Gln Pro Gln Met Glu Leu Pro Leu Gln Gly Cys Asn Ile
         20                  25                  30Thr Tyr Ile Pro Lys Asp Ser Lys Lys Lys Lys His Glu Leu Lys Ile
     35                  40                  45Thr Gln Gln Gly Thr Asp Pro Leu Val Leu Ala Val Gln Ser Lys Glu
 50                  55                  60Gln Ala Glu Gln Trp Leu Lys Val Ile Lys Glu Ala Tyr Ser Gly Cys65                  70                  75                  80Ser Gly Pro Val Asp Ser Glu Cys Pro Pro Pro Pro Ser Ser Pro Val
             85                  90                  95His Lys Ala Glu Leu Glu Lys Lys Leu Ser Ser
        100                 105〈210〉114〈211〉155〈212〉PRT〈213〉人〈400〉114Glu Arg Tyr Asn Phe Pro Asn Pro Asn Pro Phe Val Glu Asp Asp Met1               5                  10                  15Asp Lys Asn Glu Ile Ala Ser Val Ala Tyr Arg Tyr Arg Arg Trp Lys
         20                  25                  30Leu Gly Asp Asp Ile Asp Leu Ile Val Arg Cys Glu His Asp Gly Val
     35                  40                  45Met Thr Gly Ala Asn Gly Glu Val Ser Phe Ile Asn Ile Lys Thr Leu
 50                  55                  60Asn Glu Trp Asp Ser Arg His Cys Asn Gly Val Asp Trp Arg Gln Lys65                  70                  75                  80Leu Asp Ser Gln Arg Gly Ala Val Ile Ala Thr Glu Leu Lys Asn Asn
             85                  90                  95Ser Tyr Lys Leu Ala Arg Trp Thr Cys Cys Ala Leu Leu Ala Gly Ser
        100                 105                 110Glu Tyr Leu Lys Leu Gly Tyr Val Ser Arg Tyr His Val Lys Asp Ser
    115                 120                 125Ser Arg His Val Ile Leu Gly Thr Gln Gln Phe Lys Pro Asn Glu Phe
130                 135                 140Ala Ser Gln Ile Asn Leu Ser Val Glu Asn Ala145                 150                 155〈210〉115〈211〉129〈212〉PRT〈213〉人〈400〉115Gly Val Arg Trp Leu Thr Arg Ala Leu Val Ser Ala Gly Asn Pro Gly1               5                  10                  15Ala Trp Arg Gly Leu Ser Thr Ser Ala Ala Ala His Ala Ala Ser Arg
         20                  25                  30Ser Gln Ala Ala Ala Val Pro Val Glu Phe Gln Glu His His Leu Ser
     35                  40                  45Glu Val Gln Asn Met Ala Ser Glu Glu Lys Leu Glu Gln Val Leu Ser
 50                  55                  60Ser Met Lys Glu Asn Lys Val Ala Ile Ile Gly Lys Ile His Thr Pro65                  70                  75                  80Met Glu Tyr Lys Gly Glu Leu Ala Ser Tyr Asp Met Arg Leu Arg Arg
             85                  90                  95Lys Leu Asp Leu Phe Ala Asn Val Ile His Val Lys Ser Leu Pro Gly
        100                 105                 110Tyr Met Thr Arg His Asn Asn Leu Asp Leu Val Ile Ile Arg Glu Gln
    115                 120                 125Thr〈210〉116〈211〉550〈212〉DNA〈213〉人〈400〉116gaattcggca ccagcctcag agccccccag cccggctacc accccctgcg gaaaggtacc 60catctgcatt cctgcccgtc gggacctggt ggacagtcca gcctccttgg cctctagcct 120tggctcaccg ctgcctagag ccaaggagct catcctgaat gaccttcccg ccagcactcc 180tgcctccaaa tcctgtgact cctccccgcc ccaggacgct tccaccccca ggcccagctc 240ggccagtcac ctctgccagc ttgctgccaa gccagcacct tccacggaca gcgtcgccct 300gaggagcccc ctgactctgt ccagtccctt caccacgtcc ttcagcctgg gctcccacag 360cactctcaac ggagacctct ccgtgcccag ctcctacgtc agcctccacc tgtcccccca 420ggtcagcagc tctgtggtgt acggacgctc ccccgtgatg gcatttgagt ctcatcccca 480tctccgaggg tcatccgtct cttcctccct acccagcatc cctgggggaa agccggccta 540ctccttccac                                                        550〈210〉117〈211〉154〈212〉DNA〈213〉人〈400〉117ttctgaggga aagccgagtg gagtgggcga cccggcggcg gtgacaatga gttttcttgg 60aggctttttt ggtcccattt gtgagattga tgttgccctt aatgatgggg aaaccaggaa 120aatggcagaa atgaaaactg aggatggcaa agta                             154〈210〉118〈211〉449〈212〉DNA〈213〉人〈400〉118gaattcggca ccagggcccg cagcccgagt gtcgccgcca tggcttcgcc gcagctctgc 60cgcgcgctgg tgtcggcgca atgggtggcg gaggcgctgc gggccccgcg cgctgggcag 120cctctgcagc tgctggacgc ctcctggtac ctgccgaagc tggggcgcga cgcgcgacgc 180gagttcgagg agcgccacat cccgggcgcc gctttcttcg acatcgacca gtgcagcgac 240cgcacctcgc cctacgacca catgctgccc ggggccgagc atttcgcgga gtacgcaggc 300cgcctgggcg tgggcgcggc cacccacgtc gtgatctacg acgccagcga ccagggcctc 360tactccgccc cgcgcgtctg gtggatgttc cgcgccttcg gccaccacgc cgtgtcactg 420cttgatggcg gcctccgcca ctggctgcg                                   449〈210〉119〈211〉642〈212〉DNA〈213〉人〈400〉119gaattcggca cgagcagtaa cccgaccgcc gctggtcttc gctggacacc atgaatcaca 60ctgtccaaac cttcttctct cctgtcaaca gtggccagcc ccccaactat gagatgctca 120aggaggagca cgaggtggct gtgctggggg cgccccacaa ccctgctccc ccgacgtcca 180ccgtgatcca catccgcagc gagacctccg tgcccgacca tgtcgtctgg tccctgttca 240acaccctctt catgaacccc tgctgcctgg gcttcatagc attcgcctac tccgtgaagt 300ctagggacag gaagatggtt ggcgacgtga ccggggccca ggcctatgcc tccaccgcca 360agtgcctgaa catctgggcc ctgattctgg gcatcctcat gaccattctg ctcatcgtca 420tcccagtgct gatcttccag gcctatggat agatcaggag gcatcactga ggccaggagc 480tctgcccatg acctgtatcc cacgtactcc aacttccatt cctcgccctg cccccggagc 540cgagtcctgt atcagccctt tatcctcaca cgcttttcta caatggcatt caataaagtg 600cacgtgtttc tggtgaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaactcg ag                    642〈210〉120〈211〉603〈212〉DNA〈213〉人〈400〉120gaattcggca cgagccacaa cagccactac gactgcatcc actggatcca cggccacccc 60gtcctccacc ccgggaacag ctccccctcc caaagtgctg accagcccgg ccaccacacc 120catgtccacc atgtccacaa tccacacctc ctctactcca gagaccaccc acacctccac 180agtgctgacc accacagcca ccatgacaag ggccaccaat tccacggcca caccctcctc 240cactctgggg acgacccgga tcctcactga gctgaccaca acagccacta caactgcagc 300cactggatcc acggccaccc tgtcctccac cccagggacc acctggatcc tcacagagcc 360gagcactata gccaccgtga tggtgcccac cggttccacg gccaccgcct cctccactct 420gggaacagct cacaccccca aagtggtgac caccatggcc actatgccca cagccactgc 480ctccacggtt cccagctcgt ccaccgtggg gaccacccgc acccctgcag tgctccccag 540cagcctgcca accttcagcg tgtccactgt gtcctcctca gtcctcacca ccctgagacc 600cac                                                               603〈210〉121〈211〉178〈212〉PRT〈213〉人〈400〉121Ser Glu Pro Pro Ser Pro Ala Thr Thr Pro Cys Gly Lys Val Pro Ile1               5                  10                  15Cys Ile Pro Ala Arg Arg Asp Leu Val Asp Ser Pro Ala Ser Leu Ala
         20                  25                  30Ser Ser Leu Gly Ser Pro Leu Pro Arg Ala Lys Glu Leu Ile Leu Asn
     35                  40                  45Asp Leu Pro Ala Ser Thr Pro Ala Ser Lys Ser Cys Asp Ser Ser Pro
 50                  55                  60Pro Gln Asp Ala Ser Thr Pro Arg Pro Ser Ser Ala Ser His Leu Cys65                  70                  75                  80Gln Leu Ala Ala Lys Pro Ala Pro Ser Thr Asp Ser Val Ala Leu Arg
             85                  90                  95Ser Pro Leu Thr Leu Ser Ser Pro Phe Thr Thr Ser Phe Ser Leu Gly
        100                 105                 110Ser His Ser Thr Leu Asn Gly Asp Leu Ser Val Pro Ser Ser Tyr Val
    115                120                 125Ser Leu His Leu Ser Pro Gln Val Ser Ser Ser Val Val Tyr Gly Arg
130                 135                 140Ser Pro Val Met Ala Phe Glu Ser His Pro His Leu Arg Gly Ser Ser145                 150                 155                 160Val Ser Ser Ser Leu Pro Ser Ile Pro Gly Gly Lys Pro Ala Tyr Ser
            165                 170                 175Phe His〈210〉122〈211〉36〈212〉PRT〈213〉人〈400〉122Met Ser Phe Leu Gly Gly Phe Phe Gly Pro Ile Cys Glu Ile Asp Val1                   5              10                  15Ala Leu Asn Asp Gly Glu Thr Arg Lys Met Ala Glu Met Lys Thr Glu
         20                  25                  30Asp Gly Lys Val
     35〈210〉123〈211〉136〈212〉PRT〈213〉人〈400〉123Met Ala Ser Pro Gln Leu Cys Arg Ala Leu Val Ser Ala Gln Trp Val1               5                  10                  15Ala Glu Ala Leu Arg Ala Pro Arg Ala Gly Gln Pro Leu Gln Leu Leu
         20                  25                  30Asp Ala Ser Trp Tyr Leu Pro Lys Leu Gly Arg Asp Ala Arg Arg Glu
     35                  40                  45Phe Glu Glu Arg His Ile Pro Gly Ala Ala Phe Phe Asp Ile Asp Gln
 50                  55                  60Cys Ser Asp Arg Thr Ser Pro Tyr Asp His Met Leu Pro Gly Ala Glu65                  70                  75                  80His Phe Ala Glu Tyr Ala Gly Arg Leu Gly Val Gly Ala Ala Thr His
             85                  90                  95Val Val Ile Tyr Asp Ala Ser Asp Gln Gly Leu Tyr Ser Ala Pro Arg
        100                 105                 110Val Trp Trp Met Phe Arg Ala Phe Gly His His Ala Val Ser Leu Leu
    115                 120                 125Asp Gly Gly Leu Arg His Trp Leu
