CN100348258C - 一种治疗上呼吸道感染的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗上呼吸道感染的药物及其制备方法。本发明治疗上呼吸道感染的药物,它的原料配方由下述重量份数比的组分组成:虎杖4-6份,连翘3-5份,板兰根3-5份,柴胡3-5份,败酱草3-5份,马鞭草3-5份,芦根2-4份,甘草1-3份。本发明能够改善局部组织细胞缺血、缺氧,改善微循环,对伤风、急性扁桃体炎、急性咽喉炎、急性腮腺炎等上呼吸道感染治所致的疾病具有显著疗效。在用本药治疗的五千多个风热症病例中,总有效率达100%,痊愈率达98%,且无毒副作用。该药具有服用方便,生产成本低廉的优点,便于推广应用。

Description

一种治疗上呼吸道感染的药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗上呼吸道感染的药物及其制备方法,特别是一种以中草药为原料制备的治疗上呼吸道感染的药物及其制备方法。
背景技术
急性上呼吸道感染是临床极为常见、多发的一类疾病,也是常见慢性疾病急性发作的诱因之一。急性上呼吸道感染(acute upper respiratory tract infection)是鼻腔、咽或咽喉部急性炎症的概称,约有70-80%的急性上呼吸道感染病例由病毒引起。细菌感染可直接感染或继发于病毒感染之后,感染细菌以溶血性链球菌最为常见,次为肺炎球菌、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、偶或为革兰氏阴性细菌,细菌感染主要表现为咽炎或扁桃体炎。根据病因不同,急性上呼吸道感染的临床表现也不同,主要有普通感冒、病毒性咽炎、喉炎和支气管炎、疱疹性咽峡炎、咽结膜炎和细菌性咽-扁桃体炎。
急性上呼吸道感染如不及时处理,可能合并或继发多种严重感染,甚至威胁人类(尤其是儿童和老人)的生命。有资料表明,每年死于肺炎的儿童达400多万人。因此,同下呼吸道感染一道被列为目前对人类危害最大的五种疾病之一。对于病毒所致上呼吸道感染,西医仍以对症处理为主,尚缺乏理想的抗病毒药物,如有发热、头痛,可选用复方阿斯匹林、消炎痛等。既往疗效较好的细菌感染所致者,由于近年病人过敏或体内耐药菌株的存在使得抗生素的运用受到一定限制。因此,临床上迫切需要具有抗病毒和抗菌双重作用且起效快、用药安全的药物。
中医认为,由上呼吸道感染所致的感冒诸病,其因多以风邪为主。风邪为患,常与六淫中热、寒、湿合而致病。其中风热合邪,为临床常见证候之一。风、热外侵,肺卫失宣。风热邪气郁于肌表,邪正相争,营卫失和,腠理不密,则见发热,恶风;风热上受,肺失清肃,窍道不利,则见头痛,鼻塞流浊涕,咳嗽咯稠痰。热毒蕴结气道及肺系,气血壅滞,则见咽喉等局部红肿热痛。中医治疗急性上呼吸道感染,历代积累了十分丰富的学术经验。近代研究亦证实,多种中药及其复方具有抗病毒、抗菌及改善患者局部和全身症状的综合作用,并由此研制了一系列剂型先进的新中成药,如银翘解毒片(冲剂、颗粒剂、胶囊、口服液、双解栓等)、双黄连口服液(粉针剂、注射液等)、银黄口服液、抗病毒口服液、抗病毒胶囊、清热灵冲剂、清热解毒口服液、解热清肺胶囊、柴胡口服液、金莲花冲剂、小儿风热清口服液、感冒清热胶囊、感冒退热口服液、抗感解毒片、白石冲剂等,这些药物有效地提高了上呼吸道感染的临床疗效。然而,目前开发的产品,或没有具备中药抗病毒及细菌双重功效,或过用连芩等苦寒之品,于上感初起与肺卫病机不尽吻合,或基本按中药现代药理作用,集解表、清里、凉血及祛风、除湿等于一方,用药庞杂不纯等,从而在一定程度上局限了用药范围,甚至影响疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种疗效确切的治疗上呼吸道感染的中药。
为实现上述目的,本发明采取以下设计方案:一种治疗上呼吸道感染的药物,它的原料配方包括下述重量份数比的组分:虎杖4-6份,连翘3-5份,板兰根3-5份。
上述配方是本发明药物的君药和臣药,为了加强本发明药物的疗效,本发明的药物配方中还包括下述重量份数比的佐药:柴胡3-5份,败酱草3-5份,马鞭草3-5份,芦根2-4份,甘草1-3份。
药物各组分优选的重量份数配比为:虎杖5份,连翘4份,板兰根4份,柴胡4份,败酱草4份,马鞭草4份,芦根3份,甘草2份。
需要的时候,在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料,所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等,必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素等。
该药物可以制成胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂、口服液、注射液等任何一种制剂学上可接受的药物形式,其中,胶囊为优选的剂型,胶囊剂的制剂辅料与药物原料配方总量的重量份数比可以为1∶25-29。当采用胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂时,所添加的辅料可为药用糊精、微粉硅胶、淀粉及微晶纤维素等辅料中的任意一种或几种,例如可以为相同重量的糊精和微粉硅胶。
