CN1772073B - 一种治疗咽喉口腔疾病的药物组合物与其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗咽喉口腔疾病的药物组合物与其制备工艺。其特点是：采用现代制药技术，分别从中药金银花、青蒿、甘草、薄荷、青果、乌梅中提取出有效成分或有效部位，然后以其有效成分和有效部位按最佳重量配比组方，加入适当辅料，制备成临床乐于接受的药物剂型。本发明药物组合物具有芳香透邪，清热解毒，生津润燥，利咽止痛功效；药效学试验证明具有抗菌抗病毒、抗炎、止咳、祛痰及镇痛作用。主要用于急慢性咽炎、喉炎、口腔溃疡；亦可用于治疗细菌或病毒感染的其它呼吸道疾病。本发明药物制剂，尚具有质量稳定可控，用量小，显效快，疗效高的特点。

Description

一种治疗咽喉口腔疾病的药物组合物与其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种以中药有效成分和有效部位组方，治疗咽喉、口腔疾病的药物组合物及其制备工艺。

技术背景

急慢性咽炎(喉痹)、喉炎(喉喑)、口腔粘膜溃疡均是极为常见的多发性疾病。虽不是大病、重病，但常因局部不适，灼热疼痛，而影响工作与睡眠。发病多因外邪侵袭，即细菌或病毒感染所致，亦或因脏腑亏损，虚火上炎引起。治疗咽喉疾病过去常用青霉素、度米芬、洗必泰喉片含服。这些喉片对细菌感染者虽然有效，但因使用年代已久，细菌耐药性增强，因而效果不佳。目前临床较为常用的产品是：

1、金噪子喉片。由薄荷脑、金银花、西青果、桉油、石斛、罗汉果、橘红、八角茴香油组成。国药准字B20020993

2、清咽丸。由桔梗、寒水石、薄荷、诃子、甘草、乌梅、青黛、硼砂、冰片组成。收载于中国药典2005版一部617页。

3、健民咽喉片。由玄参、麦冬、蝉蜕、诃子、桔梗、板蓝根、胖大海、地黄、西青果、甜叶菊、甘草、薄荷油组成。见中华人民共和国卫生部药品标准《中药成方制剂》第十八册，1998年258页。

4、西瓜霜口喉宝。由西瓜霜、桉油、薄荷素油、薄荷脑、西青果、罗汉果、麦冬、南沙参、乌梅、陈皮、冰片、甘草组成。见国家发明专利02157378.6：一种防治咽喉口腔疾病的中药制剂及其制备方法。

上述药物按中医传统理论组方，临床使用也有一定的疗效，但均为水煮或水煮醇沉的粗制剂，有效成分不明确，质量难以控制。有的口感不好，用量过大，病人难以接受，因而推广使用受到一定限制。

发明内容

本发明目的在于提供一种用量小，有效成分明确，质量可控、稳定，治疗咽喉口腔疾病，具有高效、速效、安全无毒的复方制剂及其制备工艺。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

本发明按中医传统理论，选用金银花、青蒿、甘草、青果、乌梅、薄荷为基本方剂，采用现代先进的制药工艺，提取出有效成分或有效部位，按以下重量配比作为本发明治疗咽喉口腔疾病的基本药物组合物：

金银花提取物以绿原酸计1～8份          青蒿油2～10份

甘草酸盐2～10份                       薄荷脑1～6份

青果、乌梅提取物以枸橼酸计5～30份

上述治疗咽喉、口腔疾病的药物组合物中，它还可以包含硫酸锌2～10份，盐酸普鲁卡因2～10份。

上述药物组合物中，需加入以下1种或2种以上辅料，方能制备成临床乐于接受的片剂、胶囊、颗粒剂、口服液中的任一剂型：

β-环糊精、PVP、糊精、蔗糖粉、豆磷脂、聚山梨酯80。

本发明有效成分或有效部位的提取制备工艺如下：

1、青蒿油的提取：取青蒿切碎，装入蒸馏锅中，加8倍量水浸泡2h，加热蒸馏3h，收集蒸馏液，分离挥发油，即得。

2、金银花提取物的制备：取金银花加10倍量水煎煮3次，每次1h，合并滤液浓缩至相对密度50℃时为1.20～1.25的清膏，加3倍量乙醇，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇，浓缩至药材∶水为3∶1，盐酸调pH2.0，用5倍量醋酸乙酯分5次萃取，分取醋酸乙脂层，5％氢氧化钠液调pH7.0，回收醋酸乙酯，余液浓缩至稠膏，干燥，即得金银花提取物。按中国药典2005版一部152页，金银花项下含量测定方法检测提取物中绿原酸含量供用。

