CN1239964A - 四膦酸酯二环三酸酐 - Google Patents
四膦酸酯二环三酸酐 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1239964A CN1239964A CN97180340A CN97180340A CN1239964A CN 1239964 A CN1239964 A CN 1239964A CN 97180340 A CN97180340 A CN 97180340A CN 97180340 A CN97180340 A CN 97180340A CN 1239964 A CN1239964 A CN 1239964A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid ester
- phosphonic acid
- methylene radical
- methyl
- isopropylidene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 claims description 1102
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical group [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 643
- -1 aralkoxy Chemical group 0.000 claims description 339
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 298
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 295
- LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical group F[C]F LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 157
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 147
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 143
- 229940017687 beta-d-ribose Drugs 0.000 claims description 107
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 86
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 86
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 86
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 86
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 29
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 27
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- HAEJPQIATWHALX-KQYNXXCUSA-N ITP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 HAEJPQIATWHALX-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 23
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N Xylose Natural products O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 22
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 19
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 17
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 claims description 13
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical class C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 10
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 9
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 claims description 7
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 5
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims description 5
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N alpha-D-galactose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 2-heptene Natural products CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims 2
- XKPDAYWPKILAMO-UHFFFAOYSA-N 2',3'-O-Isopropylidene-Guanosine Natural products C1=NC(C(N=C(N)N2)=O)=C2N1C1OC(CO)C2OC(C)(C)OC21 XKPDAYWPKILAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGMNPSAERQZUIM-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)benzoic acid Chemical group OCC1=CC=CC=C1C(O)=O MGMNPSAERQZUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 28
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 16
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 11
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 10
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 9
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 9
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 101710200424 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 6
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 6
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 5
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 5
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 5
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 5
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 5
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N CDP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCCLUOXEZAHUNS-WOUKDFQISA-N [(3ar,4r,6r,6ar)-4-(6-aminopurin-9-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methanol Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 LCCLUOXEZAHUNS-WOUKDFQISA-N 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N CDP-choline Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N 0.000 description 3
- WVIMUEUQJFPNDK-PEBGCTIMSA-N CDP-ethanolamine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCCN)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 WVIMUEUQJFPNDK-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVCJKHHOXFKFRP-UHFFFAOYSA-N N-acetylethanolamine Chemical compound CC(=O)NCCO PVCJKHHOXFKFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 3
- 229940102859 methylene diphosphonate Drugs 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- KKAJSJJFBSOMGS-UHFFFAOYSA-N 3,6-diamino-10-methylacridinium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N)C=C2[N+](C)=C(C=C(N)C=C3)C3=CC2=C1 KKAJSJJFBSOMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- WVIMUEUQJFPNDK-UHFFFAOYSA-N Cytidin-diphosphat-ethanolamin Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCCN)OC1N1C(=O)N=C(N)C=C1 WVIMUEUQJFPNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 101001031591 Mus musculus Heart- and neural crest derivatives-expressed protein 2 Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N Pseudouridine C Natural products OC1C(O)C(CO)OC1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 241000219095 Vitis Species 0.000 description 2
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 2
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 2
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000002948 pantothenic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002161 passivation Methods 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical class CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- QAIRZQBZKJPMHC-UHFFFAOYSA-J 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium phosphonato phosphate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O QAIRZQBZKJPMHC-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-IBOSZNHHSA-N 3'-dephospho-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 125000002124 5'-adenosyl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1N)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)C* 0.000 description 1
- DCTLYFZHFGENCW-UUOKFMHZSA-N 5'-xanthylic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 DCTLYFZHFGENCW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- LIEKLUBCIPVWQD-WOUKDFQISA-N 9-[(3ar,4r,6r,6ar)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC(C(N=CN2)=O)=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 LIEKLUBCIPVWQD-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- WFPZSXYXPSUOPY-ROYWQJLOSA-N ADP alpha-D-glucoside Chemical class C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WFPZSXYXPSUOPY-ROYWQJLOSA-N 0.000 description 1
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023231 Ap4A Proteins 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 108091006149 Electron carriers Proteins 0.000 description 1
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 108050006583 Growth/differentiation factor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101710172331 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100025891 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- YOAHKNVSNCMZGQ-XPWFQUROSA-J P(1),P(4)-bis(5'-adenosyl) tetraphosphate(4-) Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@H]([C@@H](O)[C@H]1O)O[C@H]1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 YOAHKNVSNCMZGQ-XPWFQUROSA-J 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N UDP-alpha-D-glucose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N Uridindiphosphoglukose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTLAIHEWHWRPQ-UHFFFAOYSA-N [fluoro(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(F)P(O)(O)=O ORTLAIHEWHWRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-AIHAYLRMSA-N alpha-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-AIHAYLRMSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- REBZYOYBILSKBL-KEOHHSTQSA-N cyclic inosine 5'-diphosphoribose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=2N=CN3C(C=2N=C1)=O)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O1 REBZYOYBILSKBL-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl fluoride Chemical compound CS(F)(=O)=O KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940101270 nicotinamide adenine dinucleotide (nad) Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical group OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2479—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
- C07F9/2495—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1) containing the structure P(=X)n-N-P (X = O, S, Se; n = 0, 1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3235—Esters of poly(thio)phosphinic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
- C07F9/4403—Amides thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4423—Amides of poly (thio)phosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657172—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and one oxygen atom being part of a (thio)phosphinic acid ester: (X = O, S)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
- C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
所公开的是用于在合成生物活性化合物中用作中间产物的新的二环三酸酐的合成方法，以及可从这些中间产物中合成的各种化合物。
Description
有关申请的参照
本申请是申请系列号60/028,154(1996年10月9日提出申请)以及申请系列号60/038,360(1997年2月13日提出申请)的部分继续申请。
关于联邦政府一级出资的研究或开发的声明
不适用。
本发明背景
1. 本发明领域
本发明涉及在合成生物活性化合物中可作为中间产物的各种新的二环三酸酐(BTA)，以及涉及可从这些中间产物中合成得到的各种化合物。
2. 相关技术的描述
