CN1244688C - 生产普伐他汀钠的微生物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的生产普伐他汀钠的微生物及使用该微生物生产普伐他汀钠的方法。本发明的粉白小多孢菌(Micropolyspora roseoalba)CGMCC0624对美伐他汀钠的耐受性强，对美伐他汀钠的转化速度快，从而高效、低成本地生产普伐他汀钠。

Description

生产普伐他汀钠的微生物和方法
技术领域
本发明提供了一种新的生产普伐他汀钠的微生物及使用该微生物生产普伐他汀钠的方法。
背景技术
心血管疾病已是人类死的主要原因，其发病率与死亡率都高居所有疾病之首。医学研究证实心血管疾病的主要病理基础为动脉粥样硬化，高血脂症是导致动脉粥样硬化的首要因素。因此降脂药在减少心血管疾病发病率方面的重要性已引起人们的关注，各国竟相研究开发降血脂药物。
在众多降血脂药物中，八十年代初发展起来的一类化合物，它们是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA reductase inhibitor)，由于它们降低胆固醇的高效性，抑制胆固醇合成的高度选择性以及低毒性，正成为心血管药物研究中最活跃，发展最迅速的领域。
这类药物又被称为他汀类药物，包括洛伐他汀(lovastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，普伐他汀(pravastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)，西立伐他汀(cerivastatin)，阿伐他汀(atorvastatin)等。
和同类药物相比，普伐他汀具有独特的组织选择性，它选择性抑制肝脏及小肠内的胆固醇合成，但仅微弱抑制其它器官中的胆固醇合成，此外它还具有低毒性的优点。
普伐他汀钠(Pravastatin Sodium，式I)生产是通过微生物对其前体药物美伐他汀(Mevastatin，式IIa)或美伐他汀的盐(Mevastatin salt，式IIb)羟基化而得到。
Figure C0314147500031
Figure C0314147500032
其中美伐他汀(IIa)的水溶性差，因此通常通过加入碱而将式IIa转变为美伐他汀的盐(式IIb，式中R＝碱金属(如Na、K)、碱土金属、和NH4)。
生产美伐他汀钠的生物转化可以多种微生物进行，主要为以下几类：霉菌的多个属(Mortierella，WO00/46175)，诺卡氏菌(Norcardia，US5830695)，马杜拉放线菌(Actinomadura，WO96/40863)，链霉菌(Streptomyces CarbopilusEP215665，Streptomyces exfoliatus WO98/45410)，小单孢菌(Micromonospora)。
但上述各菌种在生产过程中都有一个缺点：由于普伐他汀的前体美伐他汀对于微生物具有较强的毒性，尤其是霉菌，因而在工业化生产过程中美伐他汀仅能维持在较低的浓度，且转化速度也较慢，这大大提高了普伐他汀微生物转化的生产成本。
因此，大规模工业化生产迫切需求开发高效率生产普伐他汀钠的微生物和相应的生产工艺。
发明内容
本发明的目的就是提供一种高效生产普伐他汀钠的微生物和方法。
在本发明的第一方面，提供了一种粉白小多孢菌(Micropolysporaroseoalba)，其保藏号是CGMCC 0624。
在本发明的第二方面，提供了本发明上述粉白小多孢菌的用途，它被用于生产普伐他汀钠。
在本发明的第三方面，提供了一种生产普伐他汀或其盐的方法，包括以下步骤：
(a)在28-35℃，pH6.8-7.5条件下，培养保藏号CGMCC 0624的粉白小多孢菌(Micropolyspora roseoalba)；
(b)加入美伐他汀或其盐，维持美伐他汀浓度在0.005-0.5wt％，持续2-6天；
(c)停止加入美伐他汀或其盐；
(d)分离出普伐他汀或其盐。
在另一优选例中，步骤(b)中维持美伐他汀或其盐浓度在0.01-0.05wt％。
在另一优选例中，步骤(b)的持续时间为3-5天。
在另一优选例中，步骤(d)是当美伐他汀或其盐的浓度低于1mg/l后，才开始分离普伐他汀钠。
在另一优选例中，步骤(b)和(c)中美伐他汀是美伐他汀钠。
在另一优选例中，步骤(d)中分离出的普伐他汀盐是普伐他汀钠。
附图说明
图1显示了用本发明微生物制备的普伐他汀钠的1H核磁共振波谱。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过传统的微生物筛选方法获得了一株新的微生物TW-9918，它能够耐受高浓度的美伐他汀，并且具有极高的转化效率，这一菌株被命名为粉白小多孢菌(Micropolyspora roseoalba)。在此菌株的基础上完成了本发明。