130                 135〈210〉124〈211〉133〈212〉PRT〈213〉人〈400〉124Met Asn His Thr Val Gln Thr Phe Phe Ser Pro Val Asn Ser Gly Gln1               5                  10                  15Pro Pro Asn Tyr Glu Met Leu Lys Glu Glu His Glu Val Ala Val Leu
         20                  25                  30Gly Ala Pro His Asn Pro Ala Pro Pro Thr Ser Thr Val Ile His Ile
     35                  40                  45Arg Ser Glu Thr Ser Val Pro Asp His Val Val Trp Ser Leu Phe Asn
 50                  55                  60Thr Leu Phe Met Asn Pro Cys Cys Leu Gly Phe Ile Ala Phe Ala Tyr65                  70                  75                  80Ser Val Lys Ser Arg Asp Arg Lys Met Val Gly Asp Val Thr Gly Ala
             85                  90                  95Gln Ala Tyr Ala Ser Thr Ala Lys Cys Leu Asn Ile Trp Ala Leu Ile
        100                 105                 110Leu Gly Ile Leu Met Thr Ile Leu Leu Ile Val Ile Pro Val Leu Ile
    115                 120                 125Phe Gln Ala Tyr Gly
130〈210〉125〈211〉195〈212〉PRT〈213〉人〈400〉125Thr Thr Ala Thr Thr Thr Ala Ser Thr Gly Ser Thr Ala Thr Pro Ser1               5                  10                  15Ser Thr Pro Gly Thr Ala Pro Pro Pro Lys Val Leu Thr Ser Pro Ala
         20                  25                  30Thr Thr Pro Met Ser Thr Met Ser Thr Ile His Thr Ser Ser Thr Pro
     35                  40                  45Glu Thr Thr His Thr Ser Thr Val Leu Thr Thr Thr Ala Thr Met Thr
 50                  55                  60Arg Ala Thr Asn Ser Thr Ala Thr Pro Ser Ser Thr Leu Gly Thr Thr65                 70                   75                  80Arg Ile Leu Thr Glu Leu Thr Thr Thr Ala Thr Thr Thr Ala Ala Thr
             85                  90                  95Gly Ser Thr Ala Thr Leu Ser Ser Thr Pro Gly Thr Thr Trp Ile Leu
        100                 105                 110Thr Glu Pro Ser Thr Ile Ala Thr Val Met Val Pro Thr Gly Ser Thr
    115                 120                 125Ala Thr Ala Ser Ser Thr Leu Gly Thr Ala His Thr Pro Lys Val Val
130                 135                 140Thr Thr Met Ala Thr Met Pro Thr Ala Thr Ala Ser Thr Val Pro Ser145                 150                 155                 160Ser Ser Thr Val Gly Thr Thr Arg Thr Pro A la Val Leu Pro Ser Ser
            165                 170                  175Leu Pro Thr Phe Ser Val Ser Thr Val Ser Ser Ser Val Leu Thr Thr
        180                 185                 190Leu Arg Pro
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         20                  25                  30Ala Lys Lys Lys Val Leu Phe Ala Leu Cys Ser Leu Leu Arg His Phe
     35                  40                  45Pro Tyr Ala Gln Arg Gln Phe Leu Lys Leu Gly Gly Leu Gln Val Leu
 50                  55                  60Arg Thr Leu Val Gln Glu Lys Gly Thr Glu Val Leu Ala Val Arg Val65                   70                  75                  80Val Thr Leu Leu Tyr Asp Leu Val Thr Glu Lys Met Phe Ala Glu Glu
             85                  90                  95Glu Ala Glu Leu Thr Gln Glu Met Ser Pro Glu Lys Leu Gln Gln Tyr
        100                 105                 110Arg Gln Val His Leu Leu Pro Gly Leu Trp Glu Gln Gly Trp Cys Glu
    115                 120                 125Ile Thr Ala His Leu Leu Ala Leu Pro Glu His Asp Ala Arg Glu Lys
130                 135                 140Val Leu Gln Thr Leu Gly Val Leu Leu Thr Thr Cys Arg Asp Arg Tyr145                 150                 155                 160Arg Gln Asp Pro Gln Leu Gly Arg Thr Leu Ala Ser Leu Gln Ala Glu
            165                 170                 175Tyr Gln Val Leu Ala Ser Leu Glu Leu Gln Asp Gly Glu Asp Glu Gly
        180                 185                 190Tyr Phe Gln Glu Leu Leu Gly Ser Val Asn Ser Leu Leu Lys Glu Leu
    195                 200                 205Arg〈210〉183〈211〉255〈212〉PRT〈213〉人〈400〉183Met Ala Ala Gly Val Glu Ala Ala Ala Glu Val Ala Ala Thr Glu Pro1               5                  10                  15Lys Met Glu Glu Glu Ser Gly Ala Pro Cys Val Pro Ser Gly Asn Gly
         20                 25                  30Ala Pro Gly Pro Lys Gly Glu Glu Arg Pro Thr Gln Asn Glu Lys Arg
    35                  40                  45Lys Glu Lys Asn Ile Lys Arg Gly Gly Asn Arg Phe Glu Pro Tyr Ser
50                  55                  60Asn Pro Thr Lys Arg Tyr Arg Ala Phe Ile Thr Asn Ile Pro Phe Asp65                  70                  75                  80Val Lys Trp Gln Ser Leu Lys Asp Leu Val Lys Glu Lys Val Gly Glu
            85                  90                  95Val Thr Tyr Val Glu Leu Leu Met Asp Ala Glu Gly Lys Ser Arg Gly
        100                 105                 110Cys Ala Val Val Glu Phe Lys Met Glu Glu Ser Met Lys Lys Ala Ala
    115                 120                 125Glu Val Leu Asn Lys His Ser Leu Ser Gly Arg Pro Leu Lys Val Lys
130                 135                 140Glu Asp Pro Asp Gly Glu His Ala Arg Arg Ala Met Gln Lys Ala Gly145                 150                 155                 160Arg Leu Gly Ser Thr Val Phe Val Ala Asn Leu Asp Tyr Lys Val Gly
            165                 170                 175Trp Lys Lys Leu Lys Glu Val Phe Ser Met Ala Gly Val Val Val Arg
        180                 185                 190Ala Asp Ile Leu Glu Asp Lys Asp Gly Lys Ser Arg Gly Ile Gly Ile
    195                 200                 205Val Thr Phe Glu Gln Ser Ile Glu Ala Val Gln Ala Ile Ser Met Phe
210                 215                 220Asn Gly Gln Leu Leu Phe Asp Arg Pro Met His Val Lys Met Asp Glu225                 230                 235                 240Arg Ala Leu Pro Lys Gly Asp Phe Phe Pro Pro Glu Arg His Ser
            245                 250                 255〈210〉184〈211〉188〈212〉PRT〈213〉人〈400〉184Leu Ser Gly Ser Cys Ile Arg Arg Glu Gln Thr Pro Glu Lys Glu Lys1               5                 10                  15Gln Val Val Leu Phe Glu Glu Ala Ser Trp Thr Cys Thr Pro Ala Cys
        20                  25                  30Gly Asp Glu Pro Arg Thr Val Ile Leu Leu Ser Sar Met Leu Ala Asp
    35                  40                  45His Arg Leu Lys Leu Glu Asp Tyr Lys Asp Arg Leu Lys Ser Gly Glu
50                  55                  60His Leu Asn Pro Asp Gln Leu Glu A la Val Glu Lys Tyr Glu Glu Val65                  70                   75                  80Leu His Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Lys Thr Phe Ser Gly
            85                  90                  95Leu Ser Leu Asp Leu Leu Lys Ala Gln Lys Lys Ala Gln Arg Arg Glu
        100                 105                 110His Met Leu Lys Leu Glu Ala Glu Lys Lys Lys Leu Arg Thr Ile Leu
    115                 120                 125Gln Val Gln Tyr Val Leu Gln Asn Leu Thr Gln Glu His Val Gln Lys
130                 135                 140Asp Phe Lys Gly Gly Leu Asn Gly Ala Val Tyr Leu Pro Ser Lys Glu145                 150                 155                 160Leu Asp Tyr Leu Ile Lys Phe Ser Lys Leu Thr Cys Pro Glu Arg Asn
            165                 170                 175Glu Ser Leu Arg Gln Thr Leu Glu Gly Ser Thr Val
        180                 185〈210〉185〈211〉746〈212〉PRT〈213〉人〈400〉185Asp Lys His Leu Lys Asp Leu Leu Ser Lys Leu Leu Asn Ser Gly Tyr1               5                   10                  15Phe Glu Ser Ile Pro Val Pro Lys Asn Ala Lys Glu Lys Glu Val Pro
        20                  25                  30Leu Glu Glu Glu Met Leu Ile Gln Ser Glu Lys Lys Thr Gln Leu Ser
    35                  40                  45Lys Thr Glu Ser Val Lys Glu Ser Glu Ser Leu Met Glu Phe Ala Gln
50                  55                  60Pro Glu Ile Gln Pro Gln Glu Phe Leu Asn Arg Arg Tyr Met Thr Glu65                  70                  75                  80Val Asp Tyr Ser Asn Lys Gln Gly Glu Glu Gln Pro Trp Glu Ala Asp
            85                  90                  95Tyr Ala Arg Lys Pro Asn Leu Pro Lys Arg Trp Asp Met Leu Thr Glu
        100                 105                 110Pro Asp Gly Gln Glu Lys Lys Gln Glu Ser Phe Lys Ser Trp Glu Ala
    115                 120                 125Ser Gly Lys His Gln Glu Val Ser Lys Pro Ala Val Ser Leu Glu Gln
130                 135                 140Arg Lys Gln Asp Thr Ser Lys Leu Arg Ser Thr Leu Pro Glu Glu Gln145                 150                 155                 160Lys Lys Gln Glu Ile Ser Lys Ser Lys Pro Ser Pro Ser Gln Trp Lys
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        180                 185                 190Lys Gln Glu Thr Pro Lys Leu Trp Pro Val Gln Leu Gln Lys Glu Gln
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    275                 280                 285Arg Lys Leu Ash Thr Glu Pro Lys Asp Val Pro Lys Pro Val His Gln
