CN102349956A - 一种润燥止痒复方的提取物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种润燥止痒复方的提取物及其制剂，该提取物由以下重量份的中药制成：制何首乌50-300份、何首乌80-350份、生地黄300-500份、苦参80-350份、桑叶80-350份、红活麻50-200份，其活性成分为：制何首乌的醇提物，何首乌、生地黄、苦参、桑叶和红活麻的水提物。本发明提供的提取物及其制剂在止痒、通便、补血方面的效果明显优于现有技术。
Description
技术领域
本发明涉及医药发明领域，具体涉及一种润燥止痒复方的提取物及其制剂。
背景技术
老年性皮肤瘙痒症是皮肤科的常见病、多发病，在老年人群中比较常见，尤其冬季最为明显，给老年人带来极大的困扰，严重影响了老年人的身心健康，降低了老年人的生活质量。
西药治疗上述疾病疗效一般，且停药后容易复发，给患者的生理及心理造成严重影响。
祖国医学对本病的认识，早在《诸病源候论·风瘙痒候》既有：“风瘙痒者，是体虚受风，风入腠理，与气血相搏，而俱往来在于皮肤之间。邪气微，不能冲击为痛，故但瘙痒也。”指出本病是因年老体虚，邪气乘虚而入，游走在腠理之间所导致。所以，中医认为本病的病因病机主要是血虚风燥，肌肤失养，外受风邪所致。除此之外，张子福提出本病是因气血虚弱，卫外不固，或肾元不固，肌表失于充养，虚邪贼风乘隙伏于肌表而成。高汉义认为人到老年，阴血虚衰，不能上归于肺，则肺失润泽，肺燥不能行气血津液于皮肤，因之提出血虚肺燥之病机。杨晓海则认为肝肾亏损，血瘀肌肤是老年性皮肤瘙痒病的主要病理环节，而且瘀血与肝肾亏损互为因果，此也是导致本病缠绵难愈的病理关键。
润燥止痒复方是在苗族治疗皮肤瘙痒验方基础上，结合传统中医理论，改进研制而成，该药物是由何首乌291g，制何首乌265g，生地黄429g，桑叶291g，苦参291g，红活麻150g六味中药、民族药材组成。具有养血滋阴，润肠通便，祛风止痒之功效；用于血虚风燥所致的皮肤瘙痒；热毒蕴肤所致的痤疮疼痛，热结便秘。不仅适用于血虚风燥所致的皮肤瘙痒症，也适用于热毒蕴肤所致的痤疮肿痛，热结便秘等病。润燥止痒胶囊疗效确切，无明显副作用，能显著缓解瘙痒症状，改善皮损，并且辅助镇静催眠，调理胃肠功能，经过多年的临床实践证明，对荨麻疹、皮炎、湿疹、结节性痒疹、瘙痒症等伴有明显的皮肤瘙痒症疾病的治疗已取得良好的效果，尤其是对老年性皮肤瘙痒症疗效突出，为老年性皮肤瘙痒症的治疗提供了新的选择。
处方中含生何首乌和制何首乌。何首乌为蓼科植物何首乌(Polygonummultiflorum Thunb.)的干燥块根。生用具有润肠通便的作用，制后有补肝肾、强筋骨、乌须发的作用。何首乌浸膏或所含的蒽醌衍生物能促进肠蠕动而有轻度泻下作用。其所含蒽醌类化合物还能促进肠蠕动.抑制胆固醇在肠道的再吸收。何首乌炮制的关键是降低结合型蒽醌的含量，去除其泻下的副作用，何首乌块蒸制后结合型蒽醌含量与泻下作用有密切关系。制何首乌有文献报道，在用黑豆制时，随炮制时间延长，何首乌中总游离蒽醌含量先升后降，总的蒽醌和总的结合蒽醌含量逐渐下降。说明结合蒽醌在炮制过程中转变为游离蒽醌。因此说明蒽醌类化合物中的结合性蒽醌类是该处方润肠通便功效的有效部位。
地黄是玄参科植物地黄(Rehmannia glutinosa Libosch.)的新鲜或干燥块根，前者习称“鲜地黄”，后者习称“生地黄”。生地黄性寒，味甘，能清热凉血，养阴生津；用于热病烦燥、发斑、消渴、阴虚低热、吐血、衄血、尿血、崩漏。主要成分为苷类、糖类及氨基酸，并以苷类为主，在苷类中又以环烯醚萜苷为主。地黄多糖、地黄寡糖和环烯醚萜苷中的地黄苷D和地黄苷A是处方中滋阴养血的有效部位。
桑叶为桑科植物桑(Morus alba L.)的干燥叶。本品是中药中清热解表之要药，具有疏散风热，清肝明日之功能，用于风热感冒，目赤肿痛，肺热燥咳，是常用中药之一。桑叶中的主要成分有黄酮及黄酮苷类，甾类，挥发油，氨基酸，维生素，糖类，微量元素几类成分。具有一定的抑菌作用和抑制肠蠕动作用。也具有较强的抗炎作用，与祛风、清热功效相符。桑叶还具有的软便和利尿作用有利于排出体内过多水份和缓解浮肿。
苦参为豆科植物苦参(Sophora flavescens Ait.)的干燥根。中药苦参具有清热燥湿、杀虫、利尿等功效。治热毒血痢、肠风带血、赤白带下、黄疸尿闭、疳积、皮肤瘙痒、阴疮湿痒、烫伤、疥廨麻风；外治滴虫性阴道炎等。近年从苦参中已提取分离鉴定出百余种化学成分，主要含有多种生物碱和黄酮类化合物，其次还有烷基色原酮、醌类、三萜皂甙、脂肪酸和挥发油等类成分。总生物碱是苦参的重要有效成分，其中苦参碱和氧化苦参碱又是总碱中的主要活性成分。近年来国内外较为重视苦参的研究。有报道对苦参提取物中的止痒成分进行了筛选，苦参甲醇提取物的止痒成分为生物碱，氧化苦参碱是主要活性成分之一。
红活麻为荨麻科植物珠芽艾麻Laportea bulbifera(Sieb.etZucc.)Wedd.的新鲜或干燥全草，又名蛆儿麻、活麻草、蛇麻草，为多年生草本。为贵州省少数民族用药，系《贵州省中药材、民族药材质量标准》(2003年版)收载品种，具有祛风除湿，活血化瘀的作用，民间用于风湿麻木，跌打损伤，骨折、脾虚、消化不良。根：辛，温。分布辽宁、吉林、黑龙江、河南、贵州等地。
目前，润燥止痒复方是以胶囊的制剂形式上市，其标准编号为WS-10029(ZD-0029)-2002，但是并没有公开该胶囊的制备方法。
中国专利CN02113305.0公开了该复方的具体制备方法为：制首乌粉碎，过80目筛备用；生地、苦参、桑叶、生首乌粉碎过10目筛，其中生地切薄片，和红活麻加水煎煮三次，第一次加水量为药材量的8倍，第二次加水量为药材量的6倍，第三次加水量为药材量的4倍，煮沸时间均为1小时，合并煎液，滤过，浓缩至室温下相对密度为1.40的浸膏，与上述药粉混匀，制粒，烘干，粉碎，填充制成1000粒胶囊。
虽然润燥止痒胶囊在临床上有广泛的应用，并取得了良好的治疗效果，但是该产品存在部分药材提取方式原始、工艺参数不详细、服用剂量较大，质量标准水平低，产品质量不能有效控制等缺点。为增强其市场竞争力，有必要对润燥止痒胶囊进行产品二次开发研究，运用现代科技手段对处方中的药物进行科学的提取、精制，并明确工艺参数，以期达到减小口服剂量的目的，这将有利于润燥止痒胶囊制剂水平的提高，有利于其市场的开发，具有一定的价值与应用前景。
中国专利申请200910067127.4公开了制何首乌进行醇提的方法，具体为制何首乌用50-90％乙醇回流提取1-3次，每次加入5-18倍量的乙醇煎煮0.5-3h，过滤、合并滤液，浓缩。
中国专利申请200910114070.9公开了一种中药制剂润燥止痒片中苦参碱的质量控制方法：
照高效液相色谱法(中国药典相应附录)测定：
色谱条件与系统适用性试验：以氨基键合硅胶为填充剂，以乙腈-甲醇-3％磷酸溶液(85-95∶2-8∶2-8，优选为90∶5∶5)为流动相，检测波长为210nm；
对照品溶液的制备：精密称取苦参碱对照品，加乙腈-甲醇(80∶20)制成每1ml含50μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：取本品适量，精密称定，置量瓶中，加浓氨试液浸润，再加甲醇超声处理，防冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取一定体积的续滤液，过中性氧化铝柱，依次以三氯甲烷、三氯甲烷-甲醇(5-10∶1-5)适量洗脱，收集洗脱液，回收溶剂至干，残渣加适当溶剂使其溶解，转移至量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定方法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液，注入液相色谱仪，测定，即得。
上述提取方法的缺点为：该方法提取后2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)含量偏低，从而药效不明显。
制剂的缺点为：服用量大，质量不能有效控制、疗效不明显等。
含量的检测方法的缺点：该检测方法不稳定，不能有效控制产品的质量。
本发明解决的技术问题是：产品含量偏低，疗效不明显、检测方法质量标准水平低，产品质量不能有效控制。
发明内容
本发明的目的是提供一种润燥止痒复方的提取物。
本发明的另一目的是提供一种含上述提取物的制剂。
本发明提供的润燥止痒复方的提取物，该提取物由以下重量份的中药制成：制何首乌50-300份、何首乌80-350份、生地黄300-500份、苦参80-350份、桑叶80-350份、红活麻50-200份，其活性成分为：制何首乌的醇提物，何首乌、生地黄、苦参、桑叶和红活麻的水提物。
优选地，本发明提供的提取物，由以下方法制备：
1)制何首乌的醇提物：制何首乌用5-10倍量的55-80％乙醇回流提取1-3次，每次1-3h；
