CN1279892C - 一种醒脑静脂肪乳注射液及其制备方法 - Google Patents
一种醒脑静脂肪乳注射液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种醒脑静脂肪乳注射液及其制备方法。本发明首次使用超临界萃取技术和大孔吸附树脂技术等对处方中的药材麝香、栀子、郁金中的水溶性及脂溶性部位分别进行了分离纯化，并采用乳化技术将其制成了醒脑静脂肪乳注射液。本发明醒脑静脂肪乳注射液具有有效成分完全，制剂稳定性高，临床使用更安全，并且适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种醒脑静脂肪乳注射液及其制备方法，本发明属医药领域的范畴。
背景技术
心脑血管疾病是人类健康的头号杀手，目前，我国约有1.1亿人患有高血压、动脉硬化等心脑血管疾病，6000万人患有冠心病，7000万人患有脑梗塞或者脑溢血，40岁以上的人中，约有57％的人患有不同程度的心脑血管疾病。心脑血管疾病(如中风、脑出血、心梗、冠心病)有高死亡率、高复发率、高致残率的特点，给无数家庭带来巨大痛苦。随着我国逐渐步入老龄化社会，心脑血管病对我国人民的影响也越来越大，尤其是在脑血管疾病，包括急性脑出血、脑血栓以及颅脑外伤引起的脑水肿、颅内压升高、昏迷等，是死亡率极高的一种常见病，严重的威胁着患者的生命，如果得不到及时有效的治疗，很容易引起死亡。
目前市场上的醒脑静注射液是由麝香、郁金、栀子、冰片(重量比为7.5∶30∶30∶1)四味中药经过适当加工制成的中药注射液(在卫生部部颁标准上收载，其通用名为醒脑静，标准号为WS3-B-3353-98)，具有醒脑开窍的功效，在临床主要用于中风等各类脑血管疾病的急救，得到了广泛的应用。
由于现有醒脑静注射液的制备工艺主要只是采用简单的水蒸气蒸馏法提取，收集到的只是部分低沸点的挥发性物质，导致了活性成分的提取不充分，尤其是其工艺中没有收集水溶性成分，导致了栀子药材中具有很好清热泻火、凉血解毒活性的栀子苷类的完全损失，严重影响了疗效；同时由于在原制剂的制备工艺中，为了使其挥发性脂溶性成分充分溶解，在处方中加入了大量的吐温80，众所周知，吐温80具有很强的溶血性，因此原醒脑静注射液在治疗过程中存在较大的副作用和安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种醒脑静脂肪乳注射液。
本发明的另一目的在于提供一种醒脑静脂肪乳注射液的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施来达到：
本发明醒脑静脂肪乳注射液是由中药麝香、郁金、栀子、冰片和辅料注射用油、乳化剂、等渗调节剂及注射用水制成，其配方如下：
麝香 7.5g
郁金 30g
栀子 30g
冰片 1g
注射用油 50～250g
乳化剂 5～30g
等渗调节剂 1～10g
注射用水加至 1000ml
优选的醒脑静脂肪乳注射液的配方为：
麝香 7.5g
郁金 30g
栀子 30g
冰片 1g
注射用油 100～200g
乳化剂 10～25g
等渗调节剂 2～8g
注射用水加至 1000ml
醒脑静脂肪乳注射液最好由下列配方组成：
麝香 7.5g
郁金 30g
栀子 30g
冰片 1g
注射用油 150g
乳化剂 20g
等渗调节剂 5g
注射用水加至 1000ml
上述处方中所用的注射用油包括注射用大豆油、棉子油、红花油、鱼油、芝麻油、橄榄油或C8～C14的中链脂肪酸甘油三酯等中的一种或多种以任何比例混合的混合物，优选大豆油；
所说的乳化剂选自蛋黄卵磷脂或大豆磷脂等中的一种或它们以任何比例混合的混合物，优选蛋黄卵磷脂；
