CN1252273A - 硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用 - Google Patents
硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1252273A CN1252273A CN 99121819 CN99121819A CN1252273A CN 1252273 A CN1252273 A CN 1252273A CN 99121819 CN99121819 CN 99121819 CN 99121819 A CN99121819 A CN 99121819A CN 1252273 A CN1252273 A CN 1252273A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chromium
- selenomethionine
- sulphanylureas
- blood sugar
- sugar lowering
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明将具有多种生物学功能的硒代蛋酸铬与治疗糖尿病基本药物磺脲类合成的新一代磺脲类降血糖药,由硒代蛋氨酸铬的甲基与磺脲类药左侧链苯环上的甲基或甲氧基及与苯环直接连接实现创新药的制备,新一代磺脲类降血糖药比磺脲类第二代降糖药具有胰腺靶向性传递铬、硒微量元素和增加药物在胰腺的到达分布性,并具有强抗氧化性、提高机体免疫功能、提高药效与减轻副作用及不良反应等多种生物效应,是治疗糖尿病的磺脲类第三代降糖药。
Description
本发明阐述硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用,并具体地阐述由硒代蛋氨酸铬与磺脲类合成新的磺脲类降血糖药的实施方法和临床应用。本发明属于创新药技术领域。
众所周知,治疗糖尿病的口服降糖西药主要是磺脲类降糖药与双胍类降糖药两大类。目前,世界各国治疗糖尿病主要是使用已有20年余历史的磺脲类第二代降血糖药。但是,由于磺脲类第二代降糖药仍然存在有低血糖、损害心血管、肝、肾功能等副作用,因此临床应用受到多方面限制和不便。针对磺脲类药第二代降血糖药存在的缺陷和不足,本发明采用发明人创造的对糖尿病防治有特殊生物效应的硒代蛋氨酸铬[《硒代蛋氨酸铬的制备和应用》(专利申请号98120472.4)与磺脲类药合成新的磺脲类降血糖药,克服了磺脲类药存在的缺陷和不足,完成了创新磺脲类降血糖药的发明。
因此,本发明的第一个目的是,将对糖尿病的治疗和预防具有多种生物学功能的硒代蛋氨酸铬与临床治疗糖尿病疗效确切的磺脲类降血糖药通过化学方法合成新的磺脲类降血糖药,提供一种治疗糖尿病的磺脲类第三代降血糖药——硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药。
本发明的第二个目的是,提供一种具有胰腺靶向性传递人体必需的微量元素三价铬和硒及磺脲类药,增加其在胰腺的到达分布性,提高药物对胰岛β细胞的有效作用,减少初始口服药量,降低副作用危害。
本发明的第三个目的是提供一种具有补铬和硒,增加胰岛素的活性,并具有强抗氧化作用的硒代蛋氨酸铬清除和抑制体内、特别是胰岛内的自由基的损害,防治糖尿的发生和发展,对本发明人提出的“自由基介导型糖尿病”进行病因治疗及糖尿病并发症的预防。
一、本发明的依据是,根据磺脲类第二代降血糖药的左侧链苯环上都有一个甲基或甲氧基,可以与硒代蛋氨酸铬实现连接的合成途径,并且不影响原药的制法。在本发明中不受磺酰脲类药合成路线的限制,而是将磺酰脲第二代降糖药分成二个以上中间体,更有利于硒代蛋氨酸铬与甲基或甲氧基的连接反应,还可以在保护苯环上的有效基团的条件下,由硒代蛋氨酸铬的甲基直接连接在苯环上,其位置可以在苯环基团的邻位或间位,是本发明实现磺酰脲类第三代创新药的技术特征之一;第二个技术特征是,硒代蛋氨酸铬与磺酰脲类第二代降血糖药的合成是通过磺脲类药的左侧链,即在甲磺酰胺的合成工艺之前中间体上的左侧链甲基或甲氧基上实现创新。其方法可以是与甲基连接:其方法也可以是与甲氧基连接:
