CN1233967A - 增加经皮样剂流量的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

包含具有用于穿刺皮肤的多块刀片(4)的元件(6)和覆盖该元件(6)皮肤接触侧(48)的至少一部分以便于增加样剂经皮流量的连接介质(65)的样剂送递或采集装置(2)。

Description

增加经皮样剂流量的装置和方法
发明领域
本方法涉及经皮样剂的送递和采样。更具体地说，本发明涉及诸如肽和蛋白质之类的样剂通过动物皮肤的经皮送递，以及样剂例如葡萄糖、电解质和滥用物质(例如但不限于酒精和非法药物)的经皮采样。
背景技术
随着越来越多的医疗上有用的肽和蛋白质可大量和以纯化形式获得，向人体经皮送递肽和蛋白质的兴趣继续增长。肽和蛋白质的经皮送递仍然面临十分严重的问题。在许多情况下，由于多肽通过皮肤的流量较低，因而多肽通过皮肤的流量或送递速率不足以产生期望的医疗效果。此外，多肽和蛋白质在穿透皮肤过程中和穿透皮肤后到达靶细胞之前极易发生降解。同样，水溶性小分子如盐的被动流量也十分有限。
增加样剂经皮送递的一种方法是基于穿过体表的电流的应用或基于“电传输”。“电传输”一般指的是有用样剂例如药物或药物前体通过体表(例如皮肤、粘膜、指甲等)的送递。施加电势可诱导或增强样剂的传输，该电势导致产生了可传输样剂或增强样剂送递的施加电流。透过体表的样剂电传输可以由多种方式来实现。一种广泛应用的电传输过程，即离子电渗疗法，涉及带电离子的电诱导传输。电渗作用是另一种电传输过程，涉及含有样剂的溶剂在电场影响下透过膜的运动。还有一类电传输作用是电穿孔作用，涉及样剂穿过由于向膜施加高压电脉冲而产生的孔隙的送递。在许多情况下，不止一种上述过程可以不同程度地同时出现。相应地，这里所给出的术语“电传输”是指其最广泛的可能解释，包括至少一种带电或不带电的样剂或它们的混合物的电诱导的或有所增强的传输，而不管实际上传输样剂所采用的具体机理。相对于被动或非电辅助的经皮送递，电传输送递通常可增加样剂送递，特别是肽的送递速率。然而，人们十分希望能够进一步提高经皮送递药物的速率且降低肽降解。一种增加样剂经皮送递药物速度的方法包括用有益样剂即一种皮肤渗透增强剂对皮肤进行预处理，或另一种方法是与这种样剂共同送递。术语“渗透增强剂”在本文中被广泛用于描述这样一种物质，当该物质被施用于即将透过而送递样剂的体表时可增加其透过该体表的流量。机理也许涉及减少了体表对欲通透样剂的通道的电阻，增加了体表渗透能力，产生了通过体表的亲水通路和/或降低了电传输过程中样剂的降解(例如，由于皮肤酶类导致的降解)。
目前有许多种机械方法可以提高经皮流量，例如授予Gross等的美国专利No5279544，授予Lee等的美国专利No.5250023，和授予Gerstel等的美国专利No.3964482。这些装置一般采用管形或圆柱形结构穿刺皮肤的外层，尽管Gerstel也公开了其它形状的应用。这些装置均不易制造，其结构与皮肤的机械附着有限，对皮肤有令人不快的刺激，和/或与皮肤的传导性接触有限。
发明详述
本发明是一种可大批量生产且成本低的装置，其适用于使用穿刺皮肤的突出物增加经皮流量，大面积接触体表以减少皮肤刺激并增加样剂送递和采样。本发明的装置穿刺体表角质以形成可导入(即送递)或抽取(即采样)物质的通道。一方面，本发明包括用于穿刺皮肤的多突出物，其穿过连接介质而延伸出来。连接介质有助于与体表形成良好的接触以便于送递或采集样剂。对于一种电传输装置，连接介质由接触区域扩展到所有突出物以降低特定位置的电流密度，从而减少刺激。
在本发明的一个方面中，该装置采用了具有穿过其自身的多个开口的元件，与该元件连成整体并由该元件的第一侧向下伸出的多块刀片，以及至少覆盖此元件第一侧一部分的连接介质。本发明的装置可用于送递样剂，采集样剂，或在这两方面均可应用。本发明使用的送递装置包括但并不限于电传输装置、被动装置、渗透装置和压力驱动装置。本发明使用的采样装置包括但并不限于反向电传输装置、被动装置和渗透装置。