等渗调节剂选自甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇或葡萄糖等中的一种或多种以任何比例混合的混合物，优选甘油。
本发明醒脑静脂肪乳注射液制备方法如下：
1、挥发油部位的制备：
取麝香、郁金、栀子，粉碎，采用超临界萃取法或水蒸气蒸馏法提取其挥发油，得挥发油部位(A)；超临界萃取的条件为：控制萃取压力为15～35MP，优选25MP；萃取温度30～60℃，优选40℃；解析压力10～30MP，优选20MP；解析温度25～50℃，优选35℃。水蒸气蒸馏法为现有方法。
2、水溶性部位的制备：
取上述郁金、麝香、栀子提取过挥发油后的药渣，加2-8倍量水沸提1～3次，合并提取液，放冷后过大孔吸附树脂柱，水充分洗脱后，加乙醇洗脱，收集以栀子苷为主的水溶性成分，减压回收去乙醇后，加适量的水溶解，得水溶性部位(B)。上述工艺中，所用大孔树脂型号为：HPD-100、HPD-400、D101、AB-8，优选HPD-400。洗脱乙醇浓度为50～95％，优选75％。
3、本发明醒脑静脂肪乳注射液的制备：
取冰片，加入注射用油使溶解，加入上述挥发油部位(A)及乳化剂、等渗调节剂，充分混匀后，作为油相；另取上述水溶性部位(B)，加水适量作为水相。在惰性气体保护下，取油相和水相，在高速搅拌下，将油相与水相混合制成初乳，并调节pH至5.0～8.0，优选pH为6.0，加注射用水至全量。混匀后经高压均质机匀化至乳粒合格，即乳粒粒径不得有大于5μm的粒子，1μm以上粒子不多于3％。过滤后，灌装、通氮、熔封，置旋转式蒸汽灭菌器中灭菌，冷却后，包装，即得醒脑静脂肪乳注射液。
本发明制备的醒脑静脂肪乳注射液与原醒脑静注射液相比，有以下显著的优点：
1.利用率高：本发明采用多种现代方法对处方中的中药进行提取纯化，使活性成分提取的更充分，纯度更高，同时也提高了疗效，避免了麝香等名贵药材的资源浪费。
2.疗效确切：本发明采用了乳化技术，乳粒粒径不得有大于5μm的粒子，更有利于药物透过血脑屏障，作用更加迅速，稳定。
3.安全性好：本品由于采用了乳化技术，处方中不再使用溶血性很强的吐温80，因此，用药的安全性大大提高。
4.稳定性好：本品经过12个月的稳定性试验研究，结果表明本品稳定性良好。
5.质量可控：对本发明的制剂，我们采用了多种质控技术对本品的质量进行控制，相对原制剂有了大幅提高。采用的质控技术有：
5.1高效液相色谱法：用于对本品的含量检测，对本品的水溶性成分进行含量测定，严格控制产品的质量。本方法的精密度、稳定性、重复性好，回收率高，专属性强。
5.2气相色谱技术
用于对本品的含量检测，对本品的挥发性成分进行含量测定，严格控制产品的质量，进一步增强了药品的安全性，本方法的精密度、稳定性、重复性好，灵敏度极高。
5.3电镜显微技术
本技术用于对本品的质量检测，我们通过本技术检测并控制本品的乳液粒径范围，确保制剂的稳定性。
5.4指纹图谱技术
通过指纹图谱技术对本品所用的药材及制剂进行严格控制，确定了其特征峰、共有峰等，按GAP的要求，严格控制了药材的来源与质量，对保持药品的稳定的疗效及安全性意义重大。
本发明针对原醒脑静注射液的诸多缺点，在制备工艺中采用了超临界萃取技术、大孔树脂纯化技术、高压乳化技术、指纹图谱控制技术等，在制备过程中不再使用吐温80，所制得的醒脑静脂肪乳注射液疗效更确切、作用更迅速、应用更安全。实验表明，本发明可以直接透过血脑屏障，减轻脑水肿，降低颅内压，改善脑脊液酸碱度，有明显的促醒作用和良好的脑保护作用，并具有抗凝、增强组织细胞耐缺氧能力及对中枢神经系统的平衡调节作用，明显提高昏迷患者的清醒率。
具体实施方式
实施例1