具体来讲,所述药物的处方可以是:虎杖450g,连翘360g,板兰根360g,柴胡360g,败酱草360g,马鞭草360g,芦根270g,甘草180g,糊精50g,微粉硅胶50g,制成胶囊1000粒。
本发明的第二个目的是提供一种制备上述胶囊剂型的治疗上呼吸道感染的药物的方法。
本发明所提供的制备方法,包括以下步骤:一种制备权利要求4所述的胶囊剂型的治疗上呼吸道感染的药物的方法,包括以下步骤:1)按下述重量份数配比取料:虎杖4-6份,连翘3-5份,板兰根3-5份,柴胡3-5份,败酱草3-5份,马鞭草3-5份,芦根2-4份,甘草1-3份;2)将虎杖和板兰根粉碎成颗粒状,加入3-7倍量体积的60-80%乙醇加热回流提取1-3小时,滤过;收集药渣,向药渣中再加入1-5倍量体积的60-80%乙醇加热回流提取0.5-1.5小时,滤过;将上述两次回流获得的滤液合并,回收乙醇并减压浓缩至相对密度1.35-1.40的稠膏,备用;3)向连翘和柴胡中加入5-9倍量体积的水,加热回流3-5小时提取挥发油,分取分层的挥发油,备用;对药渣和药液进行分离,得到的上清液和药渣分别保存备用;4)将败酱草、马鞭草、芦根和甘草与步骤3)中连翘、柴胡提挥发油后的药渣合并,加水煎煮提取,将分离后的提取上清液与步骤3)中柴胡、连翘提挥发油后的上清液合并,减压浓缩至相对密度1.35-1.40的稠膏,得到步骤1)所述各种原料的提取物;5)将辅料加入到步骤4)获得的原料提取物的浓缩稠膏中,搅拌均匀,干燥,喷入步骤3)中得到的挥发油,混匀,装胶囊,得到胶囊剂型的治疗上呼吸道感染的药物。
在上述制备方法中,步骤1)中各原料的量为:虎杖450g,连翘360g,板兰根360g,柴胡360g,败酱草360g,马鞭草360g,芦根270g,甘草180g;所述步骤4)中的加水煎煮提取进行两次:第一次加入18倍体积的水,提取2.0小时,粗滤,滤液离心分离;第二次加入12倍量体积的水,提取1.0小时,粗滤,滤液离心分离;所述步骤5)中的辅料为50g的糊精和50g的微粉硅胶,所述干燥方法优选为真空干燥。可先取糊精和微粉硅胶,加入到步骤4)获得的原料提取物的浓缩稠膏中,充分搅拌均匀,铺层,干燥,粉碎,加入糊精调整总重量至520g,喷入挥发油,过筛,混匀,装胶囊,每粒装0.52g,得到1000粒胶囊剂型的治疗上呼吸道感染的药物。
上述治疗上呼吸道感染的胶囊制剂成人可日服三次,每次4粒,相当每人每天口服约32.4g生药。
虎杖:性味“苦微涩,微寒”(《滇南(《中药大辞典》)本草》)。功效:“祛风,除湿”,“发表”(《贵州民间方药集》),“治一切大热烦燥,止渴,利小便,压一切热毒”(《药性论》),“攻诸肿毒,止咽喉疼痛”(滇南本草)。
连翘:“性凉,味苦”(《医学启源》)。功效:“清热、解毒,散结,消肿”(《中药大辞典》),“具升浮宣散之力,流通气血,治十二经血凝气聚,为疮家要药。能透肌解表,清热逐风,又为治风热要药。为其性凉而升浮,故又善治头目之疾”(《医学衷中参西录》)。
板蓝根:味苦性寒。功效:“清热、解毒、凉血”,治流感、咽肿(《中药大辞典》)。
柴胡:性味苦凉。功效:和解表里,能“祛散肌表”(《药品化义》),“其治外邪寒热之病,则必寒热往来,邪气已渐入里,不在肌表,非仅散表药所能透达,则以柴胡之气味轻清芳香疏泄者,引而举之以祛邪,仍自表分而解,故柴胡亦为解表之药,而与麻、桂、荆、防等专主肌表有别”(《本草证义》)。
败酱草:“味辛苦,微寒”(《药性论》)。功效:清热解毒,排脓破瘀,“主暴热火疮”(《本经》),“除痈肿、结热”(《别录》)。
马鞭草:性味凉苦。功效:清热解毒,活血散瘀,利水消肿,治外感发热、喉痹、痈肿疮毒等疾。《千金方》以其治“喉痹深化肿连颊”。
芦根:“味甘,寒”(《别录》),“入肺、胃二经”(《雷公炮制药性解》)。功效:“清降肺胃,消荡郁烦,生津止渴”(玉楸药解),治“喉痛”(《南京民间药草》)。
本发明在祖国传统医学的基础上,结合现代医学对上呼吸道感染治疗方面的临床研究,并参考现代药理学研究成果,对筛选出的祛风解表、清热解毒的中草药物合理配伍,获得了一种治疗上呼吸道感染的中成药物。该药能够改善局部组织细胞缺血、缺氧,改善微循环,对伤风、急性扁桃体炎、急性咽喉炎、急性腮腺炎等上呼吸道感染治所致的疾病具有显著疗效。在用本药治疗的五千多个风热症病例中,总有效率达100%,痊愈率达98%,且无毒副作用。本发明的各组分均为常见中草药,成本低,在减轻了患者病痛的同时,还降低了患者的经济负担。此外,该药具有服用方便,生产成本低廉的优点,便于进行推广应用。本发明将在上呼吸道感染及相关疾病的治疗中发挥巨大作用。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法,鉴定及检测过程所用对照品及对照药材均来源于中国药品生物制品检定所。
实施例1、治疗上呼吸道感染的药物的制备及检测一、胶囊剂型的治疗上呼吸道感染的药物的制备本发明胶囊剂型的治疗上呼吸道感染的药物的制备方法,包括以下步骤:1)称取原料:虎杖450g,连翘360g,板兰根360g,柴胡360g,败酱草360g,马鞭草360g,芦根270g,甘草180g。
