CN1233191A - 带有水合剂的亲水涂层 - Google Patents
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Abstract
根据本发明,可以将水合剂以超细方式均匀分散地导入到有机涂覆液体中,它不会由于沉降而发生改变。在优选的实施方案中,该涂层溶液含有溶解在一种合适的有机溶剂混合物中的盐。在另一种实施方案中,该水合剂是分散于聚合物溶液中的超细颗粒形式。该分散液可以通过将水合剂溶液的液流以可控方式加入到有机聚合物溶液中而获得,也可以通过在溶液中进行酸碱中和而在聚合物溶液中形成盐颗粒。该涂层溶液可以稳定地保存。当涂覆到医疗装置上时,该涂覆液体形成具有所需的性能特征的均匀涂层。本发明的涂层与基体粘接但不与其接触的润湿组织粘连。本发明的涂层在将该装置插入体内以后提供长久的润滑性。
Description
本发明涉及具有较低细胞(cellular)粘连性的润滑亲水涂层、其制备方法以及用来制备该涂层的涂覆液体。该涂层在潮湿的条件下提供了一种降低摩擦的表面并且包括盐或其它可以降低与组织粘连的水合剂。
当浸入水中时,用于医疗装置的润滑亲水涂层会变得顺滑,因而可以很容易将它们插入体内。美国专利5331027描述了具有疏水成分、亲水成分和其它物质如增塑剂和稳定剂的涂层。但是,当将润湿的亲水表面与含盐的组织和介质,如血液容器、消化系统或尿道接触时,该涂层会发干并且不太润滑,易与组织粘连,因而会造成疼痛,其取出较困难并且会造成外伤。
美国专利4906237描述了通过涂覆基体而将克分子渗透压浓度增高化合物加入到位于该基体上的亲水涂层中,而后将该亲水表面浸入克分渗透压浓度增高试剂的水溶液中并且将水蒸发掉。据说这些克分渗透压浓度增高化合物可以降低水由涂层中的损失。这种方法的缺点在于它需要较长的时间来涂覆并干燥该盐成分并且需要另外的涂覆步骤,这样会造成涂覆缺陷。此外,克分渗透压浓度增高由水溶液中析出或结晶不能在水蒸发过程中得到控制。由于克分渗透压浓度增高试剂将水保留在亲水涂层中,因而难以将水完全同涂层中除去,即使采用较长的干燥过程,并且涂覆后的制品表面呈粘性并且难以处理。在长时间的干燥过程中,饱和的克分渗透压浓度增高试剂溶液形成粗糙的表面,这会导致在插入或取出过程中产生磨损和创伤。
WO94/16747是PCT/DK94/0035的出版物,它描述了在亲水涂层中含有浓度为5-6%重量的脲。更高的百分比据说会在导入过程中形成刺痛。
US5416131描述了将破碎的盐晶体或其它克分渗透压浓度增高试剂作为悬浮液而导入以有机溶剂为基础的涂覆溶液中,以用于亲水涂层。这种方法的缺点在于需要在破碎或研磨过程中将盐成分磨碎,并且不能将颗粒尺寸控制在狭窄的范围内。盐颗粒的尺寸最大达50微米。更大的颗粒会沉降在涂层混合物的底部,这样会使它难以获得均匀的涂覆分散液,并且也不会获得均匀的涂层。这种不均匀的、破碎的颗粒和不均匀的分散液导致了粗糙的涂覆表面。
US5525348描述了将一种药物试剂导入纤维素酯涂层中。该药物试剂包括肝素-季铵化合物、抗生素以及其它可溶于有机溶剂中的化合物。这些药物化合物在生理溶液中能够抵抗从涂层中除去。该专利中的药物试剂提供了药物效果,但是当插入生理组织中时没有提供更高的润滑性。
Creasy在US4642267中描述了聚氨酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物以及由其制得的涂层。其中一种是由含有氯代己定(chlorohexidine)乙酸酯的溶液制得的。Creasy没有提出采用高浓度的盐,从而充分降低在较长的接触过程中该涂层与组织的粘连,并且没有说明涂覆液体、涂覆方法以及具有这些性能的涂层制品。
本发明属于用于医疗装置的亲水润滑涂层的发达和成熟的领域。本发明是在以前提供均匀保水润滑涂层努力失败方面取得了成功。本发明由于在润滑涂层中采用较粗的盐晶体而消除了以前所没有认识到的问题。本发明的方法和组合物在将水合剂溶解于亲水聚合物的有机涂层溶液方法或者提供超细分散的水合剂方面与现有技术存在不同。这些改进以前不为人们知道或者被人们提出。本发明的涂覆方法省去了现有技术中所用的部分-额外的涂覆步骤,或者在制备涂覆溶液之前通过研磨制备盐颗粒,其不会损失性能。
根据本发明,可以将水合剂均匀分散在涂覆液体,优选地是一种有机溶剂混合物中,该混合物含有溶解于合适的溶剂/聚合物混合物中的水合剂、或者以尺寸小于约10微米的分散于溶剂/聚合物混合物中的超细颗粒形式的水合剂。本发明的分散液优选地可以通过将水合剂溶液的液流以可控方式加入到溶剂/聚合物混合物中而获得,也可以通过在溶剂/聚合物混合物中进行酸碱中和而在溶剂/聚合物混合物中形成水合剂颗粒。水合剂可以无需破碎和研磨而加入到涂覆液体中,破碎和研磨既费力且对设备有腐蚀,产生不规则尺寸和形状并且会将杂质导入涂覆溶液中。不采用水,或者仅仅采用少量的水来溶解水合剂,这就保证了可以大大缩短生产工艺所需的时间,其原因在于有机溶剂很容易从涂层中蒸发。
水合剂可以与亲水涂覆液体一起涂覆,而不用增加涂覆步骤。还可以将其加入到涂覆到基体上的疏水基涂层中。
当涂覆到医疗装置上时,该涂覆溶液产生具有合适性能特征的均匀涂层。本发明的涂覆表面比现有技术的光滑,这是因为水合剂是均匀大小的超细颗粒或溶液,并且本发明特别与聚合物涂层相匹配。这种光滑性可以保证在插入或取出这些涂层时将创伤降低到生理可以接受的水平。本发明的涂层与基体粘连但是不会与它们接触的润湿的身体组织粘连,如与尿道或血管壁粘连。本发明的涂层提供了在将装置插入生理介质中以后可以保持常久润滑的内用装置。
本发明的涂覆组合物包括亲水聚合物、疏水聚合物和数量超过5%的水合剂,这些水合剂选自溶解的水合剂和颗粒尺寸小于约10微米的水合剂超细分散液,该涂层组合物可以作为一种均匀涂层而与基体粘连,该涂层在润湿时会变得水合并润滑,并且在长时间与组织接触以后与生理组织的粘连可以达到生理上可以接受的低粘合性。这种较长的时间可以由监测涂覆装置使用的人,如医生、病人或兽医来预选确定。举例来说,该时间可以是尿导管植入、血管成型或其它过程所用的时间。典型的插入时间为数分钟,但也可以长达1小时,1天或更长。
该亲水聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚、多糖、亲水聚氨酯、聚羟基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、黄原胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素;或具有极性附属基团的乙烯基化合物的均聚物或共聚物,N-乙烯基内酰胺,如N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基丁内酰胺、N-乙烯基己内酰胺、具有亲水酯化基团的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、羟基丙烯酸酯和丙烯酸及其组合。
