CN1217675C - 治疗更年期综合症的药物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗更年期综合症的药物及其制造方法。它是由蛤蟆油、莪术、β-环糊精及食用豆油按一定比例配制而成。本发明药味少，组方简捷，运用中药天然性激素及多种有效成分对人体多环节、多层次、多靶点综合药效作用，调节更年期妇女激素水平，改善失调内分泌系统，有效缓解更年期症状，改善血脂代谢，且有利于人体机能的顺应与调节。

Description

治疗更年期综合症的药物及其制造方法
本发明涉及一种治疗更年期综合症的药物及其制造方法。
更年期综合症是妇女在绝经前后，由于雌激素水平波动或下降所致的以植物神经系统功能紊乱为主，伴有神经心理症状的一组候群。据国内外有关资料统计报道，在45-55岁之间，90％的妇女均有程度不同的临床表现，并且据此引起许多相关疾病，其中以骨质疏松与心脏血管疾病最为多见，严重地危害着广大妇女的身心健康。随着人类寿命高龄化发展的趋势，对更年综合症的有效防治，已成为全球关注的医学课题和社会问题。
更年期综合症发病机理主要为内分泌系统和神经递质紊乱。其中雌激素缺乏是发病和引起相关疾病的始动环节。在国外，近50年来采用HPH(性激素补充疗法)治疗更年期综合证得到世界医学界认同，并在不同程度地改善了更年期妇女的相应症状。但在临床上却存在以下缺点：1、多为人工合成激素，胃肠道反应大，肌注既不方便患者又不易接受。2、单纯用雌激素能增加血小板凝聚，降低抗血栓素III的水平，增加冠心病发作的危险。3、因此类药需长期服用，增加子宫内膜瘤的发病率和阴道不规则出血。尽管目前国内外强调联合用药和选择用药，但仍不能很好解决上述弊端。
在国内，治疗更年期中成药主要有更年安胶囊、更年康、更年舒等。这些药物在临床上有一定疗效，但亦存在以下不足：1、药物组成多针对某症而设，有临床局限性。2、方剂组成药味较多，成分复杂，质量难以控制。3、提取工艺及剂型较为传统。
本发明的目的在于提供一种治疗更年期综合症的药物及其制造方法，其运用中药天然性激素及多种有效成分对人体多环节、多层次、多靶点综合药效作用，调节更年期妇女激素水平，改善失调内分泌系统，有效缓解更年期症状，改善血脂代谢，且有利于人体机能的顺应与调节。
本发明的组成成分及各成分的组份为：哈蟆油40～50，莪术50～60，β-环糊精1.8～2.5，食用豆油1.8～2.5。
该药物蛤蟆油，补肾益精、充骨填髓、固先天之本，提高雌激素水平，改善绝经期妇女临床诸症，治其本；辅药莪术，调畅气机、疏通血脉、消积祛浊、治其标，两相结合，补而不滞，疏而不损，攻补兼施，标本同治，共奏补肾益精、调和气血、消积祛浊之功效。主治更年期综合症，用于内分泌紊乱所致心悸失眠、多汗、骨软、精神抑郁、月经不调、体倦乏力、性欲低下等症。
本发明之制造方法为：取蛤蟆油、莪术若干粉碎成40目粗粉，混匀，置CO2-SFE(二氧化碳超临界)提取罐中分离提取2小时，提取液加入β-环糊精，搅拌均匀，加食用豆油，胶体磨中研磨成均匀油状混悬液，通过软胶囊机制成圆形胶囊，低温风干即得。
下面结合实施例对本发明作详细描述。
取蛤蟆油3000g、莪术5000g粉碎成40目粗粉，混匀，置CO2-SFE提取罐中分离提取2小时，提取液加入β-环糊精150g，搅拌均匀，加150g食用豆油，胶体磨中研磨成均匀油状混悬液，通过软胶囊机制成圆形胶囊，低温风干即得1000粒软胶囊。用法、用量：1～2粒/次，1次/日，口服，一个月为一个疗程。
本发明不限于上述所述的一个实施例。