2)将虎杖和板兰根粉碎成颗粒状,加入5倍量体积的70%乙醇加热回流提取2.0小时,滤过;收集药渣,向药渣中再加入3倍量体积的70%乙醇加热回流提取1.0小时,滤过;将上述两次回流获得的滤液合并,回收乙醇并减压浓缩(真空度0.065Mpa)至相对密度1.35(60℃热测)的稠膏(约220g),备用。
3)向连翘和柴胡中加入7倍量体积的水,加热回流4.0小时提取挥发油,分取分层的挥发油各1mL,备用;用离心的方法对药渣和药液进行粗滤,上清液和药渣分别保存备用。
4)将败酱草、马鞭草、芦根和甘草与步骤3)中柴胡、连翘提挥发油后的药渣合并,加水煎煮提取两次:第一次加入18倍体积的水,提取2.0小时,粗滤,滤液离心分离;第二次加入12倍量体积的水,提取1.0小时,粗滤,滤液离心分离。将两次离心分离后的提取上清液与步骤3)中柴胡、连翘提挥发油后的上清液合并,减压浓缩(真空度0.065Mpa)至相对密度1.35(60℃热测)的稠膏(约420g),得到步骤1)所述各种原料的提取物。
5)取糊精和微粉硅胶各50g,混匀,加入到步骤4)获得的原料提取物的浓缩稠膏中,充分搅拌均匀,铺层,真空干燥(真空度0.085Mpa,温度75℃),粉碎,加入糊精调整总重量至520g,喷入挥发油(用适量无水乙醇稀释),过筛,混匀,装胶囊,每粒装0.52g,得到1000粒胶囊剂型的治疗上呼吸道感染的药物。
另外,依照上述方法,制备处方为虎杖450g,连翘360g和板兰根360g,辅料为糊精50g、淀粉50g及微晶纤维素50g的胶囊。
二、治疗上呼吸道感染成药中水份、溶散时限、装量差异和重金属含量的检测对用上述方法制备的6个批次的治疗上呼吸道感染成药(全组分)中的水份、溶散时限、装量差异和重金属含量进行检测。水份、溶散时限和装量差异按常规方法进行检测。取用制备的6个批次的治疗上呼吸道感染成药各1g,参照文献(《中国药典》2000年版一部附录IXE重金属检查法中的第二法)中记载的方法进行铅含量的检测;另取用步骤二方法制备的6个批次的治疗上呼吸道感染成药各2g,参照文献(《中国药典》2000年版一部附录I XF砷盐检查法中的第二法)中记载的方法进行砷含量的检测。各项检查结果如表1所示,表明各项指标均符合标准。
表1各项检测结果
实施例2、动物毒理试验一、急性毒性试验试验材料:动物:昆明种小鼠(40只),体重22.7±1.1g,雌、雄各半:Sprague-Dawley大鼠(30只),体重103.03±11g,雌、雄各半。所有试验动物和饲料均由原湖南医科大学试验动物中心提供。湖南省医学试验动物管理委员会颁发的医学试验动物合格证书(小白鼠昆明种)(医动字第20-011号),医学试验动物合格证书(大鼠SD品系)(医动字第20-010号)。
药物:实施例1中制备的全组分的药物,现将该治疗上呼吸道感染胶囊剂成药命名为病毒清胶囊,规格为0.52g/粒,相当于2.7g生药。试验前剥出胶囊壳将内容物倒出,用蒸馏水配制下述试验中所需浓度的混悬液。
具体试验方法:预试验:小鼠与大鼠急性毒性试验分别设对照组和病毒清处理组。在小鼠毒性试验,预备试验用138g/Kg病毒清生药灌胃(最大浓度66.7%,最大体积0.4mL/10g,相当于成人临床日用量的300倍)(谢秀琼主编,中药新制剂开发与应用,人民卫生出版社,1994,241-246),结果未发现毒性反应。
正式试验:为观察更大剂量药物有无毒性反应,参照文献(中华人民共和国卫生部药政管理局,中药新药研究指南(药学、药理学、毒理学)1992,203-204;徐淑云等编,药理试验方法学(第二版),人民卫生出版社,1991,201-206)的方法将给药改为每天灌胃2次(相隔8小时),小鼠病毒清胶囊灌胃剂量为276g/Kg(按体重计算,想当成人临床日用量的600倍)。小鼠给药前禁食(不禁水)16小时。对照组用等量蒸馏水灌胃(0.4mL/10g/次)。在大鼠试验中,将预备试验单次不引起毒性反应的病毒清(760.0g/Kg,该用量为最大浓度66.7%,最大体积2.2mL/100g,相当于成人临床日用量的165倍)改为每天灌胃2次,病毒清灌胃量增至152g/Kg(按体重计算相当于成人临床日用量的330倍)。给药前禁食(不浸水)16小时。对照组以等量蒸馏水灌胃(2.2mL/100g/次)。两组试验给药后均立即观察动物给药物的反应,连续观察7天,记录动物一般活动情况和死亡数。
小鼠试验结果如表2所示,对照组小鼠(20只)连续观察7天,未发现异常活动及动物死亡。病毒清处理小鼠(20只)两次给药后均出现倦卧,少动,第二天恢复正常。连续观察7天,动物的摄食、排泄及一般活动情况未见异常,也未见动物死亡。
表2病毒清小鼠最大耐受量试验结果
大鼠试验结果如表3所示,对照组大鼠(10只)连续观察7天,未发现异常活动及动物死亡。病毒清处理大鼠(20只)两次给药后均出现倦卧,少动,第二天恢复正常。连续观察7天,动物的摄食、排泄及一般活动情况未见异常,也未见动物死亡。