附图简述
图1为根据本发明的皮肤穿刺装置的放大剖面图；
图2为根据本发明一个实施方案的皮肤穿刺装置的底侧放大透视图，为了清楚起见图中未绘出连接介质；
图3为根据本发明一个实施方案的电传输样剂送递系统的一个实施方案的分解透视图；
图4为图3的电传输样剂送递系统的仰视图；
图5为图3的电传输样剂送递系统的右视图；
图6为图3的电传输样剂送递系统的后视图；
图7为安装好的图5的电传输样剂送递系统沿着7-7的剖面图；
图8为根据本发明一个实施方案的被动样剂送递系统示意剖面图；
图9为根据本发明的被动样剂送递系统的另一种实施方案的示意剖面图；
图10为根据本发明一个实施方案的渗透采样系统的示意剖面图。
本发明的实施方式
现在开始详细描述各附图，本发明的皮肤穿刺装置2大致如图1所示。装置2用于样剂的经皮给药或采样。这里术语“物质”、“样剂”和“药物”可互换使用，并广泛包括生理学或药理学上的活性物质，所述活性物质可用于在哺乳动物(包括人类和灵长类)、家禽、有价值的家畜、运动或农场动物中产生局部或全身性效果，或用于给实验动物如小鼠、大鼠、豚鼠等施用。这些术语也包括诸如葡萄糖、电解质、乙醇、违禁药物等可以穿过皮肤采样的物质。皮肤的主要障碍性质，如对样剂传导的阻力来自皮肤的外层(即角质层)。表皮层的内部部分一般包括三层，通常鉴定为颗粒层，生发层和germinativum层。颗粒层、生长层和germinativum层对样剂传导和吸收的阻力基本上很小或者没有。本发明的装置可用于穿刺角质层以改进样剂的送递和采样，并且可用来通过连接介质65与皮肤大面积接触(图1)。
本发明的连接介质65已预先装置在药物送递或采样装置的接触皮肤侧48上。在一个实施方案中，连接介质65是样剂的导管，它连接着作为容纳或收集样剂的储集层26与皮肤，这样使样剂不受任何阻碍地通过它来传输。连接介质可以不含样剂，也可以已预先装入样剂。在图1的实施方案中，将储集层26绘成与连接介质65相分离的形式。然而应该理解，在一些实施方案中，在这一装置的使用之前，会有样剂转移到连接介质中，这样储集层和连接介质不再是分立的，例如，储集层的基质和连接介质可采用同样材料。此外，有可能并没有单独的储集层，因为连接介质65有可能用作已采集样剂或待送递样剂的储集层。换句话说，连接介质可以用于贮存将被送递的样剂或已采集的样剂。
连接介质65或者是加工制品并保存在干燥处，其在使用时可以再水化处理，它也可以水化物的形式包装。在一个优选的实施方案中，连接介质是一种药学许可等级的含有最少量可提取或可降解产物的可传导离子的水凝胶，该水凝胶在功能状态时能吸收或含有20％-90％的水，优选30％-70％的水。连接介质优选地是这样一种水凝胶，其至少已轻微交联以防止聚合物片段穿透皮肤，并且具有粘合或胶粘性质。
连接介质65可以是如上述讨论的多种材料的任何一种，还可以是例如一种至少有一些能够形成离子的侧基的有机聚合物，一种有极性的天然物质，一种半合成的材料，一种纤维素衍生物，一种藻酸盐衍生物，一种淀粉衍生物，一种葡聚糖，一种多糖，一种水凝胶聚合物，其骨架选自下述成员：水凝胶化的线性聚烯烃、聚碳酸酯、聚酯、聚醚、聚氨基甲酸乙酯和聚环氧化物骨架，其中具有选自下述成员的骨架取代基：(烷基，芳基，芳烷基)醇，酰胺，酮，氮杂环，或酯侧基以及其任何组合。连接介质可以以各种形式存在，例如凝胶，固体，水凝胶，粉末，液体，粘滞流体，棉纱网或其它吸收性纤维，并且天然与合成的垫和海绵均可使用。列于美国专利No.5385543的任何合适材料均可以用于本发明。授权给Phipps等的美国专利No.5423739阐述了可用作连接介质的离子电渗疗法材料和物质。