3、甘草酸盐的制备：甘草碎成粗粉，加稀氨水湿润，用10倍量水渗漉，渗漉液加稀H₂SO₄酸化，滤取沉淀物，加4倍量乙醇，回流3h，滤过，滤液加氨水或20％KOH乙醇液至弱碱性，放置析晶，滤取结晶，加冰醋酸加热溶解，放冷析晶，滤取晶体，干燥得甘草酸单铵或单钾盐。按中国药典2005版一部59页，甘草项下甘草酸的含量测定方法检验甘草酸的量供用。

4、薄荷脑的制备：薄荷全草，切碎，水蒸汽蒸馏，分离薄荷油，于0℃-5℃冷藏24h，滤取固体物，即为薄荷脑。

5、青果、乌梅提取物的制备：取青果、乌梅捣碎，加水煎煮三次，每次1h。合并滤液，浓缩至相对密度50℃时为1.05～1.20的清膏，加2～3倍乙醇，搅匀，静置24h，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度50℃时为1.10～1.30的稠膏，按中国药典2005版一部54页，乌梅项下含量测定方法检测稠膏中枸橼酸的含量供用。

具体实施方式

实施例1：取β-环糊精80g，加水适量搅成糊状，在50℃恒温下，滴加青蒿油6g与薄荷脑6g的混溶物，边加边搅拌，加完后继续搅拌1h或超声30min，于40℃真空干燥，得青蒿油、薄荷脑包结物。

另取金银花提取物以绿原酸计8g，甘草酸盐10g，与上述包结物合并，粉碎成细粉，加PVP 5g及糖粉、糊精适量，混匀，再加青果、乌梅提取物浸膏以枸橼酸计30g混合制粒，50℃干燥，整粒，铝塑袋分包或装胶囊或压制成片，即是本发明治疗咽喉、口腔疾病的颗粒剂、胶囊剂与片剂。片剂1000片，命名为：双青咽喉片或日黄金咽喉片，片重：0.5g。

实施例2：取β-环糊精60g，加水适量搅成糊状，在40℃恒温下，滴加青蒿油4g与薄荷脑4g的混溶物，边加边搅拌，加完后继续搅拌1h或超声30min，于40℃真空干燥，得青蒿油、薄荷脑包结物。

另取金银花提取物以绿原酸计5g，甘草酸盐10g，硫酸锌6g，盐酸普鲁卡因6g，与上述包结物合并，粉碎成细粉，加PVP 5g及糖粉、糊精适量，混匀，再加青果、乌梅提取物浸膏以枸橼酸计25g混合制粒，50℃干燥，整粒，铝塑袋分包或装胶囊或压制成片，即是本发明治疗咽喉、口腔疾病的颗粒剂、胶囊剂与片剂。片剂1000片，命名为：双青咽喉片或日黄金咽喉片，片重：0.5g。

实施例3：取聚山梨酯8012g，豆磷脂1g于适量沸水中，搅溶，稍冷，转入组织捣碎机内，以8000转/分搅拌3次，每次5min。加入青蒿油2g与薄荷脑2g的混溶物，在同样条件下搅拌3次，制成初乳。

另取金银花提取物以绿原酸计6g，甘草酸盐4g，青果、乌梅提取物以枸橼酸计10g，加水900mL，搅溶，40％氢氧化钠液调pH7.0，滤过，加入上述初乳液，添水至1000mL，搅匀，转入高压均质机内，以350kg/cm²压力匀化3次，放出，减压滤过，分装，密封，灭菌，即得双青口服液或日黄金口服液。

