CN1275042C - 一种对中药生产工艺进行实时监控的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，其特征在于：它包括以下步骤：(1)预先建立各监控工艺点的四种模型：(2)在与建立模型相同的工艺点在线取样，并经过相同的预处理，实时测定近红外光谱，对得到的近红外光谱数据进行预处理；(3)根据受样近红外光谱，运用近红外工艺监测模型判断工艺状况是否正常，或(4)根据受样近红外光谱，运用近红外-指标成分定量校正模型得到受样指标成分的含量，对工艺做出初步诊断，或(5)根据受样近红外光谱，运用近红外-色谱指纹图谱相关模型，实时得到色谱指纹图谱，再根据指纹图谱工艺控制模型，分析样品整体指纹图谱相似度和图谱上各指纹区的差异，或(6)离线测定受样的色谱指纹图谱，根据得到的色谱指纹图谱和指纹图谱工艺控制模型进行工艺诊断。

Description

一种对中药生产工艺进行实时监控的方法

技术领域

本发明涉及一种对中药生产工艺进行实时监控的方法。

背景技术

现行中药生产工艺控制模式，基本上仍停留在传统的经验控制方法上，即仅针对生产工艺的温度、压力、反应时间等物理参数进行控制，很少考虑到工艺过程中的成分变化，这种控制方法属于一种粗略的间接控制模式。对于某些重要的指标成分(或有效成分)，有的还把定性鉴别和定量测定作为工艺监测的辅助手段，但也只是针对有限几个成分进行，很准反映出中药众多成分的全貌，而且分析信息反馈滞后，不能实现实时控制。这种落后的工艺控制模式直接导致了中药产品质量的不稳定，严重制约了中药产品的现代化、国际化进程。

指纹图谱技术针对中药复杂体系整体性和指纹性特点，是中药质量控制和生产工艺控制的一种有效技术手段，并已正式出现在相关指导性文件中。指纹图谱技术结合了指纹图谱整体定性和指标成分定量两种手段，可全面反映工艺过程中各类成分质和量上的变化情况，在工艺控制领域中应用该技术可以克服传统控制方法粗略、控制指标有限的缺陷。但是指纹图谱大多使用色谱技术获取，自动化程度低，需要消耗大量的时间、人力和物力，而且往往需要采样进行离线分析，不能在线应用，更不能进行实时控制，这在一定程度上限制了指纹图谱技术的在中药生产工艺上的推广应用。

近红外光谱技术是最适于实现在线分析和实时控制的成熟技术之一，已经在中药之外的其它领域，如石油、化工、烟草、食品、制药等领域得到广泛应用。近红外光谱技术测量快速、准确，能够实现原位、无损、在线测量，可快速反馈实时信息，而且操作简单、经济廉价、可以避免测量过程中可能带来的污染。在中药质量控制领域，利用近红外光谱在线定量测定指标成分已有相关的专利文献，但在中药制药工艺方面的应用尚无报道。近红外光谱技术优点十分明显，但只能反映出未经分离样品的近红外整体吸收，信息表达不够直观，且指标有限，往往只能用作工艺监测，无法做出工艺诊断。特别是在工艺复杂、成分众多的中药生产领域，比之指纹图谱技术，近红外光谱在工艺控制上不能充分体现中药体系的复杂性、指纹性特点。

综上所述，传统的中药生产控制技术有诸多不足，相比之下，指纹图谱技术和近红外光谱技术的优势十分明显，但又各自存在一定的缺陷。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种中药指纹图谱和近红外在线监测两种技术并用，可以方便地实现对中药生产工艺进行实时监控的方法。

为实现上述目的，发明采取以下技术方案：一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，包括以下步骤：

(1)预先在欲监控的各工艺点选取一组工艺状态正常的样品，经过预处理，测定该样品的近红外光谱和色谱指纹图谱，分别建立各监控工艺点的四种模型：近红外工艺监测模型、指纹图谱工艺控制模型、近红外-指标成分定量校正模型和近红外-色谱指纹图谱相关模型；

(2)在与建立模型相同的工艺点在线取样，并经过对样品相同的预处理，实时测定近红外光谱，对得到的近红外光谱进行预处理；

(3)根据受样近红外光谱，运用近红外工艺监测模型判断工艺状况是否正常，若不正常则进入步骤(4)、(5)、(6)中的一个或多个；

(4)根据受样近红外光谱，运用近红外-指标成分定量校正模型得到受样指标成分的含量，对工艺做出初步诊断，并对相关的中间工艺过程进行相应的调整后，再返回步骤(2)，若仍不正常，则进入步骤(5)、(6)中的一个或多个；