2)何首乌、地黄、苦参、桑叶和红活麻的水提物：何首乌、地黄、苦参、桑叶和红活麻加水浸泡，煎煮2-3次，每次1-3h，合并煎液，滤过，离心，使用截留分子量为30000D-100000D的中空纤维膜组件，在压力为0.06-0.20MPa，料液温度为20-50℃的条件下进行分离纯化；
3)将步骤2)得到的水提物与步骤1)的醇提物混合，浓缩干燥，粉碎，即得润燥止痒复方的提取物。
进一步优选地，本发明提供的提取物是由以下方法制备的：
1)制何首乌的醇提物：取制何首乌用乙醇提取3次，每次加6倍量60％乙醇，每次提取1.5h；
2)何首乌、地黄、苦参、桑叶和红活麻的水提物：将何首乌、地黄、苦参、桑叶和红活麻用水煎煮3次，每次加8倍量水，第一次先浸泡1.5h，然后煎煮，每次煎煮1.5h，合并煎液，滤过，离心，使用截留分子量为50000D的中空纤维膜组件，在压力为0.06MPa，料液温度为35℃的条件下进行分离纯化；
3)将步骤2)得到的水提物与步骤1)的醇提物混合，浓缩干燥，粉碎，即得润燥止痒复方的提取物。
本发明还提供了一种制备上述提取物的方法，包括以下步骤：
1)制何首乌用5-10倍量的55-80％乙醇回流提取1-3次，每次1-3h；
2)按配比称取何首乌、地黄、苦参、桑叶和红活麻，加水浸泡，煎煮2-3次，每次1-3h，合并煎液，滤过，离心，使用截留分子量为30000D-100000D的中空纤维膜组件，在压力为0.06-0.20MPa，料液温度为20-50℃的条件下进行分离纯化；
3)将步骤2)得到的水提物与步骤1)的醇提物混合，浓缩干燥，粉碎，即得润燥止痒复方的提取物。
本发明还提供了含上述提取物的制剂。
该制剂还含有药学上可接受的载体或稀释剂。
所述制剂为固体制剂或液体制剂，所述固体制剂为片、胶囊、颗粒或丸剂；所述液体制剂为口服液或注射剂，所述注射剂为注射液、注射用冻干粉或注射用无菌粉末。
所述药学上可接受的载体或稀释剂是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种，其中：
其中所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖等。
所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等。
所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。
所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、二氧化硅、滑石粉或硬脂酸镁。
所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐温)等。
所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素或糖精钠。
本发明的制剂优选为胶囊剂，由润燥止痒提取物制成。
本发明还提供了胶囊的鉴别方法：
1)取本品内容物4g，加石油醚(60-90℃)50ml，超声30分钟，弃去石油醚液，药渣挥干，加乙醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干。残渣加热水20ml，置60℃水浴上搅拌使溶解，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取桑叶对照药材2g，按照上述方法制得对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部，附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸(5∶4∶1)的上层溶液为展开剂，置用展开剂预饱和10分钟的展开缸内，展开约至8cm，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
2)取成品4g，加浓氨试液饱和的三氯甲烷50ml，放置过夜，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷0.5ml使溶解，作为供试品溶液。取苦参碱对照品、槐定碱，加乙醇制成每1ml各含0.2mg的混合溶液，作为对照品溶液；取苦参对照药材0.5g，按照上述方法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》附录VI B)试验，吸取上述四种溶液各4μl，分别点于同一用2％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮-甲醇(8∶3∶0.5)为展开剂，展开，展距约8cm，取出，晾干，再以甲苯-乙酸乙酯-甲醇-水(2∶4∶2∶1)10℃以下放置后的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，依次喷以碘化铋钾试液和亚硝酸钠乙醇试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙色斑点。
本发明的胶囊中含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)，不得少于0.10mg/g；含总蒽醌以大黄素(C15H10O5)和大黄素甲醚(C16H12O5)计应不低于0.10mg/g，含苦参碱(C15H24N2O)应不低于0.52mg/g。
具体检测方法为：
照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录VI D)测定。
1)2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(简称二苯乙烯苷)含量测定
色谱条件与系统适用性实验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(25∶75)为流动相；检测波长为320nm。理论塔板数按2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷峰计算应不低于2000。
对照品溶液制备：精密称取2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷对照品适量，加稀乙醇制成每1ml含0.05mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取本品装量差异项下的内容物，混匀，取0.1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入稀乙醇25ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率25kHz)0.5小时，取出，放冷，再称定重量，用稀乙醇补足减少的重量，摇匀，滤过，滤液用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
2)总蒽醌含量测定
色谱条件与系统适用性实验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.1％磷酸溶液(85∶15)为流动相；检测波长为254nm。理论板数按大黄素计算不低于3000。
对照品溶液制备：精密称取大黄素和大黄素甲醚对照品适量，加甲醇分别制成大黄素(C1＝0.08448mg/ml)和大黄素甲醚(C2＝0.04176mg/ml)混合对照品溶液；分别精密量取上述混合对照品溶液2ml至10ml容量瓶中，加甲醇定容，即得。(每1ml中分别含大黄素16.896μg和大黄素甲醚8.352μg的对照品混合溶液)
供试品溶液的制备：游离蒽醌：取成品内容物0.8g，精密称定，精密加入50ml甲醇，称定重量，加热回流1小时，冷却，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，即得。
总蒽醌：精密量取上述续滤液25ml，置锥形瓶中，挥去溶剂，加8％盐酸溶液20ml，超声处理5分钟溶解，再加三氯甲烷20ml，加热回流1小时，放冷，置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷提取3次，每次15ml，合并三氯甲烷液，挥干溶剂，残渣加甲醇使溶解，转移至20ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
3)苦参碱含量测定
色谱条件与系统适用性实验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.2％磷酸溶液-三乙胺(1∶100∶0.03)为流动相；检测波长为220nm。理论板数按苦参碱峰计算不低于3000。