P1，P2二取代的各种焦磷酸酯(pyrophosphate)衍生物在许多生化转变中扮演着一个重要的角色。例如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)在生物脱氢作用中起主要的电子载体的作用，而另一种焦磷酸酯----辅酶A(CoA)是酰基基团的一种通用载体。在各种磷脂的从头合成中，胞苷二磷酸二酰基甘油(CDP-二酰基甘油)、胞苷二磷酸胆碱(CDP-胆碱)和胞苷二磷酸乙醇胺(CDP-乙醇胺)是活性的中间产物。UDP-葡萄糖、UDP-半乳糖以及一些嘌呤二核苷酸糖如GDP-甘露醇在许多糖转移过程中起着辅助因子的作用。最后，介导蛋白质功能的各种一(ADP-核糖)和多(ADP-核糖)衍生物和影响钙代谢的环状ADP-核糖也含有焦磷酸酯部分。
人们长期以来一直寻求开发一种简单的方法以合成上述生物学上重要的P1，P2-二取代的焦磷酸酯的电子等排的亚甲基二(膦酸酯)类似物，因这些类似物中焦磷酸酯氧被亚甲基所替代，显著保护了自然配对物的形状、大小和电荷，并在特定的位置上为各种衍生物提供了改进的生化性能。例如，与焦磷酸酯键(p1-O-p2)相反，亚甲基二(膦酸酯)的p1-CH2-P2键合无法被使焦磷酸酯键裂开的各种酶所水解。膦酸酯作为磷酸酯模拟物的另一个优点是其渗透细胞膜的能力(Miller和Tso，Anti-Cancer DrugDesign，1987，2，117；Bergstrom等人，Nucleosides，Nucleotides，1987，6，53；Bergstrom和Shum，J.Org.Chem.，1988，53，3953)。
目前，没有一种可行的方法用于合成自然辅助因子的p1，p2-二取代的亚甲基二(膦酸酯)类似物和ADP-核糖衍生物。人们在漫长和令人厌烦的各种过程后仅以低的收率合成到少数这样的化合物。例.如，制备作为糖基转移酶的潜在抑制剂的ADP-葡萄糖、UDP-半乳糖和GDP-甘露醇的亚甲基二(膦酸酯)类似物。对应的吡喃糖基-1-亚甲基二(膦酸酯)用1-(1，3，5-三甲基苯-2-磺酰基)-3-硝基-1，2，4-三唑(MSTN)进行活化以及用合适的核苷衍生物进行偶合仅以中等收率(32-48％)得到所需的化合物，它使得纯化合物的分离成为一个相当困难及费时的过程(Vaghefi等人，J.Med.Chem.，1987，30，1391)。通过二环己基碳化二亚胺(DCC)催化腺苷5’-亚甲基二(膦酸酯)与保护的tiazofurin的偶合以36％的收率合成tiazole-4-甲酰胺腺嘌呤二核苷酸的亚甲基二(膦酸酯)类似物β-亚甲基-TAD。同样地，将该化合物从混合物中提纯出来也是相当麻烦的。人们发现β-亚甲基-TAD对于肌苷一磷酸酯脱氢酶(IMPDH)是一种有效的抑制剂(Marquez等人，J.Med.Chem.1986，29，1726)。
肌苷一磷酸酯脱氢酶(IMPDH)催化了依靠NAD进行的肌苷5’-一磷酸酯(IMP)向黄嘌呤核苷一磷酸酯的转化。人们在哺乳动物细胞中发现该酶的两种形态，每一种均以独特的cDNAs来编码(Natsumeda，Y.等人，J.Biol.Chem.，1990，265，5292-5295)。类型I被表达成基本的形式，而类型II的含量在肿瘤细胞及活化的淋巴细胞中的显著增加。相反，当使肿瘤细胞产生变异时，类型II的转录物下降至类型I的以下。
霉酚酸(MPA)是IMPDH最有效的抑制剂(Carr等人，J.Biol.Chem.1993，268，27286-27290)。它阻滞了B和T淋巴细胞的增殖，并已作为一种免疫抑制剂使用(Wu，JC.In perspective in DrugDiscovery and Design，Wyvratt，M.J.；Sigal，N.H.，Eds.；ESCOMScience Publ.，Leiden，1994，第2卷，第185-204页)，虽然由于服用后其快速转化成钝化的β-葡糖苷酸而对肿瘤呈惰性(Franklin等人，Cancer Res.，1996，56，984-987)。与在以正常细胞中表达的类型I(KI＝33-37nM)相比，MPA以对在癌细胞中占主导的类型II同种型更加好的专一性抑制(KI＝6-10nM)IMPDH(Carr等人，loc cit)。当MPA粘合到IMPDH的辅助因子部分时，它类似于在被NMN的磷酰基基团占据的空间上具有羧基基团的烟酰胺单核苷酸(NMN)(Sintchak等人，Cell，1996，85，921-930)。
本发明概要
本发明在一方面涉及具有以下结构的化合物：
其中：
Z和Z1相同或不同，为烷基、芳烷基、芳基、氨基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、烷基硫醇、芳烷基硫醇、芳基硫醇、碳水化合物、核苷、霉酚酸残基或衍生物、甾族化合物，或取代的甘油酯；和
X为亚甲基(-CH2-)、一-或二-卤代亚甲基，或-NR-，其中R为H或烷基。
本发明在另一方面提供制备具有以下结构的化合物的方法：
其中：
Z和Z1相同或不同，为烷基、芳烷基、芳基、氨基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、烷基硫醇、芳烷基硫醇、芳基硫醇、碳水化合物、核苷、霉酚酸残基或衍生物、甾族化合物，或取代的甘油酯；和
X为亚甲基(-CH2-)、一-或二-卤代亚甲基，或-NR-，其中R为H或烷基；该方法包括使具有以下结构的化合物：
其中Z和X如上所述，与脱水剂进行反应。
本发明在另一方面提供了制备具有以下结构的化合物的方法：其中：
Z和Z1相同或不同，为烷基、芳烷基、芳基、氨基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、烷基硫醇、芳烷基硫醇、芳基硫醇、碳水化合物、核苷、霉酚酸残基或衍生物、甾族化合物，或取代的甘油酯；和
X为亚甲基(-CH2-)、一-或二-卤代亚甲基，或-NR-，其中R为H或烷基；该方法包括使具有以下结构的化合物：其中Z、Z1和X如上所述，与脱水剂进行反应。
本发明在另一方面提供了制备具有以下结构的化合物的方法：
其中：
Z和Z1相同或不同，为烷基、芳烷基、芳基、氨基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、烷基硫醇、芳烷基硫醇、芳基硫醇、碳水化合物、核苷、甾族化合物、霉酚酸残基或衍生物或取代的甘油酯；和
X为亚甲基(-CH2-)、一-或二-卤代亚甲基，或-NR-，其中R为H或烷基；该方法包括使具有以下结构的化合物：
其中Z、Z1和X如上所定义，与亲核试剂进行反应。
本发明在另一方面提供了具有以下结构的化合物：
其中：
Z和Z1相同或不同，为烷基、芳烷基、芳基、氨基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、烷基硫醇、芳烷基硫醇、芳基硫醇、碳水化合物、核苷、甾族化合物、霉酚酸残基或衍生物，或取代的甘油酯；和
X为亚甲基(-CH2-)、一-或二-卤代亚甲基，或-NR-，其中R为H或烷基。
本发明在另一方面提供了具有以下结构的化合物：其中：
R1、R2、R3和R4每一个相互独立地为H、OH或F；
X为O、S、一-或二-卤代亚甲基或NR(其中R为H或烷基)或CH2；
Y为OH、SH或F；并
W1和W2每一个相互独立地为H、OH、＝O、OR、SH、SR、NH2、NHR或NR2，其中R为C1-C5烷基，n为1-5的整数。
优选实施方案的描述
本发明提供新的、用于合成许多具有生物重要性的p1，p2-双取代的亚甲基-和一-或二氟-或氨基-亚甲基-二(膦酸酯)的通用中间产物。这类中间化合物可通过使脱水剂作用于具有以下结构的p1-一-取代的膦酰基亚甲基膦酸酯(Z-p1-CH2-P2-OH或Zp2)来制备：
其中Z为芳烷基、芳基、氨基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、烷基硫醇、芳烷基硫醇、芳基硫醇、碳水化合物、核苷、甾族化合物，或取代的甘油酯；和X为亚甲基(-CH2-)、一-或二-卤代亚甲基，或-NR-(其中R为H或烷基)。有许多对于本领域技术人员而言为显而易见的适宜的脱水剂。优选的脱水剂包括碳化二亚胺，特别是1，3二环己基碳化二亚胺(DCC)或1，3-二异丙基碳化二亚胺。
本发明的中间产物可以通过使具有以下结构的P1，P4-双取代的-P1∶P2∶P3∶P4-二亚甲基四(膦酸)酐(Z-p1-CH2-P2-O-P3-CH2-P4-Z1或Zp4Z1)进行脱水来制备：其中Z和Z1相同或不同，为烷基、芳烷基、芳基、氨基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、烷基硫醇、芳烷基硫醇、芳基硫醇、碳水化合物、核苷、霉酚酸残基或衍生物、甾族化合物，或取代的甘油酯；和X为亚甲基(-CH2-)、一-或二-卤代亚甲基，或-NR-(其中R为H或烷基)。
上述各种Zp4Z1类似物可从对应的亚甲基二(膦酸酯)(Zp2或Z1p2)中通过使之与脱水剂(如DCC)反应得到对称的Zp4Z或Z1P4Z1来制备。或者，可用咪唑对Zp2进行活化，并与Z1p2反应得到不对称的衍生物Zp4Z1：
可以进一步对这种不对称的四(膦酸酯)类似物进行脱水以得到对应的混合二环三(酸酐)----BTA，再与适宜的亲核试剂Z2进行反应得到两种不同的焦磷酸酯类似物：Zp2Z2和Z1p2Z2：其中Z2为芳烷基、芳基、氨基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、烷基硫醇、芳烷基硫醇、芳基硫醇、碳水化合物、核苷、霉酚酸残基或衍生物、甾族化合物，或取代的甘油酯；和X如上所述。
本发明人在研究2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸(1，反应图解1)与DCC反应的过程中开发了一种相当独特的具有二环[3.3.1]体系(4)的中间产物，它极易发生亲核反应，很容易制得大量的P1，P2-双取代的亚甲基二(膦酸酯)。反应图解1举例说明采用新的机理以相当高的收率合成P1-(腺苷-5’-基)-P2-(苄基β-D-核糖呋喃糖苷-5-基)-亚甲基二(膦酸酯)衍生物7。
反应图解1
(1，Ap2)与DCC的反应得到了由Blackburn等人所报道的P1，P4-二腺苷四磷酸酯(Ap4A)的类似物二(2’，3’-O-异亚丙基-腺苷-5’-膦酰基亚甲基膦酰)酸酐(2)(Blackburn，G.M.；Guo，M-J.；McLennan，A.G.在“Ap4A and Other DinucleosidePolyphosphates”，McLennan，A.G.ed.，CRC Press，Inc.，BocaRaton，1994年，第11章，第313-314页)。但是当使用3-4个当量的DCC时，我们发现发生2的P1，P3-脱水作用，导致环状酸酐3的形成。此外，在p2与p4之间还意想不到地发生进一步的脱水作用，得到二环三酐(BTA)4。这种BTA也可以从分离的Ap4A类似物2中制备。非荷电的BTA 4由于其对水解的敏感性而无法被分离出来。但通过31PNMR可检测其存在。因而4的31PNMR光谱在三个d的宽区-0.5-2.2、6.0-8.0和12.8-17.6ppm中含有多信号共振。由于在4的结构中所有四个磷原子都是手性的，故可预期这种多信号共振。由于通过手性的腺苷基在P1和P4上进行取代，因此在4的二环结构中磷原子P1和P4的不等价性得到进一步扩大。所有这些特性有助于这种复杂的磷NMR特征。
BTA 4结构的排布通过其采用H2 18O水解成对应的Ap4A类似物2以及进一步水解成亚甲基二(膦)酸1的原始单酯而得到进一步证实。通过制备性HPLC将这些化合物进行分离并进行MS(ES)分析。由于在m/z 915处存在M-H离子并且在m/z 457处存在双荷电(M-2H)-2，因而2的分子量定为916。故按设想，4转化成2将导致两个H2 18O的结合。亚甲基二(膦酸)1的单酯的MS表明，由于在m/z 466和468处存在M-H离子而导致一个或两个18O原子的结合。
BTA 4的化学反应性也证实了其结构排布。由于未带电的BTA 4，4与苄基2，3-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃糖苷8的反应进行得很顺利。因此，经31P NMR测定，Ap4A(6)的P1，P2，P3，P4-二(亚甲基二膦酸酯)类似物的对应酯为单一制品。4的多信号共振分解成显示Ap4A类似物的特性AA’XX’体系的两个宽信号。这种反应性可以解释为在4的二环结构中磷原子P2和P3比P1和P4更易于受亲核反应的影响。事实上这应该是可以预期到的，因不但腺苷部分提供了对P1和P4的空间位阻，而且从电子效果的角度来看P2和P3更易于起反应而不是P1和P4。4的P2和P3磷原子分别通过焦磷酸酯键互相连接以及通过第二个焦磷酸酯键键合到P4和P1上。所以，参与这种磷二酸酐形成的P2和P3比通过酯键连接到腺苷上的对应P1和P4原子更缺乏电子(即更易于受亲核反应的影响)。4转化成6的化学计量表明，磷P2(或P3)的取代通过打断P2-O-P4(或P1-O-P3)的焦磷酸酯键而不是P2-O-P3键应导致中间产物5的生成。在5中的焦磷酸酯键P2-O-P3保留完整，使在5的仍未带电的磷原子P3上进行第二次亲核反应，得到衍生物6。或者，在P2和P3原子上的协同反应也将得到衍生物6(参见反应图解1)。
在采用水进行水解后，从一分子的6中以几乎定量的收率获得2当量的所需ADP-核糖衍生物7。通过该方法可得到以克计量量的ADP-核糖衍生物7，因该粗制的产品无须进行HPLC提纯。
通过采用DCC对苄基2，3-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃糖苷-5-基-膦酰基亚甲基膦酸(9)进行活化，然后再与2’，3’-O-异亚丙基-腺苷(11)进行反应可以得到相同的ADP-核糖7。活性的中间产物现为BTA 10。
BTA 4以类似的方式与2，3-O-异亚丙基D-核糖内酯12进行反应得到ADP-核糖内酯13的亚甲基-二(膦酸酯)类似物。ADP-核糖内酯是公知的ADP-核糖基化反应的过渡态抑制剂。
核黄素(14)以类似的方式与BTA 4进行反应得到黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的对应亚甲基二(膦酸酯)类似物。
类似地，BTA 4与泛酸衍生物(16)进行反应得到与脱磷酸辅酶A(17)有关的亚甲基二(膦酸酯)类似物。
这些BTA的生成并不限于4或10。实际上，任何单取代的亚甲基二(膦酸酯)Zp2(其中Z可为烷基、烷氧基、碳水化合物、核苷、萜烯等)或四磷酸酯类似物Zp4Z(Z如上所定义)都可以转化为对应的BTA。例如，将2’，3’-O-异亚丙基-N-乙酰基胞苷-5’-基亚甲基二(膦酸酯)(18)转化为对应的BTA(19)，再与N-乙酰基乙醇胺(20)反应得到CDP-乙醇胺21的亚甲基二(膦酸酯)类似物。
BTA 19与二酰基甘油22进行类似的反应，得到对应的CDP-二酰基甘油类似物23。
BTA的生成并不限于亚甲基二膦酸酯。我们发现二氟亚甲基二(膦酸酯)可发生类似的脱水作用。例如，将2’，3’-O-异亚丙基-triazofurin-5’-基-二氟亚甲基二(膦酸酯)(24)转化成对应的BTA25，再用腺苷衍生物11进行处理，得到TAD 26的类似物。
BTA的利用并不限于采用各种含有羟基基团(R-OH)的化合物进行反应，得到如将在各实施例中所示的具有生物重要性的亚甲基-或二氟-亚甲基二膦酸酯。实际上任何亲核试剂，如Ph-OH、Ph-SH、R-SH、R-NH2、R2NH等与各种BTA进行反应，得到对应的P1，P2-双取代的二(膦酸酯)。
同时，各种BTA与磷酸、膦酸和次膦酸衍生物进行反应得到对应的三磷酸酯类似物：
各种BTA的利用并不限于分子间的反应。根据本发明的原理，分子内所带的亲核基团也可参与环状衍生物的生成。这在反应图解2中通过合成环状IDP-核糖(其中，核糖在N1处被丁醇所替换)的类似物而得到进一步的证实。因此，在DBU的存在下采用4-溴丁基乙酸酯对2’，3’-O-异亚丙基-次黄苷(27)进行烷基化反应，得到分别为N1-与O6-取代的产物28与31的9∶1混合物。在硅胶柱中分离化合物28和31，然后进行甲磺酰化反应，得到5’-甲磺酸酯29和32。采用亚甲基二(膦)酸的四丁基铵盐进行处理，然后再经过脱乙酰作用，将29和32转化为其对应的亚甲基二(膦酸酯)30和33，再用它们如实施例1中所述制备对应的BTA 34和35。我们发现，各种BTA的生成比随后分别与连接于34和35的N1或O6上的丁醇所进行的反应要快的多。所需的环状IDP核糖36的类似物和副产物37的收率为10-14％。
反应图解2
34来自30的BTA 35来自33的BTA
对于本发明特别优选的化合物包括具有以下通用结构(A)的霉酚酸嘌呤二核苷酸的类似物：
其中：
每一个R1、R2、R3和R4相互独立地为H、OH或F；
X为O、S、一-或二-卤代亚甲基，或NR(其中R为H或烷基)或CH2；
Y为OH、SH或F；和
每一个W1和W2相互独立地为H、OH、＝O、OR、SH、SR、NH2、NHR或NR2，其中R为C1-C5烷基，n为1-5的整数。
本发明的霉酚酸衍生物(上述结构(A))对IMPDH-II具有抑制活性，在体外通过采用各种葡糖醛酸基转移酶进行葡糖醛酸基化后具有抗钝化的能力，同时室温下在血浆中至少能稳定几天。因而它们可用作各种免疫抑制剂，并用来治疗与IMPDH水平升高的有关各种疾病，如癌症，尤其是某些白血病，包括淋巴细胞白血病或慢性粒细胞白血病。
本发明的结构(A)化合物可采用此处所公开的方法，通过使核苷-5’-亚甲基二(膦酸酯)连接到以下通用结构2的各种霉酚醇(MPol)上来合成：
总的来说，将2’，3’-O-异亚丙基核苷5’-亚甲基二(膦酸酯)，具体来说，将腺苷衍生物3(以下反应图解3)采用二异丙基碳化二亚胺(DIC)进行处理得到P1，P2-二(腺苷-5’-基)四膦酸酯4，进一步用DIC进行脱水作用后将其转化为具有二环三酸酐结构的活性中间产物5(Pankiewicz，K.W.等人，J.Am.Chem.Soc.，1997年，第119卷，第3691-3695页)。二环中间产物5与MP-n-ol 2进行反应得到对应的P2，P3-二(霉酚醇-6-基)-P1，P4-二-(2，3-O-异亚丙基-腺苷-5’-基)四膦酸酯6，通过用水进行水解并用酸进行脱异亚丙基后得到所需的P1-腺苷-5-基，P2-霉酚醇-6-基亚甲基二(膦酸酯)(β-亚甲基MAD 1)。
通过1H和31P NMR以及MS(参见实验详细资料)确立1(例如n＝3)的结构。1的质子NMR中MP-n-ol(n＝3)部分的6’CH2的共振信号位于3.79处为一个四重峰(JH-P＝6.3Hz和JH-H＝6.3Hz)表明与磷原子偶合。异核位移相关实验也证实了磷-6’CH2的偶合。
反应图解3
室温下结构1的化合物在血浆中至少稳定几天。检定其对于人II型IMPDH的抑制活性以及对于K562 erythroleucemic细胞抗增殖活性。测量存在100微摩尔NAD、50微摩尔IMP、100纳摩尔Tris-HCl、100毫摩尔KCl、3毫摩尔EDTA和25纳摩尔酶在pH为8.0时的IC50值。通过测定采用β-亚甲基-MAD进行孵化后所转化的联苯胺阳性细胞的分数来估计在K562细胞中诱导分化的能力。我们发现该化合物是一种有效的II型IMPDH(KI＝0.3微摩尔)以及IC50＝6微摩尔的K562细胞生长的抑制剂。此外，我们发现与在平行实验中已被有效葡糖醛酸基化的霉酚酸相比，该化合物能完全阻止由各种葡糖醛酸基转移酶所引起的葡糖醛酸基化作用。
本发明中的各种化合物具有生物活性，因而可以给予需要其的病人。对于治疗或预防治疗而言，可将本发明的各种化合物配制到药用组合物中，除了有效量的活性成分外，该药用组合物还包含药学上可接受的载体、增稠剂、稀释剂、缓中剂、防腐剂、表面活性剂等。如果需要，药用组合物也可包含一种或多种其它的活性成分。
本发明的药用组合物可以以各种对于本领域技术人员而言显而易见的方法进行给药。可以局部、经口、经吸入或胃肠外的方式进行给药。
局部用制剂可包括软膏、洗剂、霜剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。口服制剂包括例如粉末、颗粒、水中或非水介质中的悬浮液或溶液、胶囊或片剂。按需要，也可以使用增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂。
胃肠外的制剂可包括也含有缓冲剂、稀释剂以及其它各种适宜的添加剂的无菌水溶液。
给药方案将取决于各种可以很容易进行确定的因素，如需进行治疗病情的严重性和反应性，但通常是每天一次剂量或多次剂量，疗程持续几天到几个月，或直到治愈或病情得以减弱为止。本领域技术人员可以很容易地确定最佳剂量、用药方法和重复率。一般而言，希望根据本发明的单位剂量形式的组合物含有约0.01毫克-约500毫克的活性成分、优选约0.1毫克-约10毫充的活性成分。局部用制剂(如霜剂、洗剂、溶液等)的活性成分的浓度可为约0.01-约50％、优选约0.1％-约10％。
以下实施例用来说明本发明的方法以及产品，但不能视之为对其的限制。实施例1
从Zp2中制备各种二环三酸酐(BTA)的通用方法
本实施例说明从各种P1-取代的膦酰基亚甲基膦酸(Z-P1-CH2-P2-OH或Zp2，其中Z如前所定义)中制备各种BTA的通用方法。
将无水吡啶(10毫升)中的单取代的被适宜保护的亚甲基二(膦酸酯)(Zp2，1.0毫摩尔，二(三乙基)-铵盐)和二环己基碳化二亚胺(DCC，3-4毫摩尔)的混合物在室温下放置6小时，反应的进程采用31P NMR测定。当初始的亚甲基二膦酸酯的信号消失时可认为反应进行完全，光谱显示在-0.5-2.0ppm、6.0-8.0ppm和12.8-17.6ppm处有三个多信号共振的特征基团。这三套多信号共振与二环三酸酐(BTA)的结构是相符的。加入DCC并使混合物在60℃下保温几个小时后未观察到31PNMR光谱有进一步的变化。产物BTA在溶液中太不稳定，以至无法以纯态分离出来，但如果不与水分接触，则可以在室温下贮存几天或在冷藏箱中贮存几周。
以这种方式，制备以下各种BTA：
