CN101480451A - 一种治疗上呼吸道感染的配方及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗上呼吸道感染的配方，按重量记，其具体组成如下：金银花400～600份、黄芩300～500份、蒲公英400～600份、紫花地丁400～600份、连翘300～500份、柴胡300～500份、大青叶300～500份、野菊花300～500份、赤芍300～500份、当归300～500份、大黄100～300份。本发明首先综合分析喉痹、乳蛾的病因、病机和症型，针对最常见的肺胃蕴热，风邪外袭型，立清热疏风，解毒利咽，消肿止痛的方法，在药物选择上以散风邪、清热毒为主，兼以消肿痛、调气血，立意全面，配伍严谨；其次，剂型为颗粒，既可节约药材资源，又使药物使用方便；第三，通过药效学、毒理学实验和临床试验证明本发明配方安全有效。

Description

一种治疗上呼吸道感染的配方及其应用

技术领域

本发明涉及中药领域，尤其是一种治疗上呼吸道感染的配方及其应用。

背景技术

由于人们生活习惯和外界环境的影响，如：身体受冷后呼吸道粘膜血管收缩，使其局部抵抗力低下；身体劳累，营养不良，烟、酒过度；工作环境不良，通风条件不佳，空气污浊；各种工业粉尘，以及刺激性药物或化学气体刺激；慢性鼻炎、鼻窦炎、腺样体肥大、慢性扁桃体炎；身体虚弱，缺乏锻炼，很少接受阳光，对冷适应性差；及其他慢性疾病的诱发等；均使得上呼吸道感染类疾病成为了日常生活中的多发病，目前西医治疗方法多为全身应用抗生素，由于抗生素的广泛使用使病原菌耐药性增加，抗生素疗效日渐降低，并且其造成的局部刺激易致疼痛、恶心、呕吐等，使得病人畏惧治疗，影响了治疗效果。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的首要目的在于提供一种配方，该配方具有清热疏风，解毒利咽的作用，用于治疗急性卡他性扁桃体炎、急性咽炎，如咽痛或吞咽痛、扁桃体及咽部充血、咽干灼热等症状，本发明还进一步提供一种利用所述配方制备的金芩花颗粒。

为达到上述目的，本发明一种治疗上呼吸道感染的配方，按重量记，其具体组成如下：

金银花400～600份、黄芩300～500份、蒲公英400～600份、紫花地丁400～600份、连翘300～500份、柴胡300～500份、大青叶300～500份、野菊花300～500份、赤芍300～500份、当归300～500份、大黄100～300份。

进一步，所述配方具体为：

金银花500份、黄芩400份、蒲公英500份、紫花地丁500份、连翘400份、柴胡400份、大青叶400份、野菊花400份、赤芍400份、当归400份、大黄200份。

一种利用上述配方所制备的金芩花颗粒，该金芩花颗粒按如下步骤制备：

1)取连翘、野菊花煎煮，提取挥发油，将剩余的药液过滤后备用，并收集最后剩余的药渣，其中，挥发油用β-环糊精包合后制得挥发油β-环糊精包合物；

2)将步骤1)中所得到的药渣与金银花、黄芩、蒲公英、紫花地丁、柴胡、大青叶、赤芍、当归、大黄一起加水煎煮，过滤后得到药液；

3)将步骤1)和2)中所得的药液均匀混合，静置10～24小时；

4)将混合液离心处理，取上清液浓缩至相对密度为1.0～1.5的清膏；

5)取辅料和甜味剂与清膏一起使用喷雾干燥一步法制成颗粒；

6)在颗粒中加入步骤1)中制得的挥发油β-环糊精包合物，均匀混合，制成金芩花颗粒。

进一步，所述步骤2)中药物的煎煮方法为：将步骤1)中所得到的药渣与金银花、黄芩、蒲公英、紫花地丁、柴胡、大青叶、赤芍、当归、大黄一起加水煎煮1小时后，过滤得到一部分药液；再向剩下的药渣中加水煎煮1小时，再次过滤得到另一部分药液，将两次得到的药液合并。