另外,可以将甲基直接与磺脲类药的苯环连接,还可以先制备SeCH2Br与苯环甲基连接,再与硒代蛋氨酸铬连接,而在合成过程中可将磺酰脲类第二代药分成二个以上的中间体,不影响原药的降血糖活性,并且简化了合成工艺,还可避免原料药的浪费。
二、硒代蛋氨铬的制备和生物学效应
(一)硒代蛋氨酸的制备
现代生物化学中,硒取代硫如何命名尚无规则。本发明中将硒取代含硫氨基酸的硫,均用“代”表示。
1.Na/liqNH3法制备硒代蛋氨酸,再与Cr(III)生成盐:采用硒一苄基硒代高半胱氨酸通过Na/LiqNH3还原切除苄基再甲基化得到硒代蛋氨酸。
由于现在用化学方法合成氨基酸,得到的是消旋混合物,因而酶促方法对于制备L-硒代蛋氨酸是非常有用的了。
(二)硒代蛋氨酸铬的合成
利用酸碱反应,可生成硒代蛋氨酸铬盐,其中三价铬的无机物可以是Cr(OH)3、CrCl3和醋酸铬(Cr+3)。例如:
(三)硒代蛋氨酸铬的生物学功能与临床应用
1.补充人体生命金属元素铬、硒:铬与糖、脂代谢相关,近年来硒对于糖尿病的影响也证明具有重要作用,因此补充三价铬和有机硒不仅有利于糖尿病的治疗,也具有预防糖尿病的发生和发展的重要作用。
2.强抗氧化剂:临床和实验研究证明,由铬、硒和蛋氨酸组成的化合物,具有强抗氧化性,尤其对胰腺的自由基可抑制其产生并有清除作用,对糖尿病人的机体免疫水平、防治磺酰脲类药对肝、肾、心血管的损害有明显的作用。
3.胰腺靶向性给药机理:胰腺在合成消化酶时需大量氨基酸,而L-硒代蛋氨酸铬具有明显的胰腺靶向性,在给药后25~30分钟,硒代蛋氨酸铬在胰脏中的量比在肝脏中高7~8倍,丙基硫脲嘧啶增强胰腺对硒代蛋氨酸铬的吸收。因此,硒代蛋氨酸铬作为靶向载体对提高磺脲类降血糖药效具有意想不到的效果。
4.对胰岛素的影响:硒代蛋氨酸铬对胰岛素的结构和功能,对胰岛素靶组织状态均有明显作用,其作用机理可能是铬和硒与胰岛素及线粒体膜受体之间形成三元复合物而促进胰岛素发挥作用,是葡萄糖耐量因子(GTF)的中心性成分。
三、磺脲类降糖药和临床应用
(一)磺脲类降糖药的降糖机理
1.刺激胰岛β细胞及时分泌胰岛素:人们发现,应用此类药物后血浆胰岛素可升高,还可刺激胰岛β细胞增生。磺脲类药的主要作用是加强对胰岛的刺激作用。
2.增加周围组织对胰岛素的敏感性:增加机体组织细胞上的胰岛素的敏感性;增加机体组织细胞上的胰岛素受体数量,并加强两者之间的亲和力,而使胰岛素结合能力增加,因此,可增强体内已存在胰岛素的作用。
3.其他作用:抑制肝糖原异生,减少肝糖原输出,使空腹血糖下降;抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素和抑制δ细胞分泌生长抑素。
(二)磺脲类的副作用
1.低血糖:所有磺脲类降糖药都可致患者低血糖,对于肝、肾功能不全者更易发生低血糖。
2.其他不良反应:主要表现在皮肤过敏;胃肠不适;血液系统障碍等。
(三)常用的磺脲类降糖药
1.国家基本药物:列为国家基本药物的磺脲类第二代降糖药有格列苯脲(优降糖)、格列吡嗪(美吡达)、格列齐特(达美康)、格列喹酮(糖适平);
2.第一代磺脲类降糖药:甲磺丁脲(甲糖宁)、氯磺丙脲等;
3.第二代磺脲类降糖药:格列波脲(克糖利)、格列美脲、格列辛脲、格列派特、格列索脲及格列甲嗪。
以上常用的磺脲类降糖药的结构左侧链苯环上亦都有一个甲基或甲氧基,与硒代蛋氨酸铬都可以通过甲基或甲氧基连接合成新的磺脲类降血糖药。因此,本发明不受国家基本药物规定和临床应用的限制,可以创新出更多的系列磺脲类降血糖药物。
四、硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药
(一)硒代蛋氨酸铬与磺脲类降血糖药的合成:
1.硒代蛋氨酸铬:是以Cr(III)为中心形成6配位的化合物,由三个硒代蛋氨酸与一个三价铬形成的配合物,其结构式可以是三个硒代蛋氨酸羧基与Cr(III)连接组成。3个硒代蛋氨酸铬的甲基可与磺脲类降糖药的左侧链苯环上的甲基或甲氧基连接合成新的药物。硒代蛋氨酸铬的结构式可以是:
2.合成方法:本发明实现硒代蛋氨酸铬与磺脲类第二代降血糖药的合成是,通过硒代蛋氨酸铬的甲基与格列齐特、格列波脲、格列喹酮等降糖药左侧链苯环上的甲基连接法合成磺脲类第三代降血糖药,以格列齐特为例:
本品硒代蛋氨酸铬格列齐特,结构式如下:
本发明实现硒代蛋氨酸铬与磺脲类第二代降血糖药的第二种合成方法是与格列苯脲、格列比嗪的左侧链苯环上为甲氧基的,也可以通过硒代蛋氨酸铬的甲基与磺脲类药苯环上的甲氧基连接合成新药磺脲类第三代降血糖药,以格列苯脲为例:
以下步骤与格列苯脲制法相同,也可以将其分成两个中间体,最后合成本品,结构式如实施例一。
本发明实现硒代蛋氨酸铬与磺脲类降血糖药的第三种方法是,在保护苯环上的甲基或甲氧基或其他基团的条件下,硒代蛋氨酸铬的甲基直接与苯环连接,其连接苯环的位置可以是甲基或甲氧基的邻位或间位,或者先制备SeCH2Br与甲基反应。
(二)分析鉴别
1.纸层:展开剂为柠檬酸4.8g,溶于水130ml和810ml正丁醇的混合溶液中,1号新华滤纸用50%柠檬酸二氢钠缓冲液浸泡,吸去多余的溶液,25℃干燥12小时,Rf0.96(溴甲酚绿显色剂);
2.薄层:展开剂为浓氨溶液∶甲醇(1.5∶100),硅胶G板,110℃干燥1小时,Rf0.76(酸性碘铂酸钾显色剂);
3.紫外光谱:磺脲类药的乙醇溶液在288nm(E1cm 1%500),257nm(E1cm 1%22),262nm(E1cm 1%26),267nm(E1cm 1%25)和274nm(E1cm 1%22)波长处有最大吸收峰。
4.红外光谱:用溴甲压片法,本品主要吸收峰为1658cm-1(C=0),1552cm-1(苯环),1157.1336cm-1(SO2N);
5.核磁共振光谱:内标:TMS,溶剂:重氢氯仿;对铬与硒代蛋氨酸化合物结构分析;
磺脲类降血糖药的作用机理、适应症和禁忌证基本相同,但其具体作用、代谢过程、作用强度和时间以及副作用等又各有不同。因此,硒代蛋氨酸铬与磺脲类降糖药合成的新的化合物形成了磺脲类第三代系列降血糖药。其优点是:
1.新的磺脲类降血糖药中的硒代蛋氨酸铬具有多种生物学功能,为胰岛补充了与糖、脂代谢密切相关的人体生命微量元素三价铬、硒和人体必需蛋氨酸,在刺激胰岛β细胞及时分泌胰岛素的同时还增加了胰岛素的活性和敏感性,从而提高了原磺脲类降血糖效应。
2.新的磺脲类降血糖药具有靶向性定向传递到胰腺的生物学特性,硒代蛋氨酸铬具有胰腺靶向性载体的作用,使与硒代蛋氨酸铬结合的磺脲类药到达胰岛的药量和分布性增加,提高药物的有效性,可以减少常规的用药量,口服剂量为第二代磺脲类降血糖药的三分之二至三分之一,从而减轻或避免磺脲类药的副作用。硒代蛋氨酸铬磺脲类降糖药系磺脲类第三代降血糖药。
3.新的磺脲类降血糖药具有新的生物学功能强抗氧化作用,可清除和抑制胰岛及机体内的自由基的损伤,并具有保护和减轻磺脲类药对肝、肾和心血管的损伤,进一步减轻磺脲类的副作用。
4.磺脲类第三代降血糖药还具有提高机体免疫功能,防治冠心病和动脉粥样硬化及保护肝、肾功能的作用,防治糖尿病并发症。
为了进一步叙述本发明,下面结合实施例具体说明硒代蛋氨酸铬磺脲类第三代降血糖药的制备和应用。
实施例一硒代蛋氨酸铬格列苯脲
化学名:硒代蛋氨酸铬格列苯脲
汉语拼音名:XidaidanansuanGe Geliebenniao
拉丁名:Glibenclamide Selenomethionine Chromium
简称或拟用商品名:优降糖弹(降糖弹)
分子式:C84H108C13N12O21S3Se3Cr 分子量:2113.21
性状:本品为淡紫色结晶性粉末,稍有蛋氨酸的鲜臭味。
本品在氯仿中略溶,在甲醇或乙醇中微溶,在水或乙醚中不溶。
构效作用:硒代蛋氨酸铬格列苯脲为第三代磺脲类降血糖药。在体内具有胰腺靶向性到达分布功能,最初阶段刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,补充胰腺缺铬、硒,形成以铬为中心活性葡萄糖耐量因子(GTF),增加胰岛素的活性和敏感性,具有强抗氧化作用,清除和抑制胰岛β细胞及体内自由基损伤,并且能提高机体免疫水平,保护肝、肾和心血管免受磺脲药的损害,预防和减轻低血糖及不良反应的副作用。
制备方法:
临床前实验用药质量标准
指标名称 | 指标 | 指标名称 | 指标 |
C84H108Cl3N12O21S3Se3Cr含量,% | 98.0~103 | 氯化物,% | ≤0.5 |
比旋度[50mg/mlHCl(1m01.L-1)] | +19~+26℃ | 重金属 | ≤百万分之十五 |
干燥失重,% | ≤0.5 | ||
炽灼残渣 | ≤0.5 |
三价铬、硒微量元素的剂量:参照美国FDA标准和国内外用法建议,成人每日用量Cr(III)≤200μg,Se≤250μg。
