CN1251766A - 解热抗感染青银注射液及其制备方法 - Google Patents

解热抗感染青银注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明系用中药青蒿与金银花组方,采用现代制备方法提取有效成分青蒿油、金银花提取物(以绿原酸计),加入适量增溶乳化剂及等渗调整剂,研制成能供肌注及静脉滴注的注射剂。本发明具有解热及广谱抗菌抗病毒作用,同时具有抗炎、镇咳及增强免疫功能的作用。本发明主要用于治疗外感高热症所致的高热、微恶风寒、汗泄不畅、头痛、咳嗽、咽燥或咽喉红肿疼痛、鼻塞、流黄浊涕、口渴欲饮等症及上呼吸道感染、急性肺部感染见上述症状者。

Description

解热抗感染青银注射液及其制备方法
本发明涉及治疗外感高热症所致的高热、微恶风寒、汗泄不畅、头痛、咳嗽、咽燥或咽喉红肿疼痛、鼻塞等上呼吸道感染、急性肺炎的解热抗感染青银注射液及其制备方法。
外感高热疾病如急性肺炎、上呼吸道感染等，是常见多发病，有时甚至是危重急症，如不及时治疗，病人将有生命危险。目前，用于治疗上述疾病的同类产品有：
1)“清开灵注射液”见卫生部药典委员会编：中华人民共和国卫生部药品标准《中药成方制剂》第十六册，1998年P151 -152；
2)“双黄连注射液”见《中药成方制剂》第十一册1998年P38-39；
3)“银黄注射液”见中国药典1977年版一部P817-819。这几种注射剂不仅组方与本发明组方不同，而且其制备方法均采用人们熟知的“水煮醇沉法”或“石硫法”老方法。其缺点是成品中杂质(无效成分)含量高，有效成分难以控制，临床有致过敏性休克的报道，见赵冬梅、双黄连致过敏性休克2例、医药导报、1994年13(1)：41；曹佩江、清开灵静脉滴注致过敏性休克2例，浙江中医杂志、1993年28(7)：298。
本发明的目的在于克服上述注射液的不足，而提供一种纯度高，成品质量稳定可控，疗效好，毒性小的解热抗感染青银注射液及其制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
青银注射液的组成为：
青蒿1000～3000g(青蒿油0.5～3.0g)；
金银花500～1500g(金银花提取物，以绿原酸计13～30g)
增溶乳化剂  适量
等渗调整剂15-50g
制成1000ml
其中，增溶乳化剂可以是豆磷脂、吐温80、PVP中的任一种或两种以上的适当组合；等渗调整剂可以是山梨醇、甘油中的任一种。
青银注射液的制备方法：
a)青蒿按“蒸馏法”收集初蒸馏液1800-3000ml/kg，重蒸馏，收集重蒸馏液180-500ml/kg，并分离挥发油备用；
b)金银花按“蒸馏法”收集重蒸馏液300-600ml/kg，药渣再煎煮二次，每次加水10-20倍，煎煮15-50分钟，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.20-1.25(70-80℃测)的清膏，冷至30-50℃，加入3-5倍量乙醇，静置12-24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，加5倍量水及0.2％活性炭，微沸10分钟，趁热滤过，冷藏12小时，滤过，将滤液浓缩至3∶1(药材∶水)清膏，调PH为2.0，再用醋酸乙酯分4次萃取，分取醋酸乙酯液，用适量水洗涤(勿使PH过3.0)，调PH至6.0-6.5，分取水层，减压浓缩至稠膏，真空干燥得金银花提取物；
c)将增溶乳化剂，等渗调整剂加入适量沸水中，搅溶，转入高速组织捣碎机内搅拌至增溶乳化剂充分均化分散，加入青蒿油，在同样条件下高速搅拌3次，制成初乳；
d)取金银花提取物溶于青蒿、金银花蒸馏液中，调PH至6.5，滤过，搅拌下缓缓加入初乳，添水至全量，转入高压乳匀机内，通入氮气，以300-330kg/cm2压力匀化3次，至乳粒直径为0.8-1.2um，在氮气流下，减压滤过、灌封、灭菌即得青银注射液。
