CN1257860A

CN1257860A - 酮基布洛芬的合成方法

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Publication number: CN1257860A
Application number: CN 99116808
Authority: CN
Inventors: 陈芬儿; 刘继东
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 1999-08-20
Publication date: 2000-06-28
Anticipated expiration: 2019-08-20
Also published as: CN1115320C

Abstract

本发明提供一种酮基布洛芬的合成方法,以间甲基苯酸为起始原料,经氯化、付－克反应、卤化、氰化,α－单甲基化生成2－(3－苯甲酰基苯基)丙腈,继而经碱水解、酸化,即得酮基布洛芬,总收率为58%。本发明原料易得,反应条件温和,操作简便,产品收率高且质佳。

Description

酮基布洛芬的合成方法

本发明属医药化工技术领域，是一种酮基布洛芬的合成方法。

通常以间甲基苯甲酸为起始原料经3-氰甲基二苯甲酮合成酮基布洛芬的方法有直接甲基化方法和间接甲基化方法。法国专利2367728，2422619，西德专利2744833，英国专利1515640，2021562，比利时专利616253，833266，837624等描述的直接甲基化法，但其不足之处除生成主产物2-(3-苯甲酰基)苯丙腈(V)外，还生成一定量的双甲基化产物，两者物化性质十分相近，分离困难而影响酮基布洛芬的质量，以间甲基苯甲酸为原料总收率低于30％。美国专利3641127，南非专利00524等描述的间接甲基化法，虽可避免双甲基化产物形成，但反应步骤长，无水条件要求苛刻，使用价格昂贵的甲基化试剂碘甲烷，三废污染严重。生产成本高，总收率仅35％左右。

本发明的目的在于提出一种总收率高，避免严重三废污染的以间甲基苯甲酸为起始原料合成酮基布洛芬的方法。

本发明提出的合成酮基布洛芬的方法，以间甲基苯甲酸为起始原料，其合成路线如下：

化合物(III)中的X为Cl或Br。

其中(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的结构式分别为酮基布洛芬、3-甲基二苯甲酮、3-卤甲基二苯甲酮、3-氰甲基二苯甲酮和2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈。对应于上述合成路线，具体步骤即为：a)以间甲基苯甲酸经氯化，付-克反应一锅反应生成化合物(II)；b)由步骤a)得到化合物(II)经侧链卤化反应生成化合物(III)；c)由步骤b)得到化合物(III)经氰化反应生成化合物(IV)；d)由步骤c)得到化合物(IV)经α-甲基化反应生成化合物(V)；e)由步骤d)得到化合物(V)经水解反应生成酮基布洛芬(I)。

本合成方法的各个步骤具体描述如下：

步骤a)：间甲基苯甲酸与氯化剂以1∶1.1～1.5摩尔比在苯中回流4～5小时形成间甲基苯甲酰氯，此中间体不经分离，冷却后直接加入无水三氯化铝进行一锅付-克反应。反应结束后，倒入冰中进行分解，减压蒸镏，制得化合物(II)。(II)也不蒸馏直接用于下一步反应。所用氯化剂可为三氯化磷、三氯氧磷和五氯化磷，优选的氯化剂为五氯化磷和三氯化磷。

步骤b)：将化合物(II)与卤化剂偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰在溶剂存在下于回流温度进行卤化反应，制得化合物(III)。其中，化合物(II)和卤代剂的摩尔比可为1∶1～1.5，优选的摩尔比为1∶1.2。卤化剂可为氯气、硫酰氯、溴素、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。最好是氯气、硫酰氯或溴素。合适的溶剂可为四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氯乙烯或1，1，2，2-四氯乙烷。优选的溶剂为：如以氯气或溴素作卤化剂时，则首选1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氯乙烯和1，1，2，2-四氯乙烷；若以NCS、硫酰氯和NBS作卤化剂时，则选择四氯化碳。

步骤c)：在相转移催化剂或无相转移催化剂存在下化合物(III)与氰化钾或氰化钠的氰化反应可在溶剂中进行而制得化合物(IV)。适合的溶剂为乙腈、水、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。优选的溶剂是苯/水，甲苯/水，乙腈/水。氰化反应的温度以回流温度为好。在氰化反应中加入催化量的相转移催化剂可缩短反应时间，提高收率。所用的相转移催化剂可为聚乙二醇类(A)和季铵盐类(B)。

A：HO(CH₂CH₂O)nH (平均分子量200～4000)

B：

式中R₁，R₂，R₃为C₁-C₁₂相同烷基或不同烷基，R₄为C₁-C₈烷基或苄基；Y为Cl，Br，F。

优选的相转移催化剂为聚乙二醇400、聚乙二醇600、苄基三乙基氯化铵或新洁尔灭。化合物(III)与相转移催化剂摩尔比为1∶0.001～0.1，优选的摩尔比为1∶0.005～0.1。

步骤d)：化合物(IV)与碳酸二甲酯(DMC)在无机碱中加入相转移催化剂或不加相转移催化剂，高选择性地进行α-单甲基化反应，制得关键中间体(V)。无机碱可为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸锂和无水碳酸铯等，最合适的碱为无水碳酸钾。化合物(IV)、DMC和无水碳酸钾的摩尔比为1∶1～20∶1～4。三者优选的摩尔比为1∶16～19∶1.5～2.5。反应温度以160～200℃为好，优选的温度为170～190℃。反应控制时间为0.5～8小时。化合物(IV)与碳酸二甲酯进行的相转移催化剂反应使用的相转移催化剂可为聚乙二醇类(A)和季铵盐类(B)。

A：HO(CH₂CH₂O)nH (平均分子量200～4000)

B：

优选的催化剂为聚乙二醇400和新洁尔灭。化合物(IV)与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.1。

步骤e)：将中间体(V)溶于甲苯或二甲苯溶剂中以45％氢氧化钠水溶液(w/v)于110～135℃回流水解1.5～3小时，冷却，析出大量的白色固体(I)的钠盐，再用冰乙酸或甲酸酸化得(I)。其中(V)水解后分离出的固体(I)钠盐，需用甲苯或二甲苯溶剂反复洗涤至固体无色，得纯(I)钠盐。然后将其固体溶于去离子水中，在0～5℃用冰乙酸或甲酸调至pH3～4，即析出白色固体(I)，无须重结晶即可得到精品，质量可达到英国药典23版标准。

本发明由间甲基苯甲酸经氯化，付-克两步一锅反应生成化合物(II)，收率达90～95％；(II)经卤化反应以90～93％收率生成化合物(III)；化合物(III)经氰化反应生成化合物(IV)，收率达85～90％；用碳酸二甲酯作甲基化试剂直接使(IV)进行甲基化反应生成化合物(V)，收率90％，无双甲基化物生成(经GC和¹HNMR测定表明)；(V)经水解生成酮基布洛芬(I)，收率90～95％。按本发明所述方法，从间甲基苯甲酸计算，合成酮基布洛芬的总收率为大于58％，含量≥98.5％(HPLC测定)。

本发明的优点在于：原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、成本低、三废污染少，与现有技术相比总收率提高了25％左右，产品质佳，适合工业化生产。

实施例：一、3-甲基二苯甲酮(II)的制备

实例1 将间甲基苯甲酸(136g，1mol)，无水苯(443ml，5mol)和五氯化磷(1.1mol)置反应瓶中，搅拌回流4小时后，加入无水三氯化铝(160g，1.2mol)，继续搅拌回流8小时，反应毕。将反应物倒入冰水中，分出有机层，水层用苯提取，合并苯层，回收苯后，减压蒸馏，收集bp180～182℃/14～15mmHg馏分，得淡黄色油状物(II)185g，收率94％。

实例2 将间甲基苯甲酸(136g，1mol)，无水苯(430ml，5mol)和三氯化磷(164g，1.1mol)回流5小时后，加入无水三氯化铝(160g，1.2mol)，继续搅拌回流8.5小时，冷却至室温。将反应物倒入冰水中，分出有机层，水层用苯提取数次，合并苯层，回收苯后，减压蒸馏，收集bp164～168℃/8mmHg馏分，得无色液体181g，收率90％。二、3-卤甲基二苯甲酮(III)的制备

实例3 将3-甲基二苯甲酮(170g，0.87mol)，无水四氯化碳(600ml)和偶氮二异丁腈(0.5g)置反应瓶中，搅拌回流后，在300或400W灯泡照射下，滴加溴素(168g，1.05mol)，8小时滴毕，回收四氯化碳后，冷却至室温，析出固体，用石油醚洗涤，于40～45℃干燥，得类白色粉末3-溴甲基二苯甲酮253g，收率92％，mp58～62℃。