对照品溶液制备：精精密称取苦参碱对照品适量，加流动相制成苦参碱(C＝0.0738mg/ml)对照品溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密称取成品内容物0.1g，加入1g中性氧化铝(100-200目)，加盐酸(5→200)约6滴，搅拌均匀，置水浴上蒸干，上中性氧化铝柱(100-200目，4g，内径1cm)，用石油醚20ml洗脱，弃去洗液，依次以三氯甲烷、三氯甲烷-甲醇(7∶3)各20ml洗脱，收集洗脱液，回收溶剂至干，残渣加流动相适量使溶解，并转移至10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本发明还提供了上述润燥止痒复方提取物及其制剂在制备治疗血虚风燥所致的皮肤瘙痒，热毒蕴肤所致的痤疮肿痛，热结便秘的药物中的应用。
本发明提供的润燥止痒复方的提取物具有以下优点：
1、提取方法有以下改进：
1)明确了制何首乌的提取方法：
何首乌为蓼科植物何首乌(Polygonum multiflorum Thunb.)的干燥块根。何首乌主要含有二苯乙烯苷、蒽醌和磷脂等三大类成分，其中二苯乙烯苷是一类具有多种生理活性的天然成分，2，3，5，4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖苷含量高，活性明确，是药典对何首乌进行质量控制的指标性成分；蒽醌则是蓼科植物共有的成分，何首乌蒽醌主要有大黄素、大黄素甲醚以及少量的大黄酚和大黄酸等。此外，何首乌中还含有磷脂类成分，已发现的有卵磷脂、肌醇磷脂等。除以上几类活性成分外，何首乌中还含有淀粉、粗脂肪和多种微量元素。
何首乌用黑豆煮汁拌蒸后晒干入药为制何首乌。黑豆性昧甘平.主含植物蛋白、脂肪、维生素、淀粉等，是人体必须的营养物质，而何首乌经黑豆制后，色变黑.引药入肾，增强配合何首乌滋补肝的功效。何首乌经加热蒸制后可使有致泻作用的结合蒽醌衍生物水解成无致泻作用的游离蒽醌衍生物，缓和泻下的副作用，卵磷脂及还原糖、总糖量增加，能使饥饿动物肝糖元升高，故制首乌昧甘厚入阴，能增强其滋阴补肾，养肝益血的功能。炮制后，二苯乙烯苷的含量下降，结合蒽醌逐渐转变为游离蒽醌，但总蒽醌含量变化不大。
生、制首乌性昧相同，功效、主治不同。生首乌能解毒，消痈，润肠通便。主治瘰疡疮痈，风疹瘙痒，肠燥便秘。制首乌功能补肝肾，益精血，乌须发，强筋骨。主治血虚萎黄，眩晕耳鸣，须发早白，腰膝酸软，肢体麻木，崩漏带下，久疟体虚。现代药理研究报道何首乌提取物主要有以下几方面的药理活性：降血脂、抗动脉硬化；保护肝脏作用；抗氧化、抗衰老；防辐射、抗自由基；增强机体免疫作用；改善记忆力、保护神经细胞和益智作用；抗菌、抗炎、镇痛作用。何首乌浸膏或所含的蒽醌衍生物能促进肠蠕动而有轻度泻下作用。
因此发明人对制何首乌进行醇提，该醇提方法得到的提取物中二苯乙烯苷、游离蒽醌、总蒽醌、结合蒽醌等含量较高。
2、明确了何首乌、地黄、苦参、桑叶和红活麻等水提取的次数、时间及水的用量，混合提取得到的产物2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷、总蒽醌和苦参碱的含量较高，且易干燥；
为了使有效成分高度富集，减少用药剂量，将中药制成品质精良、疗效显著的现代制剂，通过膜分离技术处理后得膏率高，且2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷、总蒽醌和苦参碱含量增加，治疗血虚、抗瘙痒作用及治疗便秘作用增强。
对何首乌等五味药材水提取液进行分离纯化，主要是使药液澄清，除去微粒、细菌、大分子杂质(如胶质、鞣质、蛋白质、多糖)或脱色等。
3、与现有技术，尤其是中国专利申请02113305.0相比，本发明提供的润燥止痒复方提取物及其制剂在止痒、通便和补血方面效果显著。
4、关于含量的检测方法：
按照君、臣药及与适应症相关的组分必须建立质量控制方法为原则，对苦参、桑叶和地黄三味药材进行了专属性较强的薄层色谱鉴别。通过试验摸索找到了苦参和桑叶的薄层层析条件，二者都能够得到很好的分离。而地黄的薄层层析中没有与梓醇对照品相对应的斑点存在，这可能是因为地黄中梓醇受热易分解的原因。因此，建立了苦参的薄层鉴别项，设立苦参碱、氧化苦参碱和苦参对照药材进行对照，同时制备缺苦参的阴性样品考察其专属性；建立了桑叶的薄层鉴别项，设立桑叶对照药材进行对照，同时制备缺桑叶的阴性样品考察其专属性。实验结果证明，上述两个新增加的薄层鉴别专属性好，重复性好。
本发明中的制何首乌和何首乌中都含有蒽醌类成分，其中主要含大黄素和大黄素甲醚，故可通过测定制何首乌和何首乌中大黄素和大黄素甲醚的含量来控制其质量。含量测定参考了《中国药典》2010版一部大黄药材项下的含量测定方法，采用高效液相色谱法进行测定，并对提取方法和色谱条件进行了优化。检测波长为254nm，流动相为甲醇-0.1％磷酸溶液(85∶15)能够获得较好的分离，通过方法学考察，证实了以上含量测定方法准确，简便，重复性好。
本发明的提取方法通过纯化后得到的粉末是水溶性成分，原计划测定苦参中的苦参碱和氧化苦参碱的含量来控制其质量，而通过试验，只检测出苦参碱峰。原因可能是在提取纯化的过程中苦参碱和氧化苦参碱发生了相互转化。故通过测定苦参中的苦参碱含量控制其质量。含量测定参考了现有技术的方法，采用高效液相色谱法进行测定，并对提取方法和色谱条件进行了筛选。检测波长为220nm，流动相为乙腈-0.2％磷酸溶液-三乙胺(1∶100∶0.03)能获得很好分离，通过方法学考察，证实了该含量测定方法准确，简便，重复性好。
通过对复方制剂质量标准的全面研究，增加了桑叶和苦参两个薄层鉴别；2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷、蒽醌类成分和苦参碱的含量测定；进行了水分、装量差异、崩解时限、微生物限度、总灰分、酸不溶性灰分、重金属和砷盐检查。
水分、装量差异、崩解时限、微生物限度等常规检查符合药典规定，能够有效的控制该产品的质量。
通过对本发明产品的重金属和砷盐检查，证明本发明提供的产品中重金属含量小于百万分之十，砷盐含量小于百万分之二。
含量测定采用高效液相色谱法对本样品中2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷、蒽醌类成分和苦参碱进行了含量测定。经过方法学考察及三批样品测定，三种成分的测定方法重复性良好，回收率符合要求，整个试验过程可操作性强，能客观准确地控制本发明含量，并能很好地排除处方中其它成分的干扰。
与现有技术相比，本发明提供的定性和定量检测方法，能有效的检测各项指标，很好的控制了产品的质量。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
其中何首乌为蓼科植物何首乌(Polygonum multifiorum Thunb.)的干燥块根；制何首乌为用黑豆汁拌何首乌片上笼蒸后晒干而成；地黄为玄参科植物地黄(Rehmannia glutinosa Libosch.)的新鲜或干燥块根；桑叶为桑科植物桑(Morus alba L.)的干燥叶；苦参为豆科植物苦参(Sophoraflavescens Ait.)的干燥根；红活麻为荨麻科植物珠芽艾麻[Laporteabulbifera(Sieb.Et Zucc.)Wedd.]的全草。
倍量的含义是指药材的重量比。
实施例1：润燥止痒复方的提取物
1、组方：制何首乌265g、何首乌291g、生地黄429g、苦参291g、桑叶291g和红活麻150g。
2、制备方法：
1)制何首乌纯提取物：制何首乌用乙醇提取3次，每次加6倍量60％乙醇，每次提取1.5h，回收乙醇至无醇味，得制何首乌的醇提液；
2)何首乌、生地黄、苦参、桑叶和红活麻的水提物：将何首乌、生地黄、苦参、桑叶和红活麻用睡煎煮3次，每次加8倍量水，第一次先浸泡1.5h，然后再煎煮，每次煎煮1.5h，合并煎液，滤过，离心，使用截留分子量为50000D的中空纤维膜组件，在压力为0.06MPa，料液温度为35℃的条件下进行分离纯化，得纯化液；
3)将步骤2)得到的纯化液与步骤1)的制何首乌提取液混合，浓缩干燥，粉碎，即得润燥止痒复方的提取物(浸膏收率是16.77％)。
3、提取物的鉴别：具体鉴别方法如下：
1)取本品内容物4g，加石油醚(60-90℃)50ml，超声30分钟，弃去石油醚液，药渣挥干，加乙醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干。残渣加热水20ml，置60℃水浴上搅拌使溶解，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取桑叶对照药材2g，按照上述方法制得对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部，附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸(5∶4∶1)的上层溶液为展开剂，置用展开剂预饱和10分钟的展开缸内，展开约至8cm，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