实施例3的制备工艺尚可简化为：取金银花提取物、甘草酸盐、青果、乌梅提取物溶于900mL水中，用40％氢氧化钠调pH7.0，滤过。另取薄荷脑于青蒿油中，搅溶，加聚山梨酯8020g，混匀，在搅拌下缓缓加入已调pH值的滤液中，添水至1000mL，继续搅拌10min，滤过，分装，密封灭菌，得同样质量的双青口服液或日黄金口服液。

本发明治疗咽喉、口腔及上呼吸道感染性疾病的药物组合物的药效与临床试验如下：实验例一：双青口服液体外抗菌抗病毒药效试验

1实验材料

1.1药物：双青口服液，含药物有效成分24mg/mL，由泸州医学院药物研究所提供，批号050415。病毒唑(阳性对照药)，100mg/mL，由河南天方药业股份有限公司生产，批文：国药准字H19993471；批号：040230471。

1.2病毒株：流感病毒A/PK/8/20/H1N1株，由中国医学科学院病毒所提供。

1.3培养液：RPMI1640培养液(美国Gibco公司)，受精鸡胚(四川大学实验动物中心)。

1.4菌株：临床分离株，包括肺炎链球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠球菌、溶血链球菌、卡他双球菌、绿脓杆菌、变形杆菌和克雷伯氏菌。

2实验方法

2.1体外抗流感病毒

2.1.1取增殖活化的流感病毒，作鸡红细胞血凝试验，滴定其血凝效价为1∶1280；

2.1.2取流感病毒1mL，与不同浓度的双青口服液(6mg/mL，3mg/mL和1.5mg/mL)1mL相作用1小时。

2.1.3将上述混合液注入鸡胚，每个鸡胚注入0.2mL，37℃孵育48h后，取出尿囊液。

2.1.4再作鸡红细胞血凝试验，滴定流感病毒的血凝效价。

2.2体外抗菌试验方法

按体外抗菌试验试管二倍稀释法测定药物最低抑菌浓度(MIC)，共7个浓度，从1/2-1/64稀释。双青口服液药物浓度各为24mg/mL，12mg/mL，6mg/mL，3mg/mL，1.5mg/mL，0.75mg/mL，0.375mg/mL。

每管内加入细菌的终浓度为10⁵CFU/mL。凡最低浓度药物的试管内无细菌生长者，确定为MIC。再取MIC终点浓度以上未生长有细菌的各稀释管内的培养物，分别接种在平板培养基内，放37℃培养，无细菌生长的最低药物浓度为最小杀菌浓度(MBC)。

3实验结果

3.1双青口服液在体外抗流感病毒A/PK/8/20/H1N1株的有效浓度为6mg/mL。(见表1)

表1  双青口服液体外对流感病毒A/PK/8/20/H1N1的药效

注：-，无红细胞凝集：+，25％细胞凝集：++，50％细胞凝集：+++，75％细胞凝集：++++，100％细胞凝集

从表1可见，双青口服液浓度为6mg/mL时，可以抑制流感病毒A/PK/8/20/H1N1对鸡红细胞的凝集活性，表明本品具有抗流感病毒作用。

3.2双青口服液体外抗菌试验结果(见表2)

表2  双青口服液体外抗菌试验

注：A列代表抑菌；B列代表杀菌；±代表可疑；+代表有菌；-代表无菌。

表2说明：双青口服液对肺炎链球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠球菌有较好的抑菌效果，其有效抑菌浓度为3mg/mL。对肺炎链球菌的杀菌浓度亦为3mg/mL；对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠球菌的杀毒浓度为6mg/mL。而药物浓度为12mg/mL时，对被试的9种细菌均有抑制和杀灭作用。

实验例二：双青咽喉片抗炎、镇咳、祛痰及镇痛作用药效实验

1材料

1.1药物与试剂双青咽喉片：由泸州医学院药研所提供，应用时配成液体剂型，每毫升含药物有效成分24mg(批号：050602)；银黄含片：由成都地奥制药集团有限公司生产(批号：0412070)；阿司匹林肠溶片：由西安博华制药有限责任公司生产(批号：0405024)；复方甘草片：由西南药业股份有限公司生产(批号：050327)；酚红：AR级，上海试剂三厂生产(批号：990706)；醋酸：分析纯，成都石羊化学试剂厂生产(批号：20041225)。