290                 295                 300Pro Val Gly Ser Ser Ser Thr Leu Pro Lys Asp Pro Val Leu Arg Lys305                 310                 315                 320Glu Lys Leu Gln Asp Leu Met Thr Gln Ile Gln Gly Thr Cys Asn Phe
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        340                 345                 350Thr Ser Gln Pro Pro Ser Ala Thr Pro Gly Ser Pro Val Ala Ser Lys
    355                 360                 365Glu Gln Asn Leu Ser Ser Gln Ser Asp Phe Leu Gln Glu Pro Leu Gln
370                 375                 380Val Phe Asn Val Asn Ala Pro Leu Pro Pro Arg Lys Glu Gln Glu Ile385                 390                 395                 400Lys Glu Ser Pro Tyr Ser Pro Gly Tyr Asn Gln Ser Phe Thr Thr Ala
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        420                 425                 430Gln Thr Val His Ser Gln Glu Thr Ala Ala Asn Tyr His Pro Asp Gly
    435                 440                 445Thr Ile Gln Val Ser Asn Gly Ser LeuAla Phe Tyr Pro Ala Gln Thr
450                 455                460Asn Val Phe Pro Arg Pro Thr Gln Pro Phe Val Asn Ser Arg Gly Ser465                 470                 475                 480Val Arg Gly Cys Thr Arg Gly Gly Arg Leu Ile Thr Asn Ser Tyr Arg
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    515                 520                 525Ser Gly Ala Pro Tyr Ser Gln Arg Asp Asn Phe Gln Gln Cys Tyr Lys
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610                 615                 620Ser Asn Leu Ala Pro Gly Thr Leu Asp Gln Pro Ile Val Phe Asp Leu625                 630                 635                 640Leu Leu Asn Asn Leu Gly Glu Thr Phe Asp Leu Gln Leu Gly Arg Phe
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690                 695                 700Ala Ser Asn His Ala Ile Leu Gln Leu Phe Gln Gly Asp Gln Ile Trp705                 710                 715                 720Leu Arg Leu His Arg Gly Ala Ile Tyr Gly Ser Ser Trp Lys Tyr Ser
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50                  55                  60Val Arg Asn Ala Met Thr Ser Ala Pro Ser Lys Asp Gln Val Gln Leu65                  70                  75                  80Lys Asp Leu Leu Lys Asn Asn Ser Leu Asn Glu Leu Met Lys Leu Lys
            85                  90                  95Pro Pro Ala Asn Ile Ala Gln Pro Val Ala Thr Ala Ala Thr Asp Val
        100                 105                 110Ser Asn Gly Thr Val Lys Lys Glu Ser Ser Asn Lys Glu Gly Ala Arg
    115                 120                 125Met Trp Ile Asn Asp Met Lys Met Arg Ser Phe Ser Pro Thr Met Lys
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210                 215                 220Thr Tyr Ala Ala Gln Gln His Glu Thr Phe Leu Pro Asn Gly Asp Arg225                 230                 235                 240Ala Gly Phe Leu Ile Gly Asp Gly Ala Gly Val Gly Lys Gly Arg Thr
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    275                 280                 285Leu Arg Asp Ile Gly Ala Lys Asn Ile Leu Val His Ser Leu Asn Lys
290                 295                 300Phe Lys Tyr Gly Lys Ile Ser Ser Lys His Asn Gly Ser Val Lys Lys305                 310                 315                 320Gly Val Ile Phe Ala Thr Tyr Ser Ser Leu Ile Gly Glu Ser Gln Ser
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        340                 345                 350Asp Asp Phe Asp Gly Val Ile Val Phe Asp Glu Cys His Lys Ala Lys
    355                 360                 365Asn Leu Cys Pro Val Gly Ser Ser Lys Pro Thr Lys Thr Gly Leu Ala
370                 375                 380Val Leu Glu Leu Gln Asn Lys Leu Pro Lys Ala Arg Val Val Tyr Ala385                 390                 395                 400Ser Ala Thr Gly Ala Ser Glu Pro Arg Asn Met Ala Tyr Met Asn Arg
            405                 410                 415Leu Gly Ile Trp Gly Glu Gly Thr Pro Phe Arg Glu Phe Ser Asp Phe
        420                 425                 430Ile Gln Ala Val Glu Arg Arg Gly Val Gly Ala Met Glu Ile Val Ala
    435                 440                 445Met Asp Met Lys Leu Arg Gly Met Tyr Ile Ala Arg Gln Leu Ser Phe
450                 455                 460Thr Gly Val Thr Phe Lys Ile Glu Glu Val Leu Leu Ser Gln Ser Tyr465                 470                 475                 480Val Lys Met Tyr Asn Lys Ala Val Lys Leu Trp Val Ile Ala Arg Glu
            485                 490                 495Arg Phe Gln Gln Ala Ala Asp Leu Ile Asp Ala Glu Gln Arg Met Lys
        500                 505                 510Lys Ser Met Trp Gly Gln Phe Trp Ser Ala His Gln Arg Phe Phe Lys
    515                 520                 525Tyr Leu Cys Ile Ala Ser Lys Val Lys Arg Val Val Gln Leu Ala Arg
530                 535                 540Glu Glu Ile Lys Asn Gly Lys Cys Val Val Ile Gly Leu Gln Ser Thr545                 550                 555                 560Gly Glu Ala Arg Thr Leu Glu Ala Leu Glu Glu Gly Gly Gly Glu Leu
            565                 570                 575Asn Asp Phe Val Ser Thr Ala Lys Gly Val Leu Gln Ser Leu Ile Glu
        580                 585                 590Lys His Phe Pro Ala Pro Asp Arg Lys Lys Leu Tyr Ser Leu Leu Gly
    595                 600                 605Ile Asp Leu Thr Ala Pro Ser Asn Asn Ser Ser Pro Arg Asp Ser Pro
610                 615                 620Cys Lys Glu Asn Lys Ile Lys Lys Arg Lys Gly Glu Glu Ile Thr Arg625                 630                 635                 640Glu Ala Lys Lys Ala Arg Lys Val Gly Gly Leu Thr Gly Ser Ser Ser
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    675                 680                 685Pro Phe Leu Asp Glu Ser Asn Glu Asp Asp Glu Asn Asp Pro Trp Leu
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        20                  25                  30Pro Lys Glu Gly Gly Glu Ser Ala Gly Glu Trp Gly Ala Glu Val Pro
    35                  40                  45Arg Gly Arg Gly Glu Gly Ala Gly Glu Trp Gly Pro Asp Thr Pro Lys
50                  55                  60Glu Arg Gly Gln Gly Val Arg Glu Trp Gly Pro Glu Ile Pro Gln Glu65                  70                  75                  80His Gly Glu Ala Thr Arg Asp Trp Ala Leu Glu Ser Pro Arg Ala Leu
            85                  90                  95Gly Glu Asp Ala Arg Glu Leu Gly Ser Ser Pro His Asp Arg Gly Ala
        100                 105                 110Ser Pro Arg Asp Leu Ser Gly Glu Ser Pro Cys Thr Gln Arg Ser Gly
    115                 120                 125Leu Leu Pro Glu Arg Arg Gly Asp Ser Pro Trp Pro Pro Trp Pro Ser
130                 135                 140Pro Gln Glu Arg Asp Ala Gly Thr Arg Asp Arg Glu Glu Ser Pro Arg145                 150                 155                 160Asp Trp Gly Gly Ala Glu Ser Pro Arg Gly Trp Glu Ala Gly Pro Arg
            165                 170                 175Glu Trp Gly Pro Ser Pro Ser Gly His Gly Asp Gly Pro Arg Arg Arg
        180                 185                 190Pro Arg Lys Arg Arg Gly Arg Lys Gly Arg Met Gly Arg Gln His Glu
    195                 200                 205Ala Ala Ala Thr Ala Ala Thr Ala AlaThr Ala Thr Gly Gly Thr Ala
210                 215                220Glu Glu Ala Gly Ala Ser Ala Pro Glu Ser Gln Ala Gly Gly Gly Pro225                 230                 235                 240Arg Gly Arg Ala Arg Gly Pro Arg Gln Gln Gly Arg Arg Arg His Gly
            245                 250                 255Thr Gln Arg Arg Arg Gly Pro Pro Gln Ala Arg Glu Glu Gly Pro Arg
        260                 265                 270Asp Ala Thr Thr Ile Leu Gly Leu Gly Thr Pro Ser Gly Glu Gln Arg
    275                 280                 285Ala Asp Gln Ser Gln Ala Leu Pro Ala Leu Ala Gly Ala Ala Ala Ala
290                 295                 300His Ala His Ala Ile Pro Gly Ala Gly Pro Ala Ala Ala Pro Val Gly305                 310                 315                 320Gly Arg Gly Arg Arg Gly Gly Trp Arg Gly Gly Arg Arg Gly Gly Ser
            325                 330                 335Ala Gly Ala Gly Gly Gly Gly Arg Gly Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly
        340                 345                 350Gly Gly Arg Gly Gly Gly Gly Ala Gly Arg Gly Gly Gly Ala Ala Gly
    355                 360                 365Pro Arg Glu Gly Ala Ser Ser Pro Gly Ala Arg Arg Gly Glu Gln Arg
370                 375                 380Arg Arg Gly Arg Gly Pro Pro Ala Ala Gly Ala Ala Gln Val Ser Ala385                 390                 395                 400Arg Gly Arg Arg Ala Arg Gly Gln Arg Ala Gly Glu Glu Ala Gln Asp