2)取成品4g，加浓氨试液饱和的三氯甲烷50ml，放置过夜，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷0.5ml使溶解，作为供试品溶液。取苦参碱对照品、槐定碱，加乙醇制成每1ml各含0.2mg的混合溶液，作为对照品溶液；取苦参对照药材0.5g，按照上述方法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》附录VI B)试验，吸取上述四种溶液各4μl，分别点于同一用2％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮-甲醇(8∶3∶0.5)为展开剂，展开，展距约8cm，取出，晾干，再以甲苯-乙酸乙酯-甲醇-水(2∶4∶2∶1)10℃以下放置后的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，依次喷以碘化铋钾试液和亚硝酸钠乙醇试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙色斑点。
结果显示：供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点和橙色斑点。
4、提取物的含量测定及结果：
1)2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)(简称为二苯乙烯苷)
色谱条件与系统适用性实验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(25∶75)为流动相；检测波长为320nm。理论塔板数按2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷峰计算应不低于2000。
对照品溶液制备：精密称取2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷对照品适量，加稀乙醇制成每1ml含0.05mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取提取物，取0.1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入稀乙醇25ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率25kHz)0.5小时，取出，放冷，再称定重量，用稀乙醇补足减少的重量，摇匀，滤过，滤液用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
2)总蒽醌
色谱条件与系统适用性实验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.1％磷酸溶液(85∶15)为流动相；检测波长为254nm。理论板数按大黄素计算不低于3000。
对照品溶液制备：精密称取大黄素和大黄素甲醚对照品适量，加甲醇分别制成大黄素(C1＝0.08448mg/ml)和大黄素甲醚(C2＝0.04176mg/ml)混合对照品溶液；分别精密量取上述混合对照品溶液2ml至10ml容量瓶中，加甲醇定容，即得。(每1ml中分别含大黄素16.896μg和大黄素甲醚8.352μg的对照品混合溶液)
供试品溶液的制备：游离蒽醌：取提取物0.8g，精密称定，精密加入50ml甲醇，称定重量，加热回流1小时，冷却，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，即得。
总蒽醌：精密量取上述续滤液25ml，置锥形瓶中，挥去溶剂，加8％盐酸溶液20ml，超声处理5分钟溶解，再加三氯甲烷20ml，加热回流1小时，放冷，置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷提取3次，每次15ml，合并三氯甲烷液，挥干溶剂，残渣加甲醇使溶解，转移至20ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
3)苦参碱的检测方法：
色谱条件与系统适用性实验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.2％磷酸溶液-三乙胺(1∶100∶0.03)为流动相；检测波长为220nm。理论板数按苦参碱峰计算不低于3000。
对照品溶液制备：精精密称取苦参碱对照品适量，加流动相制成苦参碱(C＝0.0738mg/ml)对照品溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密称取提取物0.1g，加入1g中性氧化铝(100-200目)，加盐酸(5→200)约6滴，搅拌均匀，置水浴上蒸干，上中性氧化铝柱(100-200目，4g，内径1cm)，用石油醚20ml洗脱，弃去洗液，依次以三氯甲烷、三氯甲烷-甲醇(7∶3)各20ml洗脱，收集洗脱液，回收溶剂至干，残渣加流动相适量使溶解，并转移至10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
2)结果：本实施例的提取物含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)为0.92mg/g、总蒽醌095mg/g、苦参碱4.36mg/g。
实施例2：润燥止痒复方的提取物
1、组成：同实施例1；
2、制备方法：
1)取制何首乌用乙醇回流提取2次，每次加8倍量60％乙醇，每次提取2h，回收乙醇至无醇味，得制何首乌的醇提液；
2)将何首乌、生地黄、苦参、桑叶和红活麻用睡煎煮3次，每次加8倍量水，第一次先浸泡1.5h，然后煎煮，每次煎煮1.5h，合并煎液，滤过，离心，使用截留分子量为60000D的中空纤维膜组件，在压力为0.10MPa，料液温度为35℃的条件下进行分离纯化，得纯化液；
3)将步骤2)得到的纯化液与步骤1)的制何首乌提取液混合，浓缩干燥，粉碎，即得润燥止痒复方的提取物(收率是16.32％)。
3、鉴别及含量检测：检测方法见实施例1，结果为：
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点和橙色斑点；
本实施例的提取物含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)为0.90mg/g、总蒽醌0.94mg/g、苦参碱4.32mg/g。
实施例3：润燥止痒复方的提取物
1、组成：同实施例1；
2、制备方法：
1)制何首乌用乙醇回流提取2次，每次加6倍量80％乙醇，每次提取1h，回收乙醇至无醇味，得制何首乌的醇提液；
2)将何首乌、生地黄、苦参、桑叶和红活麻用水提取3次，每次加15倍量水，第一次先浸泡2小时，然后煎煮每次煎煮2h，合并煎液，滤过，离心，使用截留分子量为50000D的中空纤维膜组件，在压力为0.05MPa，料液温度为45℃的条件下进行分离纯化，得纯化液；
3)将步骤2)得到的纯化液与步骤1)的制何首乌的醇提液混合，浓缩干燥，粉碎，即得润燥止痒复方的提取物，收率是16.36％。
3、鉴别及含量检测：检测方法见实施例1，结果为：
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点和橙色斑点。
本实施例的提取物含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)为0.88mg/g、总蒽醌0.92mg/g、苦参碱4.37mg/g。
实施例4：润燥止痒复方的提取物
1、组成：同实施例1；
2、制备方法：
1)制何首乌用乙醇回流提取3次，每次加9倍量70％乙醇，每次提取2h，回收乙醇至无醇味，得制何首乌的醇提液；
2)将何首乌、生地黄、苦参、桑叶和红活麻用水提取3次，每次加12倍量水，第一次先浸泡2h，然后煎煮，每次煎煮2h，合并煎液，滤过，离心，使用截留分子量为80000D的中空纤维膜组件，在压力为0.05MPa，料液温度为30℃的条件下进行分离纯化，得纯化液；
3)将步骤2)得到的纯化液与步骤1)的制何首乌的醇提液混合，浓缩干燥，粉碎，即得润燥止痒复方的提取物，收率是16.48％。
3、鉴别及含量检测：检测方法见实施例1，结果为：
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点和橙色斑点。
本实施例的提取物含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)为0.90mg/g、总蒽醌0.89mg/g、苦参碱4.36mg/g。