来自2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基胞苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自3’-O-(四氢吡喃基)胸苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基-3-核糖呋喃基-苯甲酰胺-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基-ψ-尿苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基-ψ-异胞苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自9-(2’-脱氧-2’-氟-3’-O-四氢吡喃基-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自9-(3’-脱氧-3’-氟-2’-O-四氢吡喃基-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’-脱氧-2’-氟-3’-O-四氢吡喃基-腺苷-5-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自3’-脱氧-3’-氟-2’-O-四氢吡喃基-腺苷-5-基-膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基-9-脱氮杂腺苷-5’-基膦酰基亚甲基-膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基-9-脱氮杂肌苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基-9-脱氮杂鸟苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA 。
来自2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA。
来自3’-O-(四氢吡喃基)胸苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基-3-核糖基苯甲酰胺-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基-ψ-尿苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基-ψ-异胞苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA。
来自9-(2’-脱氧-2’-氟-3’-O-四氢吡喃基-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA，
来自9-(3’-脱氧-3’-氟-2’-O-四氢吡喃基-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA，
来自2’-脱氧-2’-氟-3’-O-四氢吡喃基-腺苷-5-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA。
来自3’-脱氧-3’-氟-2’-O-四氢吡喃基-腺苷-5-基-膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基-9-脱氮杂腺苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基-9-脱氮杂肌苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA。
来自2’，3’-O-异亚丙基-9-脱氮杂鸟苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的BTA。实施例2
从Zp4Z1中制备各种二环三酸酐的通用方法
本实施例说明从P1，P4-双取代的膦酰基亚甲基(膦酸)P2，P3-酐(ZP1-CH2-P2-O-P3-CH2-P4-Z1或Zp4Z1，其中Z和Z1可相同或不同，并如前所定义)中合成各种BTA的另一种通用方法。
将无水吡啶(10毫升)中的亚甲基二膦酸酐[ZP4Z，1.0毫摩尔，二(三乙基铵盐)]和二环己基-碳化二亚胺(DCC，3.0毫摩尔)的混合物在室温下放置4小时，采用31P NMR监测反应的进程。当初始的亚甲基二膦酸酐(ZP4Z)的信号消失时可认为反应进行完全，光谱显示在-0.5-2.0ppm、6.0-8.0ppm和12.8-17.6ppm处有三个多信号共振的特征基团。
以这种方式，制备以下各种BTA：
来自P1，P4-二(腺苷-5’-基)膦酰基-亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二[9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5-基]膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二[9-(3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(2’脱氧-2’-氟腺苷-5-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(3’-脱氧-3’-氟腺苷-5-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(肌苷-5’-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(鸟苷-5’-基)膦酰基-亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(尿苷-5’-基)膦酰基亚甲基-膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(N4-乙酰基胞苷-5’-基)膦酰基-亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(胸苷-5’-基)磷酰基-亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(tiazifurin-5’-基)膦酰基-亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(3-核糖基苯甲酰胺-5’-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(ψ-尿苷-5’-基)膦酰基-亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(ψ-异胞苷-5’-基)膦酰基-亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(9-脱氮杂腺苷-5’-基)膦酰基-亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(9-脱氮杂肌苷-5’-基)膦酰基-亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(9-脱氮杂鸟苷-5’-基)膦酰基-亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(腺苷-5’-基)膦酰基-二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(肌苷-5’-基)膦酰基二氟-亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(鸟苷-5’-基)膦酰基二氟-亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(胸苷-5’基)膦酰基二氟-亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(tiazofurin-5’基)膦酰基二-氟亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(3-核糖基苯甲酰胺-5’-基)膦酰基-二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(ψ-尿苷5’-基)膦酰基二氟-亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(ψ-异胞苷-5’-基)膦酰基二-氟亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(9-脱氮杂腺苷-5’-基)膦酰基二-氟亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(9-脱氮杂肌苷-5’-基)膦酰基-二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。
来自P1，P4-二(9-脱氮杂鸟苷-5’-基)膦酰基-二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐的BTA。实施例3
一种被保护的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的类似物：P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基
苯-3-甲酰胺-5’基)亚甲基二(膦酸酯)的合成
本实施例说明通过采用与核苷反应的BTA合成一种重要的类似物。
将(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-甲酰胺-5’-基)膦酰基亚甲基膦酸(565毫克，1.0毫摩尔)作为双三乙基铵盐溶解于含有DCC(720毫克，3.5毫摩尔)的吡啶(15毫升)中，混合物在室温下搅拌20小时。31P NMR分析表明，共振信号(δ15.46，在吡啶中为单峰)随具有特征多信号共振的BTA附随物的形成而消失。此时加入2’，3’-O-异亚丙基腺苷(552毫克，1.15毫摩尔)，将反应混合物保持在65℃直至反应的31P光谱显示形成中间产物(宽峰信号以8和18ppm为中心)为止。加入水，在室温下将混合物搅拌3小时。在真空进行浓缩后，将残余物在HPLC柱上进行色谱分离，得到作为双三乙基铵盐的P1-(2，3-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-(2’，3’-O异亚丙基腺苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)(850毫克，97.7％)。1H NMR(D2O)δ1.27-1.31(t，18H，Et3N)，1.40(s，3H，iPr)，1.46(s，3H，iPr)，1.64(s，3H，iPr)，1.68(s，3H，iPr)，2.05-2.20(m，2H，P-CH2-P)，3.21(q，12H，Et3N)，4.09-4.12[m，4H，H5’，H5”(B)和(A)]，4.26-4.28[m，1H，H4’(B)]，4.59-4.64[m，2H，H4’(A)，H2’(B)]，4.80[1H，H1’(B)]，4.88[dd，1H，H3’(B)，J1’，2’＝5.7Hz，J2’，3’＝6.5Hz]，5.20[m，1H，H3’(A)]，5.30[dd，1H，H2’(A)，J1’，2’＝3.0Hz，J2’3’＝6.5Hz]，6.12[d，1H，H1’(A)]，7.39[假t，1H，H5(B)]，7.46[d，1H，H4(B)，J4，5＝7.8Hz]，7.64[d，1H，H6(B)，J5，6＝7.8Hz]，7.67[s，1H，H2(B)]，8.15，8.40[两个1H的单峰，H2(A)，H8(A)]。
通过相同的方法但采用各种对应的BTA和亲核试剂来合成以下各种P1，P2-双取代的亚甲基二(膦酸酯)类似物：
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-ψ-尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[5-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)烟酰胺-5’-基]-亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[6-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)吡啶酰胺-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基-苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-ψ-尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[5-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)烟酰胺-5’-基]-亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[6-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)吡啶酰胺-5’-基]-亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)亚甲基二(瞵酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基)-P2-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟腺苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基)-P2-(3’-O-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟腺苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基)-P2-[9-(3’-O-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(3’-O-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟-腺苷-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-腺苷-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。实施例4
一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的类似物：P1-(腺苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)的合
成
将P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸)双三乙基铵盐(850毫克)用水中的Dowex 50WX8/H+进行处理，并通过流经Dowex 50WX8/H+柱进行提纯得到游离酸形式的所需产物(790毫克，96％)。1H NMR(D2O)δ2.27-2.27(假t，2H，P-CH2-P)，4.05[dd，1H，H2’(B)，J1’，2’＝7.0Hz，J2’，3’＝5.1Hz]，4.17-4.20[m，4H，H5’，H5”(A)和(B)]，4.25-4.27[m，2H，H3’(B)，H[4’(B)]，4.37[假t，1H，H3’(A)]，4.66[假t，H2’(A)]，4.80[d，1H，H1’(B)]，6.06[d，1H，H1’(A)，J1’，2’＝4.9Hz]，7.4[假t，1H，H5(B)]，7.56[d，1H，H4(B)，J4，5＝7.8Hz]，7.63[d，1H，H6(B)，J5，6＝7.8Hz]，7.69[s，1H，H2(B)]，8.32，8.57[两个1H单峰，H2(A)，H8(A)]，31P NMR(D2O)δ20.86和21.13(AB体系JAB＝10.3Hz)。MS(ES)m/z 659(M-H)+。
通过相同的方法但采用对应的BTA和各种亲核试剂来合成以下作为游离酸的各种P1，P2-双取代的亚甲基二(膦酸酯)类似物：
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(腺苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(鸟苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(肌苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基-苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(ψ-尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[5-(β-D-核糖呋喃基)-烟酰胺-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[6-(β-D-核糖呋喃基)-吡啶酰胺-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(鸟苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(肌苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基-苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(ψ-尿苷5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[5-(β-D核糖呋喃基)-烟酰胺-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[6-(β-D-核糖呋喃基)-吡啶酰胺-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(肌苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(鸟苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(tiazofurin-5-基)-P2-(3’-脱氧-3’-氟腺苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(tiazofurin-5-基)-P2-(2’-脱氧-2’-氟腺苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(tiazofurin-5-基)-P2-[9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(tiazofurin-5-基)-P2-[9-(3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-脱氧-2’-氟-腺苷-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(3’-脱氧-3’-氟腺苷-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(3’-脱氧-3’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。实施例5
P1-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异
亚丙基腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)的制备
本实施例说明衍生自核苷5’-膦酰基二氟亚甲基膦酸酯的各种BTA可用作一种用于合成P1，P2-二核苷二磷酸酯类似物的各种类似物的合成子。
将从2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基-二氟亚甲基二膦酸酯(1毫摩尔在10毫升吡啶中)中制备的二环三酸酐用2’，3’-O-异亚丙基腺苷(1.2毫摩尔)处理，然后将混合物在55℃下放置7小时。HPLC提纯得到纯产物(保留时间45分钟，收率35.5％)。31P NMR(D2O)，δ4.25(dt，JP，P＝11.0Hz，JP，F＝83.0Hz)，19F NMR(D2O)，δ117.5(t，JP，F＝83.1Hz)，1H NMR(D2O)，δ1.21(t，18H，Et3N)，1.32，1.41，1.56，1.64(四个3H单峰，iPr(A)，iPr(T))，3.09(q，12H，Et3N)，4.00-4.10和4.16-4.24(两个2H多峰，H5’，5”(A)，H5’，5”(T))，4.32-4.38和4.55-4.60(两个1H多峰，H4’(A)，H4’(T))，4.86-4.93(m，2H，H2’，H3’(T))，5.12(d，1H，H1’(T)，J1’，2’＝3.3Hz)，5.18(dd，1H，H3’(A)，J2’，3’＝6.1Hz，J3’，4’＝1.8Hz)，5.30(dd，1H，H2’(A)，J1’，2’＝2.5Hz)，6.17(d，1H，H1’(A))，8.05，8.13，8.37(三个1H单峰，H2，H8，H5)。