亲水聚合物可以是纤维素酯或醚、乙基纤维素、羟乙基纤维素、硝酸纤维素、乙酸纤维素、纤维素盐、乙酸丙酸纤维素、聚亚胺酯、聚丙烯酸酯、天然或合成弹性体、可溶于有机溶剂中的橡胶、乙缩醛、尼龙、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸树脂、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯化合物的均聚物和共聚物,聚氯乙烯、聚氯乙烯乙酸酯及其组合。
该水合剂可以是无机盐或有机盐,如氯化钠、氯化钙、氯化钾、碘化钾、硝酸钾、胺、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸铵、苯甲酸钠及其组合。优选地,该水合剂是一种无机盐,亲水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮并且疏水聚合物选自纤维素酯和聚氨酯。
该涂层组合物可以形成至少涂覆在部分基体上的涂层,或者还可以在基体上形成外层和内层,外层含有亲水聚合物和数量超过约5%的水合剂组成,该水合剂选自溶解的水合剂和颗粒尺寸小于约10米的超细水合剂分散液,而内层含有疏水聚合物。
本发明优选的涂层组合物含有浓度为约10-30%的水合剂、浓度为约25-95%的亲水聚合物和浓度为约0-75%的疏水聚合物。优选地该水合剂的浓度为约15-25%,亲水聚合物的浓度为约50-85%。
在两层涂层中,外层优选地还包括浓度为最高约70%,优选地为约0-5%疏水聚合物,并且内层还包括浓度最高达80%的亲水聚合物。该水合剂的浓度约为20%,亲水聚合物的浓度约为75-85%。
本发明的涂覆液体包括在单相用来溶解或分散水合剂的溶剂液体中的涂层组合物,该溶剂液体由有机溶剂和数量不超过约25%体积的水组成,其中亲水聚合物溶解在溶剂中并且水合剂以溶解在溶剂液体中的水合剂和作为颗粒尺寸小于约10微米的超细分散液溶解在溶剂液体中的水合剂形式。优选地亲水聚合物的浓度约为5%-10%重量/体积,疏水聚合物的浓度低于约0.1%,水的浓度低于约10%,水合剂的浓度约为0.1-2.5%。最优选的是,有机溶剂含有溶解水合剂的极性溶剂。
该有机溶剂优选地选自酮、酯、甲苯、内酯、二甲基甲酰胺、卤代溶剂、四氢呋喃、二噁烷、胺、乙二醇丁醚、乙酸烷酯、乙腈、丁内酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲乙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇及其混合物。最优选地,该亲水聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮,水合剂是一种无机盐,并且溶剂混合物包括约11-20%丁内酯、约50-80%脂肪醇、约18-30%丙酮、最高约25%乙二醇或丙二醇、最高约20%N-甲基吡咯烷酮、最高约20%二甲基亚砜、最高约15%甘油以及最高约15%水。
本发明涉及一种涂层盒(kit),它包括至少一种含有单相适宜溶解或分散水合剂的溶剂液体的涂覆液体,所说的溶剂液体含有有机溶剂和数量最高达约25%/体积的水,其中亲水聚合物溶解在该溶剂中并且水合剂是溶解在溶剂液体中的水合剂或作为颗粒尺寸小于约10微米的超细分散液分散在溶剂液体中的水合剂形式。该涂层盒可以具有最高达10%的水浓度。用于多层涂覆时,该盒还可以包括第二种用作基底涂层的涂覆液体,该液体含有溶解在有机溶剂中的疏水聚合物。
本发明的涂覆基体的方法包括:
提供一种聚合物溶液,该溶液含有适宜溶解或分散水合剂的单相有机溶剂混合物和溶解在该溶剂中的亲水聚合物;
向该有机溶剂中加入数量约0.3-5%重量/体积的水合剂,从而产生一种涂覆液体,该水合剂选自水合剂溶液和颗粒尺寸小于约10微米的超细水合剂分散液;
将该涂覆液体涂覆到基体上;
将溶剂蒸发棹,从而产生与基体粘连的均匀涂层,该涂层当润湿时是润滑的并且在长时间接触以后不会与生理组织粘连。
优选地该亲水聚合物的浓度为约0.5-50%重量/体积,该有机溶剂混合物含有与有机溶剂呈单相的数量最高达约25%体积的水,并且该方法还包括将含有疏水聚合物的基础涂层涂覆到该基体上的步骤。
加入水合剂的步骤包括将水合剂直接溶于聚合物溶液中。在第二种方案中,加入水合剂的步骤包括将水合剂溶于该水合剂的溶剂中,从而是产生水合剂溶液,而后将水合剂溶液以顺流加入到有机溶剂混合物中,从而产生水合剂颗粒的超细分散液。水合剂的溶剂优选地含有水。在第三种方案中,加入水合剂的步骤包括将一种酸加入到有机溶剂混合物中,而后加入一种碱,从而形成超细分散液形式的水合剂沉淀物。
涂覆涂覆液体的步骤包括将基体浸入液体中并且由液体中取出该基体。
本发明还涉及由本发明的方法制得的生物医疗装置。
根据本发明的制品包括基体和一种亲水涂层,该亲水涂层含有下列成分:
一种亲水聚合物,
一种疏水聚合物,以及
数量至少为约5%重量/体积的水合剂,它选自溶解的水合剂和颗粒尺寸小于约10微米的颗粒的超细水合剂分散液,
该制品在插入活体组织中时具有可接受的润滑性并且当由活体组织中取出时不会导致令人无法接受的创伤。
该亲水聚合物优选地其浓度为约25-95%重量/体积,该疏水聚合物的浓度约为0.1-75%重量/体积,水合剂的浓度约为5-50%重量/体积。
该基体优选地选自聚氨酯、聚氯乙烯、其它乙烯基聚合物、聚碳酸酯、聚苯乙烯、尼龙、聚酯和聚丙烯酸酯、聚丙烯、聚丁烯、特氟隆、聚乙烯醇缩乙醛、弹性体、胶乳橡胶、橡胶、硅氧烷、金属、玻璃、其它塑料和复合材料,它们可以选自导管、导线、针头、伤口引流管、起博器导层、避孕套、隐形眼镜、蠕动泵室、动静脉短路、肠道食管、气管内管和植入体。
由下列描述可以更明显地看出其它方面、目的及优点
在描述本发明优选的实施方案时,为清楚起见,采用特定的术语。但是,本发明并不限于所选用的特定的术语,应当明白每一个特定的部分包括以类似方式操作并达到类似目的的所用技术等同物。
本发明的涂层可以是单一一层(单一涂层)或两层或更多层(多层涂层),例如疏水基础涂层和亲水外涂层。在多层涂层方案中,该基础涂层涂覆溶液可以仅仅包括疏水粘接聚合物或其组合。该疏水聚合物确保亲水润滑涂层粘接在该基体上。疏水聚合物可以包含在单一涂层中或者在多层涂层的基础涂层中。此外,在多层涂层的外层涂层(亲水涂层)中包含疏水聚合物可以改变该涂层的润滑程度并且改进该亲水涂层与疏水层的粘连。
在单一涂层方案中的单一涂覆溶液或者在多层涂覆方案中用于外部亲水层的涂覆溶液包括颗粒尺寸最高达约10微米的悬浮水合剂,或者作为在有机溶剂中与合适聚合物的溶液。这些有机溶液很容易除去,从而形成干燥无粘性的光滑涂覆表面。外层涂层含有亲水聚合物和水合剂。为了将水合剂如氯化钠以溶解的形式导入外部涂层溶液中,可以采用水合剂在其中具有合适溶解度的溶剂。可以采用水(最高占溶剂总量的10%或更多)来帮助溶解该水合剂。另外,该水合剂是超细分散液。