取郁金30g、麝香7.5g、栀子30g，粉碎，在萃取压力为25MP，萃取温度40℃，解析压力20MP，解析温度35℃的条件下，通过超临界萃取法提取得挥发油部位(A)；药渣再加8倍量水提取2次，每次1.5小时，提取液过HPD-400大孔吸附树脂柱，水充分洗脱后，加75％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，加水溶解，得到以栀子苷为主的水溶性成分(B)800ml，作为水相；另取冰片1g，加150g的注射用大豆油使溶解，并加入上述挥发油部位(A)及蛋黄卵磷脂20g、甘油5g，充分混匀后，作为油相；在氮气保护下将油相加入水相中并在高速搅拌下制成初乳，调节pH值为6.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、封口，旋转式蒸汽灭菌60分钟，检验，包装，即得。
实施例2
取郁金300g、麝香75g、栀子300g，粉碎，在萃取压力为15MP，萃取温度30℃，解析压力10MP，解析温度25℃的条件下，通过超临界萃取法提取得挥发油部位(A)；药渣再加6倍量水提取3次，每次1小时，提取液过HPD-100大孔吸附树脂柱，水充分洗脱后，加70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，加水溶解，得到以栀子苷为主的水溶性成分(B)8000ml，作为水相；称取250g注射用大豆油和250g中链脂肪酸甘油三酯，混匀，加冰片10g使溶解，并加入上述挥发油部位(A)及大豆卵磷脂50g、甘油10g，充分混匀后，作为油相；在氮气保护下将油相加入水相中并在高速搅拌下制成初乳，调节pH值为50，加注射用水至10000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、封口，旋转式蒸汽灭菌45分钟，检验，包装，即得。
实施例3
取郁金30g、麝香7.5g、栀子30g，粉碎，在萃取压力为35MP，萃取温度60℃，解析压力30MP，解析温度50℃的条件下，通过超临界萃取法提取得挥发油部位(A)；药渣再加8倍量水提取2次，每次1小时，提取液过HPD-400大孔吸附树脂柱，水充分洗脱后，加50％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，加水溶解，得到以栀子苷为主的水溶性成分(B)750ml，作为水相；另取冰片1g，加250g的注射用大豆油使溶解，并加入上述挥发油部位(A)及蛋黄卵磷脂和大豆磷脂的混合物(1∶1，重量比)30g、甘油10g，充分混匀后，作为油相；在氮气保护下将油相加入水相中并在高速搅拌下制成初乳，调节pH值为8.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、封口，旋转式蒸汽灭菌45分钟，检验，包装，即得。
实施例4
取郁金30g、麝香7.5g、栀子30g，粉碎，通过水蒸气蒸馏法提取得到挥发油部位(A)；药渣再加7倍量水提取2次，每次1.5小时，提取液过AB-8大孔吸附树脂柱，水充分洗脱后，加95％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，加水溶解，得到以栀子苷为主的水溶性成分(B)800ml，作为水相；另取冰片1g，加160g的注射用大豆油使溶解，并加入上述挥发油部位(A)及蛋黄卵磷脂15g、甘油15g，充分混匀后，作为油相；在氮气保护下将油相加入水相中并在高速搅拌下制成初乳，调节pH值为7.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、封口，旋转式蒸汽灭菌90分钟，检验，包装，即得。
Claims (9)
1.一种醒脑静脂肪乳注射液，该注射液由麝香、郁金、栀子、冰片和辅料注射用油、乳化剂、等渗调节剂及注射用水制成，其配方如下：
麝香 7.5g