通过相同的方法，但采用对应的BTA和各种亲核试剂来合成以下各种P1，P2-双取代的二氟亚甲基二-(膦酸酯)类似物：
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-ψ-尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[5-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)烟酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[6-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)吡啶酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基-苯-3-甲酰胺-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-ψ-尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[5-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)烟酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[6-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)吡啶酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基)-P2-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基)-P2-(3’-O-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5-基)-P2-[9-(3’-O-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(3’-O-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟-腺苷-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-腺苷-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)。实施例6
P1-(tiazofurin-5’-基)-P2-(腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)的制备
采用Dowex 5OWX8/H+处理P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5-基)二氟亚甲基二(膦酸)双三乙基胺盐，以几乎定量的收率得到作为游离酸的去保护产物。31PNMR(D2O)，4.02，4.36(ABX2体系的AB部分，JAB＝55.3，JAX＝83.1，JBX＝83.5Hz，X＝F)，1H NMR(D2O)δ4.22-4.44[8H，m，腺苷(A)和tiazofurin(T)H-3’，H4’，H5’，H5”]，4.51[1H，dd，H2’(T)，J1’，2’＝4.9，J2’，3’＝4.0Hz]，4.67[1H，dd，H2’(A)，J1’，2’＝5.5，J2’，3’＝5.2Hz]，5.10[1H，d，H1’(T)，J1’，2’＝4.9Hz]，6.10[1H，d，H1’(A)，J1’，2’＝5.5Hz]，8.00(1H，s，H5)，8.20和8.48(两个1H单峰，H2，H8)。
通过相同的方法，但采用对应的BTA和各种亲核试剂来合成以下作为游离酸的各种P1，P2-双取代的二氟亚甲基二(膦酸酯)类似物：
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(鸟苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(肌苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(ψ-尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[5-(β-D-核糖呋喃基)烟酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[6-(β-D-核糖呋喃基)吡啶酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(鸟苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(肌苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基-苯-3-甲酰胺-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(ψ-尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[5-(β-D-核糖呋喃基)烟酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)。 ’
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[6-(β-D-核糖呋喃基)吡啶酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(肌苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(鸟苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(tiazofurin-5’-基)-P2-(3’-脱氧-3’-氟腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(tiazofurin-5’-基)-P2-(2’-脱氧-2’-氟腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(tiazofurin-5-基)-P2-[9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(tiazofurin-5’-基)-P2-[9-(3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-脱氧-2’-氟-腺苷-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(脱氧-3’-氟-腺苷-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(3’-脱氧-3’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)。实施例7
P1-(2’，3’-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(苄基2，3-异亚丙基-
β-D-核苷-5-基)亚甲基二(膦酸酯)的制备
本实施例说明，BTA与碳水化合物反应将得到核苷二磷酸酯碳水化合物类型的类似物。
将苄基2，3-O-异亚丙基-D-核糖呋喃糖苷(420毫克，1.5毫摩尔)加入到如实施例1中所述从腺苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸(1.0毫摩尔在5毫升的吡啶中)中制备的BTA溶液中。将混合物在55℃下放置3小时直至反应混合物的31P NMR光谱显示在δ8-9和18-21ppm处有P1，P2，P3，P4四取代的亚甲基二(膦酸)酐中间产物特征的两个宽多峰为止。通过加入水(1毫升)使反应骤冷，使混合物在室温下再放置另外1-2小时，直至31P NMR光谱显示存在所需产物为止(在17ppm处有一个宽单峰)。整个混合物用5毫升水进行稀释，用乙醚进行萃取。分离出水层，通过HPLC提纯产物。HPLC提纯后获得P1-(2’，3’-异亚丙基-腺苷-5’-基)-P2-(苄基2，3-异亚丙基-β-D-核苷-5-基)亚甲基二(膦酸酯)(72％，保留时间为52分钟)。31P NMR(D2O)δ：17.47(双峰，JPCP＝10.8Hz)，17.73(双峰，JPCP＝10.8Hz)。1H NMR(D2O)δ：1.21和3.12(Et3NH+)，1.23，1.37，1.40和1.62(每一个皆为3H，Me-异亚丙基)，2.09(2H，t，P-CH2-P，JP-H＝20.0Hz)，3.8(2H，m，H5，5’，核糖)，4.05(2H，t，H5’，5”，J4’，5’＝J4’，5”＝4.6Hz，Ado)，4.27(1H，t，H4，核糖，J4，5＝J4，5’＝7.7Hz)，4.30和4.50(2H，两个d，PhCH2，J＝11.4Hz)，4.55(1H，m，H-4’，Ado)，4.56(1H，d，H-3，J2，3＝6.0Hz，核糖)，4.78(1H，d，H-2，核糖)，5.06(1H，s，H-1，核糖)，5.12(1H，dd，H-3’，J3’，4’＝2.2Hz，Ado)，5.25(1H，dd，H-2’，J2’，3’＝6.2Hz，Ado)，6.09(1H，d，H-1，J1’，2’＝3.5Hz，Ado)，7.22(5H，m，苯基)，8.06(1H，s，H-8，Ado)，8.37(1H，s，H-2，Ado)。
以类似的方式，通过用2’，3’-O-异亚丙基腺苷处理衍生自苄基2，3-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃糖苷-5-基膦酰基亚甲基膦酸的BTA，以82％的收率获得相同的化合物。
通过相同的方法，但采用对应的BTA和各种亲核试剂来合成以下各种被保护的P1，P2-双取代的亚甲基二(膦酸酯)类似物：
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-α-D-吡喃萄糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。实施例8
一种ADP-核糖的类似物：P1-(腺苷-5’-基)-P2-(D-核糖-5-基)
亚甲基二(膦酸酯)
如实施例4中所述，将P1-(2’，3’-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(苄基2，3-O-异亚丙基-β-D-核苷-5-基)亚甲基二(膦酸酯)脱保护。如此获得的游离酸为α和β端基异构体的1∶2混合物，通过流经Dowex 50WX8(Na+)柱其被进一步转化为Na盐。总收率为91.3％。31P NMR(D2O)18.0ppm(brs)；1H NMR(D2O)δ2.18(0.7H，t，CH2P，JP，CH＝19.9Hz，α-端基异构体)，2.20(1.3H，t，CH2P，JP，CH＝19.9Hz，β-端基异构体)，3.8-4.8(10H，所有的H均为糖类，但H1为核糖，H1’为腺苷)，5.18(0.66H，d，H1为β-核糖，J1，2＝1.6Hz)，5.30(0.33H，d，H1为α-核糖，J1，2＝4.0Hz)，6.05(0.66H，d，H1’为β-端基异构体，J1’，2’＝5.1Hz)，6.0(0.33H，d，H1’为α-端基异构体，J1’，2’＝4.1Hz)，8.16和8.50(2×1H信号，H2和H8为腺嘌呤)。
通过相同的方法，但采用对应的BTA和各种亲核试剂来合成以下各种P1，P2-双取代的亚甲基二(膦酸酯)类似物：
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(α-D-吡喃甘露糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(β-D-吡喃葡糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(α-D-吡喃萄糖基)亚甲基二(磷酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(β-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(α-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(β-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(α-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(-D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(α-D-吡喃甘露糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(β-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(α-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)二氧亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。实施例9
P1-(N4-乙酰基-2’，3’-O-异亚丙基胞苷-5’-基)-P2-(N-乙酰
基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)
本实施例说明通过使合适的BTA与N-保护的氨基链烷醇进行反应来合成质脂代谢中重要的-种中间产物。
将从N4-乙酰基胞苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸(1毫摩尔在10毫升无水吡啶中)中制备的BTA和N-乙酰基乙醇胺(155毫克，1.5毫摩尔)的混合物在55℃下放置4小时。如实施例3中所述对该混合物进行处理。HPLC提纯后(保留时间为38分钟)以75％的收率得到P1-(N4-乙酰基-2’，3’-O-异亚丙基胞苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二膦酸酯。31P NMR(D2O)δ[ppm]：17.73(宽单峰)。1H NMR(D2O)δ[ppm]：1.23和3.15(Et3NH+)，1.37和1.57(每-个为3H，异亚丙基CH3)，1.89(3H，s，N-Ac)，2.05(2H，t，JPCH＝19.8Hz，CH2-P)，2.19(3H，s，N4-Ac)，3.31(2H，m，CH2-N，乙醇胺)，3.89(2H，m，CH2-O-P，乙醇胺)，4.07(1H，dd，H5’，J5’，5’＝11.5Hz，J4’，5”＝2.0Hz)，4.14(1H，d，H-5”，J5’，5”＝11.6Hz)，4.69(1H，bs，H-4’)，4.95(1H，dd，H-2’，J2’，3’＝6.1Hz)，5.01(1H，dd，H-3’，J3’，4’＝1.4Hz)，5.85(1H，d，H-1’，J1’，2’＝2.2Hz)，7.31，8.29(每-个都为1H，d，H-5，H-6，J＝7.6Hz)。
通过相同的方法，但采用对应的BTA和N-保护的链烷醇胺来制备以下各种衍生物：
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。实施例10
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)
如在实施例8中所述使P1-(N4-乙酰基-2’，3’-O-异亚丙基-胞苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二-(膦酸酯)脱保护，并且将产物作为Na盐以95％的收率分离出来。31P NMR(D2O)18.01和18.05ppm(AB体系JAB＝10.8Hz)。1H NMR(D2O)δ1.97(3H，s，NAc)，2.18(2H，t，PCH2P，JP，CH＝19.8Hz)，3.38(2H，t，CH2N，J＝5.4Hz)，3.95(2H，m，CH2OP)，4.10-4.36(5H，m，H2’，3’，4’，5’，5”)，5.96(1H，d，H1’，J1’，2’＝3.6Hz)，6.10(1H，d，H6，J5，6＝7.6Hz)，8.00(1H，d，H5，J5，6＝7.6Hz)。
通过相同的方法制备以下各种衍生物：
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氮基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。实施例11
被保护的黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的亚甲基二(膦酸酯)类
似物的制备
本实施例说明BTA可与各种多羟基碳水化合物衍生物如核黄素类型的伯羟基基团进行反应，得到辅酶黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的各种类似物。
将核黄素(0.14毫摩尔，50毫克)加入到含有衍生自2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-膦酰基亚甲基膦酸酯(0.05毫摩尔在0.7毫升Py-d5中)的BTA溶液的NMR试管中。使混合物在60℃下放置10小时，在36℃下放置12小时，在室温下放置3天直至31P NMR光谱显示在5-10ppm和40-45ppm处仅有两组信号为止。加入水使最终的浓度为20％，将混合物在室温下再放置一个小时。 31P NMR显示了中心位于17ppm处的多重AB信号的存在。用10毫升水进行稀释，用乙醚进行萃取，并蒸发至干。使残渣重新悬浮于3毫升水中，过滤，溶液通过HPLC进行提纯。收集到三种组分：核黄素(保留时间为45分钟)和两种(保留时间分别为47和48分钟)同时含有核黄素及腺苷的残基的其它物质。迁移最慢的产物是所需的2’，3’-O-异亚丙基FAD的亚甲基二膦酸酯类似物。通过流经Dowex 50WX8 Na+-型柱将其转化为钠盐。产量为5毫克(12.5％)。1H NMR(D2O)δ1.40(s，3H，iPr)，1.63(s，3H，iPr)，2．21(t，2H，P-CH2-P，JP，H＝19.8Hz)，2.32(s，3H，CH3)，2.39(s，3H，CH3)，3.89-4.06(m，3H，H4”，H5”，H5”)，4.13-4.24(m，3H，H3”，H5’，H5’)，4.30-4.38(m，1H，H2”)，4.42(d，1H，H1”，J1”，1”＝13.9Hz)，4.57(m，1H，H4’)，4.97(dd，1H，H1”，J1”，1”＝13.9Hz，J1”，2”＝11.4Hz)，5.11-5.18(m，2H，H2’，H3’)，5.93(d，1H，H1’，J1’，2’＝2.9Hz)，7.55，7.61(两个1H单峰，黄素)，7.86，8.28(两个1H单峰，H2，H8腺嘌呤)，31P NMR(D2O)δ18.11，18.63(AB体系JP，P＝11.7Hz)。
通过相同的方法，但采用对应的BTA和O-未保护的多羟基衍生物来制备以下各种衍生物：
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(乙基2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(乙基2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。实施例12
FAD的亚甲基二(膦酸酯)类似物
通过实施例8中所述方法，使P1-2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5-基)-P2-(核黄素-5-基)亚甲基二(膦酸酯)去保护，以80％的收率得到P1-(腺苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。31P NMR(D2O)18.17和18.77(AB体系JAB＝12.3Hz)。1H NMR(D2O)d2.30(2H，t，PCH2P，JP，CH2＝19.9Hz)，2.35(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，3.80-5.00(12H，m，核糖醇和核糖质子)，5.81(1H，d，H1’，J1’，2’＝5.1Hz)，7.56和7.67(两个1H单峰，黄素环)，7.82和8.39(两个1H单峰，H2，H8)。
通过相同的方法，但采用各种对应的被护类似物来制备以下各种衍生物：
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(磷酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。实施例13
P1-5’-O-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5-基)-P2-O-(1，2-
二棕榈酰-sn-甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)
本实施例说明BTA可与一个大的亲脂分子如1，2-二酰基-sn-甘油进行反应，得到一种脂质生物合成的重要中间产物---一种被保护的二磷酸胞苷二酰基甘油酯的类似物。