本发明由君药蛤蟆油和臣药莪术组成，蛤蟆油是中国林蛙干燥卵巢，其性味甘咸平、入肺、肾经，具有补肾益精、养阴益气之功效。经化学研究证明蛤蟆油含有雌二醇、孕酮、睾酮、不饱和脂肪酸和磷脂等成份。现代药理研究证明蛤蟆油有显著的抗衰老、抗疲劳、增强机体抵抗力、抑制血小板聚集和降脂作用。据报道：雄激素具有减轻更年期综合症情绪精神方面症状的效果，可促进蛋白合成与骨质形成，并有助于增强性欲，孕激素能使子宫内膜萎缩，减少恶性病变，莪术，苦平，入肝、脾经，具有通络行气，消积止痛之功效。女以血为本，疏通气血为疗妇人病之常法，故为妇科常用之品。现代药理研究证明莪术醇、莪术二酮等成份，莪术油能增强癌细胞的免疫原性，从而诱发或促进机体对肿瘤的免疫排斥作用，尤其对子宫癌的临床治疗效果显著，除此还有显著的抗凝，增加血流量作用。蛤蟆油，补肾益精，充骨填髓，固先天之本，提高雌激素水平，改善绝经期妇女临床诸症，治其本；辅药莪术，调畅气机，疏通血脉，消积祛浊，治其标，两相相合，补而不滞，疏而不损，攻补兼施，标本同治，共奏补肾益精，调和气血，消积祛浊之功效。经临床治疗观察，用药1个月后潮热出汗症状明显减轻，三个月后自觉症状明显改善，Kuppermen评分值明显降低，患者血雌二醇(E2)水平升高，促卵泡生成素(FSH)，促黄体激素(LH)下降。本项目根据方内药物有效成分极性小的理化性质，拟采用超临界CO2(CO2-SFE)提取分离的工艺。超临界流体兼有液体和气体的优点，具有良好的溶解、传递和反应特性。其临界压力(7.37mpo)和临界温度(31.04℃)低，操作条件温和，对有效成份破坏小，与传统“水煮”和有机溶媒体法提取比较有时间短，无溶剂残留，无毒、不燃，“环境友好”等特点，对热敏性和挥发性成份有抗氧化和保护作用。经我们的初步实验表明，以往用乙醇回流提取蛤蟆有效成份需8小时，用蒸馏法提取我术挥发油时间为10小时，而CO2-SFE仅用2小时，主要有效成份(E2、莪术醇、莪术二酮)含量分别提高2-4倍。且提取分离物外观色泽好，每批变异系数小，生产工艺容易控制。
本发明具有如下优点：
1、药味小，组方简捷，有利于产品的质量控制。2、药效注重整体调节，具有补肾益精、益气活、通络消浊的功效。可改善失调内分泌系统，有效缓解更年期症状，预防生殖器萎缩病变。预防骨量丢失，改善血指代谢。3、本方含有天然雌激素、孕激素、睾酮，有利于人体机能的顺应与调节，避免了单用雌激素治疗产生的诸多副作用。4、提取工艺先进。
下面为本发明(商品名称为坤泰口服液或坤泰胶囊)与功能有关的主要药效学试验资料、动物长期毒性试验资料、动物急性毒性试验资料。
一、坤泰口服液与功能有关的主要药效学试验资料
坤泰口服液由中药蛤蟆油、莪术组成，具有益精固本、化浊通络功能，临床用于主治更年期综合征，用于内分泌紊乱所致心悸、失眠、多汗、骨软、精神抑郁、月经不调、体倦乏力、性欲低下等症。疗效显著，根据坤泰口服液的主治功能，我们进行了对去势动物血激素水平、骨密度及对血瘀动物的血液流变学的影响等试验，其主要药效学研究报告如下：
                      实验材料
药物  坤泰口服液每ml含生药0.8g，批号：981216。用前以蒸溜水稀释至所需浓度，对照给予等容积蒸溜水。更年康片，广州白云山制药厂生产，批号：970203。阿斯匹林片，徐州制药厂生产，批号：980102，氢化可的松注射液，兰州制药厂生产，批号：970202，E2、FSH、FH放免试剂盒，天津九鼎生物制品有限公司提供。
动物  昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半。SD大鼠180-220g，雌雄各半。由第一军医大学动物所提供。
                     方法与结果
1.坤泰口服液对去势大鼠血清性激素水平及子宫组织的影响。
1.1造模及给药方法：70只大鼠随机取10只为正常对照组，其余60只在0.25％戊巴比妥钠麻醉下，腹位固定行双侧卵巢摘除术。术后第5d始阴道涂片，连续5d，证明去势彻底。随机分6组：模型对照组、坤泰大、中、小剂量组，更年康组。去势第5d起正常及模型对照组灌服生理盐水，坤泰大、中、小剂量给用蒸溜水配成的32、24、12％不同浓度的混悬液，更年康用蒸溜水配制成0.15g/ml的混悬液，各组动物每日灌胃(ig)生理盐水或药物1ml/100g(体重)，连续4周。断头取血，分离血清、-20℃保存。放免测定E2、LH、FSH(按各药盒说明书方法操作)；解剖大鼠称取子宫湿重并计算比较子宫重量系数，称重后子宫固定于4％福尔马林溶液中，脱水、包埋、常规切片、HE染色、光镜观察。