上述试验结果表明小鼠与大鼠病毒清胶囊灌胃最大耐受量分别为276g/Kg和152g/Kg,分别为临床成人日口服量(0.46g生药/Kg)的600倍和330倍,均不引起死亡,表明该药的急性毒性甚小,口服安全,可供临床使用。
表3病毒清大鼠最大耐受量试验结果
二、长期毒性试验试验材料:试验动物:Sprague-Dawley大鼠(60只),体重146.7±10.6g,雌、雄各半。所有试验动物和饲料均由原湖南医科大学试验动物中心提供。湖南省医学试验动物管理委员会颁发的医学试验动物合格证书(小白鼠昆明种)(医动字第20-011号),医学试验动物合格证书(大鼠SD品系)(医动字第20-010号)。
药物:实施例1中制备的全组分的药物,现将该治疗上呼吸道感染胶囊剂成药命名为病毒清胶囊,规格为0.52g/粒,相当于2.7g生药。试验前剥出胶囊壳将内容物倒出,用蒸馏水配制质量百分浓度为33.34%和66.67%的两种混悬液。
试验方法:试验动物随机分为对照组和高、中、低病毒清剂量组,每组大鼠20只。对照组以等量蒸馏水灌胃(2.0mL/100g),低剂量组为42g生药/Kg(相当于成人日用量10倍),中剂量组为210g生药/Kg(相当于成人日用量50倍),高剂量组为420g生药/Kg(相当于成人日用量100倍)(均按体表面积折算)。病毒清胶囊的临床应用疗程为3-5天。参照(中华人民共和国卫生部药政管理局,中药新药研究指南(药学、药理学、毒理学)1992,205-207;徐淑云等编,药理试验方法学(第二版),人民卫生出版社,1991,206-207)选定各药物处理组每天灌胃一次,连续两周。药物处理期间每天观察动物一般活动情况。动物饲养两周后,颈总动脉取血测定红细胞、白细胞、血小板、血红蛋白、血糖、血蛋白、白蛋白、球蛋白、肌酐、尿素氮、胆固醇及肝功能等生化指标;切取心、肺、肝、肾及脑组织,经10%的福尔马林固定后,HE染色,光镜观察。试验数据以均数±标准差表示,统计学处理采用F检验。
结果大鼠用病毒清胶囊连续灌胃期间,各药物处理组同正常组比较,动物的毛色情况、一般活动情况、粪便性状无异常变化。各组间动物体重增长无显著差异(如表4所示)。两剂量药物处理组大鼠的脏器系数(心、肺、肝、肾及脑组织)与对照组比较无显著异常(如表5所示)。
血液学指标中红细胞数、血红蛋白值、血小板计数、白细胞及其分类计数,三个剂量药物处理组与对照组比较无显著差异(如表6和表7所示)。在血液生化指标与肝功能检测中,低剂量病毒清胶囊能减少尿素氮水平,其他各项指标与对照组比较无显著差异(如表8所示)。
组织学检查,三个剂量药物处理组动物心、肺、肝、肾及脑组织与对照组比较,肉眼未见明显异常。光镜下两剂量药物处理组心、肺、肝、肾及脑组织未发现药物所致的毒性病理组织学改变,三个剂量药物处理组与对照组比较其组织学无差异。
本试验以大鼠为试验动物,选用42g生药/Kg、210g生药/Kg、420g生药/Kg(生药克/公斤体重)相当于成人日用量(0.46g生药/Kg)的10倍、50倍和100倍,连续灌药两周,结果大鼠体重增长,血细胞、肝、肾功能无明显变化,心、肝、肺、肾等主要脏器无毒性病理组织学改变,表明该药安全无毒。
表4病毒清胶囊对大鼠体重的影响
X±S,鼠数为20只,与对照组比较,*P>0.05表5病毒清胶囊对大鼠主要脏器系数(%)的影响
X±S,鼠数为20只,与对照组比较,P>0.01表6病毒清胶囊对大鼠血液学指标的影响
X±S,鼠数为20只,与对照组比较,P>0.05表7病毒清胶囊对大鼠各类白细胞的影响
X±S,鼠数为20只,与对照组比较,P>0.05表8病毒清胶囊对大鼠血液生化指标的影响
X±S,鼠数为20只,与对照组比较,**P<0.01实施例3、药理试验实施例1中制备的全组分的药物,现将该治疗上呼吸道感染胶囊剂成药命名为病毒清胶囊,规格为0.52g/粒,相当于2.7g生药。试验前剥出胶囊壳将内容物倒出,用蒸馏水配制下述试验中所需浓度的混悬液。
一、体外及体内抗病毒试验1、体外抗病毒试验1)对细胞的毒性试验用MEM eagle培养基将药物(生药5.0g/mL)稀释成1∶100、1∶200、1∶300、1∶400、1∶500、1∶600、1∶700,分别培养Hela细胞,每一浓度4个培养管,37℃静置培养,逐日观察细胞病变效应(CPE),5日后报告结果。试验结果表明药物浓度≤17.3mg/mL,细胞生长正常,对细胞无毒性作用。
2)病毒TCID50试验将腺病毒、RSV和HSV-1病毒液分别进行10倍稀释,接种于已成单层Hela细胞的4个培养管,每管接种0.1mL,37℃吸附1小时,弃去病毒液,加MEM eagle维持液,逐日观察CPE,第5天后报告结果。结果腺病毒为10-2浓度TCID50 0.1-1,RSV为10-2浓度TCID50 0.1-1,HSV-1为10-3浓度TCID50 0.1-1。
3)抗病毒试验Adv-7、RSV、HSV-1病毒液各0.1mL 100TCID50加入Hela细胞管,37℃吸附1小时后,弃液体,再换含一定浓度(见表8)的药液,逐日观察CPE,连续观察5日。结果如表9所示,表明该药能有效地控制Adv-7、RSV、HSV-1病毒,具有抗病毒功效。
表9病毒清胶囊体外抗病毒作用