用途:降血糖药,属于磺脲类第三代降血糖药,用于防治2型糖尿病。
实施例二 硒代蛋氨酸铬格列喹酮
化学名:硒代蛋氨酸铬格列喹酮
汉语拼音名:XidaidanansuanGe Geliekuitong
拉丁名:Gliquidone Selenomethionine Chromium
分子式:C99H129N12O24S3Se3Cr 分子量:2556.23
性状:本品为淡紫色结晶,几乎不溶于水,溶于丙酮和氯仿,微溶于乙醇和甲醇。
药理作用:硒代蛋氨酸铬格列喹酮系磺脲类第三代降血糖药,其降糖机理类似其他磺脲类第三代降血糖药,都是通过促进胰岛β细胞分泌胰岛素,补充铬、硒和抗氧化作用增强胰岛功能,提高胰岛素活性和敏感性等实现降低血糖目的。平糖弹口服后可迅速从胃肠道吸收并从胃肠道排出,可减轻对肾功能不全的糖尿病患者的肾损害。
制备方法:硒代蛋氨酸铬的甲基与格列喹酮的甲氧基连接。
合成路线同格列喹酮,
右的苯甲基磺酰胺可以做为中间体连接,最终合成本品,其结构式如上述记载。
临床前实验质量标准同实施例一。
三价铬、硒金属微量元素的剂量,参照有关标准,成人每日用量Cr(III)和Se分别≤200μg。
制剂:可以是片剂,也可以制成胶囊剂。
用途:降血糖药,适用于中、轻度成年糖尿病例,尤其适合肾功能不全病例。
实施例三 硒代蛋氨酸铬格列齐特
化学名:硒代蛋氨酸铬列齐特
汉语拼音名:XidaidanansuanGe Gelieqite
拉丁名:Gliclazidum Selenomethionine Chromium
简称或拟用商品名:达美康弹(驱糖弹)
分子式:C63H96N12O15S3Se3Cr 分子量:1943.58
性状:本品为淡紫色结晶或结晶性粉末,有蛋氨酸鲜臭味,几乎不溶于水,在氯仿中溶解,在乙醇或甲醇中微溶。
药理作用:硒代蛋氨酸铬格列齐特是磺脲类第三代降血糖药,构效关系显示,与其他磺脲类第三代降糖药相同的作用机理,具有作用于胰岛β细胞增强葡萄糖刺激及时分泌胰岛素作用,并使药物定向传递到胰腺增加药物的到达分布性,提高药物的生物效应。补充与糖尿病相关的铬和硒微量元素,改善胰岛素的活性和敏感性,减少用药剂量进而降低药物的副作用。
化学名:硒代蛋氨酸铬格列吡嗪
汉语拼音名:XidaidanansuanGe Geliebiqin
拉丁名:Glipizide Selenomethionine Chromium
简称或拟用商品名:美吡达弹(灭糖弹)
分子式:C81H111N18O18S3Se3Cr 分子量:2309.99
性状:本品为淡紫色的结晶性粉末,有蛋氨酸鲜臭味,在丙酮、氯仿中微溶,几乎不溶于水,在稀的氢氧化钠中溶液中易溶。
临床前实验质量标准同实施例一
药理毒理:本品为口服降血糖药,主要是通过作用胰岛β细胞刺激胰岛素分泌而发挥作用。与磺脲类第三代降糖药有相同的特点,具有靶向性到达胰腺的功能,增加作用于胰腺的药物,从而增加药效、减少口服药量,减轻副作用,尤其是对保护肝、肾和心血管不受损害,还有提高机体免疫水平,预防糖尿并发症,对糖尿病具有综合防治作用。
制剂:片剂或胶囊
用途与适应证:降血糖药,用于中、轻度糖尿病患者。
实施例五 硒代蛋氨酸铬格列波脲
化学名:硒代蛋氨酸铬格列波脲
汉语拼音名:XidaidanansuanGe Gelieboniao
拉丁名:Glibomuride Selenomethionine Chromium
简称或拟用商品名:克糖利弹(克糖弹)
分子式:C72H108N9O18Se3Cr 分子量:2072.75
性状:本品为淡紫色结晶粉末,有蛋氨酸鲜臭味,不溶于水,溶于氯仿和丙酮。
制备方法:甲基连接法临床前实验质量标准同实施例一制剂:片剂或胶囊铬、硒成人每日剂量是>150≤200μg。药理毒理:硒代蛋氨酸铬格列波脲是磺脲类第三代降血糖药,降糖机理与其他第三代降糖药大致相同,药效时间适中,从胃肠道较快吸收半衰期8.2小时,代谢物没有或很少有降糖作用。本药疗效稳定,具有预防糖尿病血管并发症和保护肝、肾功能等综合作用。
制剂:片剂、胶囊
作用与适应证:降血糖药,用于2型糖尿病,也可与磺脲类第三代降糖药配伍组合成复方剂,形成中、长效降血糖药。
以上借助实施例对本发明作了详细阐述,但本领域技术人员可在不背离本发明待批权利要求的前提下进行各种改动,这些改动均包括在本发明范围内。
Claims (9)