将1，2-二棕榈酰-sn-甘油加入到含有三酸酐溶液(0.095毫摩尔在1毫升Py-d5中)的NMR试管中。使混合物在60℃下放置10小时直至31P NMR光谱显示仅在7-9ppm和19-21ppm处存在两组信号为止。通过加入水(0.2毫升)使反应骤冷，使混合物在室温下再放置1个小时。31P NMR光谱变成在17ppm处的一个宽峰信号。混合物用5毫升水进行稀释，然后蒸发至干。残余物用甲醇(2毫升)进行萃取，萃取液在Sephadex LH-20柱(1×30厘米)上用甲醇作为洗脱液进行提纯得到产物。收率397 OD248(19％)。1H NMR(CD3OD)δ：0.89(t，6H，3JHH＝6.6Hz，CH3-棕榈酰基)，1.28(m，76H，CH2-棕榈酰基，CH3-三乙铵)，1.34和1.55(s，每一个皆为3H，CH3-异亚丙基)，1.5(m，4H，CH2CH2COO-)，2.15(t，2H，2JPH＝19.8Hz，PCH2P)，2.17(s，3H，乙酰基)，2.28和2.30(t，每一个皆为2H，3JHH＝7.3和7.6Hz，CH2COO)，3.18(q，12H，3JHH＝7.3，CH2N)，4.07(m，2H，CH2-3甘油)，4.19(m，3H，H-5’，H-5”，CH2-1甘油)，4.48(m，2H，H-4’，CH2-1甘油)，4.89(dd，1H，3JHH＝2.5和6.1，H-3’)，5.01(dd，1H，3JHH＝2.5和6.1Hz，H-2’)，5.24(m，1H，CH-2甘油)，6.01(d，1H，3JHH＝2.7Hz，H-1)，7.45(d，1H，3JHH＝7.5Hz，H-5)，8.41(d，1H，3JHH＝7.5Hz，H-6)。31P NMR(CD3OD)δ：16.56和16.58，AB体系，JPP＝3.5Hz。
通过相同的方法，但采用对应的BTA和1，2-二酰基-sn-甘油来制备以下各种衍生物：
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-棕榈酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-棕榈酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-棕榈酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-棕榈酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-月桂基甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-月桂基甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-月桂基甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-月桂基甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-月桂基甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-肉豆蔻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-肉豆蔻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-肉豆蔻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-肉豆蔻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-肉豆蔻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-硬脂酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-硬脂酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-硬脂酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-硬脂酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-硬脂酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚麻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚麻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚麻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚麻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚麻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。实施例14
一种环状肌苷二磷酸酯核糖的类似物：N1-(正-丁烷-4-基)-2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)的制
备
本实施例说明一种分子内的亲核反应，生成具有生物重要性的环状衍生物。
将含有DBU(2.4毫升)的二甲基甲酰胺(75毫升)中的2’，3’-O-异亚丙基肌苷(3.08克，10.0毫摩尔)和乙酸4-溴丁酯(3毫升)的混合物加热至65℃，然后在室温下放置2小时。混合物用浓盐酸进行中和，并在真空中进行浓缩。将残余物溶解于氟仿中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，并进行浓缩。在硅胶柱上用CHCl3、CHCl3-EtOH(2％)对残余物进行色谱分离，得到一种迁移较快、O-烷基化的产物(500毫克，0.12％)：1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，3H，iPr)，1.63(s，3H，iPr)，1.80-1.86(m，2H，H3”)，1.94-1.97(m，2H，H2”)，2.03(s，3H，Oac)，3.76(dd，1H，H5’，J4’，5’＝2.0Hz，J5’，5”＝13.0Hz)，3.96(dd，1H，H5”，J4’， 5”＝0.6Hz)，4.12(假t，2H，H4”，J3”，4”＝6.2Hz)，4.52-4.53(m，1H，H4’)，4.63(假t，2H，H1”，J1”，2”＝5.2Hz)，5.10(dd，1H，H3’，J2，3’＝5.9Hz，J3’，4’＝0.98Hz)，5.18(假t，1H，H2’)，5.88(d，1H，H1’，J1’2’＝4.9Hz)，7.95，8.48(两个1H单峰，H2，H8)，以及迁移较慢的N1-烷基化的产物(3.37克，80％)，1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，1H，iPr)，1.62(s，1H，iPr)，1.65-1.70(m，2H，H3”)，1.80-1.85(m，2H，H2”)，2.02(s，3H，OAc)，3.77(d，1H，H5’，J5’，5”＝12.6Hz)，3.94(dd，1H，H5”，J4’，5”＝1.7Hz)，4.07(假t，4H，H1”，4”)，4.49(d，1H，H4’)，5.05-5.10(m，2H，H2，3)，5.86(d，1H，H1’，J1’，2’＝4.2Hz)，7.90，7.99(两个1H单峰，H2，H8)。将N1-烷基化产物(422毫克，1毫摩尔)溶解于吡啶(10毫升)中。加入甲磺酰氟(315微升)，使混合物在室温下放置20分钟。加入乙醇，并使反应混合物在真空下进行浓缩，以定量的收率得到所需的甲磺酸酯：1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，3H，iPr)，1.60(s，3H，iPr)，1.68-1.71(m，2H，H3”)，1.83-1.88(m，2H，H2”)，2.02(s，3H，Oac)，2.92(s，3H，Ms)，4.06-4.11(m，4H，H1”，H4”)，4.39-4.41(m，2H，H5’，H5”)，4.47-4.49(m，1H，H4’)，5.07(DD，1H，H3，J2`，3`＝6.4Hz，J3’，4’＝3.5Hz)，5.32(dd，1H，H2’，J1’，2’＝2.2Hz)，6.07(d，1H，H1’)，7.86，7.98(两个1H单峰，H2，H8)。
以类似的方式将0-烷基化的衍生物甲磺酰化成产物。1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H，iPr)，1.61(s，3H，iPr)，1.84-1.86(m，2H，H3”)，1.94-1.99(m，2H，H2”)，2.03(s，3H，Oac)，2.89(s，3H，Ms)，4.12(t，2H，H4”)，4.39(d，1H，H5’，J5’，5”＝10.8Hz)，4.47(d，1H，H5”)，4.48-4.50(m，1H，H4’)，4.61(t，2H，H1”)，5.15(dd，1H，H3’，J2’，3’＝6.4Hz，J3’，4’＝3.2Hz)，5.43(dd，1H，H2，J1’，2’＝2.2Hz)，6.15(d，1H，H1’)，8.00，8.51(两个1H单峰，H2，H8)。
N1-烷基化的肌苷的甲磺酰衍生物(1毫摩尔)用DMSO-d6中的亚甲基二(膦酸)的四丁基铵盐(1.3毫摩尔)进行处理。反应进程用31P NMR监测。当在15.50和18.68ppm处(JP，P＝7.5Hz)初始膦酸的单峰与膦酰基亚甲基膦酸的两个双峰的比率恒定时，反应已进行完全，产物通过HPLC(保留时间为40.7分钟，收率为50.5％)进行提纯。1H NMR(D2O)δ1.21(t，18H，Et3N)，1.37(s，3H，ipr)，1.58(s，3H，iPr)，1.99(s，3H，OAc)，2.05(t，2H，P-CH2-P，JP，H＝19.2Hz)，3.11(q，12H，Et3N)，4.02-4.06(m，6H，H1”，H4’，H5’，5”)，4.55-4.57(m，1H，H4)，5.16(dd，1H，H3，J2’，3’＝6.1Hz，J3’，4’＝2.OHz)，5.32(dd，1H，H2’，J1’，2’＝3.1Hz)，6.14(d，1H，H1’)，8.29，8.36(两个1H单峰，H2，H8)。
然后对该产物及Et3N-MeOH-水(3∶3∶1)的混合物在60℃加热30分钟，在室温下放置3天。反应混合物在真空中进行浓缩，产物通过PHLC进行提纯。然后如实施例1中所述用DCC对产物(44毫克，0.059毫摩尔)进行处理。当反应混合物的31P NMR显示各种BTA形成的多信号共振特征时，将混合物在60℃加热2小时。加入水后混合物在真空中进行浓缩，残余物在HPLC柱上进行色谱分离，得到作为三乙基铵盐的环状IMP-核糖类似物(6.1毫克，9.5％，保留时间为43.5分钟)。1H NMR(D2O)δ1.20(m，18H，Et3N)，1.45(s，3H，iPr)，1.48-1.60(m，2H，H2”)，1.55(s，3H，iPr)，3.05-3.2(m，12H，Et3N)，3.38-3.55(m，H4”)，3.85-3.95(m，3H，H1”，H5’)，4.42-4.52(m，1H，H5”)，4.71-4.82(m，1H，H4’)，5.18(d，1H，H3’，J2’，3’＝5.8Hz)，5.78(d，1H，H2’)，6.20(s，1H，H1’)，8.19，8.38(两个1H单峰，H2，H8)，31P NMR(D2O)δ16.84(s)，18.08(s)。
以类似的方式从来自O-烷基化肌苷的甲磺酸酯得到对应的膦酰基亚甲基膦酸(保留时间＝46.1分钟)。1H NMR(D2O)δ1.19(t，18H，Et3N)，1.38(s，3H，iPr)，1.61(s，3H，iPr)，1.75-1.89(m，4H，H2”，H3”)，1.97(S，3H，OAc)，2.03(t，2H，P-CH2-P，JP，H＝19.9Hz)，3.09(q，12H，Et3N)，4.02-4.10(m，4H，H1”，H4”)，4.41-4.46(m，2H，H5’，H5”)，4.56-4.58(m，1H，H4’)，5.16(dd，1H，H3’，J2’，3’＝6.0Hz，J3’，4’＝2.0Hz)，5.33(dd，1H，H2’，J1’，2’＝3.2Hz)，6.16(d，1H，H1’)，8.31，8.51(两个1H单峰，H2，H8)。经脱乙酰后，再进行DCC处理得到对应的环状二膦酸酯(保留时间＝49.9分钟)。1H NMR(D2O)δ1.16-1.25(m，19H，Et3N)，1.39(s，3H，iPr)，1.53-1.61(m，2H，H3”)，1.64(s，3H，iPr)，1.70-1.77(m，2H，H2”)，2.16(P-CH2-P，JP，H＝19.2Hz)，3.00-3.20(q，12H，Et3N)，3.81-3.95(m，4H，H1”，H4”)，4.04-4.25(m，3H，H4’，H5’，H5”)，5.14-5.24(m，2H，H2’，H3’)，6.27(d，1H，H1’，J1’，2’＝3.4Hz)，8.18，8.65(两个1H单峰，H2，H8)，31P NMR，17.62(d)，18.02(d)，JP，P＝10.3Hz。
以类似的方式制备以下各种核苷环状亚甲基二(膦酸酯)：
N1-(正-丁-4-基)-2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。
N1-(正-丁-4-基)-2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。
N1-(正-丁-4-基)-2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。
N1-(正-丁-4-基)-2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。
N1-(2，3-二羟基-4-羟甲基环戊-6-基)-2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。
N1-(2，3-二羟基-4-羟甲基环戊-6-基)-2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。
N1-(2，3-二羟基-4-羟甲基环戊-6-基)-2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。
N1-(2，3-二羟基-4-羟甲基环戊-6-基)-2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。
N1-(2，3-二羟基-4-羟甲基环戊-6-基)-2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。
N1-(乙氧基甲-2-基)-2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。
N1-(乙氧基甲-2-基)-2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。
N1-(乙氧基甲-2-基)-2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。
N1-(乙氧基甲-2-基)-2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。
N1-(乙氧基甲-2-基)-2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。实施例15
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(三甲基铵甲基)-亚甲基二(膦酸酯)
的合成与用途
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(三甲基铵甲基)-亚甲基二(膦酸酯)是一种胞苷基二磷酸胆碱(胞胆碱)的类似物，它在脂质代谢作用中是一种重要的中间产物，并且是开发中的用于治疗缺血性中风(ischemic stroke)的一种药物。该类似物可通过适宜的BTA与胆碱的对-甲苯磺酸盐进行反应来制备。因此，将从N4-乙酰基胞苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸(1毫摩尔在10毫升无水吡啶中)中制备的BTA和胆碱的对-甲苯磺酸盐(412毫克，1.5毫摩尔)的混合物在55℃下放置4小时。如实施例3中所述对该混合物进行处理。获得P1-(N4-乙酰基-2’，3’-O-异亚丙基胞苷-5’-基)-P2-(三甲基铵乙基)-亚甲基二膦酸酯，并用Dowex 50WX8/H+进行脱保护，得到所需的化合物。
该化合物可对缺血性中风的病人给药，优选尽可能出现症状即给药。对于具体的病人或情况本领域技术人员可以很容易确定最佳的剂量安排，但总的来说，每日给药约500-2000毫克约6周将是适宜的。实施例16
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[霉酚-6-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)(化合物7，反应图解3，n＝3)
将DIC(156毫升，1毫摩尔)加入到反应图解3化合物3(140毫克，0.2毫摩尔)在吡啶(0.8毫升)的溶液中，将混合物在室温下放置(约6小时)直至形成中间产物5为止(multisignal resonancesin 31P NMR；Pankiewicz等人，1997年)。然后加入MPol(n＝3)(75毫克，0.25毫摩尔)，反应混合物在55-60℃加热24小时，反应混合物的31P NMR光谱显示在8ppm和25ppm处有两个特征宽峰信号，表明中间产物6的存在。加入水(200微升)和Et3N(100微升)的混合物，反应混合物在80-85℃放置30小时。在Dynamax-300AC18-83-243-C柱上用20毫升/分钟流速的0.05M Et3N H2CO3(TEAB)洗脱，然后以0.05M TEAB-aq.MeCN(70％)的线性梯度洗脱进行HPLC提纯得到作为三乙基铵盐的化合物7(62毫克，32％)。1H NMR(D2O)d 1.24(t，18H，Et3N)：1.37和1.61(s，每一个都为3H，异亚丙基)，1.63[m，2H，CH25’(MPAlc)]，1.67(s，3H，CH3)，1.93(s，3H，CH3)，1.95[m，2H，CH24’(MPAlc)]，2.07(t，2H，P-CH2-P，J＝19.9Hz)，3.09[d，1H，CH2l’(MPAlc)]，3.16(q，12H，Et3N)，3.60(s，3H，OCH3)，3.79[q，2H，6’CH2(MPAlc)，JH-P＝6.3Hz，JH-H＝6.3Hz]，4.05[m，2H，H5’，5”(Ado)]，4.52[m，1H，H4’(Ado)]，4.94[dd，1H，CH1’(MPAlc)，J＝6.0Hz，J＝6.5Hz]，5.13[s，2H，CH23(MPAlc)]，5.15[dd，1H，H3’(Ado)，J3’，4’＝1.7Hz，J2’，3’＝6.0Hz]，5.20[dd，1H，H2’(Ado)，J1’，-2’＝3.0Hz]，6.00[d，1H，H1’(Ado)]，8.03和8.29[两个1H单峰，H2，H8(Ado)]，31P NMR(D2O)AB体系17.70和18.02(J＝11.4Hz)。
通过相同的方法，但采用对应的霉酚醇和各种被保护的核苷来制备以下各种化合物：
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基)]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基)]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基)]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊--’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，实施例17
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(霉酚-5’-基)亚甲基-二(膦酸酯)(化
合物1，反应图解3，n＝3)
将反应图解3的化合物7(24毫克，0.025毫摩尔，作为三乙基铵盐的形式)溶解于甲醇(1毫升)和含有CF3COOH(0.5毫升)的水(1毫升)的混合物中。混合物在室温下放置1小时，并在50℃加热30分钟。在真空下除去甲醇，混合物用水(2毫升)稀释，用浓氨水进行中和，然后在真空下除去溶剂。在HPLC Dynamax-300AC18-83-243-C柱上以20毫升/分钟流速的0.05M Et3N H2CO3(TEAB)，然后以0.05M TEAB-aq.MeCN(70％)的线性梯度对残余物进行色谱分离得到作为三乙基铵盐的1。通过使该化合物流经Dowex 50WX8/Na+型柱将其转化为1的钠盐(11毫克，63％)。1H NMR(D2O)d 1.64[m，2H，CH25’(MPAlc)]，1.73(s，3H，CH3)，2.01[m，2H，CH24’(MPAlc)]，2.07(s，3H，CH3)，2.18(t，2H，P-CH2-P，J＝20.0Hz)，3.21[d，2H，CH2l’(MPAlc)，J＝6.9Hz]，3.68(s，3H，OCH3)，3.85[q，2H，CH26’(MPAlc)，J＝6.3Hz]，4.19[m，2H，H5’，5”(Ado)]，4.33[m，1H，H4’(Ado)]，4.51[dd，1H，H3’(Ado)，J3’，4’＝4.2Hz，J2’，3’＝5.1Hz]，4.67[dd，1H，H2’(Ado)，J1’，2’＝5.2Hz]，4.93[m，1H，CH2’(MPAlc)]，5.26[s，2H，CH23(MPAlc)]，5.99[d，1H，H1’(Ado)]，8.13和8.49(两个1H单峰，H2和H8)，31P NMR(D2O)AB体系17.65和18.35(J＝11.5Hz)。