1.2.结果
1.2.1.对血E2、FSH和LH的影响
表1结果所示，去卵巢后大鼠与正常组比较E2水平明显降低(p＜0.01)，FSH、LH水平明显升高(p＜0.01)，说明造模成功。坤泰口服液大、中、小剂量与模型组比较，E2明显升高，FSH、LH降低，而更年康对去卵巢大鼠E2水平无显著改变。
表1坤泰对大鼠血清E2、LH、FSH水平的影响
组别     剂量(g/kg)     E2(pg/ml)     FSH(mlo/ml)     LH(mlo/ml)
正常模型坤泰口服液更年康 3.22.41.21.5     4.52±0.352.12±0.73Δ3.01 ±0.45**2.94±0.34**2.65±0.31*2.36±0.51     2.40±0.303.44±0.21Δ2.90±0.25**2.93±0.60*3.01±0.692.94±0.61*     3.07±0.895.04±1.05Δ3.95±0.57**3.99±0.41**4.05±0.21**3.81±0.51**
与正常组比较Δp＜0.01
与模型组比较*，**p＜0.05、p＜0.01
2.对去势大鼠子宫重量的影响
如表2所示，与正常组比较去卵巢后大鼠子宫重量及系数明显降低(p＜0.01)，各用药组均明显增加，去卵巢后减轻的子宫重量和系数(p＜0.05、0.01)，坤泰口服液比更年康片作用显著且有剂量效应关系。
表2坤泰口服液对去势大鼠子宫重量的影响
组别     剂量(g/kg) 子宫重(mg) 子宫重量系数
正常模型坤泰口服液更年康 3.22.41.21.5     142.3±27.650.4±18.2Δ123.3±12.7**115.9±9.6**75.6±24.1*65.1±10.4* 6.30±1.302.08±1.14Δ5.80±0.62**5.13±0.51**3.56±1.25*2.98±0.67*
与正常组比较Δp＜0.01
与模型组比较*，**p＜0.05、p＜0.01
3.病理组织学观察
正常组大鼠子宫体外观，厚度正常，内膜、肌层、浆膜层基本结构清晰。粘膜层可见顶浆分泌小泡的释放。内膜层内分支管状腺体呈簇状分布，腺体及腺腔大小不一，腔内可见稀稠不等的分泌物。模型组大鼠子宫各层比例较正常组明显改变，出现萎缩性变化；坤泰各剂量组与更年康组具有模型组类似的萎缩性病理改变特点，但坤泰大、中、组病变轻，表现为内膜间质细胞与蜕膜样细胞比约为1/3接近正常组，且分泌活动趋于正常。小剂量组萎缩程度较大、中剂量明显，分泌物少，但较模型组病变轻。
4.对大鼠实验性骨质疏松的影响
取体重160-200g雄性大鼠50只，分为正常对照组、模型组、坤泰大、小剂量组和肾骨胶囊组。除正常对照组外，其余4组每日灌服维甲酸70mg/kg，连续2周。之后，给药组每日分别ig坤泰口服液和肾骨胶囊(剂量见表2)，正常对照组与模型组则ig生理盐水1ml/100g体重，连续4周，将各组动物处死，取其股骨进行病理切片检查，并分别进行骨强度、骨密度和骨钙含量测定。结果见表3
表3  坤泰口服液对维甲酸致大鼠骨质疏松的影响
组别     剂量(g/kg)   E2(pg/ml)   FSH(g/cm3)   骨强度(kg/cm)
正常模型坤泰口服液骨肾胶囊 3.21.20.5   0.221±0.0350.121±0.027Δ0.199±0.033**0.164±0.056*0.183±0.088*   2.425±0.0572.063±0.054Δ2.267±0.049**2.204±0.160*2.220±0.182*   4.69±0.822.43±0.71Δ4.01±0.69**3.58±1.20*3.61±1.43*
与正常组比较Δ，ΔΔp＜0.05、p＜0.01
与模型组比较*p＜0.01