装置2包括由元件或平板6的一个表面向下伸出的多个突出物4，所述元件或平板6至少在其部分表面48上具有连接介质65(图1)(见图2，图中将装置2倒置以显示突出物，为了清晰起见，除去了其中的连接介质)。突出物4可以是刀片(图1和2)，针(未示出)，或可用于穿刺皮肤或体表的任何一种器具。当向该装置施压以增加物质的透过体表的给药或采样时，突出物4将刺入表皮的角质层。用于此处的术语“体表”一般指的是动物或人类的皮肤、粘膜和指甲，以及植物的外表面。突出物4透过连接介质65伸出而穿刺体表以产生由系统到身体的顺畅的样剂输送，或者与此反向的传导。元件6成型后在刀片4之间具有开口8，这样可以促进样剂流出或流入样剂贮备或收集槽26。在一个实施方案中，开口8对应于刀片4在被弯曲到一个基本上垂直于元件6平面的位置之前而在元件上所占据的部分。每一装置的开口数和每一装置的刀片数互不相关。此外，该装置可以仅有一个周围分布了多块刀片的大开口。通过样剂速率控制材料，例如置于储集层26和元件6之间的一张流量控制膜(未示出)，可以受控的释放或采集速率施用贮于储集层26中的样剂或将样剂收集在其中。
突出物或刀片4一般是由单块材料制成，并足够锐利和足够长以至少穿刺皮肤的角质层。在一个实施方案中，刀片4和元件6基本上是不透性的，或者不能使样剂渗过。每一刀片的宽度可以是一定范围内的任意宽度。刀片4可以具有斜(即角形)前缘64(图2)以进一步减少将刀片按入皮肤组织所需要的插入力。每一刀片的前缘可以是同样角度，也可以是适合穿刺皮肤的不同角度。或者，每一刀片的前缘形状可以是弓形的(即曲线形)，例如，可以是凸形的或凹形的。
本发明的装置2改进了该装置对于皮肤的附着情况，这样，在体表发生移动时仍能保持透过体表的连续样剂传导通路。在图2所示的实施方案中，至少在一块刀片4上存在形状为倒刺50的突出物，这有助于将装置2和与其结合使用的任何相应装置或结构锚定于皮肤上。倒刺50可以存在于从一块刀片至全部刀片的任意数目刀片上。倒刺50是任意选择的，也可以采用其它能维持装置与皮肤相接触的方法。本发明可以使用多种形状的刀片，例如可参考1996年6月18日提交的美国临时申请60/019990，其中公开的任何形状均可与本发明一起使用。
本发明的任何一种刀片阵列装置2的图样均可以用光刻法生产出来。通过光刻法蚀刻一块薄金属元件6，如不锈钢或钛元件获得含有刀片样结构的图样。一般来说，将一薄层干的或湿的抗蚀剂涂在厚度通常为约7-100微米，优选约25-50微米的元件6上。使用具有所期望图样的光刻掩模，对抗蚀剂进行接触曝光，随后显影。这些操作与生产印刷电路板的操作很大程度上相同。然后采用酸溶液对元件6进行蚀刻。在透过元件蚀刻得到图样后，将元件6置于一个具有与元件中开口8相对应的多开口的模具上面。先将一个具有与元件6中开口8和模具中开口相对应的多突出物的冲头置于该元件和模具之上。起初，刀片4与元件6的其余部分处在一个平面上。然后，将冲头上的突出物压入到开口中，这样，将刀片向下弯曲使其基本上垂直于元件6的平面。当将装置2用于体表时，加工后的结构为刀片4提供了邻接开口8以便于物质通过。图中示出了长方形开口8，但是本发明包括了任何形状开口的使用，包括但并不限于方形、三角形、圆形和椭圆形。
在蚀刻法的一个实施方案中，将一种干的抗蚀剂(例如由位于加利福尼亚Tustin的Dynachem生产的“DynachemFL”)涂在元件6的一面或两面，厚度为12.5微米，并以标准方式曝光。然后采用一种合适的喷雾腐蚀器(例如由位于加利福尼亚Anaheim的Western Tech.Assoc.生产的“Dynamil VRP10/NM”)，在华氏温度125度，将盐酸和氯化铁的混合物持续喷涂到抗蚀剂和元件6上2分钟。使用标准的腐蚀剥离剂清除抗蚀剂。
在蚀刻法的另一种实施方案，在华氏温度大约70度下，将一种湿抗蚀剂(“Shipley111S”，由位于麻省Marlborough的Shipley公司生产)涂到元件6的一侧或两侧，其厚度为7.5微米，并以标准方式曝光。然后在华氏120度将合适的腐蚀剂(如氯化铁)喷涂到抗蚀剂和元件上。采用标准腐蚀剥离剂来清除抗蚀剂。
一般来说，打孔后，刀片4与元件6的表面48之间的角度约为90度，但是它们可以从垂直位置向前或向后处理成任意角度以有利于穿刺和附着在角质层上。此外，其它锚固元件如倒钩，开口等也可以与成角度的刀片一起用于进一步增强装置的锚固作用。