1.2动物Wistar种大鼠，140～160克，雄性；KM种小鼠，18～22克，雌雄各半，I级合格动物，合格证号：川医动字第056，由泸州医学院动物科提供。

1.3仪器722型分光光度计：上海精密科学仪器有限公司，型号SFZ1606013223；电子天平：沈阳龙腾电子称量仪器有限公司，型号ES1201-4。

1.4统计方法  由SPSS10.0软件完成。

2实验方法与结果

2.1抗炎实验

2.1.1双青咽喉片对蛋清所致大鼠足趾肿胀的影响  健康大鼠随机分成六组，每组10只，分别灌胃给予阿司匹林0.1g·kg^-1、银黄含片2.6g·kg^-1、双青咽喉片(0.03g·kg^-1、0.06g·kg^-1、0.12g·kg^-1)及等容量的生理盐水，一天一次，连续七天，第八天给药1小时后(同时测出其正常右后足跖容积)，于大鼠右后足跖掌腱膜下注入鸡蛋清0.1mL/只，然后分别于1h、2h、3h、4h、5h、6h测定其右后足跖容积，计算出肿胀值(致炎前后容积之差)。结果见表1

表1  双青咽喉片对蛋清所致大鼠足趾肿胀的影响(x±s)

与对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

2.1.2双青咽喉片对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响健康小鼠随机分成五组，每组10只，分别灌胃给予阿司匹林0.1g·kg^-1、双青咽喉片(0.03g·kg^-1、0.06g·kg^-1、0.12g·kg^-1)及等容量的生理盐水，一天一次，连续七天，第八天给药1小时后，从尾静脉注入0.5％伊文思兰0.1mL/10g，随即腹腔注射0.6％HAC 0.2mL/只，20分钟后处死，打开腹腔，用6mL生理盐水分数次洗涤腹腔，吸出洗涤液(若有出血应该弃之不用)合并加入NS.至10mL，3000rpm离心15分钟，取上清液于590nm比色测定其OD值，并进行组间比较其显著性。结果见表2

表2  双青咽喉片对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响(x±s)

与对照组比较^*P＜0.05

2.1.3双青咽喉片对二甲苯诱发小鼠耳廓肿的影响  小鼠分组及灌胃同上，第八天给药1小时后，于一侧耳廓正反两面均匀涂抹二甲苯0.1mL，15分钟后处死，沿耳廓基线剪下两耳，于同一部位用打孔器打下直径9mm耳片用电子天平称重，以两耳片重量之差为肿胀度，并进行组间比较其显著性。结果见表3

表3  双青咽喉片对二甲苯诱发小鼠耳廓肿的影响(x±s)

与对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

2.2双青咽喉片对浓氨水致小鼠咳嗽的影响健康KM种小鼠随机分成五组，每组10只，分别灌胃给予甘草片0.25g·kg^-1、双青咽喉片(0.03g·kg^-1、0.06g·kg^-1、0.12g·kg^-1)及等容量的生理盐水，一天一次，连续七天，第八天给药灌胃1小时后将氨水棉球(1.0mL氨水/棉球)置钟罩内，保留1分钟后将小鼠从罩内取出，立即观察记录各鼠3分钟内咳嗽次数，并进行组间比较其显著性。结果见表4

表4  双青咽喉片对浓氨水致小鼠咳嗽的影响(x±s)

与对照组比较^**P＜0.01

2.3双青咽喉片对小鼠气管排泌酚红的影响小鼠分组灌胃同上，第八天给药30分钟后，腹腔注射5％酚红0.1mL/10g，半小时后，处死小鼠，剥离气管周围组织，剪下自甲状腺软骨下至气管分支处的一段气管，放入盛有2mLNS的试管中，加入0.1mL(或1～2滴)1mol·L^-1氢氧化钠液，用546nm的分光光度计测OD值，用酚红作一标准曲线，根据曲线计算酚红含量(μg/mL)，与对照组比较。结果见表5

表5  双青咽喉片对小鼠气管排泌酚红的影响(x±s)