表3结果表明，模型组与正常对照组比较骨钙含量，骨密度及骨强度比较都有明显降低，说明造模成功。各给药组的骨钙含量、骨密度和骨强度均明显高于模型组。坤泰大剂量组较小剂量组作用强，有量效趋势。病理切片可见，模型组的骨皮质均有疏松、变薄、及骨小梁疏松、变细乃至消失的病理改变。各给药组动物均有不同以上病理变化，坤泰大剂量组仅出现轻微病理改变，小剂量和肾骨胶囊仅有个别动物的骨皮质变薄及骨小梁变细，但例数少，病变程度轻。
5.对“阳虚证”小鼠耐寒能力和胸腺、脾脏重量的影响
取体重20-22g小鼠50只，雌雄各半，随机分为正常、模型、坤泰大、小剂量和骨肾组，每组10只，除正常及模型组动物每日ig生理盐水1ml/20g各给药组按表4剂量给药，在给药同时除对照组外，其余各组im氢化可的松25mg/kg/d，连续21天，试验期每3天称体重一次，按体重调节给药剂量，末次给药后1小时，将小鼠置-20℃冰室观察其耐寒能力，动物死亡后取胸腺、脾脏称重。结果见表4
表4  坤泰对小鼠耐寒能力及胸腺、脾脏重量的影响
组别     剂量(g/kg) 体重增长率     死亡时间(-20℃)     胸腺(mg/10g)   脾脏(mg/10g)
正常模型坤泰口服液骨肾胶囊 3.22.40.5     31.9±17.46.3±6.9Δ18.9±5.9**15.4±7.1**11.3±7.8*     69.2±21.238.8±15.4Δ68.7±24.2**61.3±13.2**64.3±19.8**     26.4±10.912.3±7.8Δ19.5±6.8*18.2±4.2*12.3±4.5   70.1±15.641.6±7.5Δ51.2±12.0*48.3±5.7*42.3±11.9
与正常组比较Δp＜0.01
与模型组比较*，**p＜0.05，p＜0.01
从表4结果可见，与对照组比较，模型组动物体重、抗寒能力均明显下降，胸腺和脾脏重量也明显减轻，出现肢冷、拱背、竖毛等“阳虚”症状。坤泰(3.2、2.4g/kg)能明显增加模型动物体重和耐寒能力，并能增加胸腺和脾脏重量。
6.对血瘀模型大鼠血液流变学的影响
大鼠随机分5组，1、2组ig生理盐水作正常对照及模型对照；3、4、5组分别ig阿斯匹林及坤泰口服液大、小剂量，每天1次，给药第5天，2、3、4、5组动物每天皮下注射0.1％肾上腺素0.2ml/只，1日两次，两次间隔时间为6小时，第1次注射后3小时，将动物放入4℃冰水中5分钟行冷刺激1次，连续2天，造成动物血瘀，末次注射肾上腺素18小时后，用戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉取血，依法进行全血、血浆粘度及HCT测定，结果见表5
表5  坤泰口服液对血瘀模型大鼠血液流变学的影响( x±s)
组别   剂量(g/kg)                              全血粘度(mpas)   血液粘度(mpas) HCT(％)
1 50 200s-1
正常模型阿斯匹林坤泰 0.13.22.4   9.33±1.0512.78±2.30ΔΔ9.57±0.81**10.88±0.46*9.89±0.70**   4.28±0.355.77±1.09ΔΔ4.34±0.38**4.77±0.25*4.67±0.25**   3.75±0.334.98±0.90ΔΔ3.78±0.35**4.25±0.31*4.10±0.21**   1.56±0.181.79±0.25Δ1.46±0.30*1.60±0.131.64±0.11   39.1±2.043.0±4.4Δ39.0±2.6*38.9±4.0*39.5±3.69
与正常组比较Δ，ΔΔp＜0.05，p＜0.01
与模型组比较*，**p＜0.05，p＜0.01
6.对小鼠抗疲劳作用
取小鼠40只分为4组，每组10只，每天灌服坤泰口服液3.2、2.4/kg，和等容量生理盐水，连续7天，末次给药后，每鼠尾基部采重物1g/10g，分别放进水深30cm，水温26±0.5℃浴缸中游泳，记录小鼠从游泳开始下沉后20s内不再浮出水面的时间，结果见表6