            405                 410                 415Gly Leu Leu Pro Arg Gly Arg Asp Arg Leu Pro Leu Arg Pro Gly Asp
        420                 425                 430Ala Asn Gln Arg Ala Glu Arg Pro Gly Pro Pro Arg Gly Gly His Gly
    435                 440                 445Pro Val Asn Ala Ser Ser Ala Pro Asp Thr Ser Pro Pro Arg His Pro
450                  455                 460Arg Arg Trp Val Ser Gln Gln Arg Gln Arg Leu Trp Arg Gln Phe Arg465                 470                 475                 480Val Gly Gly Gly Phe Pro Pro Pro Pro Pro Ser Arg Pro Pro Ala Val
            485                 490                 495Leu Leu Pro Leu Leu Arg Leu Ala Cys Ala Gly Asp Pro Gly Ala Thr
        500                 505                 510Arg Pro Gly Pro Arg Arg Pro Ala Arg Arg Pro Arg Gly Glu Leu Ile
    515                 520                 525Pro Arg Arg Pro Asp Pro Ala Ala Pro Ser Glu Glu Gly Leu Arg Met
530                 535                 540Glu Ser Ser Val Asp Asp Gly Ala Thr Ala Thr Thr Ala Asp Ala Ala545                 550                  555                 560Ser Gly Glu Ala Pro Glu Ala Gly Pro Ser Pro Ser His Ser Pro Thr
            565                 570                 575Met Cys Gln Thr Gly Gly Pro Gly Pro Pro Pro Pro Gln Pro Pro Arg
        580                 585                 590Trp Leu Pro
    595〈210〉188〈211〉376〈212〉PRT〈213〉人〈400〉188Glu Met Arg Lys Phe Asp Val Pro Ser Met Glu Ser Thr Leu Asn Gln1              5                  10                   15Pro Ala Met Leu Glu Thr Leu Tyr Ser Asp Pro His Tyr Arg Ala His
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50                  55                  60Gly Pro His Ala Ser Ser Ser Gly Val Leu Pro Leu Gly Leu Gln Pro65                  70                  75                  80Ala Pro Gly Leu Ser Lys Ser Leu Ser Ser Gln Val Trp Gln Pro Ser
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130                 135                 140Pro Thr Leu Glu Pro Ala Gln Trp Leu Ser Ile Leu Asn Ser Asn Glu145                 150                 155                 160His Leu Leu Lys Glu Lys Glu Leu Leu Ile Asp Lys Gln Arg Lys His
            165                 170                 175Ile Ser Gln Leu Glu Gln Lys Val Arg Glu Ser Glu Leu Gln Va1 His
        180                 185                 190Ser Ala Leu Leu Gly Arg Pro Ala Pro Phe Gly Asp Val Cys Leu Leu
    195                 200                 205Arg Leu Gln Glu Leu Gln Arg Glu Asn Thr Phe Leu Arg Ala Gln Phe
210                 215                 220Ala Gln Lys Thr Glu Ala Leu Ser Lys Glu Lys Met Glu Leu Glu Lys225                 230                 235                 240Lys Leu Ser Ala Ser Glu Val Glu Ile Gln Leu Ile Arg Glu Ser Leu
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290                 295                 300Leu Glu Arg Tyr Leu Ala Asp Leu Pro Thr Leu Glu Asp His Gln Lys305                 310                 315                 320Gln Thr Glu Gln Leu Lys Asp Ala Glu Leu Lys Asn Thr Glu Leu Gln
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370                 375〈210〉189〈211〉160〈212〉PRT〈213〉人〈400〉189Met Leu Glu Ala His Arg Arg Gln Arg His Pro Phe Leu Leu Leu Gly1               5                   10                  15Thr Thr Ala Asn Arg Thr Gln Ser Leu Asn Tyr Gly Cys Ile Val Glu
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130                 135                 140Pro Glu Arg Leu Ala Lys His Thr Pro Gly Gly Pro Trp Ile Arg Gly145                 150                 155                 160〈210〉190〈211〉146〈212〉PRT〈213〉人〈400〉190Met Asp Pro Arg Ala Ser Leu Leu Leu Leu Gly Asn Val Tyr Ile His1               5                   10                  15Pro Thr Ala Lys Val Ala Pro Ser Ala Val Leu Gly Pro Asn Val Ser
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210                 215                 220Asp Asn Lys His Leu Leu Ser Glu Phe Tyr Glu Pro Glu Ala Leu Met225                 230                 235                 240Met Glu Glu Glu Gly Met Val Ile Val Gly Leu Leu Val Gly Leu Asn
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530                 535                 540Lys Glu Leu Lys Ser Glu Lys Glu Gln Arg Gln Ala Leu Gln Arg Glu545                 55                  555                 560Leu Gln His Glu Lys Asp Thr Ser Ser Leu Leu Arg Met Glu Leu Gln
            565                 570                 575Gln Val Glu Gly Leu Lys Lys Glu Leu Arg Glu Leu Gln Asp Glu Lys
        580                 585                 590Ala Glu Leu Gln Lys Ile Cys Glu Glu Gln Glu Gln Ala Leu Gln Glu
    595                 600                 605Met Gly Leu His Leu Ser Gln Ser Lys Leu Lys Met Glu Asp Ile Lys
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    115                 120                 125Cys Leu Phe Asn Phe Leu Ser Glu Asp Lys Tyr Pro Leu Ile Met Val
130                 135                 140Pro Asp Glu Val Glu Tyr Leu Leu Lys Lys Val Leu Ser Ser Met Ser145                 150                 155                 160Leu Glu Val Ser Leu Gly Glu Leu Glu Glu Leu Leu Ala Gln Glu Ala
            165                 170                 175Gln Val Ala Gln Thr Thr Gly Gly Leu Ser Val Trp Gln Phe Leu Glu
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    195                 200                 205Ser Met Ala Ile His Glu Val Tyr Gln Glu Leu Ile Gln Asp Val Leu
210                 215                 220Lys Gln Gly Tyr Leu Trp Lys Arg Gly His Leu Arg Arg Asn Trp Ala225                 230                 235                 240Glu Arg Trp Phe Gln Leu Gln Pro Ser Cys Leu Cys Tyr Phe Gly Ser
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            85                  90                  95Thr Lys Gln Leu Ala Ser Arg Asn Cys Ser Glu Glu Lys Ser Pro Gln
        100                 105                 110Thr Ser Ile Leu Lys Glu Gly Asn Arg Asp Thr Ser Leu Asp Phe Arg
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            165                 170                 175Asp Ile Glu Lys Asn Leu Asp Lys Met Met Thr Glu Arg Thr Leu Leu
        180                185                  190Lys Glu Arg Tyr Gln Glu Val Leu Asp Lys Gln Arg Gln Val Glu Asn
    195                 200                 205Gln Leu Gln Val Gln Leu Lys Gln Leu Gln Gln Arg Arg Glu Glu Glu
210                 215                 220Met Lys Asn His Gln Glu Ile Leu Lys Ala Ile Gln Asp Val Thr Ile225                 230                 235                 240Lys Arg Glu Glu Thr Lys Lys Lys Ile Glu Lys Glu Lys Lys Glu Phe
            245                 250                 255Leu Gln Lys Glu Gln Asp Leu Lys Ala Glu Ile Glu Lys Leu Cys Glu
        260                 265                 270Lys Gly Arg Arg Glu Val Trp Glu Met Glu Leu Asp Arg Leu Lys Asn
    275                 280                 285Gln Asp Gly Glu Ile Asn Arg Asn Ile Met Glu Glu Thr Glu Arg Ala
290                 295                 300Trp Lys Ala Glu Ile Leu Ser Leu Glu Ser Arg Lys Glu Leu Leu Val305                 310                 315                 320Leu Lys Leu Glu Glu Ala Glu Lys Glu Ala Glu Leu His Leu Thr Tyr
            325                 330                 335Leu Lys Ser Thr Pro Pro Thr Leu Glu Thr Val Arg Ser Lys Gln Glu
        340                 345                 350Trp Glu Thr Arg Leu Asn Gly Val Arg Ile Met Lys Lys Asn Val Arg
    355                 360                 365Asp Gln Phe Asn Ser His Ile Gln Leu Val Arg Asn Gly A la Lys Leu
370                 375                 380Ser Ser Leu Pro Gln Ile Pro Thr Pro Thr Leu Pro Pro Pro Pro Ser385                 390                 395                 400Glu Thr Asp Phe Met Leu Gln Val Phe Gln Pro Ser Pro Ser Leu Ala
            405                 410                 415Pro Arg Met Pro Phe Ser Ile Gly Gln Val Thr Met Pro Met Val Met
        420                 425                 430Pro Ser Ala Asp Pro Arg Ser Leu Ser Phe Pro Ile Leu Asn Pro Ala
    435                 440                 445Leu Ser Gln Pro Ser Gln Pro Ser Ser Pro Leu Pro Gly Ser His Gly
450                 455                 460Arg Asn Ser Pro Gly Leu Gly Ser Leu Val Ser465                 470                 475〈2l0〉194〈211〉241〈212〉PRT〈213〉人〈400〉194Met Ser Gly Glu Ser Ala Arg Ser Leu Gly Lys Gly Ser Ala Pro Pro1               5                   10                  15Gly Pro Val Pro Glu Gly Ser Ile Arg Ile Tyr Ser Met Arg Phe Cys
        20                  25                  30Pro Phe Ala Glu Arg Thr Arg Leu Val Leu Lys Ala Lys Gly Ile Arg
    35                  40                  45His Glu Val Ile Asn Ile Asn Leu Lys Asn Lys Pro Glu Trp Phe Phe