与对照组比较^**P＜0.01

2.4镇痛实验

2.4.1双青咽喉片对醋酸致小鼠疼痛的影响  小鼠分组同上，分别灌胃给予阿司匹林0.1g·kg^-1、双青咽喉片(0.03g·kg^-1、0.06g·kg^-1、0.12g·kg^-1)及等容量的生理盐水，一天一次，连续七天，第八天给药30分钟后，腹腔注射0.5％醋酸0.2mL/只，立即观察记录各鼠15分钟内出现扭体次数，并进行组间比较其显著性。结果见表6

表6  双青咽喉片对醋酸致小鼠疼痛的影响(x±s)

与对照组比较^**P＜0.01

2.4.2双青咽喉片对小鼠热刺激致痛的影响室温在15～20℃时，调节恒温水浴箱使水温恒定在55±0.5℃，放入800mL烧杯预热10分钟后，分别将健康KM种雌性小鼠放入烧杯中，并立即记录时间，小鼠自放在烧杯中至出现舔后足所需时间(秒)作为该鼠的痛阈值，凡舔后足时间小于5秒或大于30秒或跳跃者弃之不用，将合格的随机分为五组重复测定其正常阈值，取两次正常痛阈平均值作为该鼠给药前痛阈值，然后分别灌胃给予阿司匹林0.1g·kg^-1、双青咽喉片(0.03g·kg^-1、0.06g·kg^-1、0.12g·kg^-1)及等容量的生理盐水，一天一次，连续七天，第八天给药后15、30、60分钟分别测小鼠痛阈值，如60秒仍无反应，其痛阈以60秒计算，以痛阈提高值(给药后痛阈值减去给药前痛阈值)，进行组间比较其显著性。结果见表7

表7  双青咽喉片对小鼠热刺激致痛的影响(x±s)

与对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

3小结

通过本次实验研究发现，足趾肿胀实验、毛细血管通透性实验及耳廓肿实验提示双青咽喉片具有较明显的抗炎作用；而镇咳实验中双青咽喉片能明显减少浓氨水引起小鼠的咳嗽次数，表明其具有显著的镇咳作用；祛痰实验中双青咽喉片可显著增加气管排泌酚红，表明它具有很好的祛痰作用；热板法和扭体法两项镇痛实验表明双青咽喉片具有镇痛作用。

综上所述，2实验例研究证明，双青咽喉片(双青口服液)具有抗菌、抗病毒、抗炎、止咳、祛痰及镇痛作用，为其应用于临床治疗急慢性咽喉炎、口腔溃疡及其它呼吸道感染性疾病，提供了科学的实验室依据。

实验例三：双青咽喉片治疗咽喉疾病的疗效观察

1对象与方法

1.1病例选择

选择我院(泸州医学院附属医院)门诊、住院病人99例，男54例，女45例，平均年龄34.5±9.62岁；其中急性咽炎59例，慢性咽炎30例，急性扁桃体炎10例。其临床符合急性咽炎、慢性咽炎、急性扁桃体炎诊断标准和中医的辩证标准。随机分为①双青咽喉片组(双青组)：60例，男33例，女27例，平均年龄37.5±6.75岁；②咽特佳组(对照组)：39例，男21例，女18例，平均年龄33.6±7.85岁。二组病情、年龄无显著性差异(P＞0.05)。

1.2研究方法

1.2.1药物及给药方法：双青咽喉片由学院药研所研制提供(批号980902)；咽特佳由贵州科辉制药有限公司生产(批号990102)。均以每2小时含化1片；急性咽炎5天为1疗程；慢性咽炎4周为1疗程；急性扁桃体炎7日为1疗程。

1.2.2临床观察：观察项目包括：咽痛、咽干燥感、声嘶、咳嗽、发热、咽喉粘膜充血、咽部渗出物、扁桃体充血肿胀、咽后壁淋巴滤泡等。用药3～7天后复查以上症状、体征。

1.2.3疗效判定标准

①急性咽炎：痊愈：用药3天内症状减轻，5天内症状体征消失；显效：症状减轻，体征消失2/3；有效：症状减轻，部分体征消失；无效：症状体征无变化或加重。②急性扁桃体炎、慢性咽炎：痊愈：用药7天内症状、体征消失；显效：用药7天内症状、体征大部分(2/3)改善；有效：用药后症状、体征部分改善；无效：用药7天内症状、体征无改善或恶化。