(5)根据受样近红外光谱，运用近红外-色谱指纹图谱相关模型，实时得到色谱指纹图谱，再根据指纹图谱工艺控制模型，分析样品整体指纹图谱相似度和图谱上各指纹区的差异，找到出现异常的中间工艺过程，做出相应调整后，再返回步骤(2)若仍不正常，则进入步骤(6)；

(6)离线测定受样的色谱指纹图谱，根据得到的色谱指纹图谱，运用指纹图谱工艺控制模型进行工艺诊断。

其中，所述步骤(1)和(2)中对样品的预处理包括离心、过滤、脱气和恒温处理。

其中，所述步骤(2)中对得到的近红外光谱数据进行预处理的方法包括：一阶微分、二阶微分、背景扣减、小波变换、多元散射校正、正交信号校正、归一化、标准化方法其中的一种或多种方法联合使用。

所述近红外工艺监控模型包括：建立各工艺点样品的近红外光谱训练集，形成用于受样工艺参照的“标准图谱”，采用主成分分析法、人工神经网络法、马氏距离法、SIMCA(软模型分类)法中的一种或一种以上，分析受样与“标准图谱”之间的差异，判断受样是否落入设定的差异阈值。

所述指纹图谱工艺控制模型包括：建立各工艺点样品的指纹图谱，并把成品指纹图谱分为若干功能性区域，不同区域对应于不同中间品的工艺，形成受样工艺参照的“标准图谱”，将受样的指纹图谱与“标准图谱”进行相似度比对，判断受样是否落入设定的相似度阈值。

所述近红外-指标成分定量校正模型包括：测定各工艺点样品的近红外光谱，采用高效液相色谱法，紫外-可见分光光度法、气相色谱法、薄层板扫描法中的一种或一种以上方法，对样品进行指标成分定量，运用偏最小二乘法、主成分回归法、神经网络法和校正变换矩阵法中的一种方法，得到近红外光谱与指标成分含量之间的相关性；由受样的近红外光谱得到受样的指标成分含量。

所述近红外-色谱指纹图谱相关模型包括：建立训练集近红外光谱和色谱指纹图谱，在色谱指纹图谱上选取一系列特征指纹峰，用人工神经网络法、校正变换矩阵法、主成分回归法和偏最小二乘法中的一种，得到近红外光谱与特征指纹峰峰面积的相关性，由受样的近红外光谱得到特征指纹峰的峰面积，再根据训练集样本指纹图谱的保留时间和峰宽数据模拟出一张色谱指纹图谱。

本发明由于采取以上技术方案，其具有以下优点：1、本发明把指纹图谱技术能够全面反映中药复杂体系整体性和指纹性的特点与近红外光谱技术在线测量准确，快速反馈实时信息的特点结合起来，通过预先建立中药生产过程中各个工艺点的近红外工艺监测模型、指纹图谱工艺控制模型、近红外-指标成分定量校正模型和近红外-色谱指纹图谱相关模型，实现了在中药实际生产过程中对各个工艺点的实时监控。2、本发明在实时获取近红外光谱信息后，首先使用近红外工艺监测模型，将受样近红外光谱与该工艺点的标准光谱进行比对，并判断受样工艺信息是否正常，如果正常，便可以继续下一个工艺点的监测，如果不正常再运用其它模型进行处理。这样可以节省大量时间，操作也简单。3、本发明在经近红外工艺监测模型判断不正常后，首先运用近红外-指标成分定量校正模型，得到受样指标成分的含量，对工艺做出初步诊断，并对相关的中间工艺过程进行相应的调整后，再进行取样测量。这样可以对简单的较为明显的问题进行快速诊断，提高实时监控的效率，且经济价廉。4、本发明对于信息表达不够直观，无法做出工艺诊断的问题不是直接采用离线测定色谱指纹图谱的方式，而是运用近红外-色谱指纹图谱相关模型，实时得到一张色谱指纹图谱，再根据指纹图谱工艺控制模型，分析样品整体指纹图谱相似度和图谱上各指纹区的差异，找到出现异常的中间工艺过程，做出相应的工艺调整。这一过程既利用了色谱指纹图谱可以充分反映工艺过程中各成分质和量的变化情况的优点，又避免了离线获得色谱指纹图谱需要消耗大量的时间、人力和物力的缺点，还将指纹图谱工艺控制模型也应用于在线各工艺点的实时监控中。5、本发明仅对最复杂、特殊的问题才进行离线测定受样的色谱指纹图谱，根据得到的色谱指纹图谱，运用指纹图谱工艺控制模型进行工艺诊断，从而使本发明在实现对各个工艺点进行实时控制的同时，从易到难层次分明，不但节省时间，还节省人力物力。推广本发明的工艺控制方法既能整体分析，又能表达众多精细成分；既能实现工艺监控，又能实现工艺诊断；既能离线精确定量分析，又能在线提供实时控制信息，使我国的中药生产能够使用先进的工艺控制方法，保证中药产品质量的稳定均一、安全可控。