通过相同的方法，但采用对应的被保护的P1，P2-双取代的亚甲基二(膦酸酯)来制备以下各种化合物：
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2-烯-6’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]-亚甲基二-(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2-烯-6’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[霉酚--6-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，和
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)。
Claims (26)
1. 具有以下结构的一种化合物：其中：
Z和Z1相同或不同，为烷基、芳烷基、芳基、氨基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、烷基硫醇、芳烷基硫醇、芳基硫醇、碳水化合物、核苷、甾族化合物，或取代的甘油酯；和
X为亚甲基(-CH2-)、一-或二-卤代亚甲基，或-NR-，其中R为H或烷基。
2. 权利要求1的化合物，其中Z和Z1为碳水化合物，X为亚甲基或二氟亚甲基。
3. 权利要求1的化合物，其中Z和Z1为核苷，X为亚甲基或二氟亚甲基。
4. 制备具有以下结构的化合物的方法，所述结构为：
其中：
Z和Z1相同或不同，为烷基、芳烷基、芳基、氨基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、烷基硫醇、芳烷基硫醇、芳基硫醇、碳水化合物、核苷、甾族化合物，或取代的甘油酯；和
X为亚甲基(-CH2-)、一-或二-卤代亚甲基，或-NR-，其中R为H或烷基；该方法包括使具有以下结构的化合物：
其中Z和X如上所述，与脱水剂进行反应。
5. 权利要求4的方法，其中下述脱水剂为一种碳化二亚胺。
6. 权利要求5的方法，其中下述脱水剂为二环己基碳化二亚胺或二异丙基碳化二亚胺。
7. 权利要求4的方法，其中与脱水剂进行反应的原料选自：
2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基胞苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
3’-O-(四氢吡喃基)胸苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基-3-呋喃核糖基-苯甲酰胺-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基-ψ-尿苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基-ψ-异胞苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
9-(2’-脱氧-2’-氟-3’-O-四氢吡喃基-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
9-(3’-脱氧-3’-氟-2’-O-四氢吡喃基-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
2’-脱氧-2’-氟-3’-O-四氢吡喃基-腺苷-5-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
3’-脱氧-3’-氟-2’-O-四氢吡喃基-腺苷-5-基-膦酰基亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基-9-脱氮杂腺苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基-9-脱氮杂肌苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基-9-脱氮杂鸟苷-5’-基膦酰基亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯，
3’-O-(四氢吡喃基)胸苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基-3-核糖基苯甲酰胺-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基-ψ-尿苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基-ψ-异胞苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯，
9-(2’-脱氧-2’-氟-3’-O-四氢吡喃基-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯，
9-(3’-脱氧-3’-氟-2’-O-四氢吡喃基-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯，
2’-脱氧-2’-氟-3’-O-四氢吡喃基-腺苷-5-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯，
3’-脱氧-3’-氟-2’-O-四氢吡喃基-腺苷-5-基-膦酰基二氟亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基-9-脱氮杂腺苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯，
2’，3’-O-异亚丙基-9-脱氮杂肌苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯，和
2’，3’-O-异亚丙基-9-脱氮杂鸟苷-5’-基膦酰基二氟亚甲基膦酸酯。
8. 制备具有以下结构的化合物的方法，所述结构为：
其中：
Z和Z1相同或不同，为烷基、芳烷基、芳基、氨基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、烷基硫醇、芳烷基硫醇、芳基硫醇、碳水化合物、核苷、甾族化合物，或取代的甘油酯；和
X为亚甲基(-CH2-)、一-或二-卤代亚甲基，或-NR-，其中R为H或烷基；该方法包括使具有以下结构的化合物：
其中Z、Z1和X如上所定义，与脱水剂进行反应。
9. 权利要求8的方法，其中与脱水剂进行反应的原料选自：
P1，P4-二(腺苷-5’-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二[9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5-基]膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二[9-(3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(2’-脱氧-2’-氟腺苷-5-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(3’-脱氧-3’-氟腺苷-5-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(肌苷-5’-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(鸟苷-5’-基)膦酰基-亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(尿苷-5’-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(N4-乙酰基胞苷-5’-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(胸苷-5’-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(tiazifurin-5’-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(3-核糖基苯甲酰胺-5’基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(ψ-尿苷-5’-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(ψ-异胞苷-5’-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(9-脱氮杂腺苷-5’-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(9-脱氮杂肌苷-5’-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(9-脱氮杂鸟苷-5’-基)膦酰基亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(腺苷-5’-基)膦酰基二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(肌苷-5’-基)膦酰基二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(鸟苷-5’-基)膦酰基二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(胸苷-5’-基)膦酰基二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(tiazofurin-5’-基)膦酰基二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(3-核糖基苯甲酰胺-5’-基)膦酰基二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(ψ-尿苷-5’-基)膦酰基二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(ψ-异胞苷-5’-基)膦酰基二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(9-脱氮杂腺苷-5’-基)膦酰基二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(9-脱氮杂肌苷-5’-基)膦酰基二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐，
P1，P4-二(9-脱氮杂鸟苷-5’-基)膦酰基二氟亚甲基膦酸P2，P3-酐。
10. 制备具有以下结构的化合物的方法：其中：
Z和Z1相同或不同，为烷基、芳烷基、芳基、氨基烷基、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、烷基硫醇、芳烷基硫醇、芳基硫醇、碳水化合物、核苷、甾族化合物，或取代的甘油酯；和
X为亚甲基(-CH2-)、一-或二-卤代亚甲基，或-NR-，其中R为H或烷基；该方法包括使具有以下结构的化合物：
其中Z、Z1和X如上所定义，与一种亲核试剂进行反应。
11. 权利要求10的方法，其中所制备的化合物选自：
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-ψ-尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[5-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)烟酰胺-5’-基]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[6-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)吡啶酰胺-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基-苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基一ψ-尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[5-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)烟酰胺-5’-基]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基乌苷-5’-基)-P2-[6-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)吡啶酰胺-5’-基]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基)-P2-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟腺苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基)-P2-(3’-O-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟腺苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基)-P2-[9-(3’-O-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(3’-O-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟-腺苷-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-腺苷-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，和
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
12. 权利要求10的方法，其中所制备的化合物选自：
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，P1-(腺苷-5’-基)-P2-(腺苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(鸟苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(肌苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基-苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(ψ-尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[5-(β-D-核糖呋喃基)-烟酰胺-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[6-(β-D-核糖呋喃基)-吡啶酰胺-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(鸟苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(肌苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基-苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(ψ-尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[5-(β-D-核糖呋喃基)-烟酰胺-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[6-(β-D-核糖呋喃基)-吡啶酰胺-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(肌苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(鸟苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(tiazofurin-5-基)-P2-(3’-脱氧-3’-氟腺苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(tiazofurin-5-基)-P2-(2’-脱氧-2’-氟腺苷-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(tiazofurin-5-基)-P2-[9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(tiazofurin-5-基)-P2-[9-(3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-脱氧-2’-氟-腺苷-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(3’-脱氧-3’-氟腺苷-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(3’-脱氧-3’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)，和
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]亚甲基二(膦酸酯)。
13. 权利要求10的方法，其中所制备的化合物选自：
P1-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-ψ-尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[5-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)烟酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[6-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)吡啶酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基-苯-3-甲酰胺-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-ψ-尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[5-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)烟酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[6-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基)吡啶酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基)-P2-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基)-P2-(3’-O-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5-基)-P2-[9-(3’-O-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-tiazofurin-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(3’-O-乙酰基-2’-脱氧-2’-氟-腺苷-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-腺苷-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)，和
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)。
14.权利要求10的方法，其中所制备的化合物选自：