外感高热症多因邪毒入侵引起。″毒随邪入，热乃毒生″，治则宜透络祛邪，清热解毒。现代医学证明，外感高热性疾病如急性肺炎，急性上呼吸道感染等均因感染某种细菌或病毒所致，因此治疗以抗感染、解热为主。本发明中青蒿，味苦辛，性寒，归肝、胆经，以苦寒清热，辛香透散，导邪外出为君药；银花甘寒，归肺、心、胃经，以清热解毒，宣肺透邪，疏散风热为臣药，二药配伍，不仅宣肺透邪与清热解毒的作用功专力宏，且青蒿辛香透络，引邪外出，银花轻宣疏散，二药协同，促使热邪从表面解，共奏热邪去，正气安之功效、药效学试验证明，本发明对肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、脑膜炎双球菌、嗜血流感杆菌等14种常见致病菌及柯萨奇、疱疹病毒均具有明显的抑制和杀灭作用。对临床分离的耐青霉素的葡萄球菌及耐头孢菌素的大肠杆菌新分离株，亦有较好的抑制和杀菌作用。同时本发明对伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗及大肠杆菌内毒素致热的家兔，均具有明显而持久的解热作用。本发明治疗上呼吸道感染的疗效优于银黄注射液及清开灵注射液(P＜0.01)，对感染性高热病人的解热效果优于柴胡注射液(P＜0.01)，治疗急性肺炎的效果与清开灵注射液相似(P＞0.05)
下面是本发明的一些试验报告：
一、本发明稳定性试验：
按《新药审批办法》的有关规定，将本品分别于常温及加速试验条件下考察3个月，按规定时间对三批产品的性状、鉴别、澄明度、PH值、无菌、热原、溶血、刺激性及含量测定进行检测，结果各次各项检测数据与0月比较，均无明显差异，完全符合自拟质量标准要求，表明本品质量稳定。以加速试验结果推断，本品在室温下可保存二年以上。
二、本发明主要药效学试验
1.祛邪试验，即体内外抗菌抗病毒试验；2.清热试验；3.抗炎试验。4.免疫试验；5.镇咳试验；6.祛痰试验。试验结果表明，本发明对常见致病菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌、嗜血流感杆菌等14种细菌及柯萨奇病毒、疱疹病毒均有明显的抑制作用。对感染上述细菌及病毒致死性小鼠有显著保护作用。对脑膜炎双球菌、绿脓杆菌、嗜血流感杆菌的作用强于有效对照药清开灵注射液。对临床分离的耐青霉素的葡萄球菌及耐头孢菌素的大肠杆菌新分离株，亦有较好的抑制和杀菌作用。对两种耐药菌的最低杀菌浓度分别为375mg/ml及187mg/ml原生药。同时，青银注射液对伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗及大肠杆菌内毒素致热的家兔，均具有明显的解热作用，其作用随剂量的增加而增强，与柴胡、清开灵注射液对照组比较，本品具有显效快、作用强，维时长的优点。本发明尚具有抗炎、镇咳及增强免疫功能的作用。
三、一般药理试验
本发明静脉给药，大、小剂量对动物的神经系统、呼吸系统、心血管系统均无不良影响。
四、毒理试验
1、急性毒性试验
本品小鼠尾静脉与腹腔注射给药的LD50为197.90g/kg和413.66g/kg，分别相当于成人静滴日用量的132倍及276倍。
2、长期毒性试验
大鼠分别肌注本品90g、45g、22.5g/kg，相当于成人日静滴用量的60、30、15倍，连续给药42天。结果表明，该制剂各剂量对大鼠的摄食，大、小便，皮毛和行为等一般活动均无影响，对动物生长发育无抑制，对肝肾功能、血象未显示毒性反应，对主要组织器官亦未产生中毒病理改变。
比格犬大、中、小剂量组，每日分别静滴本发明75g、37.5g、18.25g/kg，相当于成人日用量的50、25、12.5倍，连续给药42天。除个别犬出现流涎，偶见呕吐外，对动物的行为活动及体重无影响。血液学检查15项，除血小板计数大、中剂量组低于对照组和小剂量组，其它各项指标未见异常。血液生化10项指标中，除大剂量组一犬给药42天ALT(丙氨酸氨基转换酶)偏高外，各项指标用药前后均无明显改变，说明该制剂对肝肾功能无明显影响。心电图，小便常规，脏器重量，脏器系数，主要脏器组织学病理学检查，与对照组比较，除大、中剂量组肝脾有药物色素沉着外，其它均无异常发现。
3、安全性试验：根据注射剂的要求，按有关规定及方法试验，结果证明，本品无刺激、过敏、溶血、热原及异常毒性反应。供临床肌肉注射、静脉滴注是安全可靠的。
六、临床试验
I期临床试验