附图说明

图1是各模型在工艺监控过程中的使用流程图

图2是基于本发明的中药生产工艺实时监控系统

图3A是46个不同批次的栀子药材煎煮液的近红外光谱叠加图

图3B是栀子提取工艺状态的SIMCA方法实时预测结果示意图

图4是用于控制“清开灵”注射液生产工艺的高效液相色谱指纹图谱

图5A是某丹参提取液的HPLC指纹图谱(谱峰未经校准)

图5B是该提取液HPLC指纹图谱经谱峰校准后，选取9个指纹峰形成的“特征指纹图谱”

图5C是用近红外-色谱指纹图谱相关模型实时预测所得的“特征指纹图谱”

具体实施方式

中药的生产工艺过程一般包括：煎煮、干燥、回流、醇沉、水沉、冷冻、静置、过滤、分离、脱炭、混配、稀释、灭菌、封装和造粒等部分或全部工艺过程，本发明与现有技术不同，其不仅要对中药制成后的产品进行监控，而且要对中药的整个生产过程中的各个工艺点进行全方位的实时监控，一旦出现质量问题，可以在各道工序及时发现，并找出问题产生的原因，及时改进，从而可以更加有效地保证整体中药产品的质量。本发明在中药生产的工艺控制中，可以选取任意一个工艺点进行近红外光谱测量，然后用建立好的对应工艺点的模型，进行比对判断，进而达到监控和解决工艺过程中存在问题的目的。

本发明建立的各监控工艺点的四种模型包括：近红外工艺监测模型、指纹图谱工艺控制模型、近红外-指标成分定量校正模型和近红外-色谱指纹图谱相关模型。四种工艺模型是本发明的核心内容，每种模型的工作过程和建立原理如下：

1、近红外工艺监控模型

建立模型的光谱数据和色谱数据都需要预处理，由于近红外测量极易受到分析环境和样本杂质的干扰，而且基质成分影响严重，有效信息往往淹没在大量的背景信息中，因此近红外光谱建模前需要进行一阶微分、二阶微分、直线扣减、多倍散射校正、正交信号校正、小波变换等手段进行特征提取，最大限度的去除冗余信息；色谱数据则往往会发生保留时间的偏差或基线漂移，需要进行基线校正和谱峰校准。

本模型是基于正常工艺状态的训练集样本建立的，相当于建立了一种用于工艺参照的“标准图谱”。本模型用于工艺监控时，实际上是把样品近红外图谱与“标准图谱”做出比较，差别越小，表明工艺状态越正常；差别越大，就表示当前工艺偏离常态越严重。

本模型的建立方法主要有马氏距离法、主成分分析法、SIMCA方法、神经网络法等等。马氏距离法是直接度量每个分析样本到训练集“标准图谱”的空间距离，用空间距离表达当前工艺与正常工艺的差别；主成分分析法是把样本变量进行线性组合降维得到样本主成分，可以直接反应出样本与正常工艺的差异；SIMCA方法基于主成分回归法，用F检验比较样本回归后的残差与训练集样本的总体残差，以判断样本工艺是否有显著性差异；神经网络法具有非线性映照能力，是用连续变化函数对正常工艺的训练集样本进行拟合，用于工艺状态的判断和预测。

2、指纹图谱工艺控制模型

建立本模型，同近红外工艺监控模型一样，其实也是在建立训练集样本的一种“标准图谱”。用于工艺控制时，需要将样品的指纹图谱与“标准图谱”进行比对，得出两者的相似度，相似度越大，说明该工艺跟正常工艺越接近。计算相似度最常用的方法是夹角余弦和相关系数法。