4)抗流感甲3病毒试验a)对鸡胚的毒性试验将不同稀释度的病毒清胶囊药液分别注射于10日龄鸡胚的尿囊中,每一个稀释度4个鸡胚,每胚0.2mL,72小时后观察鸡胚是否死亡。结果药物浓度≤104mg/mL(1∶50)时对鸡胚无毒性作用;b)流感病毒甲3的繁殖与滴定将1∶80 0.1mL流感病毒液接种于10日龄鸡胚的尿囊中,48小时后收获囊液,用血球凝集试验滴定病毒。流感甲3的浓度为1∶320。
c)抗流感病毒鸡胚培养试验将1∶80流感病毒液0.1mL接种于10日龄鸡胚的尿囊中,35℃培养1小时,再注射不同稀释度病毒清胶囊药液0.2mL。以1∶100甘泰和病毒唑作为阳性对照药物,48小时后收获尿囊液,做血球凝集试验。结果见表8,该药能有效地控制流感病毒甲3,具有抗病毒功效。
2、体内抗病毒试验1)检测对流感病毒感染小鼠死亡的保护作用小鼠按体重分层,随机分成7组。分组与给药剂量见表9各组小鼠灌胃给药,每天上、下午各一次,病毒对照和正常对照给以等容积生理盐水。第3次灌胃后2小时,各组小鼠于乙醚浅麻醉下,以10-7至10-4病毒液滴鼻感染,每鼠0.05mL(20个LD,50攻击量),正常对照组在同一条件下,用生理盐水代替病毒液滴鼻。感染后继续给药4天,6天内共给药12次。观察动物感染后的发病症状,记录感染后15天内的死亡数。组间死亡率做X2检验。结果见表10,病毒清胶囊12.6g/Kg,4.2g/Kg和抗病毒冲剂3g/Kg均能显著降低流感病毒感染小鼠的死亡率(P<0.05),具有抗病毒功效;病毒唑有很强的抗病毒作用而使受染小鼠免于死亡。
表10病毒清胶囊对流感病毒感染小鼠死亡的保护作用
与病毒对照组比*P>0.05,**P<0.05,***P<0.01。
2)检测对小鼠流感病毒性肺炎的作用动物分组、药物剂量、给药方法及病毒感染量均与上述步骤1)相同。感染后继续给药3天,5天内共给药10次。最后一次给药后小鼠禁食12小时,称重,摘眼球取血后脱颈椎处死,解剖,肉眼观察肺部病变,取全肺称重。计算各鼠肺指数值[肺重(g)/体重(g)×100]和肺指数抑制率[(病毒对照组肺指数均值-药物治疗组肺指数均值)/病毒对照组肺指数均值×100%]。肺指数值大,表示肺重量大,肺病变程度严重。各组控制率做X2检验。结果如表11所示,表明本发明的药物对流感病毒性肺炎具有有效的抑制作用。
表11病毒清胶囊对流感病毒感染的小鼠指数的影响
与病毒对照组比:*P>0.05,**P<0.05。
二、抗菌试验1、体外抗菌试验肉汤连续稀释法:取肉汤管10支,加肉汤0.5mL,于第1管加入待试药液0.5mL,混匀后取出0.5mL置入第二管。照此稀释至第9管,取出0.5mL丢弃,此时药物在各管中的稀释度为1/2、1/4、1/8、1/16、1/32、1/64、1/128、1/256和1/512,第10管不加药物作对照,各管均加入经6-8小时培养的新鲜菌液一接种环(0.5μl),37℃培养18-24小时。以上试验重复2次。
结果判断:若对照管细菌生长良好,药液管发生混浊(变黄色)即表示有细菌生长,提示此稀释度的药液无抑菌作用。若药液管清亮,则表示细菌生长受到抑制,其抑制细菌生长的最大稀释度的药液浓度,即为该药物对该细菌的最小抑菌浓度(MIC)。将清亮药液管接种于肉汤琼脂平皿(含血清7%)。37℃培养18-24小时,仍无细菌生长的最小药物浓度即为药物的最低杀菌浓度(MBC)。结果如表12所示,表明本发明的药物对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、甲型链球菌、乙型链球菌及绿脓杆菌具有有效地抑制作用。
表12病毒清胶囊的抗菌作用(g/mL)
2、体内抗菌试验(检测对小鼠致死性金葡萄感染死亡的保护作用)
以0.25-0.4亿金葡萄腹腔注射攻击小鼠,观察48小时内死亡率;重复试验2次,48小时内死亡率为55-65%,攻击前5天起饲病毒清胶囊12.6、4.2、1.4g/Kg/天,可使死亡率降低至0-14%,死亡保护率达45-63%,具有统计学显著性差异。体内抗菌试验结果表明本发明的药物能显著降低金黄色葡萄菌所致小鼠的死亡率。
三、抗炎试验1、对小鼠足跖肿胀形成的抑制作用取昆明小白鼠50只,随机分为5组,分为12.6、4.2、1.4g/Kg/天、阿司匹林0.1mL/10g以及等容积生理盐水组,以1%琼脂为致炎剂,致炎前1小时灌胃给药1次。用自制的容积测定仪测定致炎前后不同时间点的足跖容积(mL),计算肿胀值,如表13所示,病毒清胶囊的三个剂量组与阿司匹林同样,均在致炎后半小时就有十分明显的抑制肿胀形成的作用,并持续到6个小时以上。
表13病毒清胶囊对小鼠足跖肿胀的影响
与对照组相比或病毒清大中剂量组与小剂量组相比:***<0.01。
2、对小鼠毛细血管通透性的影响动物分组及给药剂量同上,给药后1小时作皮肤毛细血管通透性试验,取感染皮肤,剪碎,浸泡在3∶7丙酮中,24-48小时后离心,取上清液比色(波长610nm),结果如表14所示,表明本发明的药物可降低毛细血管的通透性。
表14病毒清胶囊对小鼠毛细血管通透性的影响
与对照组相比**P<0.05,***P<0.01。