1.一种由本发明人创造的具有多种生物学功能的硒代蛋氨酸铬〔《硒代蛋氨酸铬的制备和应用》(专利申请号98120472.4)〕和临床治疗糖尿病疗效确切的磺脲类降血糖药,经化学方法合成的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用的发明特征是,在降血糖机理、适应症和禁忌症大致相同的磺脲类降糖药的结构式左侧链苯环上都有一个甲基或甲氧基,通过化学方法能与硒代蛋氨酸铬的甲基实现甲基与甲基或甲基与甲氧基连接,也可以甲基与苯环连接,还可以先制备SeCH2Br与苯环甲基连接,再与硒代蛋氨酸铬连接,并切除一个甲基形成硒代蛋氨酸铬磺脲类创新药,创造出的磺脲类新一代降血糖药的构效关系显示,硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药系第三代磺脲类降糖药,具有靶向性将药物传递到胰腺,对胰岛补充与糖、脂代谢密切相关的生命微量元素三价铬和硒,并具有抗氧化性和提高机体免疫功能及防治心血管、保护肝、肾功能的作用,比磺脲类第二代降血糖药具有多种生物学功能,提高了药效、减少口服药量进而减轻了副作用及不良反应,为糖尿病治疗提供了新一代磺脲类降血糖药。
2.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于,所述的硒代蛋氨酸铬的甲基与磺脲类降血糖药左侧链苯环上的甲基连接法,可形成新的磺脲类第三代降糖药硒代蛋氨酸铬格列齐特(实施例三)、硒代蛋氨酸铬格列吡嗪(实施例四)、硒代蛋氨酸铬格列波脲(实施例五)等,还可形成其他的硒代蛋氨酸铬磺脲类新的降血糖药。
3.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于,所述的硒代蛋氨酸铬的甲基与磺脲类第二代降血糖药左侧链苯环上的甲氧基连接法,可形成新的磺脲类第三代降糖药主要有硒代蛋氨酸铬格列苯脲(实施例一)、硒代蛋氨酸铬格列喹酮(实施例二)等,还可以形成其他的硒代蛋氨酸铬磺脲类新的降血糖药。
4.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于,所述的硒代蛋氨酸铬与磺脲类降血糖药的连接方法,还可以在保护甲基和甲氧基的条件下与苯环连接,其连接苯环的位置可以是邻位或间位,生成硒代蛋氨酸铬磺脲类第三代降血糖药。
5.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于,所述的硒代蛋氨酸铬是由一个三价铬离子为中心与三个硒代蛋氨酸的羧基结合成化合物,与磺脲类降血糖药的连接也是由三个分子的磺脲类药与硒代蛋氨酸铬的三个甲基连接合成新的化合物。
6.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于,所述的磺脲类新的降血糖药比磺脲类第二代降血糖药具有补充铬、硒药物靶向性到达胰腺的特点,其抗氧化性、提高机体免疫功能以及具有保护心血管、肝、肾功能等多种作用是新的化合物构效关系中硒代蛋氨酸铬的多种生物效应,提高药效、减少口服剂量进而减轻副作用,克服了磺脲类第二代降糖药的缺陷和不足,成为口服磺脲类新一代降血糖药。
7.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于,所述的新药制备包括原料药及通过制剂技术制成的治疗糖尿病的片剂或胶囊。
8.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于,所述的应用新降血糖药都属于磺脲类药,其降血糖的作用机理、适应症和禁忌症大致相同,应用于临床治疗2型糖尿病,但其具体作用、代谢过程、作用时间和强度以及副作用等又各有差异。