本模型建立过程中，除了要分析该过程成品的标准图谱，还需要在该过程不同中间步骤分析有关中间品的指纹图谱，并据此把成品指纹图谱分为若干功能性区域，不同区域对应于不同的中间品和中间工艺。

模型建立后，分析样品指纹图谱，根据该图谱与“标准图谱”相似度数值，可以对当前工艺是否正常做出判断。如果工艺异常，即在不同区域分别比较样品指纹图谱和“标准图谱”，可以判断工艺中出现异常的具体中间步骤，根据在该区域响应的相对强弱，可以获得对中间工艺进行调整的相关诊断信息。

3、近红外-指标成分定量校正模型

建立本模型，除了要测定训练集近红外光谱，还需要对训练集样品指标成分进行定量测定。主要是测定指标成分含量，通常用高效液相色谱获取，或用其它如紫外-可见分光光度法、气相色谱、薄层板扫描等分析手段。

指标成分定量，除了指标成分含量测定外，还包括受样中成分群的总量，如总黄酮、总皂苷、总生物碱等，该项测定可以用紫外-可见分光光度法进行。

指标成分如有标准品，可以对其进行精确定量；缺乏标准品的，可以通过色谱峰相对响应因子进行半定量测定，同样可以建立本模型。

本模型建立方法一般使用偏最小二乘法、主成分回归法、神经网络法和校正变化矩阵法等。主成分回归是直接对样品光谱矩阵进行正交分解，继而用浓度矩阵对被分解的正交主成分进行回归，建立光谱和浓度矩阵的回归方程；偏最小二乘法在主成分分解的基础上更进一步，不仅对光谱数据矩阵进行正交分解，而且在分解光谱矩阵的同时对浓度矩阵也进行正交分解；神经网络方法中把光谱数据矩阵作为输入矢量，把浓度矩阵作为输出矢量，以误差函数作为目标函数，调节两矢量间的连接权重以优化网络，达到预测误差最小的目的；校正变换矩阵法和主成分回归类似，但被正交分解的光谱矩阵包括待测样品的光谱。

4、近红外-色谱指纹图谱相关模型

建立本模型，即是建立近红外光谱和色谱指纹峰面积的定量校正模型。首先为了最大限度的体现特征，提高模型的预测精度，需在原指纹图谱上选取一系列指纹峰参与建模，要求该指纹峰是具备一定信噪比，是药效成分或指标成分，为了工艺控制上的直观方便，通过特征指纹峰的保留时间、峰宽、峰面积数据可以模拟出一张色谱图谱，可以看作是一张新的经过特征提取的“指纹图谱”。

建立近红外-色谱指纹图谱的算法和具体过程同上述近红外-指标成分定量校正模型的建立过程。

模型一旦建立，就可以实现工艺的在线分析和实时控制。

本发明应用时，用近红外光谱对受样进行在线扫描，首先使用近红外光谱进行实时工艺监测，对于出现异常的工艺，再用其它模型进行工艺诊断。

如图1所示，本发明在生产工艺现场的应用步骤如下：

1、在线取样，取样依次经过离心、过滤、超声和恒温处理，扫描得到近红外光谱；

2、运用近红外工艺监测模型，由受样近红外光谱可以直接得到当前工艺信息。工艺正常，则进入下一流程，否则，继续运用其它模型对工艺进行监测和诊断。

3、如果工艺出现异常，运用近红外-指标成分定量校正模型对异常工艺做出初步诊断。该模型实时给出指标成分定量(含量或浓度)信息，根据模型的反馈信息，我们可以对相关的中间工艺过程进行相应的调整。本步骤是根据指标成分含量波动对工艺做出初步诊断，针对的毕竟是少数指标成分，只能对工艺做出初步诊断，如有必要，可以继续使用其它模型对异常工艺进行深入诊断。

4、根据近红外-色谱指纹图谱相关模型，由所测得的近红外光谱实时得到色谱指纹图谱。再根据指纹图谱工艺控制模型，分析样品整体指纹图谱相似度和图谱上各指纹区的差异，由于各不同中间工艺过程对应于指纹图谱上各个不同区域，我们可以据此找到出现异常的中间工艺过程，做出相应调整。

5、步骤(4)使用的指纹图谱是由近红外光谱实时获取，指纹峰数目毕竟有限，不能完全反应样品全貌，根据需要，在某些特别重要的工艺点，需进行指纹图谱离线分析，然后再用获取的指纹图谱工艺控制模型进行工艺诊断，可以获得最深入、最全面的工艺信息。