进一步，所述步骤4)中清膏的相对密度为在80℃时测得。

进一步，所述辅料为糊精，其与清膏的重量比为1:4～1:6。

进一步，所述甜味剂为阿司帕坦，其与步骤5)中所制得的颗粒的质量比为1:100～1:50之间。

进一步，所述步骤1)中挥发油β-环糊精包合物的制备方法具体为：按重量记，取4份量的β-环糊精溶于24份量的60℃水中，保持恒温，缓慢加入1份量的挥发油，中速搅拌1.5小时，冷藏24小时，抽滤，低温干燥制得挥发油β-环糊精包合物。

本发明首先综合分析喉痹、乳蛾的病因、病机和症型，针对最常见的肺胃蕴热，风邪外袭型，立清热疏风，解毒利咽，消肿止痛的方法，在药物选择上以散风邪、清热毒为主，兼以消肿痛、调气血，立意全面，配伍严谨；其次，剂型为颗粒，既可节约药材资源，又使药物使用方便；第三，通过药效学、毒理学实验和临床试验证明本发明配方安全有效。

附图说明

附图为本发明配方应用时制备金芩花颗粒的流程图。

具体实施方式

附图为本发明配方应用时制备金芩花颗粒的流程图，下面结合附图对本发明进行详细说明。

实施例1：

取连翘300份、野菊花300份煎煮，提取挥发油，将剩余的药液滤过后备用，并收集最后剩余的药渣；并且挥发油用β-环糊精包合后制得挥发油β-环糊精包合物。将药渣与金银花400份、黄芩300份、蒲公英400份、紫花地丁400份、柴胡300份、大青叶300份、赤芍300份、当归300份、大黄100份一起加水煎煮1小时后，过滤得到一部分药液；再向剩下的药渣中加水煎煮1小时，再次过滤得到另一部分药液，将两次得到的药液合并，药液与连翘、野菊花煎液均匀混合，静置12小时；将混合液离心处理，取上清液浓缩至80℃下相对密度为1.2的清膏；取辅料和甜味剂与清膏一起使用喷雾干燥一步法制成颗粒，其中糊精与清膏的质量比为1:5，该颗粒中阿司帕坦的含量为15/1000；在颗粒中加入上述挥发油β-环糊精包合物，均匀混合，制成金芩花颗粒。

实施例2

取连翘400份、野菊花400份煎煮，提取挥发油，将剩余的药液滤过后备用，并收集最后剩余的药渣；并且挥发油用β-环糊精包合后制得挥发油β-环糊精包合物。将药渣与金银花500份、黄芩400份、蒲公英500份、紫花地丁500份、柴胡400份、大青叶400份、赤芍400份、当归400份、大黄200份一起加水煎煮2次，并且每次煎煮1小时，合并煎液，过滤后得到药液，药液与连翘、野菊花煎液均匀混合，静置12小时；将混合液离心处理，取上清液浓缩至80℃下相对密度为1.2的清膏；取辅料和甜味剂与清膏一起使用喷雾干燥一步法制成颗粒，其中糊精与清膏的质量比为1:5，该颗粒中阿司帕坦的含量为15/1000；在颗粒中加入上述挥发油β-环糊精包合物，均匀混合，制成金芩花颗粒。

实施例3

取连翘500份、野菊花500份煎煮，提取挥发油，将剩余的药液滤过后备用，并收集最后剩余的药渣；并且挥发油用β-环糊精包合后制得挥发油β-环糊精包合物。将药渣与金银花600份、黄芩500份、蒲公英600份、紫花地丁600份、柴胡500份、大青叶500份、赤芍500份、当归500份、大黄300份一起加水煎煮2次，并且每次煎煮1小时，合并煎液，过滤后得到药液，药液与连翘、野菊花煎液均匀混合，静置12小时；将混合液离心处理，取上清液浓缩至80℃下相对密度为1.2的清膏；取辅料和甜味剂与清膏一起使用喷雾干燥一步法制成颗粒，其中糊精与清膏的质量比为1:5，该颗粒中阿司帕坦的含量为15/1000；在颗粒中加入上述挥发油β-环糊精包合物，均匀混合，制成金芩花颗粒。

本发明中挥发油β-环糊精包合物的制法具体为，取4份量的β-环糊精溶于24份量的60℃水中，保持恒温，并缓慢加入1份量的由连翘和野菊花所制得的挥发油，中速搅拌1.5小时，冷藏24小时，抽滤，并低温干燥制得所述挥发油β-环糊精包合物。