9.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸铬磺脲类降血糖药的制备和应用其特征在于,所述的补充铬、硒微量元素的剂量是,成人每天为150~250mg,磺脲类第三代降血糖药口服剂量是第二代磺脲类降血糖药的三分之二至三分之一,具体口服剂量以各自的制剂质量标准为准。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB991218191A CN1170531C (zh) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | 硒代蛋氨酸铬磺脲类化合物及其制备和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB991218191A CN1170531C (zh) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | 硒代蛋氨酸铬磺脲类化合物及其制备和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1252273A true CN1252273A (zh) | 2000-05-10 |
CN1170531C CN1170531C (zh) | 2004-10-13 |
Family
ID=5282143
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB991218191A Expired - Fee Related CN1170531C (zh) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | 硒代蛋氨酸铬磺脲类化合物及其制备和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1170531C (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004075654A1 (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-10 | Zinpro Corporation | Derivatives of seleno-amino acids with improved bioavailability and method for assuring adequate dietary requirements of selenium for livestock |
CN103245890A (zh) * | 2013-05-10 | 2013-08-14 | 国家电网公司 | 抗过渡电阻和负荷电流影响的线路单相接地故障单端测距方法 |
US9700546B2 (en) | 2006-04-12 | 2017-07-11 | Interhealth Nutraceuticals, Inc. | Trivalent chromium compounds, compositions and methods of use |
-
1999
- 1999-10-18 CN CNB991218191A patent/CN1170531C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004075654A1 (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-10 | Zinpro Corporation | Derivatives of seleno-amino acids with improved bioavailability and method for assuring adequate dietary requirements of selenium for livestock |
US6911550B2 (en) | 2003-02-21 | 2005-06-28 | Zinpro Corporation | Derivatives of seleno-amino acids with improved bioavailability and method for their preparation |
AU2003297776B2 (en) * | 2003-02-21 | 2007-08-30 | Zinpro Corporation | Derivatives of seleno-amino acids with improved bioavailability and method for assuring adequate dietary requirements of selenium for livestock |
