CN1236782C - 一种低毒性的鸦胆子油乳注射液及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种低毒性的鸦胆子油乳注射液及制备方法。该注射液可由下述方法制备：取鸦胆子油或精制鸦胆子油加热，再加入豆磷脂混合；另取注射用水、甘油混合，加热至75℃，缓缓加入已混合均匀的鸦胆子油与豆磷脂的混合物，用高压均质机循环乳化3-6遍，取样、化验、灌封、灭菌即得。精制鸦胆子油是由常规提取的鸦胆子油加热至80-100℃，缓慢注入温热的注射用水中，加热搅拌，静置使分层，弃去水层而得。本发明制备的鸦胆子油乳注射液具有良好的抗肿瘤作用，且毒性低、乳粒均匀、细腻、稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种低毒性的鸦胆子油乳注射液及制备方法
发明背景
鸦胆子油乳注射液临床上主要用于治疗肺癌、消化道肿瘤，主要活性成分为油酸。七十年代始，国内专家就注意到了中药鸦胆子的抗癌作用，进行药学、药理及临床等多方面的研究，在治疗肺癌、肺癌脑转移、消化道肿瘤、癌性胸腹水等方面都有较好的疗效，但是在产品安全性方面也存在诸多问题，不良反应较多，公开的文献报道表明，鸦胆子油乳注射液主要不良反应有：恶心、厌食、呕吐、心律和呼吸加快、紫绀，严重者可导致心律失常而死亡。在药学方面，由于早期的制备工艺不合理，贮存过程中易产生油水分层现象，稳定性较差，限制了该产品的临床推广。
发明内容
为了解决鸦胆子油乳注射液毒性大，安全性差，不良反应多的问题，我们进行了一系列的研究，发现鸦胆子中水溶性成分毒性大，尽管原工艺在提取过程中选择性地提取了鸦胆子油，将绝大部分水溶性毒性成分去除，但得到的鸦胆子油中仍含有微量水溶性成分。为此，本发明采用了水洗工艺对鸦胆子油进行了精制，方法是将鸦胆子油加热至100℃，缓缓加入适量温热的注射用水中，强力搅拌10分钟，静置分层，弃去水层，即得精制鸦胆子油。
在研究中我们还发现，制备工艺对鸦胆子油乳注射液质量影响较大，原工艺制备初乳是先将甘油与大豆磷脂混合，然后加入鸦胆子油高速搅拌制成初乳；初乳再采用40Mpa压力在均质机中匀化三次，制成乳剂。但研究表明，此工艺制备的乳剂乳粒直径大(大多在5μm以上，甚至到15μm)，因此，该产品部颁标准中颗粒细度订为最大颗粒不超过15μm。但乳粒在此范围乳剂不稳定，常发生油水分层等现象，且乳粒直径过大会引起静脉炎、静脉栓塞等副作用，影响用药安全。为此，本发明改进了初乳的制备方法并采用了二步乳化技术，使乳粒更均匀，更细腻，乳粒直径可达到1μm，且95％的乳粒直径小于0.4μm，最大颗粒不超过5μm，并且整个工艺过程避免乳剂长时间受热产生毒性降解产物。
本发明使用的鸦胆子油可以是市售的鸦胆子油，也可以是通过本领域已知的提取鸦胆子油的常规方法制备，例如，取鸦胆子，粉碎，加入浸提剂浸提，合并浸提液，回收浸提溶剂等步骤制得。
因此，本发明提供一种鸦胆子油水包油乳针剂。根据本发明，具有优点的是，所述针剂中含有5-30％(ml/ml)鸦胆子油，1-10％(g/ml)精制豆磷脂，1-10％(ml/ml)甘油，制得的针剂乳粒直径≤5μm。
根据本发明，具有优点的是，鸦胆子油优选精制鸦胆子油。
根据本发明，有利的是，针剂乳粒直径优选范围是0.4μm-1μm。
根据本发明，有利的是，精制豆磷脂百分含量的优选范围是1-5％(g/ml)，甘油百分含量的优选范围是1-5％(ml/ml)。
根据本发明，有利的是，精制豆磷脂更优选的百分含量范围是1-1.5％(g/ml)，甘油更优选的百分含量范围是1-2.5％(ml/ml)。
本发明的鸦胆子油乳针剂的生产方法包括以下步骤，取鸦胆子油加热，加入豆磷脂剪切混合均匀；然后取注射用水、甘油加热混合，缓缓加入已剪切混合均匀的鸦胆子油与豆磷脂的混合物，采用二步乳化的方法，连续循环，即成乳剂。
作为具体说明，本发明针剂的生产方法是：首先将精制鸦胆子油倒入搅拌罐内加热至60-90℃，然后加入豆磷脂，剪切混合均匀。将注射用水加入高压均质机循环罐中，再加入甘油，加热至75℃混合，开启均质机，从加油孔中缓缓加入已剪切混合均匀的精制鸦胆子油与豆磷脂的混合物，加入完毕后关闭加油孔，调节高压均质机压力，使低压10-30MPa，高压30-50Mpa，连续循环3-6遍，取样检验，灌封灭菌即得。