经全面检查为健康的21例自愿受试者，随机分为初试、递增、最大三个剂量组，本发明用量分别为每人每次5ml，15ml，30ml，加入5-10％葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，连续给药三天，结果三组受试者体温、脉博、血压、血常规、大小便常规、肝功、肾功、心电图及胸部X线检查，用药前后均无异常变化，用药中及用药后也无明显的毒副作用出现，表明本品在规定剂量范围使用是安全可靠的。但初试及递增剂量组，用药后血小板计数虽仍在正常范围，但较用药前有所降低，因此，II期临床试验中应注意密切观察。
II期临床预试验
经四川省中医管理局及省卫生厅同意，本发明曾在泸州医学院附院等三家医院进行临床试验，观察上呼吸道感染及急性感染性高热患者共470例，治疗结果见表1；本发明治疗高热症退热效果见表2。经统计学处理，治疗上呼吸道感染，本发明显效率与总有效率均明显高于银黄注射液对照组(p＜0.05)；对感染性高热患者的退热效果，显效率及总有效率均明显优于柴胡注射液(p＜0.01及0.05)，而与西药安痛定的效果基本相似。
最近，临床又以静脉滴注给药方式，将本发明与有效药清开灵注射液对比观察急性肺炎，上呼吸道感染65例(实验组35例，对照组30例)，治疗结果见表3.表4，经统计学处理，本发明治疗上感的效果优于清开灵注射液，而治疗肺炎两组疗效基本一效。
 表1           本发明治疗急性上感的疗效对比组别     例数     显效(％)    有效(％)    无效(％)    总有效率(％)青银组   57       32(56.1)    18(31.6)    7(12.3)     87.7银黄组   53       18(34.0)    19(35.8)    16(30.2)    69.8
 表2           本发明治疗高热症退热效果比较
             显效(％)     有效(％)    无效(％)    总有效率(％)青银组(216)      166(76.9)    28(13.0)    22(10.1)    89.9柴胡组(108)      67(62.0)     20(18.5)    21(19.5)    80.5复氨组(36)       31(86.1)     3(8.3)      2(5.6)      94.4
 表3    本发明与清开灵注射液治疗上呼吸道感染疗效比较
            n     全愈(％)    显效(％)    有效(％)   无效(％)    有效率(％)青银注射液      15    14(93.3)*   1(6.7)      0           0          100.0*清开灵注射液    15    5(33.3)*    3(20.0)     2(13.4)     5(33.3)    66.7*注：*P＜0.01   **P＜0.05
表4             本发明与清开灵注射液治疗肺炎疗效比较
           n    全愈(％)    显效(％)    有效(％)   无效(％)    有效率(％)青银注射液     20   18(90.0)    *2(10.0)       0           0       100.0**清开灵注射液   15   11(73.3)    *3(20.0)     1(6.7)        0       100.0注：*P＞0.01    **P＞0.05
下面对实施例作进一步阐述：
实施例1
青蒿1000g(青蒿油0.5g)、金银花500g(金银花提取物，以绿原酸计13g)、豆磷脂和吐温80适量、山梨醇40g，制成1000ml。