元件6和刀片4可以是由具有足够强度和可加工成刀片的材料制成，例如玻璃，陶瓷，刚性的聚合物，金属和金属合金。金属和金属合金的实例包括但并不限于不锈钢，铁，钢，锡，锌，铜，银，铂，铝，锗，镍，锆，钛和含镍、钼或铬的钛合金。每一元件和刀片上可以有一银、金、铂、铱、钛、铑等电镀的、或蒸发的、或溅射的生物相容性金属薄层，以提供惰性、生物相容性，并在贮存时保持刀缘锐利。玻璃的一个实例包括一种闷光玻璃，如在纽约Corning的Corning公司生产的“Photoceram”。聚合物的实例包括但并不限于聚苯乙烯，聚异丁烯酸甲酯，聚丙烯，“Bakelite”，醋酸纤维素，乙基纤维素，苯乙烯/丙烯腈共聚物，苯乙烯/丁二烯共聚物，丙烯腈/丁二烯/苯乙烯(ABS)共聚物，聚氯乙烯，丙烯酸聚合物包括聚丙烯酸酯和聚异丁烯酸酯凝胶。
装置2的任意实施方案中的刀片4和开口8的数目均可随所需流速、要采集或送递的样剂，所用的送递或采样装置(即电传输，被动，渗透，压力驱动等)，以及对于本领域普通技术人员显而易见的其它因素而变化。总体说来，每单位面积刀片数目(即刀片密度)越大，透过皮肤的通道的数目就越多，这样样剂通过皮肤的流量就越均匀。反之，每单位面积的刀片数目越小，皮肤上的通道数目就越少，这样通过皮肤的样剂流量就越集中。皮肤通道中样剂浓度越高，通常皮肤反应(即刺激)的发生率和严重性就越高。因此较高的刀片密度能降低皮肤反应的发生率和严重程度。
本发明的一个实施方案依据了穿过体表的电流或“电传输”的应用。本领域工作人员应当理解，由于本发明并不限于这一方面的任一种，本发明可与各种电传输系统一起应用。电传输系统的例子可以参考美国专利：授予Theeuwes等的No.5147296，授予Theeuwes等的No.5080646，授予Theeuwes等的No.5169382，授予Phipps等的No.5423739，授予Haak等的No.5385543，授予Gyory等的No.5310404，授予Gyory等的No.5169383等，上述专利中公开的任何电传输系统均可用于本发明。
图3-7描绘了可用于本发明的有代表性的电传输送递装置10。装置10包括上外壳16，电路板组件18，下外壳20，阳电极22，阴电极24，阳极池26，阴极池28和与皮肤相容的粘附剂30。上外壳16有侧翼15，其有助于将装置10固定在患者皮肤上。印刷电路板组件18包括一个耦合了分立元件40和电池32的集成电路19。穿过开口13a和13b的支柱(图3未示出)将电路板组件18固定在外壳16上，加热/融化所述支柱的末端以便将电路板组件18热固定在外壳16上。下外壳20是通过粘附层30固定在上外壳16上的，粘附层30的上表面34粘附于包括翼片15底表面的上外壳16和下外壳20上。电路板组件18下侧(部分)示出的是钮扣电池32。根据需要，也可以用其它类型电池来驱动装置10。
装置10一般包括电池32，电路19、40，电极22、24，样剂储集层26、28，皮肤穿刺装置2，所有这些全部集中在一个独立装置内。电极22、24和储集层26、28由下外壳20支持。阳极22优选地由金属(例如银)组成，阴极24优选地由金属卤化物(例如氯化银)组成。电路板组件18的输出(图3中未示出)经由导电性的粘性窄片42、42’，通过下外壳20上凹陷处25、25’的开口23、23’与电极24、22实现电连接。这样，电极22和24与样剂储集层26和28的上侧44’、44发生直接机械性和电接触。样剂储集层28的底侧46，通过粘附层30上的开口29与患者皮肤相接触。样剂储集层26的底侧46通过皮肤穿刺装置2上的多个开口与连接介质接触。储集层26中的样剂通常是粘稠凝胶，该凝胶充满了开口8，由此使样剂储集层与连接介质65接触，如图1所示。如上所述，由于扩散或由于储集层与连接介质是同一材料，通常样剂一开始就存在于储集层和连接介质中。储集层26和28优选由聚合物凝胶材料组成。液体样剂溶液或悬浮液存在于储集层26和28中至少其一内。