表6坤泰口服液对小鼠游泳时间的影响
组别     剂量(g/kg)     游泳时间(min) P
正常坤泰口服液 33.22.4     21.6±9.846.6±11.249.6±13.343.2±8.6 ＜0.01＜0.01＜0.05
从表6中结果可见，坤泰口服液大、小剂量均能明显延长小鼠的游泳时间，有显著抗疲劳作用。
                    小结
1.以3.2、2.4、1.2g/kg不同剂量的坤泰口服液给去势大鼠灌胃连续28天，能显著增加去卵巢大鼠E2水平，降低FSH、LH水平，能增加去卵巢大鼠子宫重量，并减轻去卵巢大鼠子宫萎缩程度，使子宫组织病理改变趋于正常且表现出量效关系趋势。为临床治疗更年期综合征性激素失调提供了药效学依据。
2.用以上相同剂量的坤泰口服液给维甲酸致骨质疏松模型大鼠灌胃连续14天，能明显增加骨质疏松大鼠的骨钙含量、骨密度及骨强度并且减轻骨组织病理学变化。此药理作用对更年期综合征出现的骨质疏松症状有十分重要的临床意义。
3.以3.2、2.4g/kg的坤泰口服液给氢化可的松致“阳虚证”模型小鼠灌胃21天可增加“肾阳虚证”小鼠的体重、胸腺、脾脏重量及耐寒能力；同样剂量坤泰口服液还可明显增加正常小鼠的游泳时间.说明该制剂有改善“阳虚证”小鼠体重、胸腺、脾腺重量减轻，耐寒力降低症状并有明显的抗疲劳作用。
4. 3.2、2.4g/kg的坤泰口服液给血瘀大鼠灌胃连续7天，大、小剂量可以明显降低大鼠全血低、高切粘度、血浆粘度及HCT，说明坤泰能改善血瘀大鼠血液流变学，此作用与其活血通络的功效相符。
二、坤泰液动物长期毒性试验资料
                           材料与方法
药物  坤泰口服液乙醇提取物，由蛤蟆油、莪术组成。批号：981216，每ml提取物相当原生药4.8g，由南方医院药学部制剂室配制。文中所用坤泰口服液剂量均按生药量计。
动物  SD(7周龄)大鼠，体重180-220g，雌雄各半，由第一军医大学实验动物中心提供，合格证号99A033。
方法  大鼠在恒温(25±1℃)室内饲养1周，选取行为正常大鼠60只，雌雄大鼠分别按体重编号，随机分3组，每组20只(雌雄各10只)，大剂量组和小剂量组每日灌胃给药剂量为48g/kg和12g/kg(相当于推荐临床剂量的150倍和37倍)每100g体重给1ml，对照组给同体积生理盐水，连续给药8周，其间观察大鼠的一般行为活动、毛发和粪便等，每周称1次体重，1个月后停药，每组随机选雌雄各5只鼠测其血象(RBC、Hb、WBC及其分类、Plat和凝血时间)，生化指标12项(BUN、CR、GLU、CHOL、TBIL、TP、ALB、G、ALT、AST、ALP、r-CT)，对心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、胸腺、前列腺、卵巢、和子宫、睾丸、和附睾、甲状腺共14项病理检查，并对前12项称重，计算脏器系数。另一半大鼠停药继续观察半个月后，重复上述实验。
                      结果
一.一般状况  给药组和对照组大鼠均活动正常，毛色有光泽紧贴身体，类便及饮食正常，体重不断增长，组间无差别。以均值计的动态变化见表1。
二.血象  给药组和对照组血液学指标RBC、Hb、WBC及分类、Plat和凝血时间均在正常范围内，组间无显著性差异。其主要指标见表2。
三.生化指标  给药各组和对照组大鼠的BUN、CR、TB、AIB、G、AST、AIP、GLU、TBIL、r-CT无显著性差异，大剂量组ALT与对照组有显著性差异，但在正常范围内。见表3
四.病理检查给药组与对照组大鼠的主要脏器的相对重量(器官重量g/100体重)相比无显著性差异(表4)，病理检查结果，除大剂量组3只大鼠肝脏轻微脂肪变，其它各组动物检测脏器均未发现异常。停药半个月后的大鼠各脏器未见异常。
                      讨论