本发明的涂层当润湿或干燥时触摸起来呈光滑状,并且在湿润时是润滑的,这样可以减小摩擦,在重复磨损以后,该涂层与基体粘连,在与生理组织接触过程中,它能保持润滑性并保持水合性,但不会与它所接触的组织形成粘连。因此,涂覆的表面在插入和取出涂覆的装置过程中可以将创伤降低到医学上可以接受的低水平。不具有所说的成分组合的涂层存在另人无法接受的性能特点,例如插入后与组织粘连、创伤并且失去润滑性,使之超出生理上可以接受的范围,这与本发明的涂层不同。
可以将这些涂层涂覆到任何医疗装置上,以降低湿润条件下的摩擦。举例来说,可以将这些涂层涂覆到导管、导线、针头、伤口引流管、起博器导层、避孕套、隐形眼镜、蠕动泵室、动静脉短路、肠道食管和气管内管或其它金属或聚合物基体的植入体上。涂覆本发明的涂层的基体可以包括任何表面,优选地是非多孔的表面,如聚氨酯、聚氯乙烯、其它乙烯基聚合物、聚碳酸酯、聚苯乙烯、尼龙、聚酯和聚丙烯酸酯、聚丙烯、聚丁烯、特氟隆、聚乙烯基乙缩醛、天然或合成的弹性体,如胶乳橡胶或其它橡胶,硅氧烷、金属、玻璃、其它塑料或复合材料。某些基体会要求进行预处理或者需要底涂层以确保亲水涂层获得合适的粘接。
可以将涂覆的医疗装置插入各种活体组织中和含有介质的生理溶液中。举例来说这些组织包括粘膜,如尿道、血管、心脏、肾、肺或其它器官、咽喉、眼睛或关节。
本发明提供了在润湿时表面呈光滑的医疗装置,从而容易将其插入身体组织或空腔中,并且在与组织,如粘膜接触一段长时间以后能保持水合性和润滑性,从而在保持在体内以后很容易地将制品取出。
本发明的涂覆液体是指超细水合剂混合物(其中超细是指至少约90%的颗粒具有小于约10微的直径)。这种涂覆液体可以是一种完全的溶液,即在整个液相中均匀分散的混合物,其均匀性达到分子或原子的水平,或者它可以是聚合物溶液和作为悬浮液分散的不可溶的水合剂颗粒的混合物。
本发明的涂层还涉及超细水合剂混合物,它是一种混合在一起使得其成分不能相互区分开来的混合物。这种涂层是一种复杂的结构,它可以是一种物理形状或几种物理形状的组合。涂层是指在基体上形成薄而连续的层的材料,它可以是指一种薄膜。它可以是疏水和亲水聚合物、超细水合剂颗粒、添加剂和混合在一起的溶剂残留物的固体混合物。另外,该涂层可以是一种完全的固体溶液,即在整个固体相中均匀分散的混合物,其均匀度达到分子或离子的水平,或者它可以是溶解的或混合的成分的结合,如聚合物涂覆溶液和在悬浮液中不可溶的超细水合剂颗粒的混合物。该涂层可以是复合材料的形式,即由聚合物和水合剂的混合物或其结合组成的结构,这些成分在形状和经化学组成上均不同并且相互基本上不可溶。它也可以是指其中分散了水合剂和其它成分的聚合物的基质。该涂层可以由独立的层组成,这些层是相互分开的或相互交叉的,每一种层具有任意一种或几种形状。
因此,该涂层的结构是聚合物成分和水合剂的交叉的分子,作为固相混合物和溶液而均匀分布。在干燥过程中,这些聚合物可能会相互交叉并且获得所需的水凝胶特性。本发明的水凝胶的涂层的聚合物可以相互起化学反应,例如聚氨酯和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物,或者它们是基本上不起反应的亲水和疏水聚合物的共沉积混合物,它们具有所需的亲水性和稳定性特征。在这两种情况下,水合剂均匀地分散。
本发明的疏水聚合物是无毒的并且是生理上可以接受的。它溶解在有机溶剂中,具有较差的水亲合性,当与其它涂覆成分一起涂覆到基体上时形成不溶于水的涂层膜,并且在插入组织并除去的应用过程中与基体或经过预涂覆的基体粘接。疏水聚合物通常可以吸收不到约30%,优选地低于约10%重量的水。疏水聚合物的量和种类必须保证涂层在由于亲水聚合物的水合作用而发生溶胀的过程中保持完整性。
本发明的涂层的疏水成分可以是任何一种具有这种特性的已知的或后来才发现的聚合物。特别适用的一组疏水聚合物是纤维素酯和醚,以及非醚纤维素酯,如乙基纤维素、羟乙基纤维素、硝酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素和乙酸丙酸纤维素。优选的是纤维素酯。其它合适的聚合物包括聚氨酯、聚丙烯酸酯、硅氧烷、天然和合成弹性体、可溶于有机溶剂中的橡胶、乙缩醛、尼龙、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、聚亚酰胺、乙烯化合物的均聚物和共聚物,如聚氯乙烯以及聚氯乙烯乙酸酯。这些聚合物可以单独存在也可以结合存在。在多层涂层中,它们可以在基础涂层和/或外部涂层中。疏水聚合物在涂层中的最终浓度可以是熟悉本领域的人员已知的任何范围或者本发明的涂层适宜的范围。
在涂层或其中一层中可以与疏水聚合物一起包含一种增塑剂,如樟脑或苯甲酸二丁基酯,从而增加塑性并改进所获得的涂层的特性。
含有这些疏水聚合物的涂层溶液应当包括能够溶解它们并快速和完全蒸发的溶剂。合适的溶剂的例子是酮类、酯类、甲苯、内酯、二甲基甲酰胺、卤代溶剂、四氢呋喃、二噁烷、胺类、乙二醇丁醚、乙酸烷酯、乙腈、丁内酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲乙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇及其混合物。在单一涂层的实施方案中,这些溶剂可以与用于亲水聚合物和水合剂的溶剂结合起来。在多层涂层的实施方案中(其中涂覆疏水基础涂层),与所有聚合物由一种涂覆液体涂覆的单一涂层相比,该溶剂系统特别适用于用来增强粘接。举例来说,富有进攻性的涂层溶液包括能够侵蚀、软化并且使该基体溶胀并且可以促进疏水聚合物与基体粘接的溶剂。
亲水成分是无毒的并且是生理上可以接受的。它溶解在有机溶剂中,并且部分或完全可溶于水。它吸收并保留水并且在润湿时与其它涂层成分一起溶胀、至少吸收其自身重量的水,优选地吸收其重量的5倍以上的水,更优选地为其重量10倍以上的水,从而产生一种在润湿时呈适当润滑的水凝胶。亲水聚合物的量和种类可易于与疏水聚合物和水合剂一起选择,以满足这些要求。这些亲水聚合物是本领域已知的并且熟悉本领域的人可以很容易根据形成水凝胶而找到与疏水成分相匹配的合适的亲水聚合物。