P1-(tiazofurin-5’-基)-P2-(腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(鸟苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(肌苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(ψ-尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1(腺苷-5’-基)-P2-[5-(β-D-核糖呋喃基)烟酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[6-(β-D-核糖呋喃基)吡啶酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(鸟苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(肌苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基-苯-3-甲酰胺-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(ψ-尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[5-(β-D-核糖呋喃基)烟酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[6-(β-D-核糖呋喃基)吡啶酰胺-5’-基]-二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(磷酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(肌苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(鸟苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(尿苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(胞苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(tiazofurin-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(tiazofurin-5’-基)-P2-(3’-脱氧-3’-氟腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(tiazofurin-5’-基)-P2-(2’-脱氧-2’-氟腺苷-5’-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(tiazofurin-5-基)-P2-[9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(tiazofurin-5’-基)-P2-[9-(3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(2’-脱氧-2’-氟-腺苷-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(脱氧-3’-氟-腺苷-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(3’-脱氧-3’-氟-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)，和
P1-(β-D-核糖呋喃基苯-3-甲酰胺-5’-基)-P2-[9-(3’-脱氧-3’-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5’-基]二氟亚甲基二(膦酸酯)。
15. 权利要求10的方法，其中所制备的化合物选自：
P1-(2’，3’-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(苄基2，3-异亚丙基-β-D-核苷-5-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-O-异亚丙基-D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，和
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-2-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
16. 权利要求10的方法，其中所制备的化合物选自：
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(D-核糖-5-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1(鸟苷-5’-基)-P2-(α-D-吡喃甘露糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(D-核糖内酯-5-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(β-D-吡喃葡糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(α-D-吡喃葡糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(β-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(α-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(β-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(α-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(-D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(α-D-吡喃甘露糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(D-核糖内酯-5-基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(β-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(α-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)，和
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)二氟亚甲基二(膦酸酯)。
17. 权利要求10的方法，其中所制备的化合物选自：
P1-(N4-乙酰基-2’，3’-O-异亚丙基胞苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二膦酸酯，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷5’基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
R1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，和
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
18. 权利要求10的方法，其中所制备的化合物选自：
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-R2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-R2-(N-乙酰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-乙酰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-苄氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基乙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基碳基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丙基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基碳基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)，和
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(N-丁氧基羰基氨基丁基)亚甲基二(膦酸酯)。
19. 权利要求10的方法，其中所制备的化合物选自：
黄素腺嘌呤二核苷酸的亚甲基二(膦酸酯)类似物，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(乙基2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(乙基2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(乙基2，4-二-羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(乙基2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(乙基2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，和
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
20. 权利要求10的方法，其中所制备的化合物选自：
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-S-乙酰基-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(尿苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(核黄素-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(乙基-2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酸酯-4-基)亚甲基二(膦酸酯)，和
P1-(胞苷-5’-基)-P2-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰-β-丙氨酰-β-氨基乙烷硫羟-4-基)亚甲基二(膦酸酯)。
21. 权利要求10的方法，其中所制备的化合物选自：
P1-5’-O-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5-基)-P2-O-(1，2-二棕榈酰-sn-甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-棕榈酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-棕榈酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-棕榈酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-棕榈酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-月桂基甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-月桂基甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷5’-基)P2-(2，3-二-O-月桂基甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-月桂基甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-月桂基甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-肉豆蔻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-肉豆蔻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-肉豆蔻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-肉豆蔻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-肉豆蔻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-硬脂酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-硬脂酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-硬脂酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-硬脂酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N1-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-硬脂酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚油酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚麻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚麻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚麻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚麻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)，和
P1-(2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基)-P2-(2，3-二-O-亚麻酰甘油-1-基)亚甲基二(膦酸酯)。
22. 权利要求10的方法，其中所制备的化合物选自：
N1-(正-丁-4-基)-2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)，
N1-(正-丁-4-基)-2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)，
N1-(正-丁-4-基)-2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)，
N1-(正-丁-4-基)-2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)，
N1-(正-丁-4-基)-2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)，
N1-(2，3-二羟基-4-羟甲基环戊-6-基)-2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)，
N1-(2，3-二羟基-4-羟甲基环戊-6-基)-2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)，
N1-(2，3-二羟基-4-羟甲基环戊-6-基)-2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)，
N1-(2，3-二羟基-4-羟甲基环戊-6-基)-2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)，
N1-(2，3-二羟基-4-羟甲基环戊-6-基)-2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)，
N1-(乙氧基甲-2-基)-2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)，
N1-(乙氧基甲-2-基)-2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)，
N1-(乙氧基甲-2-基)-2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)，
N1-(乙氧基甲-2-基)-2’，3’-O-异亚丙基尿苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)，和
N1-(乙氧基甲-2-基)-2’，3’-O-异亚丙基-N4-乙酰基胞苷-5’-基环状P1，P2-亚甲基二(膦酸酯)。
23. 具有以下结构的化合物：其中：
Z和Z1相同或不同，为烷基、芳烷基、芳基、氨基烷基、烷氧基芳烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、烷基硫醇、芳烷基硫醇、芳基硫醇、碳水化合物、核苷、甾族化合物，或取代的甘油酯；和
X为亚甲基(-CH2-)、一-或二-卤代亚甲基，或-NR-，其中R为或烷基。
24. 具有以下结构的化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4每一个相互独立地为H、OH或F；
X为O、S、一-或二-卤代亚甲基或NR(其中R为H或烷基)或CH2；
Y为OH、SH或F；和
W1和W2每一个相互独立地为H、OH、＝O、OR、SH、SR、NH2、NHR或NR2，其中R为C1-C5烷基，n为1-5的整数。
25. 权利要求24的化合物，其中该化合物选自：
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基)]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基)]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’，3’-O-异亚丙基肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6基(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-O-乙酰基-2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟-3’脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，和
P1-[9-(2’-O-乙酰基-3’-氟3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛2’烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)。
26. 权利要求24的化合物，其中该化合物选自：
P1-(腺苷-5’-基)-P2-(霉酚-5’-基)亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基(3’-甲基己-2-烯-6’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧腺苷-5’-基)-P2[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧腺苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]-亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)腺嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]-亚甲基二-(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’甲基丁-2’-烯-4’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧鸟苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)鸟嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基-二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[霉酚--6-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(2’-氟-2’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-(3’-氟-3’-脱氧肌苷-5’-基)-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]-亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(2’-氟-2’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基丁-2’-烯-4’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基戊-2’-烯-5’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基己-2’-烯-6’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基庚-2’-烯-7’-基)]亚甲基二(膦酸酯)，和