借助于粘附层30(其具有上部粘附侧34和接触身体的粘附侧36)和任选地本文所述任一实施方案中的装置2上的锚固元件，将装置10附着在患者的体表(例如皮肤)上。进一步可供选择的是，连接介质65可以是粘性的或胶结性的以辅助维持与皮肤的接触。除了装置2和阴极部位外，粘附侧36覆盖了装置10的整个底面。粘附面36具有一定的粘附性质，使得正常使用者活动时装置10仍附着在身体上的正确部位，而在预定的携带周期(例如24小时)之后能够适当地取下来。上部粘附侧34附着在下外壳20上，使得电极和样剂储集层保持在外壳上的凹陷处25,25’内，也使装置2固定在下外壳20内，下外壳20固着在上外壳16上。
在样剂送递装置的一个实施方案中，装置10上有一块释放衬板(未示出)，以便在不使用装置时维持装置的整体性。使用时，将装置装于皮肤上之前先将释放衬板从装置上抽出来。装置10还有一个开关按钮12，按下时可启动装置10，它由发光二极管14点亮，使用户一目了然。药物在预定的送递间期内通过电传输而透过患者的皮肤(例如手臂)进行送递。
可用于电传输系统的中性或不带电荷水凝胶的实例是通过加热或冷却结晶工艺交联的聚乙烯醇或者与carbopol或聚丙烯酸交联的polyox混合物。连接介质可以是带电的，如带固定的电荷和可移动的相反电荷的离子交换树脂。优选的实施方案是带有与样剂离子电性相反的固定电荷的树脂。一种离子性带电的或离子交换树脂的实例是消胆胺(cholestyramine)。
在本发明的另一个实施方案中，被动经皮送递或采样装置与事先放置在装置底(即面对皮肤的)表面的连接介质65一起使用。本领域工作人员应当理解，本发明可以与多种被动经皮系统一起使用，因为本发明并不限于这方面，被动送递系统的实例可以参考但并不限于美国专利：授予Campbell等的No.4379454，授予Gale等的No.4588580，授予Campbell等的No.4832953，授予Gale等的No.4698062，授予Campbell等的No.4867982，授予Hunt等的No.5268209，上述专利中公开的任何一种系统均可以和本发明一起使用。图8和图9中描述了被动经皮送递装置的两个示例。
在图8中，被动经皮送递装置88包括一个含有待经皮送递的治疗样剂(如药物)的储集层90。储集层90优选以一种包含分散于其中的样剂的基质形式存在。储集层90夹在样剂透不过的背衬层92和可供选择的流速控制膜94之间。在图8中，储集层90是由一种粘度大至足以维持其形状的材料制成的，例如一种聚合物。如果储集层90采用粘度较低的材料如含水凝胶制成，则背衬层92和流速控制膜94需沿周边密封在一起以防泄漏。位于膜94下面的是在其面对皮肤的表面具有连接介质65的皮肤穿刺装置2，该连接介质65穿过装置2的开口(未示出)伸出而与膜94接触。装置88通过装置2周边的接触粘附层96和任选地通过前述任一实施方案中的锚固元件而附着于体表。在多数情况下，连接介质65起初都含有样剂。通常在粘附层96的暴露表面装有一块可剥离的释放衬板(未示出)，其在将装置10放至体表前被取走。
或者，如放大的图9所示，经皮治疗装置98可借助于弹性的粘性覆盖层100而附着于体表。装置98包括一个含样剂的储集层90，该储集层优选是包含分散于其中的样剂的一种基质形式。连接介质65穿过开口8与储集层90接触。另一方案是，储集层90中的基质可以一开始就通过开口8与连接介质65接触，或储集层与连接介质可以为一体。临近储集层90的一个表面有一层不渗透的背衬层。粘性覆盖层100使装置保持在体表上。粘性覆盖层100可以与装置98的其它元件组合成一体，也可以分体存在。对于某些配方，粘性覆盖层100可以优选图8所示的接触粘附层96。例如在样剂储集层包含有一种会负面影响接触粘附层96的粘性特性的材料(例如一种油性表面活性剂)时确是如此。不渗透性背衬层102优选比储集层90稍微大一些，这样可以防止储集层90中的样剂与覆盖层100的粘附剂反面相互作用。可供选择的是，可以在储集层90的体表侧设计类似于图8中的膜94的一层流速控制膜(图9未示出)。通常装置98也配备一种可剥离的释放衬板(未示出)，该衬板在将装置98置于体表前被取掉。