在本发明配方中，各药材多数具有良好的抑菌、抗病毒、抗炎、解热和提高机体免疫功能的作用，其主治功能如下：

大青叶功可清热解毒，凉血消斑，长于治疗喉痹口疮，丹毒痈肿，体外试验结果表明，大青叶有广谱抗菌、抗炎、解热作用和调节免疫功能的作用。

大黄功可泻下通便，凉血解毒，逐瘀通经。大黄对葡萄球菌、溶血性链球菌、白喉杆菌、枯草杆菌、布鲁氏杆菌、鼠疫杆菌、伤寒、副伤寒杆菌、痢疾杆菌、覃状杆菌、包皮垢杆菌、淋病双球菌等均具有不同程度的抑制作用，尤以葡萄球菌、淋病双球菌最敏感。对多种动物实验性炎症有明显的抑制作用，有解热降温作用，此外，大黄还有抗流感病毒、抗真菌、抗寄生虫作用，对免疫系统也有一定的影响。本品还有较强的泻下作用。

赤芍用于喉痹、乳蛾，主要借助其清热凉血，散瘀止痛之功。具有较广泛的抑菌作用，对疱疹病毒、流感病毒，副流感病毒及肠道病毒有抑制作用，有一定的抗炎作用和调节免疫系统功能的作用。有镇静和中枢性退热作用，可促进机体代谢，有利于毒物排泄。

连翘功可清热解毒，消痈散结，疏风清热。用于喉痹、乳蛾，既可解在表之风邪，又可清在里之热毒，还能消已成之痈结。其对病原微生物有抑制作用，抗菌谱广，对多种革兰氏阳性及阴性细菌均有抑制作用，有明显的解热和抗炎作用。

金银花功可清热解毒，疏散风热。金银花对多种致病菌均有一定的抑制作用，如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎球菌等，与青霉素合用，还可加强青霉素对耐药金黄色葡萄球菌的抗菌作用，对流感病毒等多种病毒有抑制作用，其具有抗炎解热、促进白细胞的吞噬功能等作用。

柴胡治疗喉痹、乳蛾，主要作用一为散邪，一为退热。其还有明显的镇静、镇痛、解热、降温等作用。

黄芩善清肺胃实火，并能解毒凉血，长于治疗肺胃蕴热、热毒壅滞的喉痹、乳蛾肿痛。其具有较广的抗菌谱，对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等多种致病菌有抑制作用，还有明显的抗病毒作用，有抗变态反应和抗炎的作用，有一定的解热作用。

紫花地丁功可清热解毒，凉血消痈。其具有较强的抗菌、抗病毒作用。

蒲公英治疗喉痹、乳蛾，功可清热解毒，消痈散结。

当归治疗喉痹、乳蛾的作用主要表现为补血和血，活血通滞，散结止痛。其具有较明显的抗菌、抗炎、镇痛及抗损伤作用。当归多糖对机体免疫功能有明显促进作用，对机体的免疫器官有明显作用，能显著提高单核吞噬细胞的功能，对淋巴细胞有较强活化作用。

本发明配方为临床经验方，具有清热疏风、解毒利咽、消肿止痛的功效，用于急性扁桃体炎等症；方中主药为金银花、黄芩等，该配方应用时优选为无糖型颗粒剂，该剂型接近中药汤剂，能满足咽喉科急症患者的临床需求，便于一般病人的服用。本发明配方实际应用中也可制成液体剂型如口服液、糖浆剂等。颗粒剂除了对本配方的药效和作用部位有较强的针对性，且方便运输和存贮。本配方制成无糖型颗粒剂，处方中有较多的清热解毒药材，口感较苦，在成药中加入甜味剂阿司帕坦矫味，阿司帕坦甜度大，甜味接近蔗糖且热量低，加入后成药味感好，糖尿病人和忌糖症的患者也能使用。

本配方中的大部分药材有效成份在水中可溶或在复方中成份间相互作用亦可溶于水中，为使提取方法科学合理、大生产切实可行，在设计提取工艺时采用水提取的方法，本配方大部分为草类药材且服用量较大，煎得浸膏较多，实际成型工艺中采用喷雾干燥一步法直接制得颗粒。