本发明的粉白小多孢菌TW-9918已于2001年8月29日保存在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(中国，北京)，编号为CGMCC 0624。
如本文所用，术语“本发明菌株”或“本发明微生物”指编号为CGMCC 0624的粉白小多孢菌，即TW-9918。
本发明的生产方法，除了生产菌和发酵条件不同之外，其他条件与现有技术中生产普伐他汀钠的方法基本相同，例如普伐他汀钠的分离和纯化工艺。
本发明菌株的发酵条件与一般的小多孢菌相近，即在含碳源、氮源和微量元素的培养基中，在pH6.8-7.5(较佳地pH7.0-7.2)和25-38℃(较佳地28-35℃)上发酵。
一些优选的培养基如下：
斜面培养基采用酵母麦芽琼脂(ISP2)，其组成为：麦芽抽提物1.0％，酵母抽提物0.4％，葡萄糖0.4％，琼脂2.0％，pH 7.0-7.2。
种子培养基组成为：葡萄糖0.2-5.0％，酵母抽提物0.05-0.5％，蛋白胨0.1-2.0％，磷酸氢二钾0.02-0.1％，pH 7.0-7.2。
发酵用培养基组成为：葡萄糖1.0-5.0％，酵母抽提物0.1-1.0％，蛋白胨0.5-2.0％，K2HPO2 0.01-0.5％，MgSO4·7H2O 0.01-0.05％，pH 7.0-7.2。
一种优选的用TW-9918菌株转化美伐他汀为普伐他汀的生产过程如下：
TW-9918于28℃在斜面上培养7-10天后即成熟。取成熟斜面上的菌丝接入种子培养基，然后于28℃在摇床上以转速210RPM培养2-3天。
发酵培养基接入5-15％种子培养液，然后置于摇床或在发酵罐内培养，培养温度为28-35℃。菌体生长12-24小时后，每天补入0.2-2.0％的葡萄糖，并同时补入美伐他汀使培养液中美伐他汀浓度维持在0.005-0.5wt％(较佳地0.01-0.05％)。转化培养一般进行2-6天(较佳地3-5天)后即停止补加美伐他汀，待培养液中美伐他汀浓度低于1mg/L即终止。
发酵液通过离心去除菌体，上清液由疏水树脂吸附，以水洗涤树脂，普伐他汀钠以乙醇/水混合溶液或丙酮/水混合溶液洗脱，收集普伐他汀部分，浓缩。浓缩液经乙酸乙酯萃取，乙醇/乙酸乙酯结晶得普伐他汀钠纯品。
本发明的主要优点在于：本发明菌株对美伐他汀钠的耐受性强，生产过程中美伐他汀钠可维持在较高浓度。对美伐他汀钠的转化速度快，导致生产成本大幅下降。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
普伐他汀钠生产菌株的获得和鉴定
1.微生物的分离筛选
从中国各地采集得到的土壤样本以10-2-10-6稀释然后铺于平板上，平板于28℃恒温培养7-10天。共约1,500个菌株被分离出来用于摇瓶筛选。其中有3株菌株具有美伐他汀转化能力，其中一株从中国宁波土壤分离所得的TW-9918显示出对美伐他汀的高耐受性，并能高效转化为普伐他汀。
2.微生物的鉴定
形态特征：
TW-9918在桑塔斯琼脂和葡萄糖天冬酰胺琼脂上生长5-10天后，气生菌丝上形成3-12个孢子的短链，孢子丝直丝；基内菌丝有横隔，断裂，并产生少量短孢子链。孢子椭圆形，0.85×1.5um，表面光滑。
培养特征：
TW-9918在七种培养基上28℃生长7-15天的特征如下：
  培养基   气生菌丝   基内菌丝 可溶性色素
  酵母麦芽琼脂(ISP2)   粉灰色   浅黄色     无
  桑塔斯琼脂   粉灰白   浅黄色     无
  葡萄糖天门冬素琼脂   粉白   浅黄色     无
  蔗糖硝酸盐   浅肉色   砂石黄     无
  营养琼脂   粉灰红   污黄色     无
  燕麦粉琼脂(ISP3)   荷花白色   暗黄色     无
  土豆汁琼脂   灰白   浅褐色     无
化学分类
细胞壁组分分析：
菌株TW-9918的细胞壁中含有mdso-DAP(二氨基庚二酸，Diaminopimelicacid)，甘氨酸(细胞壁IV型)。
全细胞糖型分析：
菌株TW-9918水解液中含有半乳糖和阿拉伯糖(糖型A)。
枝菌酸分析：
菌株TW-9918不含枝菌酸。
生理生化特征：
   实验项目    结果    实验项目    结果
   D-葡萄糖     +   明胶液化     -
   L-阿拉伯糖     +   牛奶凝固     -
   D-木糖     +   牛奶胨化     +
   D-果糖     +   淀粉水解     -
   蔗糖     +   硝酸盐还原     +
   L-鼠李糖     +   硫化氢产生     -
   D-甘露糖     -   酪氨酸酶     -