一.坤泰口服液的推荐临床用量0.32g/kg/d，由于急性毒性试验结果证明毒性很低，测不出小鼠口服LD50，只测得小鼠口服的MDT＞200g/kg，故本实验只设两个剂量组和对照组。大剂量组40g/kg/d，小剂量组12g/kg/d，分别相当临床剂量的150、37倍。根据坤泰液的疗程为4周，本实验连续给药时间为8周。
二.大鼠以相当推荐临床剂量150倍的坤泰液连续8周，给药组与对照组大鼠间的血象、血液生化指标测定结果无显著性差异，且都在正常范围内，病理检查结果亦未见明显的药物性病理损害，说明大鼠口服坤泰液是安全的。
三.给药四周后，大剂量组有2只动物肝脏有轻微脂肪变，停药二周后，剩余各组动物肝脏未发现脂肪变，ig坤泰液给大鼠48g/kg/d连续4周对肝脏有影响，但停药后可恢复。
表1 大鼠坤泰液长期毒性试验体重(g)的变化( x±SD)
    时间(天)     对照组     小剂量组     大剂量组
    07142128354249566370     190.0±11.6209.0±22.0224.0±23.0236.5±28.5254.3±42.9259.5±43.3266.0±46.2271.5±49.4278.0±52.9287.5±57.3295.3±61.7     192.3±14.8206.8±26.2218.3±29.3229.0±31.8246.0±36.6255.0±38.9262.0±39.2268.0±42.5274.0±44.1279.0±45.0284.0±48.7     189.0±12.2206.0±21.5216.3±23.3227.3±26.0241.3±31.5250.5±37.4256.5±39.3267.6±40.2274.3±43.1284.0±47.3296.8±52.6
n＝20 56天起n＝10
表2大鼠坤泰液长期毒性试验血液红系的变化( x±SD)
 时间     对照组     小剂量组     大剂量组
RBC(T/L)Hb(g/L)HCTMCV(fL)MCH(Pg)MCHC(g/L)  D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70     7.36±0.738.00±0.77134.3±10.6144.4±8.80.69±0.0590.74±0.03594.7±8.893.4±7.118.3±1.918.2±1.6192.5±2.1194.3±4.0     7.40±0.707.00±1.32130.0±11.2129.3±21.90.70±0.0610.67±0.09092.8±4.896.1±8.718.1±1.018.6±1.5194.6±2.1192.8±10.1     7.60±0.767.28±0.95137.1±11.8134.3±10.90.67±0.0590.69±0.05890.9±5.696.8±10.017.6±1.218.6±1.5193.5±3.2193.4±3.8
表3大鼠坤泰液长期毒性试验白细胞及其分类的变化( x±SD)
 时间     对照组     小剂量组     大剂量组
WBC(G/L)GRAN(G/L)LYM(G/L)  D56D70D56D70D56D70     6.89±2.667.04±1.922.25±1.581.93±0.853.94±2.204.42±1.04     7.99±3.086.77±2.452.89±1.122.14±0.814.33±2.074.09±1.92     6.79±1.777.42±2.281.96±0.532.43±0.774.42±1.654.26±1.62
表4大鼠坤泰液长期毒性试验血小板和凝血时间的变化( x±SD)
 时间     对照组     小剂量组     大剂量组