实施例5：润燥止痒复方的提取物
1、组方，同实施例1；
2、制备方法：
1)制何首乌用乙醇回流提取3次，每次加6倍量50％乙醇，每次提取2.5h，回收乙醇至无醇味，得制何首乌的醇提液；
2)将何首乌、生地黄、苦参、桑叶和红活麻用水提取3次，每次加10倍量水，第一次先浸泡1h，然后煎煮，每次煎煮2h，合并煎液，滤过，离心，使用截留分子量为70000D的中空纤维膜组件，在压力为0.05MPa，料液温度为25℃的条件下进行分离纯化，得纯化液；
3)将步骤2)得到的纯化液与步骤1)的制何首乌的醇提液混合，浓缩干燥，粉碎，即得润燥止痒复方的提取物，收率是16.52％。
3、鉴别及含量检测：检测方法见实施例1，结果为：
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点和橙色斑点；
本实施例的提取物含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)为0.87mg/g、总蒽醌0.90mg/g、苦参碱4.33mg/g。
实施例6：润燥止痒胶囊(剂量及辅料的使用，请补充)
实施例1的提取物装入胶囊，即得本申请的胶囊剂。
规格：每粒装0.3g。
鉴别及含量检测：检测方法见实施例1，结果为：
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点和橙色斑点。
本实施例的制剂含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)为0.78mg/g、总蒽醌0.80mg/g、苦参碱4.18mg/g。
实施例7：润燥止痒胶囊
实施例2的提取物装入胶囊，即得。
规格：每粒装0.3g。鉴别及含量检测：检测方法见实施例1，结果为：
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点和橙色斑点。
本实施例的制剂含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)为0.76mg/g、总蒽醌0.79mg/g、苦参碱4.15mg/g。
实施例8：润燥止痒片
1、实施例4的提取物，压片，即得。
2、规格：每片0.3g。
3、鉴别及含量检测：检测方法见实施例1，结果为：
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点和橙色斑点。
本实施例的制剂含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)为0.75mg/g、总蒽醌0.76mg/g、苦参碱4.12mg/g。
实施例9：润燥止痒颗粒
1、实施例5的提取物，制粒，干燥，整粒，即得。
2、规格：每袋装3g；
3、鉴别及含量检测：检测方法见实施例1，结果为：
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点和橙色斑点。
本实施例的制剂含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)为0.76mg/g、总蒽醌0.77mg/g、苦参碱4.15mg/g。
实施例10：润燥止痒胶囊
1、实施例3的提取物装入胶囊，即得。
2、规格：每粒装0.30g。
3、鉴别及含量检测：检测方法见实施例1，结果为：
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点和橙色斑点。
本实施例的制剂含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)为0.80mg/g、总蒽醌0.81mg/g、苦参碱4.20mg/g。
对比例1：润燥止痒胶囊(参考专利02113305.0)
1、制首乌粉碎，过80目筛备用；
2、生地、苦参、桑叶、生首乌粉碎过10目筛，其中生地切薄片，和红活麻加水煎煮三次，第一次加水量为药材量的8倍，第二次加水量为药材量的6倍，第三次加水量为药材量的4倍，煮沸时间均为1小时，合并煎液，滤过，浓缩至室温下相对密度为1.40的浸膏，与上述药粉混匀，制粒，烘干，粉碎，填充制成1000粒胶囊。
3、提取物及制剂的鉴别及含量检测方法及结果：
检测方法见实施例1，结果为：
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点和橙色斑点。
本实施例的提取物含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)为0.55mg/g、总蒽醌0.65mg/g、苦参碱3.59mg/g
本实施例的制剂含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)为0.50mg/g、总蒽醌0.60mg/g、苦参碱2.76mg/g。
实验例1：含量的检测
1、对实施例1-5和对比例1的提取物进行含量和杂质的检测，其中含量检测方法见实施例1，杂质检测方法为：
1)鞣质
标准：如含鞣质溶液反应呈不同程度的紫色(反应程度用A+表示)
检测方法：取提取物0.5g，加水溶解成2ml，加三氯化铁试剂0.2g，搅匀，3分钟后观察。
2)蛋白质
标准：如含蛋白质溶液反应呈不同程度的紫红色，(反应程度用A+表示，无反应用A-表示)
检测方法：取提取物0.5g，加水溶解成2ml，加双缩脲试剂2滴，搅匀，3分钟后观察。
3)多糖
取提取物0.5g，加水溶解成2ml，加Molish试剂2滴，搅匀，3分钟后观察，结果见表1、2：
表1：提取物含量检测结果
表1结果显示：本发明的提取物中2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷、总蒽醌和苦参碱的含量明显增加，优于现有技术。
表2：提取物杂质检测结果
注：“A+++”表示反应很明显，杂质多；“A++”表示反应较明显，杂质较多；“A+”表示有反应，杂质少；“A-”表示无此反应，无杂质。
表2结果显示：本发明提供的提取物杂质明显减少，优于现有技术。
2、制剂的含量检测：
将实施例6-10和对比例1的制剂，检测其内容物的含量，具体检测方法同实施例1，结果发现：见表3：
表3：含量比较
表3结果显示：实施6-10的制剂中2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷、总蒽醌、苦参碱的含量显著高于对比例1。
实验例2：对皮肤瘙痒、便秘的影响
1、实验动物
昆明种小鼠：雌雄各半，体重20±2g，普通饲料饲养，清洁级，实验室温度18-24℃，实验室相对湿度：65-75％。
豚鼠：雌雄各半，体重(300±20)g，全价颗粒饲料饲养，适量补充绿色新鲜蔬菜，自由饮水，实验室温度18-24℃，实验室相对湿度：65-75％，自然光照。
2、实验药物和试剂
润燥止痒胶囊，贵州同济堂制药有限公司提供；马来酸氯苯那敏片(扑尔敏)，上海皇象铁力蓝天制药有限公司；磷酸组胺，中国药品生物制品检定所；硫化钠，中国成都金山化学试剂有限公司；复方地芬诺酯片，江苏平光制药有限责任公司制造；通便灵胶囊，贵州正鑫药业有限公司制剂；葡聚糖-40(右旋糖酐)国药集团化学试剂有限公司；注射用环磷酰胺，江苏恒瑞医药股份有限公司；乙酰苯肼，国药集团化学试剂有限公司；氯化钠注射液，贵州科伦药业有限公司。
3、主要药品和试剂配制
灌胃用药物的配制：复方地芬诺酯片、润燥止痒胶囊、马来酸氯苯那敏片、九种提取或纯化工艺制成品均于临用前称取适量(固体药物用研钵研碎呈粉末)，加适量蒸馏水配制成相应浓度。
墨汁的配制：准确称取阿拉伯树胶100g，加水800ml，煮沸至溶液透明，称取活性炭(粉末)50g加至上述溶液中煮沸3次，待溶液凉后加水定容到1000ml，于冰箱中4℃保存，用前摇匀。
便秘实验灌胃药物的配制方法：润燥止痒胶囊、通便灵胶囊、九种提取或纯化工艺制成品均于临用前称取适量(固体药物用研钵研碎呈粉末)，用墨汁作溶剂配制成浓度为20％。
注射用药品的配制：葡聚糖-40、环磷酰胺、乙酰苯肼均于临用前称取适量，加适量氯化钠注射液配制成浓度为25％。
4、实验方法
4.1对葡聚糖-40诱发小鼠皮肤瘙痒模型的影响
4.1.1实验分组
将小鼠100只随机分为10组，每组10只，分别为空白对照组、对比例组(对比例1制备的润燥止痒胶囊2g/kg体重)、润燥止痒1高剂量组(实施例6制备的胶囊4g/kg)、中剂量组(实施例6制备的胶囊2g/kg)、低剂量组(实施例6制备的胶囊1g/kg)、润燥止痒2组(实施例7制备的胶囊2g/kg)、润燥止痒3组(实施例8制备的片2g/kg)、润燥止痒4组(实施例9制备的颗粒2g/kg)、润燥止痒5组(实施例10制备的胶囊2g/kg)、阳性药对照组(马来酸氯苯那敏片，4mg/kg)，以上各组均雌雄各半。