药液在喷雾干燥制粒前，先在料斗中加入经计算的辅料量，而甜味剂应溶解后加入药液中。在设计制备工艺时，进行辅料品种和用量的实验。糊精是无糖型颗粒剂中的最常用的辅料，价格低廉，流动性好，制得颗粒呈多孔疏松状，选择一定量的糊精为辅料与药液喷雾干燥制粒。糊精与药液的比例1:5时，应用喷雾干燥一步法可以较好制得药物颗粒，且产品质量好。

本配方应用所制得的金芩花药物颗粒药理研究：

(一)金芩花颗粒体外抑菌实验

实验观察了金芩花颗粒用试管液体稀释法测定了金芩花颗粒对54株常见致病菌的抑菌作用。结果显示，该药对金黄色葡萄球菌(10/11)、表皮葡萄球菌(6/9)、卡他球菌(3/3)的抑菌作用较强，多数菌株的最低抑菌浓度在25～6.25mg生药/ml之间；对普通变形杆菌、绿脓杆菌、致病性大肠杆菌、肺炎杆菌、甲型链球菌的大多数菌株在100mg/ml浓度时未见被抑制。

(二)金芩花颗粒对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用

实验用致病性金黄色葡萄球菌以≥90％的感染剂量给小鼠腹腔注射感染后，观察该药对被感染小鼠的保护作用。结果显示，该药对金黄色葡萄球菌感染小鼠有保护作用(P<0.05)。

(三)金花颗粒对体外抗病毒的影响

1.制单纯疱疹病毒—1的试验研究

实验用细胞培养技术，在非洲绿猴肾传代细胞(Vero细胞)上进行金芩花颗粒抗单纯疱疹I型病毒(HSV-1)的试验研究。结果表明；该药25～12.5mg生药/ml浓度时能抑制HSV-1在Vero细胞内的生长、繁殖(87.5～62.5％)并能直接杀伤(100～87.5％)HSV-1。提示，该药在体外对HSV-1病毒有一定的抑制作用.

2.对副流感-2型病毒的抑制作用

实验应用病毒在细胞内生长繁殖的生物特性，以体外抗病毒实验方法，观察金芩花颗粒对副流感-2型病毒的作用。实验结果表明，当金芩花颗粒浓度25mg生药/ml时，对副流感-2型病毒有直接杀伤和完全抑制在细胞内繁殖的作用，提示，该药在细胞水平上有抗副流感-2型病毒的作用。

(四)金芩花颗粒体内抗病毒性肺炎的实验研究

实验金芩花颗粒灌胃给药，观察该药对感染病毒小鼠的保护作用。结果表示：金芩花颗粒高剂量能降低感染动物的肺指数(P<0.05)，能降低感染小鼠肺内病毒含量，提示该药能减轻感染小鼠肺部病变。

(五)金芩花颗粒的解热作用

1.对大鼠酵母致热的影响

实验采用大鼠酵母致热法，观察金芩花颗粒的解热作用。结果表明，两次给予金芩花颗粒，在大鼠酵母致热后大剂量组3-9小时体温明显下降，与模型组比较(P<0.05、P<0.001)，中剂量组药后3、5、7、9hr体温下降明显低于模型组(P<0.05、P<0.01)；双黄连口服液组给药后3-5hr体温下降低于模型组(P<0.05、P<0.01)；小剂量组3、9hr亦可降低酵母引起的大鼠体温升高(P<0.05)，表明该药具有较强的退热作用，降温维持时间长于双黄连口服液。

2.对内毒素所致家兔发热的影响

实验采用内毒素致热法，用250ng/ml/kg内毒素注入家兔耳缘静脉引起发热。结果，金芩花颗粒大剂量在致热后1-6h有明显退热作用(P<0.05、P<0.01)；中剂量在致热后1、3、4、5h有明显退热作用(P<0.05)；小剂量2h有明显退热作用(P<0.05)；双黄连口服液在药后1-4h有显著差异(P<0.01、P<0.05)，表明金芩花颗粒对家兔内毒素致热有明显退热作用，退热维持时间长于双黄连口服液。