储集层90的成份可以是水性的或非水性的。该成份设计成可以按所需流量送递样剂。通常水性成份包含水和1％-60％(重量百分比)作为凝胶剂的亲水性聚合物，如羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基异丁烯酸和用于软接触镜的聚合物。典型的不含水成份包括硅氧烷流体，硅氧烷橡胶，烃聚合物，聚异丁烯，橡胶或矿物油。基于矿物油的凝胶通常也含有1％-2％(重量百分比)的凝胶剂如胶态二氧化硅。
其内含有样剂的储集层的基质应与所送递的样剂相容，因此可吸收抑制剂(如果有的话)和任何载体。当采用水性系统时，储集层的基质最好采用亲水性聚合物(例如水凝胶)。当采用非水性体系时，储集层的基质最好由疏水性聚合物组成。在经皮药物送递的技术中合适的聚合物基质已为人所知。
当期望获得恒定的样剂送递速率时，样剂在基质或载体中以过饱和的浓度存在，其过剩量应是所期望的系统药物送递期长度的函数。然而，只要以足以降低或消除样剂对皮肤的刺激的用量和时间期间将样剂和摄取抑制剂(如果有的话)连续并广泛地施用于相同体表位点，那么样剂水平也可以低于饱和水平而不背离本发明。
除样剂之外，连接介质也可含有染料，色素，惰性充填剂，渗透增强剂，赋形剂、粘合剂，中性聚合物，表面活性剂，试剂，缓冲剂，增塑剂和本领域中已知的药品或经皮装置的其它常规成分。
通常存在于储集层中的样剂的量和储集层的大小不受限制，但应等于或大于在释放形式时能有效产生所期望的局部和/或全身性生理和/或药理效果的样剂量。
样剂被送递的优选形式一般确定了所用的送递系统的类型，反之亦然。也就是说，选择通过扩散送递样剂的“被动”系统或通过电传输送递样剂的电动系统大多是由样剂形式来决定的。例如，就被动送递系统而言，人们普遍承认，当样剂扩散穿过角质层时，样剂最好以其自由碱或酸的形式送递，而不是以水溶性盐的形式送递。另一方面，就电传输送递装置而言，人们已意识到，样剂通常应可溶于水中。人们普遍相信，通过完整皮肤进行的被动的和电传输的经皮样剂送递的通道是不同的，被动送递通过皮肤的脂肪区(即疏水区)进行，而电传输送递通过亲水性通道或与发囊、汗腺等有关的孔进行。对于刺穿皮肤的情况，估计可产生通过所造水性通道的显著被动流量。用于刺穿皮肤情况下的被动送递的样剂通常是亲水的(例如水溶性的盐形式)，电传输送递的样剂的优选形式也是亲水的(例如水溶性盐形式)。对于被动送递，可以采用离子化样剂(如水溶性的)和非离子化样剂(如亲水的)的混合物。
对于通过溶剂产生的连接流来送递样剂的渗透和压力驱动系统，样剂最好在载体溶剂中有足够的溶解度。本领域中的许多工作人员应当理解，本发明可和各种各样的渗透和压力驱动系统共同使用，因为本发明并不限于这方面的特殊装置。渗透和压力驱动装置的实例可参考美国专利：授予Eckenhoff的专利No.4340480，授予Theeuwes等的No.4655766，授予Eckenhoff的No.4753651，授予Gross等的No.5279544，授予Theeuwes的No.4655766，授予Gross等的No.5242406，授予Eckenhoff的No.4753651，上述任一种均可和本发明一起使用。
关于样剂送递，本发明在通常透过体表和膜(包括皮肤)进行送递的广泛的药物范围内具有实用性。总的说来，这包括所有主要治疗领域内的药物，包括但并不限于抗感染药物如抗生素和抗病毒剂，镇痛剂包括芬太尼，舒芬太尼，丁丙诺啡和镇痛剂混合物，麻醉药，减食欲剂，抗关节炎药，止喘药如特布他林，抗惊厥剂，抗抑郁剂，抗糖尿病药，止泻药，抗组胺药，消炎药，抗偏头痛制剂，抗运动病制剂如东莨菪碱和奥丹西隆，防晕药，抗肿瘤药，抗帕金森病药，止痒剂，精神抑制药，退热药，镇痉剂，包括胃肠和尿道抗胆碱能药，拟交感神经药，黄嘌呤衍生物，心血管制剂，包括钙通道阻滞剂如硝苯吡啶，β阻滞剂，β拮抗剂如多巴胺和利妥特灵，抗心率不齐药(antiarrythmics)，抗高血压药如阿替洛尔(atenolol),ACE抑制剂如呋喃硝胺，利尿剂，长效硝酸甘油，包括常规、冠脉、周围和脑型硝酸甘油，中枢神经系统刺激剂，咳嗽和感冒制剂，减充血剂，诊断剂，激素如甲状旁腺素，双磷酸盐(bisphosphoriate)，安眠药，免疫抑制剂，肌肉松弛药，抗副交感神经药，拟副交感神经药，前列腺素，精神刺激剂，镇静剂和安定药。