4.1.2试验方法：于实验前7天起，各组小鼠分别灌胃给药，给药容积均为0.2ml/10g，对照组灌胃给予等容积蒸馏水。
每天1次，连续7天，实验当日给药后1h，向各组小鼠尾静脉注射葡聚糖-40(1.25mg/kg)。
以小鼠前爪搔抓头部，后爪搔抓躯干，嘴咬全身各部位作为瘙痒指征。
4.1.3检测指标
观察记录搔痒潜伏期、30min内小鼠搔痒次数及每次搔痒持续时间。
4.2对组胺致豚鼠局部瘙痒反应的影响
4.2.1动物分组
将豚鼠100只随机分为10组，每组10只，分别为空白对照组、对比例组(对比例1制备的润燥止痒胶囊2g/kg体重)、润燥止痒1高(实施例6制备的胶囊4g/kg)、中(实施例6制备的胶囊2g/kg)、低(实施例6制备的胶囊1g/kg)剂量组、润燥止痒2组(实施例7制备的胶囊2g/kg)、润燥止痒3组(实施例8制备的片2g/kg)、润燥止痒4组(实施例9制备的颗粒2g/kg)、润燥止痒5组(实施例10制备的胶囊2g/kg)、阳性对照组(马来酸氯苯那敏片，4mg/kg)，以上各组均雌雄各半。
4.2.2实验方法：
于实验前5天，各组豚鼠分别灌胃给药，给药容积均为0.2ml/10g，对照组灌胃给予等容积蒸馏水，每天1次连续5天。实验前一天将豚鼠右后足背剪毛，脱毛剂(8％的硫化钠)脱毛，面积约1cm2。
末次给药1小时后，再将脱毛处皮肤用细砂布轻轻擦伤，使之发红，以不出血为度。然后在足背创面处滴0.01％磷酸组胺，0.05ml/只，以后每隔3min滴一次，直至出现豚鼠回头舔右后足为止。
4.2.3检测指标
计算所给予的磷酸组胺总量，即为致痒阈，记录并比较各组致痒阈，记录涂抹磷酸组胺的累积用量。
4.3对复方地芬诺酯致小鼠便秘模型的影响
4.3.1动物分组
将小鼠100只随机分为10组，每组10只，分别为空白对照组、模型组、对比例组(对比例1制备的润燥止痒胶囊2g/kg体重)、润燥止痒1高(实施例6制备的胶囊4g/kg)、中(实施例6制备的胶囊2g/kg)、低(实施例6制备的胶囊1g/kg)剂量组、润燥止痒2组(实施例7制备的胶囊2g/kg)、润燥止痒3组(实施例8制备的片2g/kg)、润燥止痒4组(实施例9制备的颗粒2g/kg)、润燥止痒5组(实施例10制备的胶囊2g/kg)，以上各组均雌雄各半。
4.3.2实验方法
试验前1天下午各组小鼠禁食不禁水16h，于次日测定时，灌胃给予复方地芬诺酯混悬液(10mg/kg)[11]，复制小鼠便秘模型，空白对照组给予等容积蒸馏水，造模后30分钟，润燥止痒胶囊各剂量组及阳性对照组按剂量给药(配药时以墨汁作溶剂)，空白对照组和模型组给予等容积墨汁，灌胃体积均为0.2ml/10g，动物单笼喂养，正常饮水和进食。
4.3.3检测指标
从灌墨汁开始观察记录每只小鼠首次排黑便时间、6h内排黑便粒数及6h内排黑便重量。
4.4对正常小鼠小肠推进功能的影响
4.4.1动物分组
将小鼠90只随机分为9组，每组10只，分别为空白对照组、对比例组(对比例1制备的润燥止痒胶囊2g/kg体重)、润燥止痒1高(实施例6制备的胶囊4g/kg)、中(实施例6制备的胶囊2g/kg)、低(实施例6制备的胶囊1g/kg)剂量组、润燥止痒2组(实施例7制备的胶囊2g/kg)、润燥止痒3组(实施例8制备的片2g/kg)、润燥止痒4组(实施例9制备的颗粒2g/kg)、润燥止痒5组(实施例10制备的胶囊2g/kg)，以上各组均雌雄各半。
4.4.2实验方法
动物禁食不禁水12h，各组动物灌胃给予受试药物，给药体积均为0.2ml/10g，对照组则给等容积蒸馏水。以上各组动物给药均含2％的墨汁作指示剂。给药后30min脱颈椎处死各组动物，剪取上至幽门，下至盲肠的肠管，置于托盘上。将小肠拉成直线，测量肠管的长度作为“小肠总长度”。从幽门至墨汁前沿的距离作为“墨汁在肠内推进的距离”。用公式计算墨汁推进百分率。
4.4.3检测指标：碳墨推进百分率。
5、数据统计：
实验数据均以
表示，采用SPSS13.0统计软件进行分析。采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)进行统计学显著性分析。组间差异显著性采用单因素方差分析中的LSD(Least-significant difference)方法进行多重比较检验。
6、实验结果
6.1对小鼠瘙痒实验的影响：结果见表4
表4：润燥止痒胶囊对小鼠瘙痒实验的影响
注：与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与对比例组相比，#P＜0.05，##P＜0.01。
表4结果显示：
瘙痒潜伏期：与空白对照组相比，对比例组和扑尔敏组没有明显的影响，润燥止痒1低剂量组具有明显增加小鼠瘙痒的潜伏期(P＜0.05)，其余各组可显著增加小鼠瘙痒的潜伏期(P＜0.01)；与对比例组相比，润燥止痒高剂量组、润燥止痒3组可显著增加小鼠瘙痒的潜伏期(P＜0.01)，润燥止痒1中剂量组、润燥止痒2、4、5组可明显增加小鼠瘙痒的潜伏期(P＜0.05)。
瘙痒次数及持续时间：与空白对照组相比，除润燥止痒1低剂量组可明显减少小鼠瘙痒次数和持续时间(P＜0.05)外，润燥止痒1高剂量组、扑尔敏组可极显著的减少小鼠瘙痒次数和持续时间(P＜0.001)，其余各组可显著的减少小鼠瘙痒次数和持续时间(P＜0.01)；与对比例相比，润燥止痒高剂量组显著减少小鼠瘙痒次数和持续时间(P＜0.01)，润燥止痒1中剂量组、润燥止痒2-5组可明显减少小鼠瘙痒次数和持续时间(P＜0.05)。
6.2对豚鼠瘙痒实验的影响：见表5
表5：豚鼠瘙痒实验结果
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 致痒阈(ug) |
| 空白对照组 | 10 | -- | 33.5±27.4 |
| 对比例组 | 10 | 2 | 78.7±23.2* |
| 润燥止痒1高剂量组 | 10 | 2 | 142.0±66.0***## |
| 润燥止痒1中剂量组 | 10 | 1 | 110.5±79.0**# |
| 润燥止痒1低剂量组 | 10 | 0.5 | 86.0±52.2* |
| 润燥止痒2组 | 10 | 2 | 118.8±68.0** |
| 润燥止痒3组 | 10 | 2 | 116.5±70** |
| 润燥止痒4组 | 10 | 2 | 113.1±40**# |
| 润燥止痒5组 | 10 | 2 | 115.4±80**# |
| 扑尔敏片 | 10 | 4mg/kg | 120.5±53.3** |
注：与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与对比例组相比，#P＜0.05，##P＜0.01。
表5结果显示：与空白对照组相比，对比例组、润燥止痒1低剂量组可明显增加豚鼠的致痒阈(P＜0.05)，润燥止痒1高剂量组可极显著增加豚鼠的致痒阈(P＜0.001)，其余各组可显著增加豚鼠的致痒阈(P＜0.01)；与对比例组相比，润燥止痒1高剂量组可显著增加豚鼠的致痒阈(P＜0.01)，润燥止痒1中剂量组，润燥止痒2-5组可明显增加豚鼠的致痒阈(P＜0.05)。
6.1和6.2的结果表明：润燥止痒剂量依赖的控制瘙痒，效果优于对比例组。
6.3对小鼠排便功能的影响：见表6
表6：小鼠排便实验结果
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 首便时间(S) | 排便粒数(粒) | 排便重量(mg) |
| 空白对照组 | 10 | -- | 200.6±102.1 | 8.2±2.0 | 123.3±38.3 |
| 模型组 | 10 | -- | 350.6±123.4** | 6.0±2.5** | 54.7±29.8** |
| 对比例组 | 10 | 2 | 280.5±113.1# | 7.1±3.2# | 76.4±32.6 |
| 润燥止痒1高剂量组 | 10 | 4 | 205.9±120.6##※※ | 9.9±4.3###※※ | 140.6±77.0###※※ |
| 润燥止痒1中剂量组 | 10 | 2 | 258.5±126.6##※ | 7.7±4.2##※ | 94.4±42.6##※ |
| 润燥止痒1低剂量组 | 10 | 1 | 320.6±187.3 | 6.8±3.2# | 67.7±18.0# |
| 润燥止痒2组 | 10 | 2 | 261.2±136.2##※ | 8.2±2.1##※ | 105.4±50.6##※ |
| 润燥止痒3组 | 10 | 2 | 260.8±142.3##※ | 8.1±2.5##※ | 108±42.3##※ |
| 润燥止痒4组 | 10 | 2 | 251.3±110.6##※ | 7.8±5.4##※ | 104.6±32.1##※ |
| 润燥止痒5组 | 10 | 2 | 252.5±121.3##※ | 8.0±3.8##※ | 103.3±40.6##※ |
| 通便灵 | 10 | 0.25 | 240.4±91.5## | 9.4±3.0### | 132.1±32.8### |
注：与空白对照组相比，**P＜0.01；与模型组相比，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；与对比例组相比，※P＜0.05，※※P＜0.01。
从表6结果显示：
首便时间：与空白对照组相比，模型组的首便时间显著延长(P＜0.01)；与模型组相比，润燥止痒1高、中剂量组、润燥止痒2-5组、通便灵组的首便时间显著缩短(P＜0.01)，对比例组的首便时间明显缩短(P＜0.05)；与对比例组相比，润燥止痒1高剂量组首便时间显著缩短(P＜0.01)，润燥止痒1中剂量组、润燥止痒2-5组、通便灵组的首便时间明显缩短(P＜0.05)；
排便粒数及排便重量：与空白对照组相比，模型组的排便粒数和排便重量显著减少(P＜0.01)；与模型组相比，各组的排便粒数和排便重量有不同程度的增多(P＜0.001，P＜0.01，P＜0.05)；与对比例组相比，润燥止痒1高剂量组排便粒数和排便重量显著增多(P＜0.01)，润燥止痒1中剂量组、润燥止痒2-5组的排便粒数和排便重量明显增多(P＜0.05)。
6.4对正常小鼠小肠推进功能的影响：见表7
表7：小鼠小肠推进功能实验结果
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 小肠总长度(cm) | 墨汁推进距离(cm) | 墨汁推进率(％) |
| 对照组 | 10 | -- | 62.15±4.92 | 20.90±9.38 | 33.63±14.35 |
| 对比例组 | 10 | 2 | 60.50±3.34 | 24.25±10.40 | 38.50±17.31 |
| 润燥止痒1高剂量组 | 10 | 4 | 63.85±5.96 | 37.95±12.32**## | 60.50±21.26**## |
| 润燥止痒1中剂量组 | 10 | 2 | 63.60±4.84 | 28.25±10.48*# | 45.80±18.38*# |
| 润燥止痒1低剂量组 | 10 | 1 | 64.05±5.12 | 24.45±7.23 | 38.37±11.97 |
| 润燥止痒2组 | 10 | 2 | 65.50±4.34 | 27.30±11.42*# | 44.20±19.33*# |
| 润燥止痒3组 | 10 | 2 | 66.15±5.72 | 28.48±8.22*# | 45.32±12.91*# |
| 润燥止痒4组 | 10 | 2 | 63.60±4.84 | 28.84±14.18*# | 45.20±17.12*# |
| 润燥止痒5组 | 10 | 2 | 63.60±4.84 | 29.12±14.52*# | 44.52±15.38*# |
| 通便灵 | 10 | 0.25 | 61.00±5.06 | 31.95±8.83** | 47.62±13.89** |
注：与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与对比例组相比，#P＜0.05，##P＜0.01。
从表7结果可以看出：
对小肠总长度没有明显影响(P＞0.05)；
墨汁推进距离和推进率：与对照组相比，润燥止痒1高、中剂量组、润燥止痒2-5组、通便灵组的墨汁推进距离和推进率有不同程度的增加(P＜0.01，P＜0.05)；与对比例组相比，润燥止痒1高剂量组的墨汁推进距离和推进率有显著的增加(P＜0.01)，润燥止痒1中剂量组、润燥止痒2-5组墨汁推进距离和推进率有明显增加(P＜0.05)。
8、讨论：综合以上实验可知，本发明提供的润燥止痒提取物剂量依赖的控制瘙痒，通便，效果显著，且优于现有技术(CN02113305.0)提供的润燥止痒胶囊。
实验例3：对小鼠血虚的影响
1、实验动物：昆明种小鼠：雌雄各半，体重20±2g，普通饲料饲养，清洁级，实验室温度18-24℃，实验室相对湿度：65-75％。
2、实验分组
将小鼠132只，随机分为11组，每组12只，分别为空白对照组、模型组、对比例组(对比例的润燥止痒胶囊2g/kg体重)、润燥止痒1高(实施例6制备的胶囊4g/kg)、中(实施例6制备的胶囊2g/kg)、低(实施例6制备的胶囊1g/kg)剂量组、润燥止痒2组(实施例7制备的胶囊2g/kg)、润燥止痒3组(实施例8制备的片2g/kg)、润燥止痒4组(实施例9制备的颗粒2g/kg)、润燥止痒5组(实施例10制备的胶囊2g/kg)、阳性对照组(阿胶补血颗粒4g/kg)，以上各组均雌雄各半。
3、试验方法--采用以乙酰苯肼结合环磷酰胺制备血虚动物模型
给药组小鼠每日按上述剂量分别灌胃给药，给药容积均为0.2ml/10g；空白对照组、模型组灌胃给予等容积蒸馏水(除模型组灌胃8天外，其余各组连续灌胃13天)；模型组及给药组小鼠分别于给药第2日、第5日皮下注射乙酰苯肼20mg/kg、40mg/kg，从第5日起，每日腹腔注射环磷酰胺40mg/kg，连续4日。
空白对照组小鼠同时注射等容量生理盐水。皮下注射容积为0.1ml/10g，腹腔注射容积为0.2ml/10g。
除模型组于第8天末次给药1.5h后小鼠眼底静脉丛采血测血常规，观察小鼠的各项指标外，其余11组均在第13天给药1.5h后小鼠眼底静脉丛采血测血常规，观察小鼠的各项指标。
4、检测指标
4.1动物模型外周血象的观察：红细胞计数(RBC)、血红蛋白含量(Hb)、白细胞数(WBC)。
4.2动物肝重、脾重。
5、实验数据处理
实验数据均以
表示，采用SPSS13.0统计软件进行分析。采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)进行统计学显著性分析。组间差异显著性采用单因素方差分析中的LSD(Least-significant difference)方法进行多重比较检验。
6、实验结果：见表8。
表8：小鼠血虚实验结果
注：与空白对照组相比，***P＜0.001；与模型组相比，#P＜0.05，##P＜0.01，与对比例组相比，※P＜0.05，※※P＜0.01。
表8结果显示：
与空白对照组相比，模型组WBC、RBC、Hb均有极显著性差异(P＜0.001)，说明造模成功；
与模型组相比，除对比例组、润燥止痒低剂量组WBC、RBC、Hb没有明显差异外，其余各组有不同程度的增加(P＜0.01，P＜0.05)；与对照组相比，润燥止痒1高剂量组具有显著的增加(P＜0.01)，润燥止痒2-5组具有明显增加(P＜0.05)
解剖小鼠取其肝脏、脾脏称重可见，润燥止痒胶囊对于改变小鼠肝重、脾重方面的作用，与模型组相比无显著性差异。对照组小鼠肝脾脏颜色鲜红，润燥止痒胶囊小鼠肝脾脏颜色暗红，与模型组小鼠肝脾脏颜色比较无差别。
上述结果说明，不同提取工艺参数对小鼠血虚实验的有关药效作用有一定的影响。
6、结论：本发明提供的润燥止痒提取物剂量依赖的具有补血效果，且补血效果优于现有技术(CN02113305.0)提供的润燥止痒胶囊。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种润燥止痒复方的提取物，其特征在于，该提取物由以下重量份的中药制成：制何首乌50-300份、何首乌80-350份、生地黄300-500份、苦参80-350份、桑叶80-350份、红活麻50-200份，其活性成分为：制何首乌的醇提物，何首乌、生地黄、苦参、桑叶和红活麻的水提物。
2.根据权利要求1所述的提取物，其特征在于，该提取物的制备方法包括以下步骤：
1)制何首乌的醇提物：用5-10倍量的55-80％的乙醇回流提取1-3次，每次1-3h；
2)何首乌、生地黄、苦参、桑叶和红活麻的水提物：将何首乌、生地黄、苦参、桑叶和红活麻加水浸泡，煎煮2-3次，每次1-3h，合并煎液，滤过，离心，使用截留分子量为30000D-100000D的中空纤维膜组件，在压力为0.06-0.20MPa，料液温度为20-50℃的条件下进行分离纯化；
3)将步骤2)得到的水提物与步骤1)的醇提物混合，浓缩干燥，粉碎，即得润燥止痒复方的提取物。
3.根据权利要求2所述的提取物，其特征在于，该提取物的制备方法包括以下步骤：
1)制何首乌醇提物：取制何首乌用乙醇提取3次，每次加6倍量60％乙醇，每次提取1.5h；
2)何首乌、生地黄、苦参、桑叶和红活麻的水提物：将何首乌、生地黄、苦参、桑叶和红活麻用水煎煮3次，每次加8倍量水，第一次先浸泡1.5h，然后煎煮，每次煎煮1.5h，合并煎液，滤过，离心，使用截留分子量为50000D的中空纤维膜组件，在压力为0.06MPa，料液温度为35℃的条件下进行分离纯化；
3)将步骤2)得到的水提物与步骤1)的醇提物混合，浓缩干燥，粉碎，即得润燥止痒复方的提取物。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述提取物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)制何首乌用5-10倍量的55-80％乙醇回流提取1-3次，每次1-3h；
2)按配比称取何首乌、地黄、苦参、桑叶和红活麻，加水浸泡，煎煮2-3次，每次1-3h，合并煎液，滤过，离心，使用截留分子量为30000D-100000D的中空纤维膜组件，在压力为0.06-0.20MPa，料液温度为20-50℃的条件下进行分离纯化；
3)将步骤2)得到的水提物与步骤1)的醇提物混合，浓缩干燥，粉碎，即得润燥止痒复方的提取物。
5.含有权利要求1-3任一项所述的提取物的制剂，其特征在于，所述制剂为固体制剂或液体制剂，所述固体制剂为片、胶囊、颗粒或丸剂；所述液体制剂为口服液或注射剂，所述注射剂为注射液、注射用冻干粉针或注射用无菌粉末。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述制剂为胶囊剂，该胶囊剂由润燥止痒提取物制成。
7.权利要求6所述的制剂的鉴别方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)取本品内容物1-4g，加石油醚(60-90℃)50-70ml，超声15-30分钟，弃去石油醚液，药渣挥干，加乙醇20-50ml，超声处理15-30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加热水10-20ml，置30-60℃水浴上搅拌使溶解，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液，取桑叶对照药材2g，按照上述方法制得对照药材溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸(5∶4∶1)的上层溶液为展开剂，置用展开剂预饱和10分钟的展开缸内，展开约至8cm，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
2)取成品1-4g，加浓氨试液饱和的三氯甲烷50-70ml，放置过夜，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷0.5ml使溶解，作为供试品溶液；
取苦参碱对照品、槐定碱，加乙醇制成每1ml各含0.2mg的混合溶液，作为对照品溶液；取苦参对照药材0.5g，按照上述方法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述四种溶液各4μl，分别点于同一用2％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮-甲醇(8∶3∶0.5)为展开剂，展开，展距约8cm，取出，晾干，再以甲苯-乙酸乙酯-甲醇-水(2∶4∶2∶1)10℃以下放置后的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，依次喷以碘化铋钾试液和亚硝酸钠乙醇试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙色斑点。
8.权利要求6所述的制剂，其中含2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷，不得少于0.10mg/g；含总蒽醌以大黄素和大黄素甲醚计，不低于0.10mg/g，含苦参碱不低于0.52mg/g。
9.权利要求8所述的制剂的含量的检测方法，其特征在于，所述检测方法具体为：
1)2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷含量测定：
色谱条件与系统适用性实验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(25∶75)为流动相；检测波长为320nm；理论塔板数按2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷峰计算不低于2000；
对照品溶液制备：精密称取2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷对照品适量，加稀乙醇制成每1ml含0.05mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：取本品装量差异项下的内容物，混匀，取0.1-0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入稀乙醇15-25ml，称定重量，超声处理0.5-1小时，取出，放冷，再称定重量，用稀乙醇补足减少的重量，摇匀，滤过，滤液用0.45μm的微孔滤膜滤过，即得；
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
2)总蒽醌含量测定：
色谱条件与系统适用性实验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.1％磷酸溶液(85∶15)为流动相；检测波长为254nm；理论板数按大黄素计算不低于3000；
对照品溶液制备：精密称取大黄素和大黄素甲醚对照品适量，加甲醇分别制成大黄素和大黄素甲醚混合对照品溶液；分别精密量取上述混合对照品溶液2ml至10ml容量瓶中，加甲醇定容，即得；
供试品溶液的制备：游离蒽醌：取成品内容物0.3-0.8g，精密称定，精密加入40-50ml甲醇，称定重量，加热回流0.5-1小时，冷却，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，即得；
总蒽醌：精密量取上述续滤液10-25ml，置锥形瓶中，挥去溶剂，加5-8％盐酸溶液10-20ml，超声处理5-10分钟溶解，再加三氯甲烷10-20ml，加热回流0.5-1小时，放冷，置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷提取3-5次，每次15ml，合并三氯甲烷液，挥干溶剂，残渣加甲醇使溶解，转移至20ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
3)苦参碱含量测定
色谱条件与系统适用性实验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.2％磷酸溶液-三乙胺(1∶100∶0.03)为流动相；检测波长为220nm；理论板数按苦参碱峰计算不低于3000；
对照品溶液制备：精精密称取苦参碱对照品适量，加流动相制成苦参碱(C＝0.0738mg/ml)对照品溶液，即得；
供试品溶液的制备：精密称取成品内容物0.1-0.3g，加入1-3g中性氧化铝(100-200目)，加盐酸(5→200)约6-10滴，搅拌均匀，置水浴上蒸干，上中性氧化铝柱，用石油醚10-20ml洗脱，弃去洗液，依次以三氯甲烷、三氯甲烷-甲醇(7∶3)各20ml洗脱，收集洗脱液，回收溶剂至干，残渣加流动相适量使溶解，并转移至10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
10.权利要求1-3任一项所述的提取物或权利要求4-6任一项所述的制剂在制备治疗血虚风燥所致的皮肤瘙痒，热毒蕴肤所致的痤疮肿痛，热结便秘的药物中的应用。
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| JP2019127439A (ja) * | 2018-01-22 | 2019-08-01 | 株式会社お茶村 | 桑葉を含むサプリメント |
| CN111840451A (zh) * | 2020-08-13 | 2020-10-30 | 广西中医药大学 | 壮药金母颗粒及其制备方法和质量控制方法 |
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| CN1184998C (zh) * | 2002-01-30 | 2005-01-19 | 贵州仙灵药业股份有限公司 | 养颜润燥胶囊 |
| CN101574439A (zh) * | 2009-05-18 | 2009-11-11 | 唐弟光 | 润燥止痒片的质量控制方法 |
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2011
- 2011-10-18 CN CN 201110317887 patent/CN102349956B/zh active Active
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