四、解热试验家兔36只,分两批进行试验,室温20℃。试验前两天,每天测正常肛温4次。选体温在38.0-38.8℃及每天波动不超过0.2℃的动物供试验用。试验日晨先测动物的基础体温后随机分成对照与病毒清胶囊12.6、4.2、1.4g/Kg四组,每组12只。以伤寒、副伤寒甲乙三联菌苗静注后分别灌胃给药,以后每隔1小时测肛温一次,以不同时间所测肛温与基础肛温之差值为体温变化的指标。对照组及大小剂量给药组的基础体温分别为(38.4±0.14)℃、(38.3±0.17)℃、(38.4±0.27)℃。静注菌苗后体温上升,对照组呈典型双峰曲线,第一高峰出现在均苗注射后的1小时,平均升高0.99℃,第二高峰出现在第3小时,平均升高1.06℃,第5小时恢复正常,给药的小剂量组发热反应受到明显抑制,体温变化曲线基本保持双峰性态,第2高峰比相应的对照组下降0.63℃;中、高剂量组基本上处在正常体温范围内波动,未见明显的体温升高。
五、镇痛试验取体重20±2g的雌性小白鼠40只,按文献方法随机分为6组:空白对照组(N、S)、阿司匹林组(0.15g/Kg)、病毒清胶囊组(12.6、4.2、1.4g/Kg),按上述剂量给药后,分别于30分钟后腹腔注射0.6%冰醋酸0.1mL/10g,记录注射致痛剂后10分钟内扭体次数,统计结果如表15所示,表明病毒清三个剂量组均能显著减少醋酸所致小鼠的扭体反应次数,具有较好的镇痛功效。
表15扭体次数统计结果
与空白对照组相比***P<0.01,病毒清胶囊中、高剂量组与小剂量组相比:**P<0.05。
上述试验结果表明,本发明的药物能有效地抑制Adv-7、RSV、HSV-1病毒及流感病毒甲3(体外),减少流感病毒感染小鼠死亡率;具有抗金黄葡萄球菌、表皮葡萄球菌、甲型链球菌、乙型链球菌和绿脓杆菌的作用(体外),并能显著降低金黄色葡萄球菌所致小鼠死亡率;此外,还具有抗炎、解热及镇痛作用,可用于治疗急性上呼吸道感染所致的发热,微恶风,咽喉局部红肿疼痛等症。
在本实施例中,应用实施例1中制备的处方中只含有虎杖450g,连翘360g、板兰根360g和辅料的胶囊进行相同的实验,结果表明虽然效果与全处方药物有差距,但对于抗病毒、抗菌及消炎均仍有较强的功效。
实施例4、临床试验用实施例1制备的全处方治疗上呼吸道感染成药胶囊剂对急性上呼吸道感染所致的30例风热证患者进行临床疗效和不良反应的观察。
一、试验病例选择1、诊断标准参照卫生部《中药新药临床研究指导原则·感冒》(1995)有关内容制订。
1)急性上呼吸道感染的诊断标准主要依据感冒流行接触史,临床表现,X线所见与白细胞计数,及对抗生素治疗的反应进行诊断。
①临床表现:咽干咽痛,鼻塞喷嚏,流涕,咳嗽,发热,头痛,全身酸痛,乏力纳差等。
②白细胞计数正常或偏低。
③免疫荧光法病毒分离等检查可确定病原诊断。
2)风热证诊断标准①主症:A.身热较剧;B.微恶风寒;C.汗出不畅;D.头胀痛;E.咳嗽,痰粘或黄;F.咽干,口渴欲饮;G.咽喉红肿疼痛;H.鼻塞流黄浊涕;I.舌边尖红,苔白微黄;J.脉浮数。
②辨症:上述主症A、B必备,余症具备2项即可辨症。
2、试验病例选择标准1)纳入标准①符合急性上呼吸道感染风热证诊断标准,体温在38℃以上,病程在48小时之内者。
②年龄18-65岁。
③观察前未服过以上述病证为主要适应症的中、西药物以及停止采用针对上述病证的其他治疗方法。
④自愿作为受试对象,并能接受观察药物,保证完成病程。
2)排除标准①已使用过治疗药物者。
②合并心血管、肝、肾等重要脏器严重器质性疾病及造血系统严重原发性疾病,精神病患者。
③妊娠、哺乳期妇女,过敏体质及对本药过敏者。
④不符合纳入标准,未按规定用药,无法判断疗效,或资料不全,影响疗效判断和安全性判断者。
二、临床试验方案试验分两组,健康对照组20例和治疗组30例,治疗组的病例按步骤一的标准进行选择。治疗组:男性14例,女性16例;年龄18-65岁,平均年龄31.67±12.18岁;职业:体力7例,非体力23例;血象异常17例。健康对照组:年龄18-65岁,平均年龄30.65±11.02岁;职业:体力6例,非体力14例;血象异常11例。两组均无明显并发症。治疗组与对照组在性别、年龄、职业、合并症、血象异常人数(比例)等方面大致相等(P>0.05),具有可比性。
治疗组:服用实施例1制备的治疗上呼吸道感染成药胶囊,每次4粒,每日3次,温开水送服。对照组:每次服用感冒退热冲剂(上海中药三厂)2包(9克),每日3次。两组均以3天为1个疗程,1个疗程结束后评定疗效。
三、临床治疗1、疗效判断的标准治疗前后,两组均化验血、尿、粪三大常规,并作肝、肾功能检查。将主要症状、体征分无、轻度、中度、重度四级分别计0、2、4、6分。根据治疗前后病情的改善程度、症状体征的积分等情况判断疗效,参照《中药新药临床研究指导原则·感冒》制定的疗效标准如下:痊愈:治疗三天以内体温恢复正常,感冒症状全部消失。
显效:治疗三天以内体温恢复正常,感冒症状大部分消失。治疗后症状积分较治疗前减少70%以上。
有效(好转):治疗三天以内体温较以前降低,感冒的主要症状部分消失。治疗后症状积分较治疗前减少35-70%。
无效:治疗三天以内体温未降或升高,感冒的主要症状无改善,治疗后症状积分较治疗前减少小于35%。