下面是一些具体实施实例：

实施例一

如图2所示，完整的工艺控制系统可以实现如下四个功能：在线取样和分析；模型建立和维护；信息处理和工艺自动控制；

其中在线取样和分析包括在线取样、减压、过滤、恒温、脱气等，分析则包括利用光纤传感器设备在线监测，以及利用色谱、光谱等技术离线分析；

其中模型建立和维护包括建立四种模型用于工艺控制，还可以根据反馈结果进行模型重建和自动更新；

其中信息处理，是指量测数据通过模型处理，最后反馈出工艺信息；

其中工艺自动控制，包括温度、压力、pH值传感器、各种控制阀门状态等工艺参数的自动控制；

本控制系统需要一台近红外光谱仪、一台高效液相色谱仪、一台高性能计算机、按照一定算法规则编制的软件模型和其它有关的信息处理软件，以及相应的自动控制传感设备就可以实现。

实施例二

如图3A、图3B所示，是近红外工艺监控模型用于栀子煎煮工艺的实例，具体步骤如下：

1、栀子药材干燥、粉碎，等重量称取46份，加入甲醇，超声提取。其中33份样本的溶剂加入量、超声时间、前处理方式、提取方式完全一致，视为正常生产工艺，后13个样本各有不同，视为异常工艺；

2、按同样的条件进行提取、取样、过滤、恒温，并依次测量近红外光谱；

3、测量光谱数据依次通过标准化、多元散射校正、一阶微分和小波滤噪处理。选取正常工艺的前20个样本作为训练集，建立SIMCA模型，选用97％置信度设置控制限，超出控制限的则认为工艺异常；

4、用所建模型预测剩余26个样本的工艺状态，发现了其中后13个样本工艺异常，跟实际情况完全吻合。

实施例三

如图4所示，是利用本发明中色谱指纹图谱模型监测“清开灵”注射液生产工艺的实例。图中显示的是“清开灵”注射液成品的指纹图谱，通过分析各指纹峰的相对响应强度、各峰群响应比例、总体的相似度以及指标成分的定量分析结果，对清开灵生产工艺进行监测和调整。具体步骤如下：

1、在相同操作条件下，用高效液相色谱获取不同厂家“清开灵”注射液成品指纹图谱，根据统计学原理生成对照指纹图谱；

2、按照来源不同，把色谱指纹图谱分为不同的功能性指纹区，主要有四个，分别对应于栀子、金银花、板蓝根、黄芩苷四种药材相关的中间工艺过程；

3、比较分析目标工艺成品指纹图谱与对照指纹图谱，设定相似度阈值(本实例中设定为0.90)，相似度超过该阈值，则该工艺正常，产品质量合格；否则表明“清开灵”生产工艺出现异常；

4、发现工艺异常后，比较目标工艺指纹图谱与对照指纹图谱，通过不同指纹区域的相对响应强弱，并结合栀子苷、黄芩苷、腺苷、尿苷、栀子苷、胆酸、绿原酸等指标成分的定量结果，分析异常工艺发生的原因，并得出相应的解决办法；

5、本申请人应用本发明，有效的监测了八个“清开灵”生产厂家的生产工艺，发现了工艺中的不合理部分并加以调整，最后使各厂家产品全部合格。

实施例四

本实施例是本发明用于工艺控制的色谱指纹图谱和近红外预测所得色谱指纹图谱的实施例。其中图5A是某丹参提取液的HPLC指纹图谱(谱峰未经校准)，图5B是该提取液HPLC指纹图谱经谱峰校准后，选取9个指纹峰形成的“特征指纹图谱”，图5C是用近红外-色谱指纹图谱相关模型实时预测所得的“特征指纹图谱”，图5B和图5C是根据色谱保留值和峰面积的模拟色谱显示(由于32min保留时间处峰响应过大，故没有显示全谱)，从中可以发现预测结果与真实结果高度类似，说明近红外-色谱指纹图谱相关模型预测效果令人满意，

实现该实例步骤如下：

1、某药厂工艺现场采样，得到丹参水提工艺过程中的35个样本，各样本经过统一离心、过滤后，分别在相同条件下测定HPLC指纹图谱和近红外光谱；

2、任选20个样本用作训练集，另15个样本作为预测集，挑选HPLC指纹图谱中信噪比最大的9个峰作为特征指纹峰用于建模，各样本近红外测量数据通过小波变换进行滤噪和特征提取；