其制备方法：a)取青蒿切成小段(3-4cm)，加8倍量水，浸泡3小时，加热蒸馏3小时，收集初蒸馏液2500ml/kg，重蒸馏，收集重蒸馏液225ml/kg，并分离挥发油备用；b)金银花加水15倍，浸泡30分钟，蒸馏2小时，收集重蒸馏液450ml/kg备用，蒸煮液滤过，药渣再煎煮二次，每次加水15倍，煎煮30分钟，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.2-1.25(70-80℃测)的清膏，冷至38-42℃，搅拌下缓缓加入3倍量乙醇，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，加5倍量水及0.2％活性炭，微沸10分钟，趁热滤过，冷藏12小时，滤过，浓缩至3∶1(药材∶水)清膏，放冷，调PH为2.0，以4倍量醋酸乙酯分4次萃取，分取醋酸乙酯液，用适量水洗涤1-2次(勿使PH过3.0)，调PH至6.0-6.5，分取水层，减压浓缩至稠膏，真空干燥得金银花提取物；c)取豆磷脂、吐温80加入适量沸水中，搅溶，转入高速组织捣碎机内，以8000转/分搅拌3分钟，反复3次，至豆磷脂、吐温80充分均化分散，加入青蒿油，在同样条件下搅拌，制成初乳；d)取金银花提取物和山梨醇溶于青蒿、金银花蒸馏液中，调PH至6.5，滤过，搅拌下缓缓加入初乳，添水至全量，转入高压乳匀机内，通入氮气，以315kg/cm2压力匀化3次，至乳粒直径为0.8-1.2um，在氮气流下，减压滤过，灌封，灭菌，即得本发明。
实施例2
青蒿3000g(青蒿油3.0g)，金银花1500g(金银花提取物，以绿原酸计30g)，豆磷脂和PVP适量、甘油20g，制成1000ml。其制备方法见实施例1。
实施例3
青蒿1500g(青蒿油1.5g)，金银花1000g(金银花提取物，以绿原酸计20g)豆磷脂适量，甘油20g，制成1000ml。其制备方法见实施例1。
按上述实施例制备的青银注射液，含绿原酸(C16H18O9)每毫升不得低于18mg(uv测)及1.5mg(HPLC测)，含樟脑每毫升不得低于0.15mg(GC测)。
本发明功能与主治：宣肺透邪，清热解毒。用于外感高热症所致的高热，微恶风寒，汗泄不畅，头痛，咳嗽，咽燥或咽喉红肿疼痛，鼻寒，流黄浊涕，口渴欲饮等症及上呼吸道感染，急性肺部感染见上述症状者。
用法与用量：静脉滴注，一日20-30ml，加入5-10％葡萄糖注射液250ml稀释后滴注。肌注，一次2-4ml，一日2次，儿童酌减、或遵医嘱。

Claims (4)

1、一种治疗外感高热疾病的解热抗感染青银注射液，其组成成分为：
青蒿1000-3000g(青蒿油0.5-3.0g)
金银花500-1500g(金银花提取物，以绿原酸计13-30g)
增溶乳化剂  适量
等渗调整剂15-50g
制成1000ml。
2、根据权利要求1所述的青银注射液，其特征在于：所述的增溶乳化剂为豆磷脂、吐温80、PVP中的任一种或二种以上的适当组合。
3、根据权利要求1所述的青银注射液，其特征在于：所述的等渗调整剂为山梨醇、甘油中的任一种。
4、一种制备权利要求1的方法，其特征在于：
a)青蒿按“蒸馏法”制备，收集初蒸馏液1800-3000ml/kg，重蒸馏，收集重蒸馏液180-500ml/kg，并分离挥发油备用；
b)金银花按“蒸馏法”收集重蒸馏液300-600ml/kg，药渣再煎煮二次，每次加水10-20倍，煎煮15-50分钟，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.20-1.25(70-80℃测)的清膏，冷至30-50℃，加入3-5倍量乙醇，静置12-24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，加5倍量水及0.2％活性炭，微沸10分钟，趁热滤过，冷藏12小时，滤过，将滤液浓缩至3∶1(药材∶水)清膏，放冷，调PH为2.0，用醋酸乙酯分4次萃取，分取醋酸乙酯液，用适量水洗涤(勿使PH过3.0)，调PH至6.0-6.5，分取水层，减压浓缩至稠膏，真空干燥得金银花提取物；
c)、将增溶乳化剂、等渗调整剂加入适量沸水中，搅溶，转入高速组织捣碎机内，搅拌至增溶乳化剂充分均化分散，加入青蒿油，在同样条件下高速搅拌3次，制成初乳；
d)、取金银花提取物溶于青蒿、金银花蒸馏液中，调PH至6.5，滤过，搅拌下缓缓加入初乳，添水至全量，转入高压乳匀机内，通入氮气，以300-330kg/cm2压力匀化3次，至乳粒直径为0.8-1.2um，在氮气流下，减压滤过，灌封、灭菌，即得青银注射液。
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