实例4 将3-甲基二苯甲酮(170g，0.87mol)，无水四氯乙烯(550ml)和过氧化苯甲酰(1.5g)置反应瓶中，搅拌回流后，滴加硫酰氯(129g，0.96mol)，4.5小时滴毕，继续搅拌2小时，减压回收四氯乙烯，冷却至室温，析出固体，用石油醚洗涤，于40℃干燥，得类白色粉末3-氯甲基二苯甲酮207g，收率90％，mp45～55℃。

实例5 将3-甲基二苯甲酮(200g，1.02mol)，N-溴代丁二酰亚胺(187g，1.05mol)，无水四氯化碳(700ml)和偶氮二异丁腈(1.5g)置反应瓶中，搅拌回流13小时。过滤，滤液回收四氯化碳，冷却至室温，析出固体，用乙醇/水(4∶1，V/V)重结晶，得白色结晶性粉末3-溴甲基二苯甲酮253g，收率92％，mp55～62℃。三、3-氰甲基二苯甲酮(IV)的制备

实例6 将3-氯甲基二苯酮(231g，1mol)，甲苯(45ml)置反应瓶中，搅拌回流待3-溴甲基二苯酮全溶后，滴加氰化钾(78g，1.2mol)溶在水(220ml)的溶液，0.5小时滴毕，搅拌12小时。冷却至室温分出有机层，水层用甲苯提取几次，合并有机层，水洗，回收甲苯后，减压蒸馏，收集bp221～226℃/3mmHg馏分，放置固化研碎，于45℃干燥，得白色粉末188.3g，收率88％，mp58～60℃。

实例7 将3-溴甲基二苯酮(275g，1mol)，苯(600ml)置反应瓶中，搅拌回流成均相后，滴加氰化钾(61.3g，1.25mol)溶在水(200ml)中，1.5小时滴毕，搅拌15小时。冷却至室温，分出有机层，水层用苯提取3～4次，合并有机层，水洗，回收苯后，减压蒸馏，收集bp176～182℃/0.15mmHg馏分，放置固化研碎，于45℃干燥，得白色粉末188.3g，收率90％，mp59～62℃。

实例8 将3-溴甲基二苯酮(275g，1mol)，甲苯(550ml)，聚乙二醇600(2g)置反应瓶中，搅拌回流后，滴加氰化钾(78g，1.2mol)溶在水(210ml)的溶液，2小时滴毕，搅拌回流7.5小时，冷却至室温，向反应混合物中加入水150ml，于室温搅拌15分钟，静置，分出有机层，水层用甲苯提取3～4次，合并有机层，水洗，回收甲苯后，减压蒸馏，收集bp220～225℃/3mmHg馏分，放置固化研碎，于35～45℃干燥，得白色粉末190g，收率88.7％，mp59～62℃。四、2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈(V)的制备

实例9 将3-氰基二苯甲酮(214g，1mol)，碳酸二甲酯(1.44kg，16mol)和无水碳酸钾(162g，1.8mol)置耐压反应器中，于170℃搅拌4小时。冷却至室温，过滤，回收碳酸二甲酯后，减压蒸馏，收集bp202～204℃/5mmHg馏分，放置固化研碎，于35～40℃干燥，得类白色粉末194g，收率85％，mp52～54℃。

实例10 将3-氰基二苯甲酮(214g，1mol)，碳酸二甲酯(1.44kg，16mol)和无水碳酸钾(162g，1.8mol)和聚乙二醇400(3g)置耐压反应器中，于190℃搅拌2.5小时。冷却至室温，过滤，回收碳酸二甲酯后，减压蒸馏，收集bp204～205℃/6mmHg馏分，放置固化研碎，于35～40℃干燥，得白色粉末205g，收率90％，mp52～54℃。五、酮基布洛芬(I)的合成