50                  55                  60Lys Lys Asn Pro Phe Gly Leu Val Pro Val Leu Glu Asn Ser Gln Gly65                  70                  75                  80Gln Leu Ile Tyr Glu Ser Ala Ile Thr Cys Glu Tyr Leu Asp Glu Ala
            85                  90                  95Tyr Pro Gly Lys Lys Leu Leu Pro Asp Asp Pro Tyr Glu Lys Ala Cys
        100                 105                 110Gln Lys Met Ile Leu Glu Leu Phe Ser Lys Val Pro Ser Leu Val Gly
    115                 120                 125Ser Phe Ile Arg Ser Gln Asn Lys Glu Asp Tyr Ala Gly Leu Lys Glu
130                 135                 140Glu Phe Arg Lys Glu Phe Thr Lys Leu Glu Glu Val Leu Thr Asn Lys145                 150                 155                 160Lys Thr Thr Phe Phe Gly Gly Asn Ser Ile Ser Met Ile Asp Tyr Leu
            165                 170                 175Ile Trp Pro Trp Phe Glu Arg Leu Glu Ala Met Lys Leu Asn Glu Cys
        180                 185                 190Val Asp His Thr Pro Lys Leu Lys Leu Trp Met Ala Ala Met Lys Glu
    195                 200                 205Asp Pro Thr Val Ser Ala Leu Leu Thr Ser Glu Lys Asp Trp Gln Gly
210                 215                 220Phe Leu Glu Leu Tyr Leu Gln Asn Ser Pro Glu Ala Cys Asp Tyr Gly225                 230                 235                 240Leu〈210〉195〈211〉138〈212〉PRT〈213〉人〈400〉195Gln Thr Lys Ile Leu Glu Glu Asp Leu Glu Gln Ile Lys Leu Ser Leu1               5                   10                  15Arg Glu Arg Gly Arg Glu Leu Thr Thr Gln Arg Gln Leu Met Gln Glu
        20                  25                  30Arg Ala Glu Glu Gly Lys Gly Pro Ser Lys Ala Gln Arg Gly Ser Leu
    35                  40                  45Glu His Met Lys Leu Ile Leu Arg Asp Lys Glu Lys Glu Val Glu Cys
50                  55                  60Gln Gln Glu His Ile His Glu Leu Gln Glu Leu Lys Asp Gln Leu Glu65                  70                  75                  80Gln Gln Leu Gln Gly Leu His Arg Lys Val Gly Glu Thr Ser Leu Leu
            85                  90                  95Leu Ser Gln Arg Glu Gln Glu Ile Val Val Leu Gln Gln Gln Leu Gln
        100                 105                 110Glu Ala Arg Glu Gln Gly Glu Leu Lys Glu Gln Ser Leu Gln Ser Gln
    115                 120                 125Leu Asp Glu Ala Gln Arg Ala Leu Ala Gln130                  135〈210〉196〈211〉102〈212〉PRT〈213〉人〈400〉196Met Ser Lys Arg Lys Ala Pro Gln Glu Thr Leu Asn Gly Gly Ile Thr1               5                   10                  15Asp Met Leu Thr Glu Leu Ala Asn Phe Glu Lys Asn Val Ser Gln Ala
        20                  25                  30Ile His Lys Tyr Asn Ala Tyr Arg Lys Ala Ala Ser Val Ile Ala Lys
    35                  40                  45Tyr Pro His Lys Ile Lys Ser Gly Ala Glu Ala Lys Lys Leu Pro Gly
50                  55                  60Val Gly Thr Lys Ile Ala Glu Lys Ile Asp Glu Phe Leu Ala Thr Gly65                  70                  75                  80Lys Leu Arg Lys Leu Glu Lys Ile Arg Gln Asp Asp Thr Ser Ser Ser
            85                  90                  95Ile Asn Phe Leu Thr Arg
        100〈210〉197〈211〉138〈212〉PRT〈213〉人〈400〉197Glu Ala Asn Glu Val Thr Asp Ser Ala Tyr Met Gly Ser Glu Ser Thr1               5                   10                  15Tyr Ser Glu Cys Glu Thr Phe Thr Asp Glu Asp Thr Ser Thr Leu Val
        20                  25                  30His Pro Glu Leu Gln Pro Glu Gly Asp Ala Asp Ser Ala Gly Gly Ser
    35                  40                  45Ala Val Pro Ser Glu Cys Leu Asp Ala Met Glu Glu Pro Asp His Gly
50                  55                  60Ala Leu Leu Leu Leu Pro Gly Arg Pro His Pro His Gly Gln Ser Val65                  70                  75                  80Ile Thr Val Ile Gly Gly Glu Glu His Phe Glu Asp Tyr Gly Glu Gly
            85                  90                  95Ser Glu Ala Glu Leu Ser Pro Glu Thr Leu Cys Asn Gly Gln Leu Gly
        100                 105                 110Cys Ser Asp Pro Ala Phe Leu Thr Pro Ser Pro Thr Lys Arg Leu Ser
    115                 120                 125Ser Lys Lys Val Ala Arg Tyr Leu His Gln
130                 135〈210〉198〈211〉100〈212〉PRT〈213〉人〈400〉198Met Gly Asp Val Lys Asn Phe Leu Tyr Ala Trp Cys Gly Lys Arg Lys1               5                   10                  15Met Thr Pro Ser Tyr Glu Ile Arg Ala Val Gly Asn Lys Asn Arg Gln
        20                  25                  30Lys Phe Met Cys Glu Val Gln Val Glu Gly Tyr Asn Tyr Thr Gly Met
    35                  40                  45Gly Asn Ser Thr Asn Lys Lys Asp Ala Gln Ser Asn Ala Ala Arg Asp
50                  55                  60Phe Val Asn Tyr Leu Val Arg Ile Asn Glu Ile Lys Ser Glu Glu Val65                  70                   75                 80Pro Ala Phe Gly Val Ala Ser Pro Pro Pro Leu Thr Asp Thr Pro Asp
            85                  90                  95Thr Thr Ala Asn
        100〈210〉199〈211〉127〈212〉PRT〈213〉人〈400〉199Met Val Lys Glu Thr Thr Tyr Tyr Asp Val Leu Gly Val Lys Pro Asn1               5                   10                  15Ala Thr Gln Glu Glu Leu Lys Lys Ala Tyr Arg Lys Leu Ala Leu Lys
        20                  25                  30Tyr His Pro Asp Lys Asn Pro Asn Glu Gly Glu Lys Phe Lys Gln Ile
    35                  40                  45Ser Gln Ala Tyr Glu Val Leu Ser Asp Ala Lys Lys Arg Glu Leu Tyr
50                  55                  60Asp Lys Gly Gly Glu Gln Ala Ile Lys Glu Gly Gly Ala Gly Gly Gly65                  70                  75                  80Phe Gly Ser Pro Met Asp Ile Phe Asp Met Phe Phe Gly Gly Gly Gly
            85                  90                  95Arg Met Gln Arg Glu Arg Arg Gly Lys Asn Val Val His Gln Leu Ser
        100                 105                 110Val Thr Leu Glu Asp Leu Tyr Asn Gly Ala Thr Arg Lys Leu Ala
    115                 120                 125〈210〉200〈211〉90〈212〉PRT〈213〉人〈400〉200Met Ala Cys Pro Leu Asp Gln Ala Ile Gly Leu Leu Val Ala Ile Phe1               5                   10                  15His Lys Tyr Ser Gly Arg Glu Gly Asp Lys His Thr Leu Ser Lys Lys
        20                  25                  30Glu Leu Lys Glu Leu Ile Gln Lys Glu Leu Thr Ile Gly Ser Lys Leu
    35                  40                  45Gln Asp Ala Glu Ile Ala Arg Leu Met Glu Asp Leu Asp Arg Asn Lys
50                  55                  60Asp Gln Glu Val Asn Phe Gln Glu Tyr Val Thr Phe Leu Gly Ala Leu65                  70                  75                  80Ala Leu Ile Tyr Asn Glu Ala Leu Lys Gly
            85                  90〈210〉201〈211〉120〈212〉PRT〈213〉人〈400〉201Met Glu Thr Pro Ser Gln Arg Arg Ala Thr Arg Ser Gly Ala Gln Ala1               5                   10                  15Ser Ser Thr Pro Leu Ser Pro Thr Arg Ile Thr Arg Leu Gln Glu Lys
        20                  25                  30Glu Asp Leu Gln Glu Leu Asn Asp Arg Leu Ala Val Tyr Ile Asp Arg
    35                  40                  45Val Arg Ser Leu Glu Thr Glu Asn Ala Gly Leu Arg Leu Arg Ile Thr
50                  55                  60Glu Ser Glu Glu Val Val Ser Arg Glu Val Ser Gly Ile Lys Ala Ala65                  70                  75                  80Tyr Glu Ala Glu Leu Gly Asp Ala Arg Lys Thr Leu Asp Ser Val Ala
            85                  90                  95Lys Glu Arg Ala Arg Leu Gln Leu Glu Leu Ser Lys Val Arg Glu Glu
        100                 105                 110Phe Lys Glu Leu Lys Ala Arg Asn
    115                 120〈210〉202〈211〉177〈212〉PRT〈213〉人〈400〉202Met Ala Ala Gly Val Glu Ala Ala Ala Glu Val Ala Ala Thr Glu Ile1               5                   10                  15Lys Met Glu Glu Glu Ser Gly Ala Pro Gly Val Pro Ser Gly Asn Gly
        20                  25                  30Ala Pro Gly Pro Lys Gly Glu Gly Glu Arg Pro Ala Gln Asn Glu Lys
    35                  40                  45Arg Lys Glu Lys Asn Ile Lys Arg Gly Gly Asn Arg Phe Glu Pro Tyr
50                  55                  60Ala Asn Pro Thr Lys Arg Tyr Arg Ala Phe Ile Thr Asn Ile Pro Phe65                  70                  75                  80Asp Val Lys Trp Gln Ser Leu Lys Asp Leu Val Lys Glu Lys Val Gly
            85                  90                  95Glu Val Thr Tyr Val Glu Leu Leu Met Asp Ala Glu Gly Lys Ser Arg
        100                 105                 110Gly Cys Ala Val Val Glu Phe Lys Met Glu Glu Ser Met Lys Lys Ala
    115                 120                 125Ala Glu Val Leu Asn Lys His Ser Leu Ser Gly Arg Pro Leu Lys Val
130                 135                 140Lys Glu Asp Pro Asp Gly Glu His Ala Arg Arg Ala Met Gln Lys Ala145                 150                 155                 160Gly Arg Leu Gly Ser Thr Val Phe Val Ala Asn Leu Asp Tyr Lys Val