2、治疗结果1)治疗组与对照组的疗效比较参照步骤1的疗效判断标准对治疗组与对照组的疗效进行比较,结果如表16所示。两组总疗效比较(Ridit分析):u=1.58,P>0.05,表明两组疗效无显著差异。总显效率比较(X2检验):治疗组(90%)略优于对照组(80%),但其差异无统计学意义(较正X2=0.1432,P>0.05)。
总治愈率(X2检验):治疗组(60%)优于对照(35%),但两组差异无统计学意义(X2=3.0,P>0.05)。
表16治疗组与对照组的疗效比较结果
2)治疗后两组异常血象(WBC总数或中性、淋巴细胞异常)、体温恢复正常情况比较治疗后两组异常血象(WBC总数或中性、淋巴细胞异常)、体温恢复正常情况比较结果如表17所示,表明两药对改善白细胞异常及降低异常体温方面,均有较好疗效,治疗组疗效略高于对照组,经统计学处理,其差异无显著性意义(P>0.05)。
表17治疗后异常血白细胞及体温恢复正常病人例数
3)两组主要症状起效时间比较选择两组病例中具有代表性的主症发热、咽喉肿痛、咳嗽痰黄,计算其平均起效时间(天),以进一步比较其疗效,结果如表18所示,治疗组在治疗发热、咽喉肿痛的起效时间方面快于对照组,其差别有显著性意义。而在治疗咳嗽的起效时间方面,治疗组虽略快于对照组,但其差别无显著性意义。
表18部分主症平均起效时间比较(天)
注:发热组间比较(T检验):t=3.9057,P<0.01;咽喉肿痛组间比较(T检验):t=2.5195,p<0.05;咳嗽组间比较(T检验):t=0.6394,P>0.05。
4)不良反应在治疗过程中,两组均有一例患者在用药第2天出现轻度“胃胀”不适的感觉,未经处理,半天后症状消失。用药过程中未见肝、肾、心等脏器及其它方面的不良反应。表明该药临床运用比较安全。
上述临床试验结果表明本发明的治疗上呼吸道感染成药对风热症具有较好的临床疗效,总有效率、总显效率、痊愈百分率分别为96.7%、90%、60%,具有显著的改善白细胞异常及降低异常体温的作用。与对照药感冒退热冲剂比较,疗效略高,其中痊愈率明显高于对照组(35%),经统计学处理其差异无显著性意义(可能与观察病例尚不够多有关)。此外,该药在改善急性上呼吸道感染风热症的主症“发热”、“咽喉肿痛”方面,其平均起效时间明显快于对照组,其差异有统计学意义。对咳嗽痰黄的治愈亦略快于对照组,其差异无统计学意义。不良反应方面,除极少数病例有轻度胃部不适(可自动缓解)外,绝大多数病人均无明显不良反应,临床运用较安全。综上所述,用本发明的治疗上呼吸道感染成药治疗急性上呼吸道感染所致的风热症,疗效好,对主症起效快,且安全无明显不良反应。
实施例5、II、III期临床试验一、II期临床试验采用双盲随机对照方法治疗感冒(风热症)患者240例,其中试验组120例,服用实施例1制备的治疗上呼吸道感染成药胶囊,每次4粒,每日3次,温开水送服;双黄连胶囊对照组120例,每次4粒,每日3次,温开水送服。两组均以3天为1个疗程,1个疗程结束后评定疗效。
结果:(1)临床疗效:试验组痊愈率为54.95%,愈显率为79.28%;双黄连胶囊对照组痊愈率为47.79%,愈显率为75.22%。组间比较无显著性差异。(2)体温疗效:试验组痊愈率为60.00%,愈显率为76.00%;双黄连胶囊对照组痊愈率为45.54%,愈显率为66.34%。组间比较无显著性差异。本发明的治疗上呼吸道感染成药胶囊对体温异常患者平均起效时间为6.42(小时),平均解热时间为17.39(小时)。对照双黄连胶囊对体温异常患者平均起效时间为10.32(小时),平均解热时间为23.61(小时)。组间比较差异有统计学意义。(3)中医症状疗效:试验组痊愈率为55.86%,愈显率为79.28%;双黄连胶囊对照组痊愈率为46.90%,愈显率为74.34%。组间比较无显著性差异。
二、III期临床试验在步骤一II期临床试验的基础上,进一步考察本发明的治疗上呼吸道感染成药治疗感冒(风热证)的疗效和安全性。具体方法为:采用双盲随机对照方法治疗感冒(风热证)患者480例,其中试验组360例,服用实施例1制备的治疗上呼吸道感染成药胶囊剂,每次4粒,每日3次,温开水送服;双黄连胶囊对照组120例,每次4粒,每日3次,温开水送服。两组均以3天为1个疗程,1个疗程结束后评定疗效。
结果:(1)疾病临床总疗效:试验组痊愈率为48.358%,愈显率为77.910%;双黄连胶囊对照组痊愈率为41.818%,愈显率为72.727%。两组比较差异无统计意义。(2)体温疗效:试验组痊愈率为63.694%,愈显率为77.070%;双黄连胶囊对照组痊愈率为61.905%,愈显率为78.095%。两组比较差异无统计意义。起效时间:试验组中位数为3小时,双黄连胶囊对照组中位数为3.5小时,两组比较差异有统计意义;解热时间:试验组平均为12.5小时,双黄连胶囊对照组平均为18小时,两组比较差异无统计意义。(3)中医症候疗效:试验组痊愈率为47.761%,愈显率为78.806%;双黄连胶囊对照组痊愈率为40.909%,愈显率为74.545%。两组比较差异无统计意义。(4)中医症候单项疗效判断:用药4天后,咳嗽记分比较,试验组与双黄连胶囊对照组差异具有高度统计意义,即在缓解咳嗽方面,本发明的治疗上呼吸道感染成药胶囊剂明显优于双黄连胶囊。