本发明也可用于天然存在的、化学合成的、或重组产生的蛋白质、肽及其片段的经皮送递。本发明还可以用于核苷酸药物(包括寡核苷酸药物、多核苷酸药物和基因)的送递。这些物质的分子量通常为至少约300道尔顿，更通常是至少约300-40000道尔顿。在此大小范围内的肽和蛋白质的具体实例包括但不限于LHRH,LHRH类似物如醋酸性瑞林，布舍瑞林(buserelin)，促性激素释放因子，那法瑞林(napharelin)和亮丙瑞林(leuprolide),GHRH,GHRF，胰岛素，促胰岛素(insultropin)，降钙素，生长抑素八肽，内啡肽，TRH,NT-36(化学名称：N-[[(S)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)，liprecin，垂体激素(例如HGH,HMG，醋酸去氨加压素等)，滤泡类黄体素，ANF，生长因子如生长因子释放因子(GFRF),MSH,GH，生长抑素，缓激肽，生长激素，血小板衍生的生长因子，天冬酰胺酶，硫酸博来霉素，木瓜凝乳蛋白酶，缩胆囊素，绒毛膜促性腺激素，促肾上腺皮质激素(ACTH)，红细胞生成素，前列环素(血小板聚集抑制剂)，胰高血糖素，HCG，水蛭素，透明质酸酶，干扰素，白细胞介素，促生育素(尿促卵泡激素(FSH)和LH)，催产素，链激酶，组织纤溶酶原激活物，尿激酶，血管升压素，去氨加压素，ACTH类似物，ANP,ANP清除抑制剂，血管紧张素Ⅱ拮抗剂，制尿激素激动剂，缓激肽拮抗剂，ceredase,CSI’s，降钙素基因相关肽(CGRP)，脑啡肽，FAB片段，IgE肽抑制剂，IGF-1，神经营养因子，集落刺激因子，甲状旁腺激素和激动剂，甲状旁腺激素抑制剂，前列腺素拮抗剂，pentigetide，蛋白质C，蛋白质S，肾素抑制剂，胸腺素α-1，溶栓剂，TNF，疫苗，血管升压素拮抗剂类似物，α-1抗胰蛋白酶(重组体)和TGF-β。
如上所述，本发明装置2可以与采样装置一起使用，所述采样装置包括但不限于反向电传输(即离子电渗疗法和/或电渗法)，渗透和被动扩散。图10描绘了与前面就带有连接介质65的装置2述及的任何实施方案结合的渗透采样装置104。渗透采样装置可用于通过体表采集各种各样的样剂，所述样剂包括但不限于葡萄糖、电解质、酒精和违禁物质(例如滥用的毒品)。渗透采样装置104通过一弹性的粘性覆盖层100附着于体表。装置104由一盐层106组成，通过半透膜95将其与储存采集到的样剂的层94分开。层94是一种吸附剂，其特征在于通过体表采集的流体可以通过这一层(例如水凝胶)但保留要采集的样剂。其上带有连接介质65的装置2与层94接触，这样装置2的突出物可穿刺体表，并且连接介质65与体表进行良好的接触。盐层106通过渗透透过连接介质65和层94从体内吸取流体。由体内吸取的流体含有要采集的样剂。当含有样剂的流体穿过层94时，样剂停留在层94上，流体为盐层106所吸收。优选地，盐层可自由膨胀或被包装在半透膜95中以便能保留其中的流体。采集到的样剂可以原位直接测试或由层94中取出并用常规方法采样。
另一种方法是，盐层106，层94和半透膜95可以组合成一吸收性水凝胶层以储存吸收的流体和采集的样剂。此外，这一层可配置成连接介质65，这样可以大大简化装置。
如下的实施例仅用于描述本发明，根据本发明的公开内容、附图和所附权利要求，这一实施例和其等价实施例对于本领域熟练技术人员是十分明显的，因此本实施例不应理解为限制本发明范围。