3、用校正变换矩阵法，建立近红外——色谱指纹图谱相关模型；

4、用所得相关模型得出各预测集样本的9个峰面积值。预测结果如下表1所示，显示的是本模型对一个预测集样品的预测结果，最后一栏是所有15个预测集样本全部据测误差的平均值。通过预测峰面积和实测峰面积的比较，发现预测效果较好，预测相对误差一般小于10％。

5、利用峰面积和色谱峰宽数据，模拟绘出色谱指纹图谱(如图5C所示)。

6、利用预测得到的色谱峰面积数据以及模拟指纹图谱，可以直观、快捷地应用于丹参提取过程的工艺控制中。

                            表1一个预测集样本峰面积的真实值和预测值列表

                                及预测集全体样本预测结果相对误差平均值

峰号	1	2	3	4	5	6	7	8	9
										保留时间min	6.84	12.29	25.97	27.65	28.77	29.46	31.61	32.12	33.09
真实峰面积	1347.6	576.93	1280.7	1623.8	2525.4	2771.2	31471	871.78	1945.2
										预测峰面积	1370.9	543.31	1347.7	1585.4	2299.5	2523.4	29158	891.82	1781.1
相对误差％	1.73	-5.83	5.23	-2.36	-8.95	-894	-7.35	2.30	-8.44
										全部预测集平均相对误差	0.22	-11.8	2.58	3.62	0.82	-1.36	0.33	2.84	-4.56

以上实例是对本发明的举例说明，而不是限制本发明。以上实例大都集中于药材提取工艺，但在实际应用中，整个中药生产过程，包括药材的质量控制、药材的前处理、浸泡、提取、纯化、浓缩、干燥、冷冻、过滤、混合、稀释、贮存等全部过程都可以应用本发明。

Claims (13)

1、一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，其特征在于：它包括以下步骤：

(1)预先在欲监控的各工艺点选取一组工艺状态正常的样品，经过预处理，测定该样品的近红外光谱和色谱指纹图谱，分别建立各监控工艺点的四种模型：近红外工艺监测模型、指纹图谱工艺控制模型、近红外—指标成分定量校正模型和近红外—色谱指纹图谱相关模型；

(2)在与建立模型相同的工艺点在线取样，并经过对样品相同的预处理，实时测定近红外光谱，对得到的近红外光谱数据进行预处理；

(3)根据受样近红外光谱，运用近红外工艺监测模型判断工艺状况是否正常，若不正常则进入步骤(4)、(5)、(6)中的一个或多个；

(4)根据受样近红外光谱，运用近红外—指标成分定量校正模型得到受样指标成分的含量，对工艺做出初步诊断，并对相关的中间工艺过程进行相应的调整后，再返回步骤(2)，若仍不正常，则进入步骤(5)、(6)中的一个或多个；

(5)根据受样近红外光谱，运用近红外—色谱指纹图谱相关模型，实时得到色谱指纹图谱，再根据指纹图谱工艺控制模型，分析样品整体指纹图谱相似度和图谱上各指纹区的差异，找到出现异常的中间工艺过程，做出相应调整后，再返回步骤(2)若仍不正常，则进入步骤(6)；

(6)离线测定受样的色谱指纹图谱，根据得到的色谱指纹图谱，运用指纹图谱工艺控制模型进行工艺诊断。

2、如权利要求1所述的一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的预处理包括离心、过滤、脱气和恒温处理。

3、如权利要求1所述的一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，其特征在于：所述步骤(2)中对得到的近红外光谱数据进行预处理的方法包括：一阶微分、二阶微分、背景扣减、小波变换、多元散射校正、正交信号校正、归一化、标准化方法其中的一种或多种方法联合使用。

4、如权利要求1或2或3所述的一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，其特征在于：所述近红外工艺监控模型包括建立各工艺点样品的近红外光谱训练集，形成用于受样工艺参照的“标准图谱”，采用主成分分析法、人工神经网络法、马氏距离法、SIMCA法中的一种或一种以上，分析受样与“标准图谱”之间的差异，判断受样是否落入设定的差异阈值。