(六)金芩花颗粒的抗炎作用

1.对蛋清所致大鼠足跖肿胀的影响

实验观察了金芩花颗粒对蛋清所致大鼠足跖肿胀炎症模型，结果表明金芩花颗粒大、中剂量组在致炎后0.5、1、2、4、6小时不同时间点均有明显抑制炎症肿胀作用。

2.对二甲苯诱发小鼠耳肿的影响

实验观察了金芩花颗粒对二甲苯诱发小鼠耳部红肿炎症模型，结果表明金芩花颗粒均有明显抑制炎症肿胀渗出作用。

(七)金芩花颗粒的镇痛作用

1.对醋酸诱发疼痛的影响

实验采用化学刺激法引起小鼠腹部疼痛，结果金芩花颗粒大剂量组镇痛作用明显强于对照组(P<0.001)，表明该药有明显抑制疼痛的作用。

2.热板致痛的影响

实验以小鼠足部接触热板，受热刺激后产生疼痛反应(舔后足)为指标，观察给药后30、60、90分钟小鼠痛阈值，结果该药均有明显延长小鼠痛阈值，与对照组比较有显著性差异，表明有明显的镇痛作用。

(八)金芩花颗粒对小鼠细胞免疫功能的影响

以二硝基氟苯(DNFB)为抗原的迟发型变态反应的方法，观察该药大、中剂量组对小鼠细胞免疫功能的影响，结果显示，由二硝基氟苯(DNFB)引起的迟发性变态反应该药有显著的增强作用，表明金芩花颗粒对小鼠细胞免疫功能有明显的增强作用。

(九)金芩花颗粒对小鼠体液免疫功能的影响

以血清中抗羊红细胞抗体为指标，观察该药对小鼠体液免疫功能的影响。结果表示该药中、大剂量组对以血清凝集素为指标的体液免疫有明显增强作用(P<0.05)。

(十)金芩花颗粒对小鼠非特异性免疫功能的影响

以单位时间内血清中碳粒廓清指数为指标，观察该药对小鼠非特异性免疫功能的影响，结果该药中、大剂量组血清中碳粒廓清率有明显的增强作用(P<0.05、P<0.01)表明对小鼠非特异性免疫功能有明显增强作用。

本配方应用所制得的金芩花药物颗粒毒理研究资料综述

(一)急性毒性试验

根据中药新药研究的有关规定，对金芩花颗粒进行了小鼠急性毒性实验观察，因无法测出LD50，故进行了最大耐受量的测定。小鼠灌胃给药，累积剂量为280g生药/kg，相当于临床用药的215.4倍，动物未发现不良反应及死亡。

(二)长期毒性实验

为保证临床用药的安全，根据卫生部中药新药研究的有关规定，应用Wistar种大鼠80只，分为对照组及金芩花颗粒21.2g、63.6g、127.2g生药/Kg剂量组(分别为人用量的10、30、60倍)，连续灌胃给药两个月，观察金芩花颗粒对动物各项指标的影响。结果证实，该药对大鼠体重、摄食、血象、心、肝、肾功能等十项生化指标及心电图等无明显影响，各脏器大体及镜下检查均未见明显中毒性病理改变。

本配方应用所制得的金芩花药物颗粒的临床试验：

本配方应用所制得的金芩花药物颗粒进行了II期、III期临床试验。临床试验采用平行对照、区组随机、双盲、多中心试验设计方法，观察了金芩花颗粒治疗上呼吸道感染有效性，对照药为利咽解毒颗粒。II期临床试验总病例数为265例，试验组131例，对照组134例；III期临床试验总病例数452例，试验组324例，对照组128例。

II期、III期临床试验的纳入病例标准为：符合上呼吸道感染诊断标准及中医肺胃实热证辩证标准者，急性起病。病程在48小时内，体温大于38.5℃时，化脓性扁桃腺炎、过敏体质、ATL超过正常的2倍，尿蛋白大于+，镜下尿红细胞大于+，有临床意义的心电图异常剔除。

用药方法：治疗组为金芩花颗粒，冲服。一次1袋，一日3次。利咽解毒颗粒(安慰剂)，口服，每次1袋，一日3次；对照组为利咽解毒颗粒，冲服，一次1袋，一日3次。金芩花颗粒(安慰剂)，口服，每次1袋，一日3次。