  PLT(G/L)凝血时间(min)  D56D70D56D70     904.9±270.1968.7±124.22.10±0.441.77±0.72     1043.7±233.3976.8±278.92.63±0.441.95±0.68     1048.7±160.6966.5±95.92.04±0.682.04±0.69
表5大鼠坤泰液长期毒性试验血液生化指标的变化( x±SD)
 时间     对照组     小剂量组     大剂量组
ALT(u)AST(u)ALP(lu/L)BUN(mmol/L)Cr(μmol/L)TP(g/L)Alb(g/L)Glu(mmol/L)Tch(mmol/L)VLDL(mmol/L)TG(mmol/L)  D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70     50.5±13.759.1±13.9220.6±43.0198.3±45.9144.8±33.4110.4±49.08.1±0.910.2±1.572.1±5.773.7±7.770.8±4.777.2±6.234.8±4.033.4±2.04.18±1.265.46±0.591.12±0.171.39±0.260.27±0.130.33±0.090.60±0.300.74±02.0     53.4±21.249.6±20.4175.3±52.5164.9±35.0*148.0±70.894.7±46.67.4±1.58.6±1.169.5±7.765.3±8.3*69.0±7.470.9±5.631.6±3.432.8±3.34.57±1.046.76±1.13*1.03±0.211.41±0.330.28±0.110.33±0.110.62±0.210.74±0.24     59.2±14.6*50.9±19.0190.5±60.0181.4±38.9131.0±70.6121.6±51.27.5±1.38.6±1.369.1±10.267.4±7.068.7±4.372.6±2.933.5±3.029.9±2.74.44±0.665.34±1.991.06±0.220.90±0.22*0.29±0.090.32±0.200.63±0.170.67±0.49
与正常对照组比较*p＜0.05
表6大鼠坤泰液长期毒性试验主要脏器相对重量的变化( x±SD)
  检测指标     时间     对照组     小剂量组     大剂量组
心肝脾肺肾肾上腺(mg)甲状腺(mg)脑前列腺睾丸子宫及卵巢     D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70D56D70     0.28±0.0280.30±0.0412.58±0.342.39±0.200.40±0.120.42±0.200.63±0.130.62±0.150.58±0.0480.58±0.05317.13±6.5916.48±6.144.89±1.194.87±1.020.56±0.0760.55±0.130.18±0.0930.24±0.140.77±0.140.78±0.0730.22±0.0580.27±0.017     0.27±0.0260.30±0.0702.77±0.282.59±0.580.46±0.130.35±0.0660.71±0.150.65±0.150.62±0.0670.58±0.1118.84±5.9317.41±4.644.50±1.433.87±0.710.60±0.0910.54±0.0930.22±0.0620.34±0.0780.81±0.140.89±0.190.26±0.100.27±0.12     0.31±0.0420.28±0.0162.78±0.502.27±0.190.39±0.150.36±0.0430.66±0.180.51±0.110.64±0.0850.58±0.03717.78±4.1813.75±3.464.21±1.765.30±1.560.60±0.0930.48±0.0970.13±0.0590.24±0.0830.93±0.100.74±0.150.29±0.082*0.29±0.12