5、如权利要求1或2或3所述的一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，其特征在于：所述指纹图谱工艺控制模型包括建立各工艺点样品的指纹图谱，并把成品指纹图谱分为若干功能性区域，不同区域对应于不同中间品的工艺，形成受样工艺参照的“标准图谱”，将受样的指纹图谱与“标准图谱”进行相似度比对，判断受样是否落入设定的相似度阈值。

6、如权利要求4所述的一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，其特征在于：所述指纹图谱工艺控制模型包括建立各工艺点样品的指纹图谱，并把成品指纹图谱分为若干功能性区域，不同区域对应于不同中间品的工艺，形成受样工艺参照的“标准图谱”，将受样的指纹图谱与“标准图谱”进行相似度比对，判断受样是否落入设定的相似度阈值。

7、如权利要求1或2或3或6所述的一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，其特征在于：所述近红外—指标成分定量校正模型包括测定各工艺点样品的近红外光谱，采用高效液相色谱法，紫外—可见分光光度法、气相色谱法、薄层板扫描法中的一种或一种以上方法，对样品进行指标成分定量，运用偏最小二乘法、主成分回归法、神经网络法和校正变换矩阵法中的一种方法，得到近红外光谱与指标成分含量之间的相关性；由受样的近红外光谱得到受样的指标成分含量。

8、如权利要求4所述的一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，其特征在于：所述近红外—指标成分定量校正模型包括测定各工艺点样品的近红外光谱，采用高效液相色谱法，紫外—可见分光光度法、气相色谱法、薄层板扫描法中的一种或一种以上方法，对样品进行指标成分定量，运用偏最小二乘法、主成分回归法、神经网络法和校正变换矩阵法中的一种方法，得到近红外光谱与指标成分含量之间的相关性；由受样的近红外光谱得到受样的指标成分含量。

9、如权利要求5所述的一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，其特征在于：所述近红外—指标成分定量校正模型包括测定各工艺点样品的近红外光谱，采用高效液相色谱法，紫外—可见分光光度法、气相色谱法、薄层板扫描法中的一种或一种以上方法，对样品进行指标成分定量，运用偏最小二乘法、主成分回归法、神经网络法和校正变换矩阵法中的一种方法，得到近红外光谱与指标成分含量之间的相关性；由受样的近红外光谱得到受样的指标成分含量。

10、如权利要求1或2或3或6或8或9所述的一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，其特征在于：所述近红外—色谱指纹图谱相关模型包括建立训练集近红外光谱和色谱指纹图谱，在色谱指纹图谱上选取一系列特征指纹峰，用人工神经网络法、校正变换矩阵法、主成分回归法和偏最小二乘法中的一种，得到近红外光谱与特征指纹峰峰面积的相关性，由受样的近红外光谱得到特征指纹峰的峰面积，再根据训练集样本指纹图谱的保留时间和峰宽数据模拟出一张色谱指纹图谱。

11、如权利要求4所述的一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，其特征在于：所述近红外—色谱指纹图谱相关模型包括建立训练集近红外光谱和色谱指纹图谱，在色谱指纹图谱上选取一系列特征指纹峰，用人工神经网络法、校正变换矩阵法、主成分回归法和偏最小二乘法中的一种，得到近红外光谱与特征指纹峰峰面积的相关性，由受样的近红外光谱得到特征指纹峰的峰面积，再根据训练集样本指纹图谱的保留时间和峰宽数据模拟出一张色谱指纹图谱。

12、如权利要求5所述的一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，其特征在于：所述近红外—色谱指纹图谱相关模型包括建立训练集近红外光谱和色谱指纹图谱，在色谱指纹图谱上选取一系列特征指纹峰，用人工神经网络法、校正变换矩阵法、主成分回归法和偏最小二乘法中的一种，得到近红外光谱与特征指纹峰峰面积的相关性，由受样的近红外光谱得到特征指纹峰的峰面积，再根据训练集样本指纹图谱的保留时间和峰宽数据模拟出一张色谱指纹图谱。

13、如权利要求7所述的一种对中药生产工艺进行实时监控的方法，其特征在于：所述近红外—色谱指纹图谱相关模型包括建立训练集近红外光谱和色谱指纹图谱，在色谱指纹图谱上选取一系列特征指纹峰，用人工神经网络法、校正变换矩阵法、主成分回归法和偏最小二乘法中的一种，得到近红外光谱与特征指纹峰峰面积的相关性，由受样的近红外光谱得到特征指纹峰的峰面积，再根据训练集样本指纹图谱的保留时间和峰宽数据模拟出一张色谱指纹图谱。

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