            165                 170                 175Gly〈210〉203〈211〉164〈212〉PRT〈213〉人〈400〉203Met Arg Leu Ala Val Gly Ala Leu Leu Val Cys Ala Val Leu Gly Leu1               5                   10                  15Cys Leu Ala Val Pro Asp Lys Thr Val Arg Trp Cys Ala Val Ser Glu
        20                  25                  30His Glu Ala Thr Lys Cys Gln Ser Phe Arg Asp His Met Lys Ser Val
    35                  40                  45Ile Pro Ser Asp Gly Pro Ser Val Ala Cys Val Lys Lys Ala Ser Tyr
50                  55                  60Leu Asp Cys Ile Arg Ala Ile Ala Ala Asn Glu Ala Asp Ala Val Thr65                  70                  75                  80Leu Asp Ala Gly Leu Val Tyr Asp Ala Tyr Leu Ala Pro Asn Asn Leu
            85                  90                  95Lys Pro Val Val Ala Glu Phe Tyr Gly Ser Lys Glu Asp Pro Gln Thr
        100                 105                 110Phe Tyr Tyr Ala Val Ala Val Val Lys Lys Asp Ser Gly Phe Gln Met
    115                 120                 125Asn Gln Leu Arg Gly Lys Lys Ser Cys His Thr Gly Leu Gly Arg Ser130                  135                 140Ala Gly Trp Asn Ile Pro Ile Gly Leu Leu Tyr Cys Asp Leu Pro Glu145                 150                 155                 160Pro Arg Lys Pro〈210〉204〈211〉241〈212〉PRT〈213〉人〈400〉204Met Ser Gly Glu Ser Ala Arg Ser Leu Gly Lys Gly Ser Ala Pro Pro1               5                   10                  15Gly Pro Val Pro Glu Gly Ser Ile Arg Ile Tyr Ser Met Arg Phe Cys
        20                  25                  30Pro Phe Ala Glu Arg Thr Arg Leu Val Leu Lys Ala Lys Gly Ile Arg
    35                  40                  45His Glu Val IIe Asn Ile Asn Leu Lys Asn Lys Pro Glu Trp Phe Phe
50                  55                  60Lys Lys Asn Pro Phe Gly Leu Val Pro Val Leu Glu Asn Ser Gln Gly65                  70                  75                  80Gln Leu Ile Tyr Glu Ser Ala Ile Thr Cys Glu Tyr Leu Asp Glu Ala
            85                  90                  95Tyr Pro Gly Lys Lys Leu Leu Pro Asp Asp Pro Tyr Glu Lys Ala Cys
        100                 105                 110Gln Lys Met Ile Leu Glu Leu Phe Ser Lys Val Pro Ser Leu Val Gly
    115                 120                 125Ser Phe Ile Arg Ser Gln Asn Lys Glu Asp Tyr Asp Gly Leu Lys Glu
130                 135                 140Glu Phe Arg Lys Glu Phe Thr Lys Leu Glu Glu Val Leu Thr Asn Lys145                 150                 155                 160Lys Thr Thr Phe Phe Gly Gly Asn Ser Ile Ser Met Ile Asp Tyr Leu
            165                 170                 175Ile Trp Pro Trp Phe Glu Arg Leu Glu Ala Met Lys Leu Asn Glu Cys
        180                 185                 190Val Asp His Thr Pro Lys Leu Lys Leu Trp Met Ala Ala Met Lys Glu
    195                 200                 205Asp Pro Thr Val Ser Ala Leu Leu Thr Ser Glu Lys Asp Trp Gln Gly
210                 215                 220Phe Leu Glu Leu Tyr Leu Gln Asn Ser Pro Glu Ala Cys Asp Tyr Gly225                 230                 235                 240Leu〈210〉205〈211〉160〈212〉PRT〈213〉人〈400〉205Met Gln Ile Phe Val Lys Thr Leu Thr Gly Lys Thr Ile Thr Leu Glu1               5                   10                  15Val Glu Pro Ser Asp Thr Ile Glu Asn Val Lys Ala Lys Ile Gln Asp
        20                  25                  30Lys Glu Gly Ile Pro Pro Asp Gln Gln Arg Leu Ile Phe Ala Gly Lys
    35                  40                  45Gln Leu Glu Asp Gly Arg Thr Leu Ser Asp Tyr Asn Ile Gln Lys Glu
50                  55                  60Ser Thr Leu His Leu Val Leu Arg Leu Arg Gly Gly Met Gln Ile Phe65                  70                  75                  80Val Lys Thr Leu Thr Gly Lys Thr Ile Thr Leu Glu Val Glu Pro Ser
            85                  90                  95Asp Thr Ile Glu Asn Val Lys Ala Lys Ile Gln Asp Lys Glu Gly Ile
        100                 105                 110Pro Pro Asp Gln Gln Arg Leu Ile Phe Ala Gly Lys Gln Leu Glu Asp
    115                 120                 125Gly Arg Thr Leu Ser Asp Tyr Asn Ile Gln Lys Glu Ser Thr Leu His
130                 135                 140Leu Val Leu Arg Leu Arg Gly Gly Met Gln Ile Phe Val Lys Thr Leu145                 150                 155                 160〈210〉206〈211〉197〈212〉PRT〈213〉人〈400〉206Thr Ser Pro Ser Glu Ala Cys Ala Pro Leu Leu Ile Ser Leu Ser Thr1               5                   10                  15Leu Ile Tyr Asn Gly Ala Leu Pro Cys Gln Cys Asn Pro Gln Gly Ser
        20                  25                  30Leu Ser Ser Glu Cys Asn Pro His Gly Gly Gln Cys Leu Cys Lys Pro
    35                  40                  45Gly Val Val Gly Arg Arg Cys Asp Leu Cys Ala Pro Gly Tyr Tyr Gly
50                  55                  60Phe Gly Pro Thr Gly Cys Gln Gly Ala Cys Leu Gly Cys Arg Asp His65                  70                  75                  80Thr Gly Gly Glu His Cys Glu Arg Cys Ile Ala Gly Phe His Gly Asp
            85                  90                  95Pro Arg Leu Pro Tyr Gly Gly Gln Cys Arg Pro Cys Pro Cys Pro Glu
        100                 105                 110Gly Pro Gly Ser Gln Arg His Phe Ala Thr Ser Cys His Gln Asp Glu
    115                 120                 125Tyr Ser Gln Gln Ile Val Cys His Cys Arg Ala Gly Tyr Thr Gly Leu130                  135                 140Arg Cys Glu Ala Cys Ala Pro Gly His Phe Gly Asp Pro Ser Arg Pro145                 150                 155                 160Gly Gly Arg Cys Gln Leu Cys Glu Cys Ser Gly Asn Ile Asp Pro Met
            165                 170                 175Asp Pro Asp Ala Cys Asp Pro His Thr Gly Gln Cys Leu Arg Cys Leu
        180                 185                 190His His Thr Glu Gly
    195〈210〉207〈211〉175〈212〉PRT〈213〉人〈400〉207Ile Ile Arg Gln Gln Gly Leu Ala Ser Tyr Asp Tyr Val Arg Arg Arg1               5                   10                  15Leu Thr Ala Glu Asp Leu Phe Glu Ala Arg Ile Ile Ser Leu Glu Thr
        20                  25                  30Tyr Asn Leu Leu Arg Glu Gly Thr Arg Ser Leu Arg Glu Ala Leu Glu
    35                  40                  45Ala Glu Ser Ala Trp Cys Tyr Leu Tyr Gly Thr Gly Ser Val Ala Gly
50                  55                  60Val Tyr Leu Pro Gly Ser Arg Gln Thr Leu Ser Ile Tyr Gln Ala Leu65                  70                  75                  80Lys Lys Gly Leu Leu Ser Ala Glu Val Ala Arg Leu Leu Leu Glu Ala
            85                  90                  95Gln Ala Ala Thr Gly Phe Leu Leu Asp Pro Val Lys Gly Glu Arg Leu
        100                 105                 110Thr Val Asp Glu Ala Val Arg Lys Gly Leu Val Gly Pro Glu Leu His
    115                 120                 125Asp Arg Leu Leu Ser Ala Glu Arg Ala Val Thr Gly Tyr Arg Asp Pro
130                 135                 140Tyr Thr Glu Gln Thr Ile Ser Leu Phe Gln Ala Met Lys Lys Glu Leu145                 150                 155                 160Ile Pro Thr Glu Glu Ala Leu Arg Leu Trp Met Pro Ser Trp Pro
                165                 170                 175〈2l0〉208〈211〉177〈212〉PRT〈213〉人〈400〉208Met Ala Ala Gly Val Glu Ala Ala Ala Glu Val Ala Ala Thr Glu Ile1               5                   10                  15Lys Met Glu Glu Glu Ser Gly Ala Pro Gly Val Pro Ser Gly Asn Gly
        20                  25                  30Ala Pro Gly Pro Lys Gly Glu Gly Glu Arg Pro Ala Gln Asn Glu Lys
    35                  40                  45Arg Lys Glu Lys Asn Ile Lys Arg Gly Gly Asn Arg Phe Glu Pro Tyr
50                  55                  60Ala Asn Pro Thr Lys Arg Tyr Arg Ala Phe Ile Thr Asn Ile Pro Phe65                  70                  75                  80Asp Val Lys Trp Gln Ser Leu Lys Asp Leu Val Lys Glu Lys Val Gly
            85                  90                  95Glu Val Thr Tyr Val Glu Leu Leu Met Asp Ala Glu Gly Lys Ser Arg
        100                 105                 110Gly Cys Ala Val Val Glu Phe Lys Met Glu Glu Ser Met Lys Lys Ala
    115                 120                 125Ala Glu Val Leu Asn Lys His Ser Leu Ser Gly Arg Pro Leu Lys Val
130                 135                 140Lys Glu Asp Pro Asp Gly Glu His Ala Arg Arg Ala Met Gln Lys Val145                 150                 155                 160Met Ala Thr Thr Gly Gly Met Gly Met Gly Pro Gly Gly Pro Gly Met
            165                 170                 175Ile〈210〉209〈211〉196〈212〉PRT〈213〉人〈400〉209Asp Leu Gln Asp Met Phe Ile Val His Thr Ile Glu Glu Ile Glu Gly1               5                   10                  15Leu Ile Ser Ala His Asp Gln Phe Lys Ser Thr Leu Pro Asp Ala Asp