疗效评价指标：观察主症咽痛、吞咽痛、扁桃体及咽部充血、咽粘膜、悬雍垂红肿，次症发热、咽干灼热等症状体征的积分变化为主。

疗效方面：

II 期临床试验：

金芩花颗粒治疗组与利咽解毒颗粒对照组综合疗效、痊愈率、总有效率比较，组间差异均有统计学意义，金芩花颗粒组优于利咽解毒颗粒组，两组症状体征总积分以及总积分下降值，组间差异均有统计学意义，金芩花颗粒组优于利咽解毒颗粒组。单项症状体征疗效：咽痛或吞咽痛、扁桃体及咽部充血、咽干灼热计分、以及与基线差值的比较，组间差异均有统计学意义，金芩花颗粒组优于利咽解毒颗粒组。

III 期临床试验：

金芩花颗粒治疗组与利咽解毒颗粒对照组综合疗效、症状体征总积分比较，组间差异均有统计学意义，金芩花颗粒组优于利咽解毒颗粒组。单项症状体征疗效：咽痛或吞咽痛的比较，组间差异均有统计学意义，金芩花颗粒组优于利咽解毒颗粒组；悬雍垂红肿、咽干灼热记分以及基线差值的比较，组间差异均无统计学意义。

安全性方面：金芩花颗粒经治疗前后约452例血、尿、大便常规，肝功能(ALT)，肾功能(BUN、Cr)、心电图治疗前后检查，金芩花颗粒无明显不良反应。

Claims (8)

1、一种治疗上呼吸道感染的配方，按重量记，其具体组成如下：金银花 400～600份、黄芩 300～500份、蒲公英 400～600份、紫花地丁 400～600份、连翘 300～500份、柴胡 300～500份、大青叶 300～500份、野菊花 300～500份、赤芍 300～500份、当归 300～500份、大黄 100～300份。

2、如权利要求1所述的一种治疗上呼吸道感染的配方，其特征在于，所述配方具体为：金银花500份、黄芩400份、蒲公英500份、紫花地丁500份、连翘400份、柴胡400份、大青叶400份、野菊花400份、赤芍400份、当归400份、大黄200份。

3、一种利用上述配方所制备的金芩花颗粒，该金芩花颗粒按如下步骤制备：

1)取连翘、野菊花煎煮，提取挥发油，将剩余的药液过滤后备用，并收集最后剩余的药渣，其中，挥发油用β-环糊精包合后制得挥发油β-环糊精包合物；

2)将步骤1)中所得到的药渣与金银花、黄芩、蒲公英、紫花地丁、柴胡、大青叶、赤芍、当归、大黄一起加水煎煮，过滤后得到药液；

3)将步骤1)和2)中所得的药液均匀混合，静置10～24小时；

4)将混合液离心处理，取上清液浓缩至相对密度为1.0～1.5的清膏；

5)取辅料和甜味剂与清膏一起使用喷雾干燥一步法制成颗粒；

6)在颗粒中加入步骤1)中制得的挥发油β-环糊精包合物，均匀混合，制成金芩花颗粒。

4、如权利要求3所述的金芩花颗粒，其特征在于，所述步骤2)中药物的煎煮方法为：将步骤1)中所得到的药渣与金银花、黄芩、蒲公英、紫花地丁、柴胡、大青叶、赤芍、当归、大黄一起加水煎煮1小时后，过滤得到一部分药液；再向剩下的药渣中加水煎煮1小时，再次过滤得到另一部分药液，将两次得到的药液合并。

5、如权利要求3所述的金芩花颗粒，其特征在于，所述步骤4)中清膏的相对密度为在80℃时测得。

6、如权利要求3所述的金芩花颗粒，其特征在于，所述辅料为糊精，其与清膏的重量比为1:4～1:6。

7、如权利要求3所述的金芩花颗粒，其特征在于，所述甜味剂为阿司帕坦，其与步骤5)中所制得的颗粒的质量比为1:100～1:50之间。

8、如权利要求3所述的金芩花颗粒，其特征在于，所述步骤1)中挥发油β-环糊精包合物的制备方法具体为：按重量记，取4份量的β-环糊精溶于24份量的60℃水中，保持恒温，缓慢加入1份量的挥发油，中速搅拌1.5小时，冷藏24小时，抽滤，低温干燥制得挥发油β-环糊精包合物。

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