n＝10，睾丸、子宫及卵巢n＝5
*与正常对照组比较p＜0.05
                              参考文献
1.中华人民共和国卫生部《新药审批办法》    1992年9月1日执行
2.中华人民共和国卫生部政局《中药新药研究指南》    1994年
3.徐叔云等《药理实验方法学》    第二出版社    1994年
4.上海市医学化验所主编《临床生化检验》    上海科学技术出版社    第一版1982年
三、坤泰口服液动物急性毒性试验资料
                          材料与方法
药物  坤泰口服液乙醇提取物，由蛤蟆油、莪术组成。批号：981216，每ml提取物相当原生药13g，由南方医院药学部制剂室配制。文中所用坤泰口服液剂量均按生药量计。
动物  昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半，由第一军医大学动物所提供。
                      方法
20只小鼠在恒温(24-28)室中适应3d后，禁食12h，灌胃给药，每次以0.5ml/10g(最大允许容量)灌服坤泰流浸膏(最大可灌浓度，以10％乙醇溶液作溶媒)。观察7d内小鼠的中毒反应与存活数。
                      结果
实验小鼠以最大可灌服浓度和最大允许容量ig坤泰口服液，其剂量高达65g/kg(相当于推荐临床一日剂量的200倍)，7d内小鼠全部存活，给药10分钟活动增加耳、尾发红。2h后行为活动正常，北部不弓起，皮毛不松驰不竖毛。7d内体重较给药前增加(表1)。坤泰口服液ig小鼠的最大耐受量(MTD)＞65g/kg(以生药量计)。结果表明坤泰口服液灌胃给药对小鼠基本无毒。
表1 Ig小鼠急性毒性体重的变化( x±s，g)
             ♀               ♂
    d0               d718               2420               2518               2518               2719               2520               2720               2619               2720               2818               23     d0                 d719                 2621                 2718                 2420                 2818                 2719                 2519                 2620                 2820                 2321                 29
    19.1±1.1        25.9±1.3     19.5±1.1          26.2±1.7

Claims (2)

1、一种治疗更年期综合症的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂：哈蟆油40～50，莪术50～60，β-环糊精1.8～2.5，食用豆油1.8～2.5。
2、根据权利要求1所述的治疗更年期综合症的药物的制造方法，其特征在于：取蛤蟆油、莪术粉碎成40目粗粉，混匀，置二氧化碳超临界提取罐中分离提取2小时，提取液加入β-环糊精，搅拌均匀，加食用豆油，胶体磨中研磨成均匀油状混悬液，通过软胶囊机制成圆形胶囊，低温风干即得。
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