        20                  25                  30Arg Glu Arg Glu Ala Ile Leu Ala Ile His Lys Glu Ala Gln Arg Ile
    35                  40                  45Ala Glu Ser Asn His Ile Lys Leu Ser Gly Ser Asn Pro Tyr Thr Thr
50                  55                  60Val Thr Pro Gln Ile Ile Asn Ser Lys Trp Glu Lys Val Gln Gln Leu65                  70                  75                  80Val Pro Lys Arg Asp His Ala Leu Leu Glu Glu Gln Ser Lys Gln Gln
            85                  90                  95Ser Asn Glu His Leu Arg Arg Gln Phe Ala Ser Gln Ala Asn Val Val
        100                 105                 110Gly Pro Trp Ile Gln Thr Lys Met Glu Glu Ile Gly Arg Ile Ser Ile
    115                 120                 125Glu Met Asn Gly Thr Leu Glu Asp Gln Leu Ser His Leu Lys Gln Tyr
130                 135                 140Glu Arg Ser Ile Val Asp Tyr Lys Pro Asn Leu Asp Leu Leu Glu Gln145                 150                 155                 160Gln His Gln Leu Ile Gln Glu Ala Leu Ile Phe Asp Asn Lys His Thr
            165                 170                 175Asn Tyr Thr Met Glu His Ile Arg Val Gly Trp Glu Gln Leu Leu Thr
        180                 185                 190Thr Ile Ala Arg
    195〈210〉210〈211〉156〈212〉PRT〈213〉人〈400〉210Lys Leu Thr Ile Glu Ser Thr Pro Phe Asn Val Ala Glu Gly Lys Glu1               5                   10                  15Val Leu Leu Leu Ala His Asn Leu Pro Gln Asn Arg Ile Gly Tyr Ser
        20                  25                  30Trp Tyr Lys Gly Glu Arg Val Asp Gly Asn Ser Leu Ile Val Gly Tyr
    35                  40                  45Val Ile Gly Thr Gln Gln Ala Thr Pro Gly Pro Ala Tyr Ser Gly Arg
50                  55                  60Glu Thr Ile Tyr Pro Asn Ala Ser Leu Leu Ile Gln Asn Val Thr Gln65                  70                  75                  80Asn Asp Thr Gly Phe Tyr Thr Leu Gln Val Ile Lys Ser Asp Leu Val
            85                  90                  95Asn Glu Glu Ala Thr Gly Gln Phe His Val Tyr Pro Glu Leu Pro Lys
        100                 105                 110Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Asn Pro Val Glu Asp Lys Asp Ala
    115                 120                 125Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Val Gln Asn Thr Thr Tyr Leu Trp
130                 135                 140Trp Val Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Lys145                 150                 155〈210〉211〈2ll〉92〈212〉PRT〈213〉人〈400〉211Met Glu Ser Pro Ser Ala Pro Pro His Arg Trp Cys Ile Pro Trp Gln1               5                   10                  15Arg Leu Leu Leu Thr Ala Ser Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro Pro Thr
        20                  25                  30Thr Ala Lys Leu Thr Ile Glu Ser Thr Pro Phe Asn Val Ala Glu Gly
    35                  40                  45Lys Glu Val Leu Leu Leu Val His Asn Leu Pro Gln His Leu Phe Gly
50                  55                  60Tyr Ser Trp Tyr Lys Gly Glu Arg Val Asp Gly Asn Arg Gln Ile Ile65                  70                  75                  80Gly Tyr Val Ile Gly Thr Gln Gln Ala Thr Pro Gly
                85                  90〈210〉212〈211〉142〈212〉PRT〈213〉人〈400〉212Glu Lys Gln Lys Asn Lys Glu Phe Ser Gln Thr Leu Glu Asn Glu Lys1               5                   10                  15Asn Thr Leu Leu Ser Gln Ile Ser Thr Lys Asp Gly Glu Leu Lys Met
        20                  25                  30Leu Gln Glu Glu Val Thr Lys Met Asn Leu Leu Asn Gln Gln Ile Gln
    35                  40                  45Glu Glu Leu Ser Arg Val Thr Lys Leu Lys Glu Thr Ala Glu Glu Glu
50                  55                  60Lys Asp Asp Leu Glu Glu Arg Leu Met Asn Gln Leu Ala Glu Leu Asn65                  70                  75                  80Gly Ser Ile Gly Asn Tyr Cys Gln Asp Val Thr Asp Ala Gln Ile Lys
            85                  90                  95Asn Glu Leu Leu Glu Ser Glu Met Lys Asn Leu Lys Lys Cys Val Ser
        100                 105                 110Glu Leu Glu Glu Glu Lys Gln Gln Leu Val Lys Glu Lys Thr Lys Val
    115                 120                 125Glu Ser Glu Ile Arg Lys Glu Tyr Leu Glu Lys Ile Gln Gly
130                 135                 140〈210〉213〈211〉142〈212〉PRT〈213〉人〈400〉213Gly Gly Tyr Gly Gly Gly Tyr Gly Gly Val Leu Thr Ala Ser Asp Gly1               5                   10                  15Leu Leu Ala Gly Asn Glu Lys Leu Thr Met Gln Asn Leu Asn Asp Arg
        20                  25                  30Leu Ala Ser Tyr Leu Asp Lys Val Arg Ala Leu Glu Ala Ala Asn Gly
    35                  40                  45Glu Leu Glu Val Lys Ile Arg Asp Trp Tyr Gln Lys Gln Gly Pro Gly
50                  55                  60Pro Ser Arg Asp Tyr Ser His Tyr Tyr Thr Thr Ile Gln Asp Leu Arg65                  70                  75                  80Asp Lys Ile Leu Gly Ala Thr Ile Glu Asn Ser Arg Ile Val Leu Gln
            85                  90                  95Ile Asp Ash Ala Arg Leu Ala Ala Asp Asp Phe Arg Thr Lys Phe Glu
        100                 105                 110Thr Glu Gln Ala Leu Arg Met Ser Val Glu Ala Asp Ile Asn Gly Leu
    115                 120                 125Arg Arg Val Leu Asp Glu Leu Thr Leu Ala Arg Thr Asp Leu
130                 135                 140〈210〉214〈211〉129〈212〉PRT〈213〉人〈400〉214Val Met Arg Val Asp Phe Asn Val Pro Met Lys Asn Asn Gln Ile Thr1               5                   10                  15Asn Asn Gln Arg Ile Lys Ala Ala Val Pro Ser Ile Lys Phe Cys Leu
        20                  25                  30Asp Asn Gly Ala Lys Ser Val Val Leu Met Ser His Leu Gly Arg Pro
    35                  40                  45Asp Gly Val Pro Met Pro Asp Lys Tyr Ser Leu Glu Pro Val Ala Val
50                  55                  60Glu Leu Arg Ser Leu Leu Gly Lys Asp Val Leu Phe Leu Lys Asp Cys65                  70                  75                  80Val Gly Pro Glu Val Glu Lys Ala Cys Ala Asn Pro Ala Ala Gly Ser
            85                  90                  95Val Ile Leu Leu Glu Asn Leu Arg Phe His Val Glu Glu Glu Gly Lys
        100                 105                 110Gly Lys Asp Ala Ser Gly Asn Lys Val Lys Ala Glu Pro Ala Lys Ile
    115                 120                  125Glu〈210〉215〈211〉148〈212〉PRT〈213〉人〈400〉215Met Ala Thr Leu Lys Glu Lys Leu Ile Ala Pro Val Ala Glu Glu Glu1               5                   10                  15Ala Thr Val Pro Asn Asn Lys Ile Thr Val Val Gly Val Gly Gln Val
        20                  25                  30Gly Met Ala Cys Ala Ile Ser Ile Leu Gly Lys Ser Leu Ala Asp Glu
    35                  40                  45Leu Ala Leu Val Asp Val Leu Glu Asp Lys Leu Lys Gly Glu Met Met
50                  55                  60Asp Leu Gln His Gly Ser Leu Phe Leu Gln Thr Pro Lys Ile Val Ala65                  70                  75                  80Asp Lys Asp Tyr Ser Val Thr Ala Asn Ser Lys Ile Val Val Val Thr
            85                  90                  95Ala Gly Val Arg Gln Gln Glu gly Glu Ser Arg Leu Asn Leu Val Gln
        100                 105                 110Arg Asn Val Asn Val Phe Lys Phe Ile Ile Pro Gln Ile Val Lys Tyr
    115                 120                 125Ser Pro Asp Cys Ile Ile Ile Val Val Ser Asn Pro Val Asp Ile Leu
130                 135                 140Thr Tyr Val Thr145〈210〉216〈211〉527〈212〉PRT〈213〉人〈400〉216Gln Arg Ala Pro Gly Ile Glu Glu Lys Ala Ala Glu Asn Gly Ala Leu1               5                   10                  15Gly Ser Pro Glu Arg Glu Glu Lys Val Leu Glu Asn Gly Glu Leu Thr
        20                  25                  30Pro Pro Arg Arg Glu Glu Lys Ala Leu Glu Asn Gly Glu Leu Arg Ser
    35                  40                  45Pro Glu Ala Gly Glu Lys Val Leu Val Asn Gly Gly Leu Thr Pro Pro
50                  55                  60Lys Ser Glu Asp Lys Val Ser Glu Asn Gly Gly Leu Arg Phe Pro Arg65                  70                  75                  80Asn Thr Glu Arg Pro Pro Glu Thr Gly Pro Trp Arg Ala Pro Gly Pro
            85                  90                  95Trp Glu Lys Thr Pro Glu Ser Trp Gly Pro Ala Pro Thr Ile Gly Glu
        100                 105                 110Pro Ala Pro Glu Thr Ser Leu Glu Arg Ala Pro Ala Pro Ser Ala Val
    115                 120                 125Val Ser Ser Arg Asn Gly Gly Glu Thr Ala Pro Gly Pro Leu Gly Pro
130                 135                 140Ala Pro Lys Asn Gly Thr Leu Glu Pro Gly Thr Glu Arg Arg Ala Pro145                 150                 155                 160Glu Thr Gly Gly Ala Pro Arg Ala Pro Gly Ala Gly Arg Leu Asp Leu