实施例1
通过在样品十肽药物的电传输送递过程中对无毛豚鼠的皮肤阻力和药物流量的影响来评估本发明效果。装置的说明如下。装置由具有多个长方形开口的元件组成，每一开口有二块刀片，这两块刀片在开口的0.25mm2空白区的两端。开口成对排列，每一对开口与前一对开口成90度。所有刀片长度均为大约500微米。每平方厘米有256块空白区和512个刀片。采用的是电传输系统，其施加的恒定电流为0.1mA/cm2。该系统由包含浸透了Dulbelco’s磷酸缓冲盐溶液的凝胶的阴极反向储集层和包括含有缓冲至pH7.5的十肽水溶液的羟乙基纤维素凝胶的供体阳极储集层组成。将电传输系统置于轻度麻醉的无毛豚鼠的皮肤上。通过测定此肽的泌尿分泌来评估十肽流量。与普通的电传输装置相比，本发明的使用导致在传输过程中十肽流量增加。
本领域中的普通技术人们会理解，本发明可以以其它特定形式实施而不背离其精神或基本特点。因此这里公开的实施方案在所有方面均应理解为示例性而非限制性的。本发明的范围由所附的权利要求指出而非前面的说明书，并且在其等效物的范围和意义之内的所有变化均包括在本发明内容中。

Claims (25)

1．一种通过体表导入或抽取样剂的装置，其包含：
一个元件，所述元件具有从其体表接触侧伸出的多个突出物；和
在该元件体表接触侧的至少一部分上的连接介质，所述连接介质能够在其内储存样剂或透过其输送样剂。
2．权利要求1的装置，其中所述元件有开口透过其自身。
3．权利要求2的装置，其中所述连接介质横跨开口。
4．权利要求2的装置，其中所述连接介质透过开口。
5．权利要求2的装置，其中所述连接介质在开口中。
6．权利要求1的装置，其中所述连接介质厚度约为10微米至约100微米。
7．权利要求1的装置，其中所述连接介质约为50微米厚。
8．权利要求1的装置，其中所述连接介质包含水凝胶。
9．权利要求1的装置，其中所述连接介质中事先置入了待透过体表送递的样剂。
10．权利要求1的装置，其中所述连接介质选自由凝胶、固体或粉末组成之组。
11．权利要求1的装置，其中所述连接介质还包含一种基质材料。
12．权利要求1的装置，其中所述突出物包含刀片。
13．权利要求12的装置，其中所述多块刀片的至少一块包含将该装置锚固在体表的设备。
14．权利要求1的装置，其还包含与元件的另一侧相连的一种样剂送递装置，该样剂送递装置选自由电传输装置、被动装置、渗透装置和压力驱动装置组成的组。
15．权利要求14的装置，其中所述样剂选自由基因、多肽和蛋白质组成的组。
16．权利要求1的装置，其还包含与元件的另一侧相连的采样装置，该采样装置选自由反向电传输装置、被动装置和渗透装置组成的组。
17．权利要求16的装置，其中采集的样剂选自由体内电解质、违禁药物和葡萄糖组成的组。
18．一种通过体表导入或抽取样剂的装置，该装置包含：
由第一侧伸出的多个突出物和突出物之间穿过该装置的开口；和
事先置于所述开口中的能够在其中储存样剂或透过其输送样剂的连接介质。
19．权利要求18的装置，其中所述连接介质已事先置于所述第一侧的至少一部分上。
20．权利要求18的装置，其中所述样剂选自由基因、多肽和蛋白质组成的组。
21．权利要求18的装置，其中所述连接介质包含水凝胶。
22．权利要求18的装置，其中所述连接介质与待透过体表送递的样剂一起事先置入。
23．一种通过体表导入或抽取样剂的方法，包括下列步骤：以多块突出物穿刺体表，所述突出物从具有能够在其中存储样剂或透过元件第一侧至少一部分而送递样剂的连接介质的元件第一侧伸出；使连接介质接触体表；和透过体表输送样剂。
24．权利要求23的方法，其中所述输送步骤包括：通过选自由电传输、被动送递、渗透和压力组成的组的方法施用样剂。
25．权利要求23的方法，其中所述输送步骤包括：通过选自由反向电传输、被动采样和渗透组成的组的方法采集样剂。
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