根据本发明，另一个优点是，针剂中的精制鸦胆子油是通过包括以下步骤的方法制得的：将常规提取的鸦胆子油加热至80-100℃，缓慢注入温热的适量注射用水中，加热搅拌5-60分钟，静置使分层，弃去水层。
根据本发明，有利的是，经安全性试验，本发明制备的产品毒性大大降低，原产品急性毒性试验LD50为6.25g/kg，而本发明产品小鼠静脉给药243g/kg(最大耐受量)也未见有动物死亡，毒性差异非常显著。
根据本发明，有利的是，本发明所制得的鸦胆子油乳注射液经指纹图谱检测，保留时间0-6分钟之间非共有峰面积与主峰面积比值均小于1.5％，而采用原工艺制备的产品保留时间0-6分钟之间非共有峰面积与主峰面积比值均大于2.0％，而且产品毒性大。
本发明所得到的鸦胆子油乳注射液经动物试验，证明对血管无刺激性，也未出现过敏反应；经急性动物试验，小鼠静脉给药243g/kg(最大耐受量)未见有动物死亡。经中国医学科学院药物研究所、山东中医药研究所药效学研究，证明本发明产品能抑制肿瘤的拓扑异构酶的复制、重现及基因表达，抑制癌细胞内DNA的生物合成；对小鼠S180、S37、U14肉瘤、EAC腹水癌、大鼠W206有明显的抑制作用。经647例临床验证，证明本发明产品临床应用安全有效，未见有不良反应发生。经稳定性考察，本发明所制得的产品1年半内质量稳定，乳粒均匀，未见有油水分层现象。
本发明产品与现有技术产品主要特征比较见表1：
表1 本发明技术与现有技术的比较
| 现有技术 | 本发明技术 | |
| 生产方法 | 取精制豆磷脂与温热的甘油与适量的注射用水混合，转入到高速组织捣碎机内(8000转/分)搅拌二次，第一次5分钟，第二次2分钟，使其分散均匀，加入温热的鸦胆子油，搅拌3次，每次2分钟，使成初乳剂，加入注射用水至1000ml，再转入到高压乳匀机内(40Mpa)匀化三次，滤过，取滤液，灌封，灭菌，即得。 | 取精制鸦胆子油倒入搅拌罐内加热至60-90℃，然后加入豆磷脂，剪切混合均匀。将注射用水加入高压均质循环罐中，再加入甘油，加热至75℃混合，开启均质机，缓缓加入已剪切混合均匀的精制鸦胆子油与豆磷脂的混合物，调节高压均质机压力，使低压10-30Mpa，高压30-50Mpa，连续循环3-6遍，取样检验，灌封灭菌，即得。 |
| 产品质量 | 乳剂乳粒直径大，大多在5μm以上，甚至达到15μm，毒性大，不稳定。 | 乳粒更均匀细腻，安全稳定。直径可达1μm，且95％的乳粒直径小于0.4μm，最大颗粒不超过5μm。 |
| 急性毒性* | LD50为6.25g/kg。 | 静脉给药243g/kg(最大耐受量)未见动物死亡。 |
| 临床不良反应** | 小部分患者有较强的心血管系统和呼吸系统反应，严重者出现心率和呼吸加快，紫绀等；有临床死亡病例报道。 | 经647例临床研究，未见有不良反应发生。 |
*沈阳药学院学报，苏兴仁等，1979，10：19
**中国医院药学杂志，齐学东等，1996，16(3)：137
实用肿瘤杂志，苏守元等，1989，3(3)：25
具体实施方式：
下面通过实施例对本发明作进一步描述
鸦胆子油乳注射液的制备
实施例1 处方：精制鸦胆子油 100ml
精制豆磷脂 15g
甘油 25ml
注射用水加至 1000ml
制法：首先将精制鸦胆子油倒入搅拌罐内加热至80℃，然后加入豆磷脂，剪切混合均匀。
将注射用水加入高压均质机循环罐中，再加入甘油，加热至75℃混合，开启均质机，从加油孔中缓缓加入已剪切混合均匀的精制鸦胆子油与豆磷脂的混合物，加入完毕后关闭加油孔，调节高压均质机压力，使低压10MPa，高压32Mpa，连续循环5遍，取样检验，灌封灭菌即得。
实施例2 处方：精制鸦胆子油 100ml
精制豆磷脂 10g
甘油 10ml
注射用水加至 1000ml
制法：首先将精制鸦胆子油倒入搅拌罐内加热至60℃，然后加入豆磷脂，剪切混合均匀。
将注射用水加入高压均质机循环罐中，再加入甘油，加热至75℃混合，开启均质机，从加油孔中缓缓加入已剪切混合均匀的精制鸦胆子油与豆磷脂的混合物，加入完毕后关闭加油孔，调节高压均质机压力，使低压30MPa，高压50Mpa，连续循环5遍，取样检验，灌封灭菌即得。。
实施例3 处方：精制鸦胆子油 100ml
精制豆磷脂 100g
甘油 100ml
注射用水加至 1000ml