亲水成分可以是在Cncise Encyclopedia of Polymer Science andEngineering,Kroschwitz编(Wiley 1990),P458-59中所说的任何一种成分,该文献作为参考而引入本文。聚合物,如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷或聚乙烯醇是适用的,可以单独使用也可以组合使用。合适的亲水聚合物的例子包括下列化合物的均聚物或共聚物:聚烯烃,如具有极性侧基乙烯聚合物、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基丁内酰胺、N-乙烯基己内酰胺、苯乙烯磺酸钠单体、2-丙烯基酰氨-2-甲基丙烷磺酸、乙烯基磺酸钠、乙烯吡啶、具有亲水酯化基团的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。其它的亲水聚合物包括聚醚、聚乙二醇、多糖、亲水聚氨酯、聚羟基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯以及乙烯基化合物与羟基丙烯酸酯或丙烯酸的共聚物。其它的例子包括葡聚糖、黄原酸酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚丙烯酰胺和多肽。其它的亲水成分对于熟悉本领域的人来说是已知的。这些成分在涂层中的浓度和种类足以吸收水并且在润湿时能变得润滑,同时又能与疏水聚合物成分相容并且使水合剂保持均匀分散。其浓度优选地约为10-98%,最优选地约为70-90%。在多层涂层中,此时亲水涂层作为外层涂层而存在,该外层涂层任选地还可以包括最高达10%或更高的疏水聚合物。一些亲水聚合物是低亲水的、并且具有某些前面对亲水聚合物所说的粘合特性,一些疏水聚合物具有较高的水吸附性,从而需要更多或更少量的特定成分来达到本发明的目的。
水合剂可以是任何一种无毒的身体上可接受的物质,它与疏水和亲水聚合物相匹配并且可以抑制润滑性的损失以及增加涂层在向生理介质长时间暴露以后的粘接性。这种与组织的粘连以及润滑性的损失至少部分是由于水凝胶中水迁移到生理介质中而造成的并且使得水凝胶脱水。水合剂也许增加了克分渗透压浓度或者保持水合作用。不考虑作用的机理,可以证实水合剂降低了涂层与活体组织的粘接性并且降低了润滑性的损失。在本发明的涂层和方法中,该水合剂与水凝胶涂层相匹配并且降低了粘接性,但不会降低水凝胶的其它有用性能。
优选地该水合剂是一种可溶于水的低分子量的化合物,例如分了量低于1000,更优选地低于500,最优选地低于100。优选地该水合剂在含水环境中,例如在活体组织中所找到的环境中水解。该水合剂优选地是一种无机或有机盐。但是对于本发明的目的来说,对于熟悉本领域的人员来说已知的其它一些物质也可以采用,只要它们具有所需的特性。
水合剂的例子包括可溶于水的无机盐和有机盐,如氯化钠、氯化钙、氯化钾、碘化钾、硝酸钾、胺类、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸胺、二辛基硫代琥珀酸钠以及苯甲酸钠。其它的例子包括单糖或二糖类以及糖醇,如葡萄糖和山梨糖醇以及电解液。无机盐是优选的。在亲水涂层中可以单独也可以组合采用各种水合剂。水合剂在亲水涂层中的浓度可以是任何合适的量,优选地为约10-50%,更优选地为约20-30%。在涂覆液体(一种溶液或悬浮液)中,水合剂的浓度优选地为约0.2-10%。
本发明的水合剂的超细分散液可以通过在受控条件下将水合剂水溶液加入到有机聚合物溶液中、由此产生所需的颗粒尺寸范围和分布而获得。为了确定获得本发明的超细水合剂分散液的合适条件,采用下列方法。通过水合剂在水溶液的浓度、加入体积和速度(是否快速或缓慢地倾倒,或一滴一滴地加入)以及搅拌速度来控制颗粒尺寸。通过将悬浮液的液滴放在位于显微镜下的玻璃载片上,可以测定所得到的颗粒尺寸。选择最佳的条件作为获得所需的颗粒尺寸范围和分布的条件。合适的悬浮液的颗粒尺寸低于约10微米,也就是说,低于约10%的颗粒大于10微米,绝大多数的颗粒落在约5-10微米的尺寸范围内。
另外,可以将水合剂溶解在用于该水合剂的不含水的溶剂中,例如乙二醇中,而后加入到聚合物溶剂系统中,水合剂在其中作为超细颗粒而析出。
还可以根据需要加入润滑添加剂,如表面活性剂、蜡、润滑剂、肥皂和去污剂。这些润滑添加剂不会使涂层增加太多的克分渗透压浓度,但是可以增加润湿时的润滑性,并且降低粘接,它们在水中的低溶解度有助于使它们保留在涂层中。其它的添加剂可以包括醇类、酸类、树脂、蜡类、纤维、颜料、染料和香料。
该涂层的亲水聚合物可以作为一种液体而涂覆,该液体含有可以在干燥和固化过程中很容易蒸发的有机溶剂的组合物。在单一涂层的实施方案中,可以对亲水和疏水成分采用相同的溶剂系统。在多层涂层的实施方案中,亲水涂覆液体可以含有与上述亲水聚合物溶剂相同的溶剂,或者是适宜导入水合剂并且使涂层具有其它所需特性的不同溶剂。
举例来说,对于溶解的水合剂涂层来说,溶剂必须能够溶解水合剂。可以加入少量的水,只要该混合物不会分成两相系统。类似乙醇的极性溶剂有助于保持含水的一相系统。二元醇和三元醇可用于溶解氯化钠,优选的是乙二醇和丙二醇。
如实施例中所说,我们已经发现适用于溶解和混合均匀配方中的各种涂层成分的某些溶剂混合物包括丁内酯/乙醇、乙二醇/N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)/乙醇、乙二醇/DMSO/乙醇以及水/甘油/丁内酯/乙醇。采用PVP作为亲水聚合物时,合适的溶剂混合物可以包括约11-20%丁内酯,约50-80%脂肪醇,如乙醇或异丙醇、约18-30%丙酮、约25%乙二醇或丙二醇、约13-20%NMP、约20%DMSO、约15%甘油以及最高达15%的水。许多其它的溶剂混合物也是适用的。
水合剂可以作为涂层混合物的一部分而均匀地分散。采用小于约10微米的超细水合剂颗粒时,该涂层是十分均匀的并且用肉眼观察且触摸时呈光滑状。采用溶解的水合剂时,预计均匀性会降到分子水平。本发明的涂层对于水合剂来说是均匀的,但是,聚合物成分在整个涂层中也是均匀分布的。
如果所有的成分均溶解,则本发明的涂层是透明的,如果水合剂是超细分散液,则该涂层是乳状或雾状的。如果需要可以加入着色剂,以控制美感或质量。
在本发明的制备单一涂层的方法中,只有一个涂覆步骤,在该步骤中同时涂覆疏水聚合物、亲水聚合物以及水合剂。将基体浸入疏水涂覆液体中,而后取出并干燥,优选地是在较高温度下,以加速干燥和固化步骤。为了获得均匀涂层,优选地是将基体以一定的速度取出,使得液体以取出速度流回到容器中以使流挂(sag)降至最低。取出的速度相对于形成均匀涂层厚度的流来说应当足够低。这些速度取决于粘度、温度以及基体的润湿性。涂覆溶液一般比水稠但没有糖浆那么稠。涂层可以喷涂、刷涂,倾倒或泵送到基体上,或者可以采用任何其它合适的涂覆方法。
在本发明的多层涂覆方法中,首先在预涂覆步骤(如果合适的话)之后用疏水涂层涂覆基体。涂覆疏水涂层的涂覆工艺如上所说。然后用亲水涂覆液体重复该涂覆操作。
本发明的透明涂层溶液和超细分散液的优点在于无需搅拌涂覆液体以确保均匀和可重复的涂层的方法。在低于约10微米时,颗粒不会很快地发生沉降,以至于不需要连续搅拌。因此本发明的涂层溶液至少可以稳定地存放一天并且在涂覆过程中不需要混合,尽管它们在长时间存放(对于分散和液来说超过1天,对于溶液来说至少数周)以后在涂覆前需要混合或搅拌。
在两层涂层的外层中,PVP与疏水聚合物的比率超过100∶1。在单层涂覆工艺中,涂覆溶液可以含有更高比率的疏水聚合物。
对于用于尿道中的塑料管来说,优选的是多层涂层。基层优选地可以包含硝基纤维素、对苯二甲酸二丁酯、樟脑和聚乙烯丁醛(由有机溶剂混合物涂覆)。优选的外层涂层采用含有19%氯化钠、79.1%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和1.9%脲(固体的重量百分比),这些成分溶解在有机溶剂混合物中,该溶剂混合物含有丙二醇27.5%、乙醇51.5%、4-丁内酯11%和水10%(液体的体积百分比)。该外层涂覆液体是一种透明溶液,它看起来与没有水合剂的同等外层涂层溶液一样。光学透明性表明它是完全的溶液。