P1-[9-(3’-氟-3’-脱氧-β-D-阿糖呋喃基)次黄嘌呤-5’-基]-P2-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-基-(3’-甲基辛-2’-烯-8’-基)]亚甲基二(膦酸酯)。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2815496P | 1996-10-09 | 1996-10-09 | |
| US60/028,154 | 1996-10-09 | ||
| US3836097P | 1997-02-13 | 1997-02-13 | |
| US60/038,360 | 1997-02-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1239964A true CN1239964A (zh) | 1999-12-29 |
| CN1113888C CN1113888C (zh) | 2003-07-09 |
Family
ID=26703363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN97180340A Expired - Fee Related CN1113888C (zh) | 1996-10-09 | 1997-10-09 | 四膦酸酯二环三酸酐 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6326490B1 (zh) |
| EP (1) | EP0934325B1 (zh) |
| JP (1) | JP4118958B2 (zh) |
| KR (1) | KR100560182B1 (zh) |
| CN (1) | CN1113888C (zh) |
| AT (1) | ATE271058T1 (zh) |
| AU (1) | AU4815197A (zh) |
| BR (1) | BR9712285A (zh) |
| CA (1) | CA2268434C (zh) |
| DE (1) | DE69729877T2 (zh) |
| ES (1) | ES2225958T3 (zh) |
| PT (1) | PT934325E (zh) |
| WO (1) | WO1998015563A1 (zh) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT934325E (pt) | 1996-10-09 | 2004-10-29 | Pharmasset Ltd | Trisanidridos biciclicos de tetrafosfonato |
| DE69834392T2 (de) | 1997-02-06 | 2007-02-08 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinukleotide und ihre verwendungen |
| US7223744B2 (en) | 1997-02-10 | 2007-05-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof |
| US20040181078A1 (en) * | 1997-10-10 | 2004-09-16 | Pharmasset, Ltd. | Tetraphosphonate bicyclic trisanhydrides |
| IL150062A0 (en) | 1999-12-17 | 2002-12-01 | Ariad Pharma Inc | Proton pump inhibitors |
| CA2394646A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel purines |
| US6787526B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-09-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides |
| US6875751B2 (en) | 2000-06-15 | 2005-04-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
| US6555675B2 (en) | 2000-08-21 | 2003-04-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapuetic use as purinergic receptor agonists |
| US6867199B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-03-15 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use |
| CN1527836A (zh) * | 2000-12-15 | 2004-09-08 | 用于治疗黄病毒科病毒感染的抗病毒剂 | |
| US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
| WO2004096287A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
| EA200501676A1 (ru) | 2003-04-25 | 2006-04-28 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты) |
| US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
| WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
| US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
| SG182849A1 (en) | 2003-04-25 | 2012-08-30 | Gilead Sciences Inc | Antiviral phosphonate analogs |
| US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
| WO2004096285A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate conjugates |
| US7429572B2 (en) | 2003-05-30 | 2008-09-30 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| WO2005044308A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
| US7427624B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds |
| JP2007515495A (ja) | 2003-12-22 | 2007-06-14 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ４’−置換カルボビル誘導体およびアバカビル誘導体ならびにｈｉｖおよびｈｃｖ抗ウイルス活性を有する関連化合物 |
| DE10361932A1 (de) * | 2003-12-30 | 2005-07-28 | Celanese Ventures Gmbh | Protonenleitende Membran und deren Verwendung |
| DE10361832A1 (de) * | 2003-12-30 | 2005-07-28 | Celanese Ventures Gmbh | Protonenleitende Membran und deren Verwendung |
| PT2258376T (pt) | 2004-07-27 | 2019-05-31 | Gilead Sciences Inc | Análogos fosfonatados de compostos inibidores do vih |
| AU2006298677A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Innate Pharma | Phosphoantigen salts of organic bases and methods for their crystallization |
| US20090111774A1 (en) * | 2007-06-01 | 2009-04-30 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Pmea lipid conjugates |
| WO2009102928A2 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Epix Delaware, Inc. | Methods of making nucleoside tetraphosphate analogs |
| CN102089318B (zh) | 2008-07-08 | 2014-05-21 | 吉里德科学公司 | Hiv抑制剂化合物的盐 |
| EP2358398A2 (en) | 2008-10-24 | 2011-08-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and methods |
| CN103154014B (zh) | 2010-04-28 | 2015-03-25 | Isis制药公司 | 修饰核苷、其类似物以及由它们制备的寡聚化合物 |
| EP2625186B1 (en) | 2010-04-28 | 2016-07-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
| EP2606057B1 (en) | 2010-04-28 | 2016-06-15 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modified 5' diphosphate nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
| CN105073768A (zh) * | 2013-03-13 | 2015-11-18 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | Ras抑制剂及其用途 |
| AU2017206061B2 (en) | 2016-01-08 | 2022-12-15 | Arcus Biosciences, Inc. | Modulators of 5'-nucleotidase, ecto and the use thereof |
| JP7150712B2 (ja) * | 2016-11-18 | 2022-10-11 | アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド | Ｃｄ７３媒介免疫抑制の阻害剤 |
| ES2969496T3 (es) | 2017-08-01 | 2024-05-20 | Gilead Sciences Inc | Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2- il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales |
| WO2020210970A1 (en) * | 2019-04-16 | 2020-10-22 | Bioardis Llc | Imidazotriazine derivatives as cd73 inhibitors |
| US11633416B1 (en) | 2020-03-06 | 2023-04-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Oral formulations of CD73 compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI89365C (fi) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| US5569650A (en) * | 1993-06-11 | 1996-10-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | C-nucleoside isosters of analogs thereof and pharmaceutical compositions |
| DE4341161A1 (de) * | 1993-12-02 | 1995-06-08 | Michael Prof Dr Zeppezauer | Membrangängiger Wirkstoff zur Störung der DNA-Biosynthese |
| FR2721931B1 (fr) * | 1994-06-30 | 1996-08-02 | Commissariat Energie Atomique | Conjugues d'analogues de diphosphates ou triphosphates avec des enzymes ou des proteurs antigeniques et dosage immunologique utilisant de tels conjugues |
| PT934325E (pt) | 1996-10-09 | 2004-10-29 | Pharmasset Ltd | Trisanidridos biciclicos de tetrafosfonato |
-
1997
- 1997-10-09 PT PT97910883T patent/PT934325E/pt unknown
- 1997-10-09 EP EP97910883A patent/EP0934325B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-09 WO PCT/US1997/018323 patent/WO1998015563A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-09 DE DE69729877T patent/DE69729877T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-09 AT AT97910883T patent/ATE271058T1/de active
- 1997-10-09 KR KR1019997003092A patent/KR100560182B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-09 JP JP51777098A patent/JP4118958B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-09 AU AU48151/97A patent/AU4815197A/en not_active Abandoned
- 1997-10-09 ES ES97910883T patent/ES2225958T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-09 CA CA002268434A patent/CA2268434C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-09 BR BR9712285-8A patent/BR9712285A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-09 CN CN97180340A patent/CN1113888C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-10 US US08/949,180 patent/US6326490B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-13 US US10/008,572 patent/US6713623B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69729877D1 (de) | 2004-08-19 |
| US6713623B2 (en) | 2004-03-30 |
| CA2268434A1 (en) | 1998-04-16 |
| KR20000049026A (ko) | 2000-07-25 |
| EP0934325B1 (en) | 2004-07-14 |
| AU4815197A (en) | 1998-05-05 |
| US20020161220A1 (en) | 2002-10-31 |
| JP2001501952A (ja) | 2001-02-13 |
| KR100560182B1 (ko) | 2006-03-13 |
| JP4118958B2 (ja) | 2008-07-16 |
| CN1113888C (zh) | 2003-07-09 |
| US6326490B1 (en) | 2001-12-04 |
| CA2268434C (en) | 2007-05-01 |
| EP0934325A4 (en) | 2000-08-16 |
| BR9712285A (pt) | 2001-11-20 |
| WO1998015563A1 (en) | 1998-04-16 |
| EP0934325A1 (en) | 1999-08-11 |
| DE69729877T2 (de) | 2005-07-14 |
| ATE271058T1 (de) | 2004-07-15 |
| PT934325E (pt) | 2004-10-29 |
| ES2225958T3 (es) | 2005-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1113888C (zh) | 四膦酸酯二环三酸酐 | |
| CN100343264C (zh) | 糖链天冬酰胺衍生物的制备方法 | |
| CN1024555C (zh) | 酚取代的偕二膦酸酯衍生物的制备方法 | |
| CN1022688C (zh) | 氟胞嘧啶核苷衍生物的制备方法 | |
| CN1021333C (zh) | 新的神经节苷脂衍生物的制备方法 | |
| CN1646534A (zh) | 修饰的氟化核苷类似物 | |
| CN1436082A (zh) | 用于治疗肝炎病毒感染的3′－或2′－羟甲基取代的核苷衍生物 | |
| CN1044817A (zh) | 有抗病毒性能的取代1，3-氧硫杂烷 | |
| CN1919858A (zh) | 2＇－脱氧－l－核苷的合成 | |
| CN1088093A (zh) | 新的药物组合物 | |
| CN85109409A (zh) | 治疗哺乳动物肿瘤的改进 | |
| CN1950364A (zh) | 制备天冬氨酸缩醛胱冬酶抑制剂的方法和中间体 | |
| CN1140453A (zh) | 3’-取代的核苷衍生物 | |
| CN1231472C (zh) | 嘧啶无环核苷衍生物、其制备方法及其用途 | |
| CN1290707A (zh) | 核苷5’－硫代磷酰氨基酸酯化合物 | |
| CN1016507B (zh) | 新的福斯克林衍生物的制备方法 | |
| CN1201037A (zh) | 5’－脱氧胞苷衍生物 | |
| CN1187360C (zh) | 有羧基肽酶b抑制活性的膦酸衍生物 | |
| CN1211089C (zh) | 尿苷磷酸化酶抑制剂的制药应用及含其的组合物 | |
| CN1500800A (zh) | 用作逆转录病毒的逆转录酶及dna聚合酶抑制剂的抗病毒药的核苷类似物 | |
| CN1681519A (zh) | 含有作为活性成分的α－糖基神经酰胺的丙型肝炎病毒抑制剂 | |
| CN1671723A (zh) | 新的偕二氟化化合物、其制备方法及其应用 | |
| CN1260801A (zh) | 银杏内酯的新型糖基化衍生物,它们作为药物的用途及包含该衍生物的药物组合物 | |
| CN1222509C (zh) | 前列腺素衍生物 | |
| CN1910193A (zh) | 核糖核酸化合物及低聚核酸化合物的液相合成法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20030709 Termination date: 20131009 |