制法：首先将精制鸦胆子油倒入搅拌罐内加热至80℃，然后加入豆磷脂，剪切混合均匀。
将注射用水加入高压均质机循环罐中，再加入甘油，加热至75℃混合，开启均质机，从加油孔中缓缓加入已剪切混合均匀的精制鸦胆子油与豆磷脂的混合物，加入完毕后关闭加油孔，调节高压均质机压力，使低压10MPa，高压32Mpa，连续循环5遍，取样检验，灌封灭菌即得。
实施例4 处方：精制鸦胆子油 100ml
精制豆磷脂 20g
甘油 25ml
注射用水加至 1000ml
制法：首先将精制鸦胆子油倒入搅拌罐内加热90℃，然后加入豆磷脂，剪切混合均匀。
将注射用水加入高压均质机循环罐中，再加入甘油，加热至75℃混合，开启均质机，从加油孔中缓缓加入已剪切混合均匀的精制鸦胆子油与豆磷脂的混合物，加入完毕后关闭加油孔，调节高压均质机压力，使低压20MPa，高压40Mpa，连续循环3遍，取样检验，灌封灭菌即得。
实施例5 处方：精制鸦胆子油 100ml
精制豆磷脂 30g
甘油 25ml
注射用水加至 1000ml
制法：首先将精制鸦胆子油倒入搅拌罐内加热至80℃，然后加入豆磷脂，剪切混合均匀。
将注射用水加入高压均质机循环罐中，再加入甘油，加热至75℃混合，开启均质机，从加油孔中缓缓加入已剪切混合均匀的精制鸦胆子油与豆磷脂的混合物，加入完毕后关闭加油孔，调节高压均质机压力，使低压10MPa，高压32Mpa，连续循环6遍，取样检验，灌封灭菌即得。
实施例6 处方：精制鸦胆子油 100ml
精制豆磷脂 80g
甘油 80ml
注射用水加至 1000ml
制法：首先将精制鸦胆子油倒入搅拌罐内加热至80℃，然后加入豆磷脂，剪切混合均匀。
将注射用水加入高压均质机循环罐中，再加入甘油，加热至75℃混合，开启均质机，从加油孔中缓缓加入已剪切混合均匀的精制鸦胆子油与豆磷脂的混合物，加入完毕后关闭加油孔，调节高压均质机压力，使低压10MPa，高压32Mpa，连续循环4遍，取样检验，灌封灭菌即得。
精制鸦胆子油的制备
实施例1 常规提取的鸦胆子油加热至100℃，缓慢注入温热的等量注射用水中，加热搅拌10分钟，静置使分层，弃去水层。
实施例2 常规提取的鸦胆子油加热至100℃，缓慢注入温热的0.5倍量注射用水中，加热搅拌60分钟，静置使分层，弃去水层。
实施例3 常规提取的鸦胆子油加热至100℃，缓慢注入温热的2倍量注射用水中，加热搅拌5分钟，静置使分层，弃去水层。
Claims (9)
1、一种鸦胆子油水包油乳针剂，其特征在于，该针剂中含有5-30％(ml/ml)鸦胆子油，1-10％(g/ml)精制豆磷脂，1-10％(ml/ml)甘油，制得的针剂乳粒直径≤5μm。
2、根据权利要求1所述的鸦胆子油水包油乳针剂，其特征在于，其中的鸦胆子油是精制鸦胆子油，所述精制鸦胆子油是通过包括以下步骤的方法制得的：将常规提取的鸦胆子油加热至80-100℃，缓慢注入温热的适量注射用水中，加热搅拌5-60分钟，静置使分层，弃去水层。
3、根据权利要求1所述的鸦胆子油水包油乳针剂，其特征在于，针剂乳粒直径的范围是0.4μm-1μm。
4、根据权利要求1所述的鸦胆子油水包油乳针剂，其特征在于，精制豆磷脂百分含量的范围是1-5％(g/ml)，甘油百分含量的范围是1-5％(ml/ml)。
5、根据权利要求3所述的鸦胆子油水包油乳针剂，其特征在于，精制豆磷脂的百分含量范围是1-1.5％(g/ml)，甘油的百分含量范围是1-2.5％(ml/ml)。
6、一种权利要求1所述的鸦胆子油水包油乳针剂的生产方法，其特征在于，该针剂的生产方法包括以下步骤，取鸦胆子油加热，加入豆磷脂剪切混合均匀；然后取注射用水、甘油加热混合，开启均质机，缓缓加入已剪切混合均匀的鸦胆子油与豆磷脂的混合物，调节高压均质机压力，采用二步乳化的方法，连续循环3-6遍，即成乳剂。
7、根据权利要求6所述的鸦胆子油水包油乳针剂生产方法，其特征在于，所采用的二步乳化的方法的压力范围是低压10-30MPa，高压30-50MPa。
8、根据权利要求7所述的鸦胆子油水包油乳针剂生产方法，其特征在于，所采用的二步乳化的方法的压力范围是低压10-20MPa，高压30-40MPa。
9、根据权利要求6所述的鸦胆子油水包油乳针剂生产方法，其特征在于，所采用的二步乳化方法的循环次数为5遍。
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