上述II、III期临床试验结果表明本发明的治疗上呼吸道感染成药对风热症具有较好的临床疗效,在目前的口服剂量、疗程范围内,用药安全,无明显毒副作用,是一种治疗感冒(风热症)安全有效的口服药物。

Claims (9)

1.一种治疗上呼吸道感染的药物,它的原料配方由下述重量份数比的组分组成:虎杖4-6份,连翘3-5份,板兰根3-5份,柴胡3-5份,败酱草3-5份,马鞭草3-5份,芦根2-4份,甘草1-3份。
2.根据权利要求1所述的药物,其特征在于:所述药物中各组分的重量份数比为:虎杖5份,连翘4份,板兰根4份,柴胡4份,败酱草4份,马鞭草4份,芦根3份,甘草2份。
3.根据权利要求2所述的药物,其特征在于:所述药物为胶囊剂,所述胶囊剂的制剂辅料与药物原料配方总量的重量份数比为1∶25-29。
4.根据权利要求3所述的药物,其特征在于:所述药物中添加的辅料为糊精、微粉硅胶、淀粉及微晶纤维素中的任意一种或几种。
5.根据权利要求4所述的药物,其特征在于:所述药物辅料为相同重量的糊精和微粉硅胶。
6.一种制备权利要求3所述的胶囊剂型的治疗上呼吸道感染的药物的方法,包括以下步骤:1)按下述重量份数配比取料:虎杖4-6份,连翘3-5份,板兰根3-5份,柴胡3-5份,败酱草3-5份,马鞭草3-5份,芦根2-4份,甘草1-3份;2)将虎杖和板兰根粉碎成颗粒状,加入3-7倍量体积的60-80%乙醇加热回流提取1-3小时,滤过;收集药渣,向药渣中再加入1-5倍量体积的60-80%乙醇加热回流提取0.5-1.5小时,滤过;将上述两次回流获得的滤液合并,回收乙醇并减压浓缩至相对密度1.35-1.40的稠膏,备用;3)向连翘和柴胡中加入5-9倍量体积的水,加热回流3-5小时提取挥发油,分取分层的挥发油,备用;对药渣和药液进行分离,得到的上清液和药渣分别保存备用;4)将败酱草、马鞭草、芦根和甘草与步骤3)中连翘、柴胡提挥发油后的药渣合并,加水煎煮提取,将分离后的提取上清液与步骤3)中柴胡、连翘提挥发油后的上清液合并,减压浓缩至相对密度1.35-1.40的稠膏,得到步骤1)所述各种原料的提取物;5)将辅料加入到步骤4)获得的原料提取物的浓缩稠膏中,搅拌均匀,干燥,喷入步骤3)中得到的挥发油,混匀,装胶囊,得到胶囊剂型的治疗上呼吸道感染的药物。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述步骤1)中各原料的量为:虎杖450g,连翘360g,板兰根360g,柴胡360g,败酱草360g,马鞭草360g,芦根270g,甘草180g;所述步骤5)中的辅料为50g的糊精和50g的微粉硅胶。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述步骤4)中的加水煎煮提取进行两次:第一次加入18倍体积的水,提取2.0小时,粗滤,滤液离心分离;第二次加入12倍量体积的水,提取1.0小时,粗滤,滤液离心分离。
9.根据权利要求6或7或8所述的制备方法,其特征在于:步骤5)中所述干燥为真空干燥。
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Denomination of invention: Medicine for treating upper respiratory tract infection and its prepn

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Pledgee: China Bozhou City branch of the Agricultural Development Bank

Pledgor: Anhui Jiren Pharmaceutical Co., Ltd.

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Granted publication date: 20071114

Pledgee: Agricultural Development Bank of China Bozhou branch

Pledgor: Anhui Jiren Pharmaceutical Co., Ltd.

Registration number: 2011990000077

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Denomination of invention: Medicine for treating upper respiratory tract infection and its prepn

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Pledgee: Bozhou branch of Bank of Communications Ltd

Pledgor: Anhui Jiren Pharmaceutical Co., Ltd.

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