郁金 30g
栀子 30g
冰片 1g
注射用油 50～250g
乳化剂 5～30g
等渗调节剂 1～10g
注射用水加至 1000ml
其中，乳化剂为蛋黄卵磷脂或大豆磷脂中的一种或他们以任何比例混合的混合物。
2.根据权利要求1所述的醒脑静脂肪乳注射液，其特征在于配方如下：
麝香 7.5g
郁金 30g
栀子 30g
冰片 1g
注射用油 100～200g
乳化剂 10～25g
等渗调节剂 2～8g
注射用水加至 1000ml
其中，乳化剂为蛋黄卵磷脂或大豆磷脂中的一种或他们以任何比例混合的混合物。
3.根据权利要求2所述的醒脑静脂肪乳注射液，其特征在于配方如下：
麝香 7.5g
郁金 30g
栀子 30g
冰片 1g
注射用油 150g
乳化剂 20g
等渗调节剂 5g
注射用水加至 1000ml
其中，乳化剂为蛋黄卵磷脂或大豆磷脂中的一种或他们以任何比例混合的混合物。
4.权利要求1、2或3任意所述的醒脑静脂肪乳注射液，其特征在于，注射用油选自大豆油、棉子油、红花油、鱼油、芝麻油、橄榄油或C8～C14的中链脂肪酸甘油三酯中的一种或一种以上的混合物。
5.权利要求4所述的醒脑静脂肪乳注射液，其特征在于：注射用油是大豆油。
6.权利要求1、2或3任意所述的醒脑静脂肪乳注射液，其特征在于：乳化剂是蛋黄卵磷脂。
7.权利要求1、2或3任意所述的醒脑静脂肪乳注射液，其特征在于：等渗调节剂选自甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇或葡萄糖中的一种或一种以上的混合物。
8.权利要求1、2或3任意所述的醒脑静脂肪乳注射液的制备方法，至少包括以下三个步骤：
a.取麝香、郁金、栀子粉碎后，采用超临界萃取法或水蒸气蒸馏法提取其挥发油部位；
b.取郁金、麝香、栀子提取过挥发油后的药渣，加2～8倍量水沸提1～3次，合并提取液，过大孔吸附树脂柱，水充分洗脱后，加乙醇洗脱，收集水溶性成分，减压回收去乙醇后，加适量的水溶解，过滤，得水溶性部位；
c.取冰片，加入注射用油使溶解，加入挥发油部位及乳化剂、等渗调节剂，充分混匀后，作为油相，另取水溶性部位，加水适量作为水相，在惰性气体保护下，将油相和水相在搅拌下将油相与水相混合制成初乳，并调节pH至5.0～8.0，加注射用水至全量，混匀后经均质机匀化至乳粒合格，得到乳粒粒径不得大于5μm的粒子，1μm以上粒子不得多于3％；过滤后，灌装、通氮、熔封，灭菌，包装，即得醒脑静脂肪乳注射液。
9.权利要求8所述的醒脑静脂肪乳注射液的制备方法至少包括以下三个步骤：
a.取郁金、麝香、栀子，粉碎，采用超临界萃取法提取其挥发油，超临界萃取的条件为：控制萃取压力为15～35MP，萃取温度30～60℃，解析压力10～30MP，解析温度25～50℃；
b.取郁金、麝香、栀子提取过挥发油后的药渣，加2～8倍量水沸提1～3次，合并提取液，放冷后过大孔吸附树脂柱，水充分洗脱后，加乙醇洗脱，收集以栀子苷为主的水溶性成分，减压回收去乙醇后，加适量的水溶解，得水溶性部位，所用大孔吸附树脂型号为：HPD-100、HPD-400、D101、AB-8，洗脱乙醇浓度为50～95％；
c.取冰片，加入注射用油使溶解，加入挥发油部位及乳化剂、等渗调节剂，充分混匀后，作为油相，另取水溶性部位，加水适量作为水相，在惰性气体保护下，取油相和水相，在高速搅拌下，将油相与水相混合制成初乳，并调节pH至5.0～8.0，加注射用水至全量，混匀后经高压均质机匀化至乳粒合格，得到乳粒粒径不得大于5μm的粒子，1μm以上粒子不得多于3％；过滤后，灌装、通氮、熔封，置旋转式蒸汽灭菌器中灭菌，冷却后，包装，即得醒脑静脂肪乳注射液。
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