本发明的两层多层涂层在干燥时比由AstraAB以商品名LoFric销售的含盐导管涂层更光滑,并且本发明的涂层在与含有活体生理溶液的组织接触时具有较低的细胞粘连。本发明的涂层在润湿时非常光滑和平滑。在雄兔尿道中的润滑试验表明新涂层的摩擦仅是没有水合剂常规涂层的约五分之一。
本发明的涂层的例子具有在下列段落中所说的浓度和其它参数,虽然在某些方案中,其它浓度和参数可以取得本发明的效果,这取决于聚合物系统、溶剂、水合剂、基体、涂覆和其它变量。因此水合剂在涂层中的浓度可以为约5-50%、优选地为约10-30%,最优选地为约20%(浓度以重量百分比给出)。亲水聚合物的浓度可以为约20-98%,优选地在50%以上。疏水聚合物的浓度可以为0-80%,优选地低于约20%,例如对于许多聚合物来说为约5%。涂层的厚度约为5-15微米或更厚,优选地为约7-9微米。
本发明的多层涂层可以具有一层疏水基础涂层,其中的疏聚合物的浓度约为20-100%,优选地约为80-90%。亲水聚合物在基础涂层中的浓度可以为0-80%,优选地低于约20%,例如约10%。在基础涂层中也可以含有水合剂。
多层涂层的亲水外层其中的亲水聚合物的浓度约为30-95%,优选地约为75-95%,例如约90%。该外层涂层还可以含有浓度约0-70%,优选地约15-25%,优选地约5%的疏水聚合物。水合剂在疏水层中的浓度可以为约2%,最高达约50%,优选地为约10-30%,例如约20%。
在实施例1-16中,采用下列方法来获得疏水涂层(基础涂层)。制备含有5.4克低粘度1/2秒硝基纤维素、2.0克对苯二甲酸二丁酯、1.5克樟脑和1.9克聚乙烯丁醛的涂覆溶液,这些成分溶解在含有36毫升甲苯、13.1毫升乙酸丁酯、5.9毫升异丙醇、25.4毫升乙酸乙酯、18.1毫升乙醇和1.5毫升丙酮中。将8.0French塑料导管(由聚氯乙烯制成)浸渍在上述基础涂层溶液中,并且在65℃下干燥5分钟。然后将带有亲水基础涂层的管子用下列一种亲水涂层浸涂,以形成水凝胶外涂层。这种基础涂层适用于聚氯乙烯、聚氨酯和其它基体。
然后涂覆如实施例1-16中所说的外涂层并且通过兔子尿道试验组织试验和主观试验来评价所获得的涂层的表面性能。
兔子尿道试验:将雄兔称重并麻醉。然后将导管浸泡在无菌水中达30秒,而后插入每只兔子尿道中,直到发生膀胱引流。通过配有测力仪的电机在不同的时间间隔下取出导管。将从兔子尿道中抽出导管所需的最大力(以克计)确定为峰值力。峰力越小,导管表面的摩擦越低。
组织试验(细胞计数):该试验评价了在插入兔子尿道之后,细胞与导管表面的粘连情况。在将导管从兔子尿道中抽出以后,将插入的部分切割成小块,将这些小块投入石蜡中并且每一个切成四块。将每一块上的细胞反射并计数。
触觉和感观试验:将涂层的导管浸入水中并且通过用手指摩擦来测定润滑性和表面光滑性。观察涂层的光滑性、透明性和平整性。
粘接:通过用湿纸巾摩擦涂层的管子50次而评价涂层的耐磨性。在摩擦之后其初始润滑性保持的越多表明涂层获得了良好的粘接。
表1表示在涂覆液体和外层(亲水层)固体涂覆组合物中的成分的百分比。
实施例1:
在实施例1-7中,制备含有溶解盐的亲水涂层溶液。将这些盐与合适的有机溶剂和亲水聚合物的混合物混合,从而获得透明的并且在室温下稳定的溶液。
如下所说,制备涂层溶液。将1.2克氯化钠溶解在25毫升乙二醇中,向其中加入粉碎的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)5.4克、硝基纤维素0.05克、21毫升丁内酯和50毫升乙醇。将其摇晃以获得均匀的溶液。将如上所说涂覆了基础涂层的聚氯乙烯管用该溶液涂覆并且在70℃下干燥60分钟。
该涂层是润滑的,但是在潮湿时是粗糙的。该涂层具有良好的耐磨性。
实施例2:
利用与实施例1中相似的方法制备涂层溶液。将1.2克氯化钠溶解在25毫升乙二醇中,向其中加入粉碎的PVP5.4克、硝基纤维素0.05克、21毫升N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和50毫升乙醇。这样制得均匀溶液。该涂层在潮湿时是润滑的,并且具有良好的耐磨性。
实施例3:
如前面实施例中所说制备涂层溶液。该涂层溶液含有1.2克氯化钠,它溶解在25毫升乙二醇、粉碎的PVP5.4克、硝基纤维素0.05克、21毫升二甲基亚砜和50毫升乙醇中。由此制得均匀的溶液,该涂层在潮湿时是润滑的。
实施例4:
制备涂层溶液,该溶液含有1.2克氯化钠,它溶解在5毫升水、PVP5.4克、和15毫升甘油、20毫升丁内酯和50毫升乙醇中。由此制得均匀溶液。该涂层在潮湿时是润滑和光滑的。
实施例5:
制备涂层溶液,该溶液含有PVP5.4克、二辛基硫代琥珀酸钠1.0克、硝基纤维素0.05克、15毫升丁内酯和56毫升乙醇。由此制得均匀的溶液。该涂层在潮湿时是润滑的。
实施例6:
制备涂层溶液,该溶液含有PVP7.6克、乙酸铵1.0克、21毫升NMP和56毫升乙醇。这是一种均匀的溶液。该涂层在潮湿时是润滑的。
实施例7:
制备涂层溶液,该溶液含有PVP6.1克、氯化钙2.0克、15毫升丁内酯和70毫升乙醇。由此制得均匀的溶液。该涂层在潮湿时是润滑的,但是它不像前面的实施例那样柔软。在10-25%氯化钙范围内,涂层质量似乎没有太大变化。
实施例8:
在实施例8-11中,形成盐在有机溶剂中亲水涂层分散液,将氯化钠溶解在水中以接近饱和点,从而最大程度地减小加入的水量,并且将其以顺流方式加入到PVP在有机溶剂中的溶液中,同时在室温下快速搅拌。氯化钠作为颗粒而析出。
制备涂层溶液,该溶液含有PVP7.1克、硝基纤维素0.1克、78毫升乙醇和18毫升丙酮。加入25%氯化钠在水(重量/重量)中的液流,共5.0毫升。由此制得颗粒尺寸通常在5-10微米范围内的悬浮液。该涂层在潮湿时是润滑和光滑的。
实施例9:
制备涂层溶液,该溶液含有PVP5.4克、78毫升乙醇和18毫升丙酮。加入25%氯化钠在水中的液流,共5.0毫升。由此制得颗粒尺寸通常在5-10微米范围内的悬浮液。该涂层在潮湿时是润滑和光滑的。从兔子尿道中抽出导管所需的力明显得到降低。
实施例10:
制备涂层溶液,该溶液含有PVP5.4克、硝基纤维素0.1克、78毫升乙醇和18毫升丁内酯。加入25%氯化钠在水中的液流,共5.0毫升。由此制得在一小时以后分成两层的悬浮液。该悬浮液在涂覆外层涂层之前要搅拌,该涂层在潮湿时是润滑和光滑的。
实施例11:
制备涂层溶液,该溶液含有PVP5.4克、脲0.1克、51毫升乙醇、30毫升丙酮和13毫升NMP。加入1.8克氯化钠在5.5毫升水中的溶液,该盐形成颗粒尺寸通常在5-10微米范围内的悬浮液。该涂层在潮湿时是润滑和光滑的。
实施例12:
在该实施例中,当场在有机溶剂中形成超细盐颗粒。向盐酸在PVP在有机溶剂中的溶液中的混合物中加入乙酸钠水溶液。氯化钠作为超细颗粒而析出。
制备涂层溶液,该溶液含有PVP7.2克、2.0克乙酸钠在5毫升水中溶液、37%工业盐酸0.2毫升、67毫升乙醇和20毫升丁内酯。由此获得一种盐悬浮液。该涂层在潮湿时是润滑和光滑的。
实施例13:
实施例13-16包括在涂覆液体中的盐溶液。在该实施例中,制备涂层溶液,该溶液含有PVP5.4克、氯化钠1.3克、脲0.13克、50毫升乙醇、11毫升丁内酯、24毫升丙二醇和10毫升水。该涂层在潮湿时是润滑和光滑的。兔子试验表明将导管从兔子中取出所需的力明显降低。该涂层在润湿时是润滑的,并且比实施例14和实施例15更平滑。
实施例14:
制备涂层溶液,该溶液含有PVP5.4克、氯化钠1.25克、脲0.1克、50毫升乙醇、21毫升NMP和25毫升乙二醇。由此制得均匀溶液。该涂层是润湿时是润滑的,兔子试验表明与对比实施例相比将导管从兔子中取出所需的力明显降低并且根据组织试验,有较少的细胞粘连到涂层上。
实施例15:
制备涂层溶液,该溶液含有PVP5.4克、氯化钠1.3克、脲0.2克、乙酸铵0.4克、50毫升乙醇、20毫升丁内酯和25毫升乙二醇。由此制得一种均匀的溶液。该涂层是润湿时是润滑的,并且比实施例14更光滑,兔子试验表明将导管从兔子中取出所需的力明显降低并且根据组织试验,有较少的兔子尿道细胞发生粘连。
表1亲水涂料中各组分的百分含量
在液体中的%(重量/体积) | 在固体中的重量% | |||||
实施例 | HA | PVP | CE | HA | PVP | CE |
1 | 1.25 | 5.6 | 0.05 | 18.05 | 81.2 | 0.75 |
2 | 1.25 | 5.6 | 0.05 | 18.05 | 81.2 | 0.75 |
3 | 1.25 | 5.6 | 0.05 | 18.05 | 81.2 | 0.75 |
4 | 1.33 | 6.0 | 0 | 18.2 | 81.8 | 0 |
5 | 1.4 | 7.6 | 0.07 | 15.5 | 83.7 | 0.8 |
6 | 1.0 | 7.7 | 0 | 11.6 | 88.4 | 0 |
7 | 2.4 | 7.2 | 0 | 24.7 | 75.3 | 0 |
8 | 1.24 | 7.0 | 0.1 | 14.8 | 84.0 | 1.2 |
9 | 1.24 | 5.3 | 0 | 18.8 | 81.2 | 0 |
10 | 1.3 | 5.6 | 0.1 | 18.5 | 80.0 | 1.5 |
11 | 1.92 | 5.7 | 0 | 25.1 | 74.9 | 0 |
13 | 1.47 | 5.68 | 0 | 0.9 | 79.1 | 0 |
14 | 1.31 | 5.6 | 0 | 19.0 | 81.0 | 0 |
15 | 2.0 | 6.3 | 0 | 24.1 | 75.9 | 0 |
HA水合剂
PVP=聚乙烯吡咯烷酮
CE=纤维素酯
实施例17:
该实施例描述了兔子尿道试验和组织评价、用来评价导管润滑性涂层以及在长时间导入以后保持润滑的能力的方法。
试验制品:用根据实施例的含盐涂层涂覆8.0French聚氯乙烯导管。作为对比,采用与该实施例相同的基础涂层涂覆8.0French导管,并且其外层与实施例3中的外层相同,但其中不含盐。该涂层含有约99%PVP和约1%硝基纤维素。
方法:在整个插入过程中采用无菌技术。将兔子称重并且麻醉。Harkness & Wajner,“The biology of Rabbits and Rodents”,Williams andWilkins,baltimore,1995。
根据实施例所说涂覆导管。作为对比涂覆无盐的涂层。在该实施例中,这些导管具有相同的基础涂层并且外涂层与实施例1-3中的涂层相同,但没有盐。还对无涂层对比物进行了试验。
将每一根导管浸泡在无菌水中达30秒钟,而后插入兔子尿道中直至发生膀胱引流。注意放入的时间。在不同的时间间隔,采用配有测力仪(Chatillon DFIS2)的电机(Compumotor PDX13-67-61)抽出导管,并以克为单位记录该力。峰值力为由该测力仪读出的最大力。在整个过程中,动物保持麻醉。
此外,还收集了一些导管用于组织评价。它是将导管由接触尿道的部分切成三块,每一个的长度约4厘米。接触的长度或插入的深度通常为约15厘米,但是在约11-19厘米之间变化。将这些块投入石蜡中,由每个小块形成5-10微米的小块并且用苏木精和曙红染色,以使任何粘连的细胞染成兰色并将细胞膜染成红色,由此可以进行细胞计数。
结果:兔子尿道试验结果示于表2中。
表2兔子摩擦试验
试样的数量(n=) | 涂层类型 | 插入时间(分钟) | 平均峰值力(克) |
1 | 未涂覆的导管 | 5 | 10 |
1 | 未涂覆的导管 | 60 | 50 |
10 | 无盐涂层 | 5 | 78 |
10 | 无盐涂层 | 60 | 118 |
2 | 实施例14 | 5 | 18 |
2 | 实施例14 | 60 | 20 |
2 | 实施例15 | 5 | 28 |
2 | 实施例15 | 60 | 23 |
2 | 实施例7 | 5 | 33 |
2 | 实施例7 | 60 | 40 |
4 | 实施例13 | 5 | 12 |
2 | 实施例13 | 60 | 21 |
2 | 实施例9 | 2 | 27 |
2 | 实施例9 | 60 | 15 |
为了进行对比,也试验了未涂覆的内拉通导管。这些未涂覆的对照物是不润滑的并且难以插入。
对照的无盐涂层是润滑的并且相当容易插入,但是在插入5分钟以后,用于抽出的平均峰值力为78克(n=10),从32克到126克。在插入时间60分钟时,用于抽出的平均峰值力上升到118克(n=10),从30克到210克。该数据说明涂层与尿道组织粘连,甚至超过了未涂覆的导管。
本发明的涂层与未涂覆的对照物和无盐的涂层相比明显降低了摩擦。该优点对于在溶液中含盐的涂层(实施例7和13-15)来说是真实的,并且对于含有超细盐颗粒分散液涂层(实施例9)来说也是真实的。显示本发明的涂层的优点的数据与其它的观测的结果相符包括来自导管插入自愿者亲身证明。
在市售含盐涂层,Astra LoFric涂层上也进行了兔子尿道摩擦试验。与本发明的涂层的数据相比,该涂层具有最大的取出力。但是LoFric涂层触摸起来明显粗糙并且由于兔子尿道的磨损和刺激造成较高的细胞计数。本发明的涂层触摸起来是光滑的并且具有较低的细胞计数。
因此,本发明的涂层能保持充分的润滑,使得从兔子尿道中取出的峰值力在5分钟以后通常低于约35克,优选地低于20克。并且在60分钟以后通常低于约45克,优选地低于约20克。
组织评价结果如下。通常本发明的涂层具有很少或没有血红细胞并且在将涂覆的导管从兔子尿道中取出之后与它们粘连的上皮细胞量较低。