            165                 170                 175Gly Ser Gly Gly Arg Ala Pro Val Gly Thr Gly Thr Ala Pro Gly Gly
        180                 185                 190Gly Pro Gly Ser Gly Val Asp Ala Lys Ala Gly Trp Val Asp Asn Thr
    195                 200                 205Arg Pro Gln Pro Pro Pro Pro Pro Leu Pro Pro Pro Pro Glu Ala Gln
210                 215                 220Pro Arg Arg Leu Glu Pro Ala Pro Pro Arg Ala Arg Pro Glu Val Ala225                 230                 235                 240Pro Glu Gly Glu Pro Gly Ala Pro Asp Ser Arg Ala Gly Gly Asp Thr
            245                 250                 255Ala Leu Ser Gly Asp Gly Asp Pro Pro Lys Pro Glu Arg Lys Gly Pro
        260                 265                 270Glu Met Pro Arg Leu Phe Leu Asp Leu Gly Pro Pro Gln Gly Asn Ser
    275                 280                 285Glu Gln Ile Lys Ala Arg Leu Ser Arg Leu Ser Leu Ala Leu Pro Pro
290                 295                 300Leu Thr Leu Thr Pro Phe Pro Gly Pro Gly Pro Arg Arg Pro Pro Trp305                 310                 315                 320Glu Gly Ala Asp Ala Gly Ala Ala Gly Gly Glu Ala Gly Gly Ala Gly
            325                 330                 335Ala Pro Gly Pro Ala Glu Glu Asp Gly Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu
        340                 345                 350Glu Glu Asp Glu Glu Ala Ala Ala Pro Gly Ala Ala Ala Gly Pro Arg
    355                 360                 365Gly Pro Gly Arg Ala Arg Ala Ala Pro Val Pro Val Val Val Ser Ser
370                  375                 380Ala Asp Ala Asp Ala Ala Arg Pro Leu Arg Gly Leu Leu Lys Ser Pro385                 390                 395                 400Arg Gly Ala Asp Glu Pro Glu Asp Ser Glu Leu Glu Arg Lys Arg Lys
            405                 410                 415Met Val Ser Phe His Gly Asp Val Thr Val Tyr Leu Phe Asp Gln Glu
        420                 425                 430Thr Pro Thr Asn Glu Leu Ser Val Gln Ala Pro Pro Glu Gly Asp Thr
    435                 440                 445Asp Pro Ser Thr Pro Pro Ala Pro Pro Thr Pro Pro His Pro Ala Thr
450                 455                 460Pro Gly Asp Gly Phe Pro Ser Asn Asp Ser Gly Phe Gly Gly Ser Phe465                 470                 475                 480Glu Trp Ala Glu Asp Phe Pro Leu Leu Pro Pro Pro Gly Pro Pro Leu
            485                 490                 495Cys Phe Ser Arg Phe Ser Val Ser Pro Ala Leu Glu Thr Pro Gly Pro
        500                 505                 510Pro Ala Arg Ala Pro Asp Ala Arg Pro Ala Gly Pro Val Glu Asn
    515                 520                 525

Claims (60)

1．一种分离的多核苷酸，其包含选自如下的核酸序列：
(a)SEQ ID NO：1-11、19、22-25、27-31、51、53、55、63、70、72、79、80、86、87、89、90、102-107、109、139、143-149、151-154和156-158中提供的序列；
(b)与提供在SEQ ID NO：1-11、19、22-25、27-31、51、53、55、63、70、72、79、80、86、87、89、90、102-107、109、139、143-149、151-154和156-158中的序列互补的序列；
(c)(a)和(b)序列的变异体。
2．一种分离的多肽，其包括肺肿瘤蛋白质或其变异体的免疫原性部分，其中所说的蛋白质包含权利要求1的多核苷酸编码的氨基酸序列。
3．权利要求2的分离的多肽，其中多肽包含选自SEQ ID NO：182、184-193和216中所述的序列。
4．一种多核苷酸，包含编码权利要求3的多肽的核苷酸序列。
5．一种包含权利要求1或4的多核苷酸序列的表达载体。
6．一种用权利要求5的表达载体转化的宿主细胞。
7．权利要求6的宿主细胞，其中宿主细胞选自大肠杆菌、酵母和哺乳动物细胞系。
8．一种包含权利要求2的多肽和生理可接受的载体的药物组合物。
9．一种包含权利要求2的多肽和免疫反应增强物的疫苗。
10．权利要求9的疫苗，其中免疫反应增强物是佐剂。
11．一种包含权利要求1或4的多核苷酸和免疫反应增强物的疫苗。
12．权利要求11的疫苗，其中免疫反应增强物是佐剂。
13．一种用于治疗肺癌的药物组合物，其包含多肽和生理可接受的载体，所述多肽包括：肺蛋白质或其变异体的免疫原性部分，其中所说的蛋白质包含一种由选自下列序列的多核苷酸编码的氨基酸序列：
(a)SEQ ID NO：12-18、20、21、26、49、50、52、54、64、66、68、69、71、78、84、85、88、91、92、116-120、126-138、140-142、150、155和159-181中所述的序列；
(b)与SEQ ID NO：12-18、20、21、26、49、50、52、54、64、66、68、69、71、78、84、85、88、91、92、116-120、126-138、140-142、150、155和159-181中的序列互补的序列；以及
(c)(a)和(b)中序列的变异体。
14．一种治疗肺癌的疫苗，其中包括多肽和免疫反应增强物，所说的多肽包含肺蛋白质或其变异体的免疫原性部分，其中所说的蛋白质包含一种由选自下列序列的多核苷酸编码的氨基酸序列：
(a)SEQ ID NO：12-18、20、21、26、49、50、52、54、64、66、68、69、71、78、84、85、88、91、92、116-120、126-138、140-142、150、155和159-181中所述的序列；
(b)与SEQ ID NO：12-18、20、21、26、49、50、52、54、64、66、68、69、71、78、84、85、88、91、92、116-120、126-138、140-142、150、155和159-181中的序列互补的序列；以及
 (c)(a)和(b)中序列的变异体。
15．一种治疗肺癌的疫苗，其中包含多核苷酸和免疫反应增强物，所述多核苷酸包含选自下列的序列：
(a)SEQ ID NO：12-18、20、21、26、49、50、52、54、64、66、68、69、71、78、84、85、88、91、92、116-120、126-138、140-142、150、155和159-181中所述的序列；
(b)与SEQ ID NO：12-18、20、21、26、49、50、52、54、64、66、68、69、71、78、84、85、88、91、92、116-120、126-138、140-142、150、155和159-181中的序列互补的序列；以及
(c)(a)和(b)中序列的变异体。
16．一种抑制患者中肺癌发展的方法，包括对患者施用有效剂量的权利要求8或13的药物组合物。
17．一种抑制患者中肺癌发展的方法，包括对患者施用有效剂量的权利要求9、11、14或15中任何一种的疫苗。
18．一种包含至少一种权利要求2的多肽的融合蛋白质。
19．一种包含至少两种权利要求2的多肽的融合蛋白质。
20．一种包含权利要求2的多肽和已知的肺肿瘤抗原的融合蛋白质。
21．一种药物组合物，其中包含根据权利要求18-20中任何一种的融合蛋白质和一种生理可接受的载体。
22．一种包含根据权利要求18-20中任何一种的融合蛋白质和免疫反应增强物的疫苗。
23．权利要求22的疫苗，其中的免疫反应增强物是佐剂。
24．一种抑制患者中肺癌发展的方法，包括对患者施用有效剂量的权利要求21的药物组合物。
25．一种抑制患者中肺癌发展的方法，包括对患者施用有效剂量的权利要求22的疫苗。
26．一种抑制患者中肺癌发展的方法，包括在一定条件下对患者施用一种多核苷酸，使得多核苷酸进入患者细胞并在其中表达，该多核苷酸具有选自下列的序列：
(a)在SEQ ID NO：102中提供的序列；
(b)与SEQ ID NO：102的序列互补的序列；以及
(c)SEQ ID NO：102的序列的变异体。
27．一种检测患者中肺癌的方法，包括：
(a)将来自患者的生物学样品与一种结合剂接触，该结合剂能够结合到多肽上，这种多肽含有肺肿瘤蛋白质或其变异体的免疫原性部分，其中所说的蛋白质包含一个氨基酸序列，编码该氨基酸序列的多核苷酸包含的核苷酸序列选自：SEQ ID NO：1-31、49-55、63、64、66、68-72、78-80、84-92、102-110、116-120和126-181中所述的序列、所述序列的互补序列和其变异体；以及
(b)检测样品中结合到结合剂上的多肽，籍此检测患者中的肺癌。
28．权利要求27的方法，其中所说的结合剂是单克隆抗体。
29．权利要求28的方法，其中所说的结合剂是多克隆抗体。
30．一种监测患者中肺癌进程的方法，包括：
(a)将来自患者的生物学样品与一种结合剂接触，该结合剂能够结合到多肽上，这种多肽含有肺肿瘤蛋白质或其变异体的免疫原性部分，其中所说的蛋白质包含一个氨基酸序列，编码该氨基酸序列的多核苷酸包含的核苷酸序列选自：SEQ ID NO：1-31、49-55、63、64、66、68-72、78-80、84-92、102-110、116-120和126-181中所述的序列、所述序列的互补序列和其变异体；
(b)测定样品中结合到结合剂上的多肽的量；
(c)重复步骤(a)和(b)；以及
(d)比较步骤(b)和(c)中检测到的多肽的量，以监测患者肺癌的进展。
31．一种可结合多肽的单克隆抗体，所述多肽包含肺肿瘤蛋白质或其变异体的免疫原性部分，其中所说的蛋白质包含一个氨基酸序列，编码该氨基酸序列的多核苷酸序列包含选自下列的核苷酸序列：
(a)SEQ ID NO：1-11、19、22-25、27-31、51、53、55、63、
70、72、79、80、86、87、89、90、102-107、109、139、143-149、
15-154、和156-158中所述的序列；
(b)与SEQ ID NO：1-11、19、22-25、27-31、51、53、55、63、
70、72、79、80、86、87、89、90、102-107、109、139、143-149、
151-154、和156-158中所述的核苷酸序列互补的序列；以及
(c)(a)和(b)序列的变异体。
32．一种抑制患者中肺癌发展的方法，包括对患者施用治疗有效剂量的权利要求31的单克隆抗体。
33．权利要求32的方法，其中的单克隆抗体被偶联在治疗剂上。
34．一种检测患者中肺癌的方法，包括：
(a)从患者获得生物学样品；
(b)在聚合酶链反应中将样品与至少两个寡核苷酸引物接触，其中至少一个寡核苷酸对编码包含肺肿瘤蛋白质或其变异体的免疫原性部分的多肽之多核苷酸是特异的，所说的蛋白质包含一个氨基酸序列，编码该氨基酸序列的多核苷酸包含的核苷酸序列选自：SEQ ID NO：1-31、49-55、63、64、66、68-72、78-80、84-92、102-110、116-120和126-181中所述的序列、所述序列的互补序列和其变异体；以及
(c)检测样品中在寡核苷酸引物存在下扩增的DNA序列，并籍此检测肺癌。
35．权利要求34的方法，其中至少寡核苷酸引物之一包含多核苷酸中的至少约10个连续核苷酸，所说的多核苷酸包含选自SEQ ID NO：1-31、49-55、63、64、66、68-72、78-80、84-92、102-110、116-120和126-181中的序列。
36．一种诊断试剂盒，包括：
(a)一种或多种权利要求31的单克隆抗体；以及
(b)一种检测剂。
37．权利要求36的试剂盒，其中的单克隆抗体固定在固体支持物上。
38．权利要求37的试剂盒，其中的固体支持物包括硝酸纤维素、胶乳或塑料材料。
39．权利要求36的试剂盒，其中的检测剂包含偶联在结合剂上的报告基团。
40．权利要求39的试剂盒，其中的结合剂选自抗免疫球蛋白、G蛋白，A蛋白和凝集素。
41．权利要求39的试剂盒，其中的报告基团选自放射性同位素、荧光基团、发光基团、酶、生物素和染料颗粒。
42．一种诊断试剂盒，其包括至少两个寡核苷酸引物，其中至少一个寡核苷酸引物对编码包含肺肿瘤蛋白质或其变异体的免疫原性部分的多肽之多核苷酸是特异的，所说的蛋白质包含一个氨基酸序列，编码该氨基酸序列的多核苷酸包含的核苷酸序列选自：SEQ ID NO：1-31、49-55、63、64、66、68-72、78-80、84-92、102-110、116-120和126-181中所述的序列、所述序列的互补序列和其变异体。
43．权利要求42的诊断试剂盒，其中至少一个寡核苷酸引物包含多核苷酸中至少约10个连续的核苷酸，所说的多核苷酸具有的核苷酸序列选自SEQ ID NO：1-31、49-55、63、64、66、68-72、78-80、84-92、102-110、116-120和126-181中所述的序列、所述序列的互补序列和其变异体。
44．一种检测患者中肺癌的方法，包括：
(a)从患者获得生物学样品；
(b)将生物学样品和一种对编码包含肺肿瘤蛋白质或其变异体的免疫原性部分的多肽之多核苷酸特异的寡核苷酸探针接触，所说的蛋白质包含一个氨基酸序列，编码该氨基酸序列的多核苷酸包含的核苷酸序列选自：SEQ ID NO：1-31、49-55、63、64、66、68-72、78-80、84-92、102-110、116-120和126-181中所述的序列、所述序列的互补序列和其变异体；以及
(c)检测样品中与寡核苷酸探针杂交的DNA序列，籍此检测患者中的肺癌。
45．权利要求44的方法，其中的寡核苷酸探针包含多核苷酸中的至少约15个连续的核苷酸，所说的多核苷酸具有的核苷酸序列选自SEQ IDNO：1-31、49-55、63、64、66、68-72、78-80、84-92、102-110、116-120和126-181中所述的序列、所述核苷酸序列的互补序列和其变异体。
46．一种诊断试剂盒，包括一种对编码包含肺肿瘤蛋白质或其变异体的免疫原性部分的多肽之多核苷酸特异的寡核苷酸探针，所说的蛋白质包含一个氨基酸序列，编码该氨基酸序列的多核苷酸包含的核苷酸序列选自：SEQ ID NO：1-31、49-55、63、64、66、68-72、78-80、84-92、102-110、116-120和126-181中所述的序列、所述序列的互补序列和其变异体。
47．权利要求46的诊断试剂盒，其中的寡核苷酸探针包含多核苷酸中至少约15个连续的核苷酸，所说的多核苷酸具有的核苷酸序列选自：SEQ ID NO：1-31、49-55、63、64、66、68-72、78-80、84-92和102-110中所述的序列、所述序列的互补序列和其变异体。
48．一种治疗患者中肺癌的方法，包括如下步骤：
(a)获取患者的外周血细胞；
(b)在至少有一种权利要求2的多肽存在下孵育细胞，使T细胞
增殖；以及
(c)将增殖的T细胞施用于患者。
49．一种治疗患者中肺癌的方法，包括如下步骤：
(a)获取患者的外周血细胞；
(b)在至少有一种权利要求1的多核苷酸存在下孵育细胞，使T
细胞增殖；以及
(c)将增殖的T细胞施用于患者。
50．权利要求48和49中任何一种的方法，其中孵育T细胞的步骤被重复一或多次。
51．权利要求48和49中任何一种的方法，其中步骤(a)进一步包括从外周血细胞中分离T细胞，在步骤(b)中孵育的细胞是T细胞。
52．权利要求48和49中任何一种的方法，其中步骤(a)进一步包括从外周血细胞中分离CD4+细胞或CD8+细胞，在步骤(b)中增殖的细胞是CD4+细胞或CD8+细胞。
53．权利要求48和49中任何一种的方法，其中步骤(b)进一步包括克隆一种或多种在多肽存在下增殖的T细胞。
54．一种治疗患者中肺癌的组合物，其包含在权利要求2的多肽存在下增殖的T细胞，并结合一种药学可接受的载体。
55一种治疗患者中肺癌的组合物，其包含在权利要求1的多核苷酸存在下增殖的T细胞，并结合一种药学可接受的载体。
56．一种治疗患者中肺癌的方法，包括如下步骤：
(a)在至少一种权利要求2的多肽存在下孵育抗原呈递细胞；以及
(b)将孵育过的抗原呈递细胞施用于患者。
57．一种治疗患者中肺癌的方法，包括如下步骤：
(a)在至少一种权利要求1的多核苷酸存在下孵育抗原呈递细胞；
以及
(b)将孵育过的抗原呈递细胞施用于患者。
58．权利要求54或55的方法，其中的抗原呈递细胞选自树突状细胞和巨噬细胞。
59．一种治疗患者中肺癌的组合物，其包含在权利要求2的多肽存在下孵育的抗原呈递细胞，并结合一种药学可接受的载体。
60．一种治疗患者中肺癌的组合物，其包含在权利要求1的多核苷酸存在下孵育的抗原呈递细胞，并结合一种药学可接受的载体。
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