   棉籽糖     +
   L-肌醇     +
菌种鉴定结果：
根据形态特征与细胞壁化学组分定属的原则，TW-9918基丝有横隔、断裂；气生菌丝和基内菌丝都有短的孢子链；细胞壁为IV型，糖型为A，无枝菌酸，属于小多孢菌属(Micropolyspora)。又根据培养特征和生理生化特征定种的原则，菌株TW-9918气生菌丝灰白、粉白；基内菌丝浅黄色调，无可溶性色素；结合生理生化特征，菌株TW-9918与粉白小多孢菌相似，故划归为粉白小多孢菌(Micropolyspora roseoalba)。
目前尚没有小多孢菌属的菌株用于生产普伐他汀钠的报道。
实施例2
在本实施例中，用TW-9918生产普伐他汀钠。
在一个250ml摇瓶中加入50ml种子液。种子液的配方组成如下：葡萄糖2.0％，酵母抽提物1.0％，蛋白胨1.0％，pH 7.2。种子液在121℃灭菌20分钟，冷却后接入TW-9918菌种，在摇床上28℃培养2天，摇床转速210RPM。
2天后分别取10ml种子培养液接入含有100ml发酵培养基的2个500ml摇瓶中，于摇床上30℃培养，摇床转速290RPM。发酵培养基组成为：葡萄糖2.0％，酵母抽提物0.5％，蛋白胨2.0％，K2HPO4 0.05％，MgSO4·7H2O 0.05％，pH 7.2，121℃灭菌20分钟。培养24小时后开始补糖，葡萄糖每天加量为2.0％。溶液中的美伐他汀含量用HPLC检测，通过补加美伐他汀钠盐水溶液使其浓度维持在0.01％-0.05％。4天后培养结束，共加入美伐他汀0.6g(3g/L)。
发酵终止后培养液离心去除菌体，上清液约为180ml，以100ml HP-20树脂吸附，吸附完后，以500ml蒸馏水洗涤，然后以50％丙酮洗脱，收集含普伐他汀钠部分，浓缩；浓缩液经脱色，乙酸乙酯萃取，乙醇/乙酸乙酯结晶制得普伐他汀钠纯品0.2g。
实施例3
在本实施例中用TW-9918在5L全自动发酵罐生产普伐他汀钠。
在一个5L全自动发酵罐中共装有3.5升发酵培养基，于121℃灭菌20分钟，冷却后接入300ml种子液，种子液培养方法同实施例2。发酵培养基的配方为：葡萄糖2.0％，酵母抽提物1.0％，蛋白胨2.0％，K2HPO4 0.1％，MgSO4·7H2O 0.05％。
发酵在30℃进行，通气量为3L/分钟，搅拌转速300-500rpm。当发酵进行到18小时开始连续补加美伐他汀钠盐水溶液及葡萄糖溶液，并维持美伐他汀浓度为0.03-0.05％，转化持续到96小时结束，共加入美伐他汀20g(5.7g/L)。
转化液按实施例2相同方法纯化，精制后共得普伐他汀钠7.6g。制得的普伐他汀钠的1H核磁共振波谱如图1所示，与普伐他汀钠标准品相同。
菌株保藏
本发明的粉白小多孢菌(Micropolyspora roseoalba)TW-9918已于2001年8月29日保存在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(中国，北京)，编号为CGMCC 0624。

Claims (8)

1.一种粉白小多孢菌(Micropolyspora roseoalba)，其特征在于，其保藏号是CGMCC 0624。
2.如权利要求1所述的粉白小多孢菌的用途，其特征在于，用于生产普伐他汀钠。
3.一种生产普伐他汀或其盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)在28-35℃，pH6.8-7.5条件下，培养保藏号CGMCC 0624的粉白小多孢菌(Micropolyspora roseoalba)；
(b)加入美伐他汀或其盐，维持美伐他汀浓度在0.005-0.5wt％，持续2-6天；
(c)停止加入美伐他汀或其盐；
(d)分离出普伐他汀或其盐。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(b)中维持美伐他汀或其盐浓度在0.01-0.05wt％。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(b)的持续时间为3-5天。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(d)是当美伐他汀或其盐的浓度低于1mg/l后，才开始分离普伐他汀钠。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(b)和(c)中美伐他汀盐是美伐他汀钠。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(d)中分离出的普伐他汀盐是普伐他汀钠。
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