实例11将2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈(228g，1mol)，甲苯(450ml)置反应瓶中。滴加氢氧化钠(48g，1.2mol)溶在水(48ml)溶液，搅拌回流6小时，冷却至5℃析出大量白色固体，向反应混合物中加入甲苯(200ml)搅拌15分钟，过滤，用甲苯洗涤固体至完全为白色为止，抽干。将其固体溶于去离子水(500ml)中，冷却至0～5℃搅拌下滴加冰乙酸至pH3～4(滴加时间为2.5小时，析出大量白色固体于0～5℃放置5小时，过滤，用去离子水洗至溶液pH6左右，于60℃干燥至恒重，得白色粉末241g，收率95％，mp95～96℃，HPLC测定值含量99.78％。元素分析(C₁₆H₁₄O₃)，计算值C：75.57％，H：5.55％；实测值C：75.46％，H：5.60％。IR(KBr)：2500～3300，1700，1655，1290，1230，970，715，690cm^-1。¹HNMR(CDCl₃)：1.52(d，J＝7.0Hz，3H)，3.77(q，J＝7.0Hz，1H)，7.29～7.80(m，9H)，11.5(brs，1H)。

本发明不限于上述实例。

Claims

1.一种合成酮基布洛芬(I)的方法

其特征在于：

a)以间甲基苯甲酸经氯化，付-克反应一锅反应生成化合物(II)：

b)由步骤a)得到的化合物(II)经侧链卤化反应生成化合物(III)：

式中X为Cl，Br

c)由步骤b)得到化合物(III)经氰化反应生成化合物(IV)：

d)由步骤c)得到化合物(IV)经α-甲基化反应生成化合物(V)：

e)由步骤d)得到化合物(V)经水解反应生成酮基布洛芬化合物(I)。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(V)用45％氢氧化钠水溶液(w/v)在甲苯或二甲苯中于110～135℃水解1.5～3小时制成酮基布洛芬钠盐，再用冰乙酸或甲酸酸化成(I)。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于化合物(V)水解后分离出固体(I)钠盐，再用甲苯或二甲苯洗涤制成纯(I)钠盐。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于纯(I)钠盐溶于去离子水后，用冰乙酸或甲酸调至pH3～4制成精品(I)。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(IV)与碳酸二甲酯(DMC)在无机碱中加入相转移催化剂或不加相转移催化剂进行α-甲基化反应。

6.如权利要求1或5所述的方法，其特征在于无机碱是无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸锂和无水碳酸铯之一种。

7.如权利要求5所述的方法，其特征在于化合物(IV)，DMC和无机碱的摩尔比为1∶5～20∶1.5～8。

8.如权利要求5所述的方法，其特征在于反应温度160～200℃，反应时间控制在0.5～8小时。

9.如权利要求1或5所述的方法，其特征在于相转移催化剂为聚乙二醇类(A)和季铵盐类(B)。

A：HO(CH₂CH₂O)nH (平均分子量300～6000)

B：

式中R₁，R₂，R₃为C₁-C₁₂相同烷基或不同烷基，R₄为C₁-C₈烷基或苄基；

Y为Cl，Br，F。

10.如权利要求1或5所述的方法，其特征在于化合物(IV)和相转移催化剂摩尔比为1∶0.001～0.1。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(III)与氰化钾或氰化钠在相转移催化剂或不同相转移催化剂下在溶剂中进行氰化反应。

12.如权利要求1或者11所述的方法，其特征在于反应溶剂为乙腈或乙腈/水，甲苯或甲苯/水，苯或苯/水，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜。

13.如权利要求11所述的方法，其特征在于相转移催化剂与权利要求9所述的相转移催化剂完全相同。

14.如权利要求11所述的方法，其特征在于化合物(III)与相转移催化剂摩尔比为1∶0.001～0.1。

15.如权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(II)与卤化剂偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰在溶剂存在下于回流温度下进行卤化反应。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于卤化剂为N-氯代丁二酰亚胺、氯气、N-溴代丁二酰亚胺、溴素、硫酰氯之一种。

17.如权利要求15所述的方法，其特征在于化合物(II)与卤化剂的摩尔比为1∶1～1.5。

18.如权利要求15所述的方法，其特征在于溶剂为四氯乙烯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷。

19.如权利要求1所述的方法，其特征在于间甲基苯甲酸与氯化剂以1∶1.1～1.5摩尔比在苯中回流反应4～5小时后不经分离，直接加入无水三氯化铝进行一锅付-克反应。

20.如权利要求1和19所述的方法，其特征在于氯化剂为三氯化磷、三氯氧磷和五氯化磷之一种。