2结果

结果见表1、表2。

表1  治疗前后两组主要症状、体征改善对比

表2  两组疗效比较

注：^Δ两组总有效率比较P＞0.05；*双青组与对照组急性咽炎治愈率比较P＜0.05。

临床试验结果表明，双青咽喉片治疗急性咽炎、慢性咽炎、急性扁桃体炎患者，痊愈率为70.0％，显效率11.7％，有效率为10.0％，总有效率为93.3％，对急性咽炎的疗效优于咽特佳，治愈率分别为85.3％和60.0％，具有显著性差异(P＜0.05)。

功能与主治：本发明药物组合物具有芳香透邪，清热解毒，生津润燥，利咽止痛功效。具有抗菌抗病毒、抗炎、止咳、祛痰及镇痛作用。主要用于急慢性咽炎、喉炎、口腔溃疡；亦可用于治疗细菌或病毒感染的其它呼吸道疾病。

用法与用量：本发明片剂，口服：一次2片，一日3次。含服：一次1～2片，每隔2小时1次，一日6次。

Claims (6)

1.一种治疗咽喉口腔疾病的药物组合物，其特征在于：它是从中药金银花、青蒿、甘草、薄荷、青果、乌梅中提取的有效成分或有效部位，按以下重量配比组方，制备的药物制剂：

金银花提取物以绿原酸计1～8份  青蒿油2～10份

甘草酸盐2～10份               薄荷脑1～6份

青果、乌梅提取物以枸橼酸计5～30份。

2.根据权利要求1所述的治疗咽喉口腔疾病的药物组合物，它还包含以下重量配比的原料药制成：

硫酸锌2～10份，盐酸普鲁卡因2～10份。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是加入下述1种或2种以上辅料，制备成临床乐于接受的片剂、胶囊、颗粒剂、口服液中的任一剂型：

β-环糊精、PVP、糊精、蔗糖粉、豆磷脂、聚山梨酯80。

4.如权利要求1所述的治疗咽喉口腔疾病的药物组合物，其固体制剂的制备工艺如下：

步骤一：取被包结物6～12倍重量的β-环糊精，加适量水拌成糊状，在30～60℃恒温下，加入青蒿油与薄荷脑的混溶物，搅拌或超声30～60min，于30～60℃真空干燥，得青蒿油、薄荷脑包结物；

步骤二：取金银花提取物、甘草酸盐、硫酸锌、盐酸普鲁卡因及步骤一所得包结物，粉碎成细粉，按等量递加法与辅料PVP、糊精、蔗糖粉混匀，加入青果、乌梅提取物浸膏制粒，40～60℃干燥，整粒，分包或装胶囊或压制成片，即得成品。

5.如权利要求1所述的治疗咽喉口腔疾病的药物组合物，其口服液的制备工艺如下：

a.取聚山梨酯80、豆磷脂加入适量沸水中，搅溶，稍冷，转入组织捣碎机内，以每分钟6000～8000转搅拌2～3次，每次2～5分钟，加入青蒿油与薄荷脑混溶物，在同样条件下高速搅拌2～4次，制成初乳；

b.取金银花提取物，甘草酸盐、青果、乌梅提取物，加水按重量配比800～1500份，搅溶，40％氢氧化钠液调pH5～7，滤过，搅拌下加入初乳液，转入高压乳匀机内，以250～350kg/cm²压力匀化2-4次，放出，减压滤过，装瓶，密封，灭菌，即得口服液成品。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其口服液的制备工艺可简化为：

取金银花提取物、甘草酸盐、青果、乌梅提取物溶于800～1500份水中，用40％氢氧化钠液调pH5～7；另取薄荷脑于青蒿油中，搅溶，加入4～10倍量聚山梨酯80，混匀，在搅拌下缓缓加入已调pH值的溶液中，添水至足量，继续搅拌10～20分钟，滤过，装瓶，密封，灭菌，得同样质量的口服液成品。