在将导管从兔子尿道中取出并冲洗以后,检查本发明和对照物(实施例13和14)的特定涂层的表面。插入时间为60分钟,插入长度约为15厘米。本发明的涂层具有低于约10个血红细胞,平均少于约50个上皮细胞与它们粘连,优选的涂层(实施例13和14)没有血红细胞,并且约有20个上皮细胞发生粘连。常规的无盐水凝胶涂层没有血红细胞,平均有31个上皮细胞发生粘连(n=10)。这反应了除了与尿道接触60分钟以后这种无盐涂层的高峰值力(低润滑性)以外与尿道组织细胞的粘连。常规的盐凝胶涂层(AstraLoFric导管)平均有11个血红细胞并且有53个上皮细胞与它们粘连(超过本发明的涂层)(n=10)。
较多的上皮细胞与涂层粘连说明细胞粘连较大并且是不合适的。较多的血红细胞反应了尿道中组织的创伤和微量出血。因此组织数据说明本发明的涂层与常规的含盐涂层相比具有较少的粘连的血红细胞和上皮细胞,反映了在插入过程中与组织粘连较少,以及在插入和取出导管过程中尿道中较少的组织创伤和微量出血。本发的涂层的这些性能优点是由于涂层的组成而产生的并且增强了制造该涂层的有效方法。
总而言之,本发明的涂层在插入到兔子尿道中直到膀胱引流、在插入60分钟以后取出并且如上所说进行组织检测时具有低于约10个,优选地低于约5个粘连的血红细胞,低于约50个,优选地低于约25个粘连的上皮细胞,常规的涂层具有更大量的粘连细胞以及其它一些缺陷。
本说明书中所说的实施方案仅仅是要告诉熟悉本领域的人员用于制造和使用本发明的最佳方式(本发明人已知的)。不应该将本说明书中所说的内容认为是对本发明范围的限定。在不脱离本发明的基础上还可以对本发明的上述方案作出改进和变化,正如熟悉本领域的人员根据上述教导所能做到的那样。因此应当认为在说明书及其等同物的范围内,本发明还可以以与所说内容不同的方式实施。
Claims (37)
1.一种涂覆基体的方法,包括:
提供一种溶解于一种溶剂中的亲水聚合物,该亲水聚合物溶剂适宜溶解或分散水合剂,并且它包括低于约25%体积的水;
向该亲水聚合物溶剂中加入作为亲水聚合物和水合剂总重量的百分比数量为大于约10%的水合剂,该水合剂是溶解的和颗粒尺寸小于约10微米的超细水合剂分散液;
将亲水聚合物和水合剂在亲水聚合物溶剂中的溶液涂覆到基体上;以及
形成亲水涂层,该涂层与基体粘连,并且在润湿时变成润滑的,在预定的插入时间内在与生理介质接触之后保持生理上可接受的润滑性,充分光滑以避免在插入或取出过程中引起生理上不可接受的组织创伤以及在预定的插入时间内在与组织接触之后具有生理上可接受的低细胞粘连性。
2.权利要求1所说的方法,其中该水合剂是一种盐。
3.权利要求1所说的方法,它还包括向该亲水聚合物溶剂中加入疏水聚合物。
4.权利要求1所说的方法,它还包括加入溶解在疏水聚合物的溶剂中的疏水聚合物,将该疏水聚合物作为基础涂层涂覆到基体上,以及在涂覆亲水聚合物和水合剂之前至少部分蒸发掉疏水聚合物溶剂。
5.权利要求1所说的方法,其中加入水合剂的步骤包括将水合剂直接溶解于亲水聚合物溶液中。
6.权利要求1所说的方法,其中加入水合剂的步骤包括将水合剂溶解在水合剂溶剂中以产生水合剂溶液、而后将水合剂溶液以顺流方式加入到亲水聚合物溶液中从而形成颗粒尺寸小于约10微米的水合剂颗粒的超细分散液的步骤。
7.权利要求6所说的方法,其中该水合剂溶剂含有水。
8.权利要求1所说的方法,其中加入水合剂的步骤不按次序地包括将酸加入到聚合物溶液中以及将碱加入到聚合物溶液中,从而使酸和碱相互中和并且形成水合剂的超细分散沉淀物。
9.权利要求1所说的方法,其中该亲水聚合物在亲水聚合物溶剂中的浓度为约0.5-50%重量/体积,水合剂的浓度作为固体的百分比至少为约20%重量。
10.由权利要求1的方法制得的制品。
11.一种含有涂覆的基体的制品,包括:
一种亲水聚合物,
一种疏水聚合物,以及
数量至少为约10%重量的水合剂,它选自溶解的水合剂和颗粒尺寸小于约10微米的颗粒的超细水合剂分散液;
该涂层的各成分当相互混合时是相互可混溶的,该涂层组合物形成与基体粘接的亲水涂层,该涂层在润湿时变成润滑的,在预定的插入时间内在与生理介质接触之后保持生理上可接受的润滑性,充分光滑以避免在插入或取出过程中引起生理上不可接受的组织创伤以及在预定的插入时间内在与组织接触之后具有生理上可接受的低细胞粘连性。
12.根据权利要求11的制品,其中该亲水聚合物的浓度为涂层重量的约25-95%,疏水聚合物的浓度为涂层重量的0.1-75%,以及水合剂是一种盐。
13.根据权利要求12的制品,其中该基体选自聚氨酯、聚氯乙烯、其它乙烯基聚合物、聚碳酸酯、聚苯乙烯、尼龙、聚酯和聚丙烯酸酯、聚丙烯、聚丁烯、四氟乙烯、聚乙烯醇缩乙醛、弹性体、胶乳橡胶、橡胶、硅氧烷、其它塑料、金属、玻璃和复合材料。
14.根据权利要求12的制品,其中该基体选自导管、导线、针头、伤口引流管、起博器导层、避孕套、隐形眼镜、蠕动泵室、动静脉短路、肠道食管、气管内管和植入体。
15.一种用于涂覆基体的组合物,包括:
一种亲水聚合物,
一种疏水聚合物,以及
数量至少为固含量约10%重量的水合剂,它选自溶解的水合剂和颗粒尺寸小于约10微米的颗粒的超细水合剂分散液;
该组合物的各成分当相互混合时是相互可混溶的,该组合物形成与基体粘接的亲水涂层,该涂层在润湿时变成润滑的,在预定的插入时间内在与生理介质接触之后保持生理上可接受的润滑性,充分光滑以避免在插入或取出过程中引起生理上不可接受的组织创伤以及在预定的插入时间内在与组织接触之后具有生理上可接受的低细胞粘连性。
16.根据权利要求15的组合物,其中该组合物是一种盐
17.根据权利要求15的组合物,其中该亲水聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚、多糖、亲水聚氨酯、聚羟基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、黄原胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素;N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基内酰胺,N-乙烯基丁内酰胺、N-乙烯基己内酰胺的均聚物和共聚物、其它具有极性侧基的乙烯基化合物,具有亲水酯化基团的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、羟基丙烯酸酯和丙烯酸及其组合;并且该疏水聚合物选自纤维素酯和醚、乙基纤维素、羟乙基纤维素、硝酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、聚氨酯、聚丙烯酸酯、天然或合成弹性体、橡胶、乙缩醛、尼龙、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸树脂、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯化合物的均聚物和共聚物,聚氯乙烯、聚氯乙烯乙酸酯及其组合。
18.根据权利要求15的组合物,其中该水合剂是一种无机盐,该亲水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮,该疏水聚合物选自纤维素酯和聚氨酯。
19.根据权利要求15的组合物,它还进一步包括一种基体,其中该涂层组合物涂在至少部分基体上形成一种膜。
20.根据权利要求19的组合物,其中根据兔子尿道试验,该涂层具有低于约10个粘连的血红细胞和低于约50个粘连的上皮细胞。
21.根据权利要求20的组合物,其中该膜包括在该基体上的外层和内层,外层含有亲水聚合物和水合剂,内层含有疏水聚合物。
22.根据权利要求21的组合物,其中亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇,聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚、多糖、亲水聚氨酯、聚羟基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、黄原胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素;N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基内酰胺,N-乙烯基丁内酰胺、N-乙烯基己内酰胺的均聚物和共聚物、其它具有极性侧基的乙烯基化合物,具有亲水酯化基团的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、羟基丙烯酸酯和丙烯酸及其组合。
23.根据权利要求21的组合物,其中该疏水聚合物选自纤维素酯和醚、乙基纤维素、羟乙基纤维素、硝酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、聚氨酯、聚丙烯酸酯、天然或合成弹性体、橡胶、乙缩醛、尼龙、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸树脂、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯化合物的均聚物和共聚物,聚氯乙烯、聚氯乙烯乙酸酯及其组合。
24.根据权利要求21的组合物,其中该水合剂选自无机盐或有机盐,氯化钠、氯化钙、氯化钾、碘化钾、硝酸钾、胺、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸铵、苯甲酸钠及其组合。
25.根据权利要求21的组合物,其中外层还包括浓度最高达约70%的疏水聚合物。
26.根据权利要求21的组合物,其中内层还包括浓度最高达约80%的亲水聚合物。
27.根据权利要求21的组合物,其中外层中的水合剂浓度为10-30%,外层中的亲水聚合物的浓度为约25-95%,外层中疏水聚合物的浓度为约0-75%。
28.根据权利要求21的组合物,其中外层中的水合剂浓度为15-25%,外层中的亲水聚合物的浓度为约50-85%,内层中疏水聚合物的浓度为约20-100%。
29.根据权利要求21的组合物,其中水合剂浓度为约20%,亲水聚合物的浓度为约75%-85%,外层中疏水聚合物的浓度为约0-5%。
30.一种涂覆液体,包括:
适宜溶解或分散超细水合剂的单相溶剂液体,它含有低于约25%体积的水;
溶解在该溶剂液体中的一种亲水聚合物;
溶解在该溶剂液体中的一种疏水聚合物;以及
为亲水聚合物和水合剂总重量的百分比数量为约10-50%的水合剂,它是溶解的水合剂和颗粒尺寸小于约10微米的颗粒的超细水合剂分散液;
该涂覆液体的各成分相互可混溶并混合,从而在将该涂覆液体涂覆到基材上并除去溶剂时,形成与基体粘接的亲水涂层,该涂层在润湿时变成润滑的,在预定的插入时间内在与生理介质接触之后保持生理上可接受的润滑性,充分光滑以避免在插入或取出过程中引起生理上不可接受的组织创伤以及在预定的插入时间内在与组织接触之后具有生理上可接受的低细胞粘连性。
31.根据权利要求30的涂覆液体,其中亲水聚合物的浓度为约5-10%重量/体积,疏水聚合物的浓度低于约0.2%重量/体积,水合剂是一种盐。
32.根据权利要求30的涂覆液体,其中该溶剂含有一种极性溶剂并且该水合剂是一种溶解的盐。
33.根据权利要求30的涂覆液体,其中该溶剂选自酮类、酯类、甲苯、内酯、二甲基甲酰胺、卤代溶剂、四氢呋喃、二噁烷、胺类、乙二醇丁醚、乙酸烷酯、乙腈、丁内酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲乙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇及其混合物。
34.根据权利要求30的涂覆液体,其中该亲水聚合物含有聚乙烯吡咯烷酮,该水合剂是一种无机盐,该溶剂混合物含有选自以体积计约11-20%丁内酯、约50-80%脂肪醇、约18-30%丙酮、最高达25%的乙二醇或丙二醇、最高达20%N-甲基吡咯烷酮、最高达约20%二甲基亚砜、最高达约15%甘油、最高达约15%水及其组合的一种溶剂。
35.一种用于涂覆基体的盒,包括:
适宜溶解或分散超细水合剂的单相溶剂,它含有低于约25%体积的水;
溶解在该溶剂液体中的一种亲水聚合物;
溶解在该溶剂液体中的一种疏水聚合物;以及
为亲水聚合物和水合剂总重量的百分比数量为约10-50%的水合剂,它呈溶解在溶剂液体的水合剂或颗粒尺寸小于约10微米的颗粒的超细水合剂分散液中的形式;以及
疏水聚合物溶解在有机溶剂中;
该盒中的的各成分在相互混合时相互可混溶,并且能够形成与基体粘接的均匀亲水涂层,该涂层在润湿时变成润滑的,在预定的插入时间内在与生理介质接触之后保持生理上可接受的润滑性,充分光滑以避免在插入或取出过程中引起生理上不可接受的组织创伤以及在预定的插入时间内在与组织接触之后具有生理上可接受的低细胞粘连性。
36.根据权利要求35的涂层盒,其中疏水聚合物在第一涂覆液体中,亲水聚合物和水合剂在第二涂覆液体中。
37.一种涂覆基体的方法,包括:
提供一种溶解于一种溶剂中的亲水聚合物,该亲水聚合物溶剂适宜溶解或分散水合剂,并且它含有低于约25%体积的水;
向该亲水聚合物溶剂中加入作为颗粒尺寸小于约10微米的超细水合剂分散液的一种水合剂,加入的方法选自(a)将水合剂溶解在水合剂溶剂中以产生水合剂溶液、而后将水合剂溶液以顺流方式加入到亲水聚合物溶液中从而形成颗粒尺寸小于约10微米的水合剂颗粒的超细分散液,以及(b)不是依次地将酸加入到聚合物溶液中以及将碱加入到聚合物溶液中,从而使酸和碱相互中和并且形成水合剂的超细分散沉淀物;
将亲水聚合物和水合剂在亲水聚合物溶剂中的溶液涂覆到基体上;以及
形成亲水涂层,该涂层与基体粘连,并且在润湿时变成润滑的,在预定的插入时间内在与生理介质接触之后保持生理上可接受的润滑性,充分光滑以避免在插入或取出过程中引起生理上不可接受的组织创伤以及在预定的插入时间内在与组织接触之后具有生理上可接受的低细胞粘连性。
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