US9700546B2 (en) | 2006-04-12 | 2017-07-11 | Interhealth Nutraceuticals, Inc. | Trivalent chromium compounds, compositions and methods of use |
CN103245890A (zh) * | 2013-05-10 | 2013-08-14 | 国家电网公司 | 抗过渡电阻和负荷电流影响的线路单相接地故障单端测距方法 |
CN103245890B (zh) * | 2013-05-10 | 2015-11-04 | 国家电网公司 | 抗过渡电阻和负荷电流影响的线路单相接地故障单端测距方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1170531C (zh) | 2004-10-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1976691A (zh) | 半胱胺用于治疗高胆固醇血症和糖尿病并发症 | |
CN1817896A (zh) | 槲皮素类化合物及其糖苷的金属配合物及其应用 | |
CN101033245A (zh) | 具栖冬青苷的制备方法及应用 | |
CN1224383C (zh) | 一类新型降低血糖化合物 | |
CN1296379C (zh) | 丙二酰基人参皂苷的制备工艺及其治疗糖尿病的药物用途 | |
CN1170531C (zh) | 硒代蛋氨酸铬磺脲类化合物及其制备和应用 | |
CN1323675C (zh) | 菊苣水提取物的新用途 | |
CN1533277A (zh) | 用于预防或治疗由eNOS表达而引起的疾病的药物 | |
CN1186336C (zh) | 秦皮总香豆素的制备方法及其在制药中的应用 | |
CN1180780C (zh) | 胡黄连苷ⅱ-一种用于治疗、预防过敏性炎性疾病的药物 | |
CN1823795A (zh) | 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 | |
CN1189177C (zh) | 甲壳低聚糖硫酸酯和/或壳聚糖硫酸酯作为制备降血糖药物中的应用 | |
CN101032534A (zh) | 救必应总皂苷的制备方法及应用 | |
CN1438225A (zh) | 一种姜黄色素金属离子配合物及其制备方法和应用 | |
CN1810242A (zh) | 长春西汀缓释胶囊及其制备方法 | |
CN1726916A (zh) | 一种降血糖口崩片及其制备方法 | |
CN1218043A (zh) | 硒代蛋氨酸铬的制备和应用 | |
CN1205933C (zh) | 阿昔莫司缓释胶囊 | |
CN1732919A (zh) | 双环醇在制备预防和/或治疗急性酒精中毒和急慢性酒精性肝损伤药物中的应用 | |
CN1471912A (zh) | 治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂及其应用 | |
CN1481799A (zh) | 治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂及其应用 | |
CN1481800A (zh) | 治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂及其应用 | |
CN1457773A (zh) | 治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂及其用途 | |
CN1218054A (zh) | 蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列 | |
CN103709150B (zh) | 托西酸贝格列汀晶型及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1055132 Country of ref document: HK |
|
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |