CN1232287C - 一种治疗干燥综合症的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本项发明专利涉及的是提供一种用于治疗干燥综合症的中药制剂及其制备方法。本中药根据辨证论治的中医理论，提出以原药南沙参、麦冬、乌梅、石膏、紫菀为基本组分，加减金银花、桃仁和甘草组分组成，具有生津润燥，宜肺通络之功，对各种类型的干燥综合症均有很好的治疗效果。本药各组分中药材经水提两次、膜分离、减压浓缩、喷雾干燥后加适宜的辅料制备成颗粒剂、胶囊剂或片剂。经有关试验论证，本药安全、有效、稳定，无毒副作用。

Description

一种治疗干燥综合症的中药制剂及其制备方法

【技术领域】

本发明涉及一种用于治疗干燥综合症的中药制剂及其制备方法。

【背景资料】

干燥综合症(Sjgren’s syndrome，SS))是一种侵犯外分泌腺体尤以唾液腺和泪腺为主的慢性炎症和破坏为特症的自身免疫病，临床常出现口腔干燥、眼干燥、龋齿、反复发生的腮腺炎，同时累及其他器官造成多种多样的临床损害。国内外资料显示干燥综合症患病率为3-4％，而被认为是一个仅次于类风湿性关节炎的常见风湿病，是世界卫生组织列入的42种疑难疾病之一。对于干燥综合症的治疗方法上，中医要比西医具有优势，治疗效果亦比较显著。

现代医学认为，干燥综合症与免疫异常、病毒感染、遗传因素及性激素有关。目前尚无特殊疗法，主要是局部对症治疗。虽然本病为自身免疫性疾病，但免疫抑制剂对本病的疗效却不明显。现有的治疗药物可分为四大类：①表面替代(人工泪液)；②胆碱受体激动剂(匹鲁卡因)；③抑制表面炎症药(环孢素眼液)；④免疫调节药(甲氨喋呤、环磷酰胺等)。

干燥综合症属于中医燥症范畴，燥证为阴津滞涩干涸之疾，内伤外感皆可致病。临证表现可见口干、舌燥、目涩等阴津不足之象。燥邪为病，病机复杂，《素问·经脉别论》：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”，说明脾胃生成之津液须经肺之宣散，向上向外敷布皮肤、毛发、头面官窍，发挥其濡养肌肤，润泽皮毛，滑利官窍作用；向内向下则布散水精以滋养脏腑，通调水道。肺主气，肺气以通为用，以畅为达，气为血帅，肺气郁滞则“气结血亦结，血结则营运不周，而成内燥”。根据上述中医传统理论分析，阴液亏耗，肺气不得宣畅，气滞血结，津液通行之络道滞涩，是燥证出现“燥象”的主要机理。

对于燥证的治疗，《素问·至真要大论》：“燥者濡之”，前人治燥立法设方多本此旨。然临证观之，以常法治疗每难合拍。近年来中医药治疗干燥综合症虽有不少报道，但大多局限于个别经验介绍和临床报道，且辨证分型、临床诊断尚不统一，疗效亦不够理想。

【发明内容】

鉴于干燥综合症的病机是阴津不足为本，因此燥热、气滞、瘀血为标，肺失宣降、气行衍滞、脉络滞涩是燥证的病机关键。据此，本发明人结合多年临床试验经验和反复验证，终于完成本发明者，研制出治疗干燥综合症的中药制剂。

本发明的目的是提供一种治疗干燥综合症的口服中药制剂，以提高中医药治疗本病的效果，适应社会需求，更多的为广大患者服务。

此外，本发明另一目的是提供该治疗干燥综合症的中药制剂的制备方法。

本发明治疗干燥综合症的中药口服制剂选择麦冬、南沙参、乌梅、紫菀、石膏进行组合的，组份中，麦冬、南沙参、乌梅为君药，紫菀为臣药，石膏为佐使药。麦冬性寒，入肺、胃、心经，其味甘微苦，能养阴润肺，益胃生津；南沙参“甘淡而寒、其体轻虚、专补肺气”，入肺、肝二经，清肺火，益肺阴；乌梅性平，归肺、肝、大肠经，功能敛肺，涩肠，生津。三药配伍为君，清虚而不腻，疏通而不燥，润泽而不滞，共奏清热润燥，滋养肺胃阴液之功；紫菀味苦、辛，微温，直入肺经，功善润肺开肺，又能行散水气，使水去津布，其燥可润；生石膏辛甘，性微寒，归肺、胃经，既能解肌清热，又可保津止渴，并借其宣散之性，引药直达病灶部位。综观本方，以甘淡寒凉为主，养阴不恋邪，酸甘化阴，苦温益气，兼以辛润，以辛散之品宣肺入络，引津四布。诸药合用具有生津润燥，宣肺通络之功。

此外，为了达到更好的疗效，本发明药根据中医辨证论治，随症加减的原则，还可在上述基本组份基础上增加金银花，可用于治疗阴虚内热型干燥综合症；增加桃仁1-2份，可以治疗气滞血瘀型干燥综合症；同时增加金银花1-3份，桃仁1-2份，可以治疗阴虚络滞型干燥综合症；如在上述处方基础上，分别增加甘草，其疗效基本保持不变。

本发明药物组分来源于中医二十多年临床经验，经大量试验论证，各组成分用量在下述重量范围都有较好的疗效：

南沙参(或北沙参)4-6份、麦冬(或天冬)3-5份、乌梅2-4份、紫菀1-3份、石膏2-4份。

优选取为：南沙参5份、麦冬4份、乌梅3份、紫菀3份、石膏1份。

本发明药物各组分用量还可以是南沙参(或北沙参)4-6份、麦冬(或天冬)3-5份、乌梅2-4份、紫菀1-3份、石膏2-4份、金银花1-3份；

优选为：南沙参5份、麦冬4份、乌梅3份、紫菀3份、石膏1份、金银花2份。

本药物各组分用量还可以是南沙参(或北沙参)4-6份、麦冬(或天冬)3-5份、乌梅2-4份、紫菀1-3份、石膏2-4份、桃仁1-2份；

优选为：南沙参5份、麦冬4份、乌梅3份、紫菀3份、石膏1份、桃仁1份。

本药物各组分用量还可以是南沙参(或北沙参)4-6份、麦冬(或天冬)3-5份、乌梅2-4份、紫菀1-3份、石膏2-4份、金银花1-3份、桃仁1-2份；

优选为：南沙参5份、麦冬4份、乌梅3份、紫菀3份、石膏1份、金银花2份、桃仁1份。

本发明药物的上述各组原料药中均可包含甘草1-2份。

本药物适用于宣肺布津之法治疗干燥综合症，不仅可滋养既耗之阴津，犹宜致力于阴津的运行输布。

本发明药物可采用中药制剂的常规方法制备成任何常规的内服制剂，包括颗粒剂、胶囊剂、片剂，也能制成口服液，后者需经消毒并加入适量防腐剂。

本发明药物的制备过程选用水为提取溶媒，水提液减压浓缩，喷雾干燥后用于各种制剂。此外，本发明还采用无机陶瓷膜渗透精制技术，以进一步去除大分子杂质，减少服用剂量，亦有利于制剂成型；在干燥方法上，采用先进的喷雾干燥技术，不仅避免有效成分绿原酸受热时间过长，而且可减少辅料用量，降低成本。使制剂达到了安全、有效、稳定、可控、经济的要求。

优先地，本发明药物活性组分的制备方法以如下：

将所述重量南沙参(或北沙参)、麦冬(或天冬)、乌梅、紫菀、石膏五味药加水煎煮两次，每次加水量以没过药面为宜，合并两次煎液，过滤得滤液，减压浓缩至密度为1.05-1.25的浓缩液；浓缩液喷雾干燥，干式制粒，整粒后按常规方法制成各种制剂。

如组分中还含有桃仁组分，则将桃仁并入上述各味药一同煎煮。

如组分中还含有金银花或同时还含有甘草组分，则将乌梅与金银花、甘草为一组，其它各味药为另一组，两组药分别进行如上所述的煎煮-过滤-减压浓缩-喷雾干燥过程，合并两组喷干粉后制粒、整粒。

此外，为进一步除去大分子杂质，提高制剂纯度，本发明引入无机陶瓷膜渗透精制技术，将经普通过滤法所得的滤液进一步用无机陶瓷膜进行膜渗透，分离除去了大分子杂质的透过液继续减压浓缩-喷雾干燥，所得喷干粉颗粒更为微细，尤其有利于胶囊剂及片剂的成型。

【具体实施方式】

本发明“治疗干燥综合症药物”以下简称为“SS”。

实施例一本发明药物颗粒的制备

取南沙参5重量份，麦冬4重量份，石膏3重量份，紫菀2重量份，桃仁1重量份，加12倍重量水，煎煮2小时，过滤，取滤液；滤渣加水8倍重量水，煎煮1小时，过滤，取滤液；合并以上两次滤液，经减压蒸馏浓缩至相对密度为1.05，加10％糊精，喷雾干燥，喷干粉备用。另取乌梅3重量份，金银花2重量份，甘草1重量份，加14倍重量水，煎煮1.5小时，过滤，取滤液；滤渣加10倍重量水，煎煮1小时，过滤，取滤液，合并以上两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.08，喷雾干燥，将两次喷干粉合并，混合均匀，干式制粒，整粒、干燥分装、贴签即可。

实施例二本发明药物胶囊的制备

取南沙参5份，麦冬4份，乌梅3份，石膏3份，紫菀2份；第一次加10倍量水，煎煮2.5小时；第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，合并滤液；滤液以0.2μm的无机陶瓷膜进行膜渗透，透过液减压浓缩至相对密度为1.10，喷雾干燥，干式制粒，整粒，干燥，装入2号空心胶囊，包装，贴签，即可。

实施例三本发明药物片剂的制备

取南沙参5份，麦冬4份，乌梅3份，石膏3份，紫菀2份，桃仁1份，第一次加12倍量水，煎煮2小时；第二次加8倍量水，煎煮1小时，合并滤液，以0.2μm的无机陶瓷膜滤过，膜滤液减压浓缩至相对密度为1.18，喷雾干燥，干式制粒，加0.4％硬脂酸镁，压片，质检，包装，即可。

实施例四SS药效试验结果

试验方法：将BALb/C小鼠的颌下腺蛋白抗原溶液0.5ml皮下注射于同种小鼠的足垫与背部，并同时注射白喉—百日咳—破伤风联合疫苗0.2ml。注射后，将小鼠随机分为五组，即对照组、干燥综合征模型组、SS颗粒高剂量(32.37g/kg)组、中剂量(10.79g/kg)组、低剂量(3.60g/kg)组。造模两周后开始灌胃给药，并观察各组饮水量的变化及测定各组唾液流率。六周后，处死各组小鼠，取颌下腺做病理切片检查。

试验结果：模型组的饮水量与SS颗粒三个剂量组的饮水量比较，均有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)；而SS颗粒三个剂量组的饮水量与对照组比较，无显著性差异。

模型组的唾液流率与SS颗粒三个剂量组的唾液流率比较，有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)；而SS颗粒三个剂量组的唾液流率与对照组比较，无显著性差异。

颌下腺病理切片显示，模型组小鼠颌下腺出现灶性浸润，腺导管排列紊乱，腺泡扩张充盈，大量腺泡破坏，数量减少。SS颗粒小剂量组小鼠颌下腺出现弥漫性浸润，腺导管排列紊乱，部分腺泡破坏。SS颗粒中剂量组与SS颗粒大剂量组部分小鼠颌下腺出现轻度淋巴细胞浸润，散在分布于包膜和小叶间，血管和颌下腺导管反应性扩张、充血。

以上结果表明：SS颗粒具有改善干燥综合征症状的作用，同时，也能抑制干燥综合征动物模型的病理变化。说明SS颗粒对干燥综合征具有良好的治疗作用。

实施例五“SS颗粒”毒理试验结果

1.小鼠急性毒性试验：以最大给药浓度、最大给药体积一次性给药后测定SS颗粒的LD₅₀，结果小鼠无一死亡，测不出LD₅₀。以最大给药浓度、最大给药体积一日内给药二次，测定SS颗粒的最大给药量，得最大给药量为522g生药/kg，相当于60kg人临床日用量的378倍。

2.大鼠长期毒性试验：SS颗粒三个月长期毒性实验的结果显示：长期毒性试验，设置高、中、低三个剂量组，高剂量组为临床剂量的50倍，中剂量组为临床剂量的15.8倍、低剂量组为临床剂量的5倍，对照组给予等容量0.5％CMC-Na。灌胃给药三个月。结果给药3个月后各大鼠行为活动、毛发均正常。各组体重均稳定增长，摄食量亦无明显差异。给药组大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、甲状腺、肾上腺、睾丸、前列腺、子宫、卵巢等脏器系数与对照组比较，均未见明显差异。血液学和生化指标：对各给药组数据进行统计并与对照组比较，结果显示各血液学和生化指标均未见明显异常变化。给药3个月后分别对各组大鼠进行了系统尸检，肉眼观察全部动物脏器均无异常变化。组织学检查：各系统组织结构和功能均无中毒后的退变、坏死、炎症反应或异常增生等病理改变。结果表明该药没有明显的毒副反应

实施例六“SS颗粒”三批中试结果，见下表

项目				批号：030822	批号：030826	批号：030910
							投料量(Kg)			I(桃仁组)	59kg	76.7kg	177kg
II(金银花组)	24kg	31.2kg	72kg
				总提取液体积(L)						I	800L	1050L	2500L
II	350L	445L	1100L
							减压浓缩	I	相对密度(℃)		1.05	1.05	1.05
清膏重(Kg)		75kg	101kg	230kg
					II	相对密度(℃)			1.08	1.08	1.08
清膏重(Kg)		36kg	48kg	109kg
						喷雾干燥	I	加入糊精重(Kg)		7.5kg	10kg	23kg
干粉重(Kg)		23kg	30.6	71
					含水量(％)			4.02％	3.51％	3.86％
II	干粉重(Kg)		8kg	10.5							24.5
					含水量(％)		3.95％	3.62％	4.05％
	干式制粒		颗粒重(Kg)							28.7	38.8	88.2
颗粒得率(％)					92.58％	94.4％	92.36％
			成品					包装(9g×袋)		3026	4130	9046
含水量(％)		4.57％			4.14％	4.28％
							苦杏仁苷含量(％)		1.66(mg/g)	1.74(mg/g)	1.69(mg/g)
绿原酸含量(％)		2.79(mg/g)			2.81(mg/g)	2.83(mg/g)

Claims (10)

1.一种治疗干燥综合症的中药制剂，其特征是主要由下列重量份的原料药制成：南沙参或北沙参4-6份，麦冬或天冬3-5份，乌梅2-4份，石膏2-4份，紫菀1-3份。

2.根据权利要求1的治疗干燥综合症的中药制剂，其特征是所说的原料药中还有金银花1-3份。

3.根据权利要求1的治疗干燥综合症的中药制剂，其特征是所说的原料药还有桃仁1-2份。

4.根据权利要求2的治疗干燥综合症的中药制剂，其特征是所说的原料药还有含桃仁1-2份。

5.根据权利要求1或2或3的治疗干燥综合症的中药制剂，其特征是所说的原料药中还有甘草1-2份。

6.根据权利要求4的治疗干燥综合症的中药制剂，其特征是所说的原料药还有甘草1-2份。

7.权利要求1所述的药物的制备方法，其特征是包括下列步骤：

a)称取南沙参或北沙参，麦冬或天冬，乌梅，石膏，紫菀备用；

b)将上述五味药加水煎煮两次，每次加水量以没过药面为宜，合并两次煎煮液，过滤得滤液，减压浓缩至密度为1.05-1.25的浓缩液；

c)浓缩液喷雾干燥，干式制粒，整粒，制得颗粒剂。

8.根据权利要求7所述的药物的制备方法，其特征是在步骤b)中，所说的滤液在进行减压浓缩之前，用0.2-0.8μm的无机陶瓷膜进行膜渗透精制得透过液；在所说的步骤c)中，整粒后干粉装入2号空心胶囊或加入0.2-0.8％硬脂酸镁压成片剂。

9.权利要求6所述的药物的制备方法，其特征是包括下列步骤：

a)称取南沙参或北沙参，麦冬或天冬，石膏，紫菀，桃仁备用；

b)将上述5味药加水煎煮两次，每次加水量以没过药面为宜，合并两次前煮液，过滤得滤液，减压浓缩至密度为1.05-1.25的浓缩液，喷雾干燥，喷干粉备用；

c)将所述重量配比的乌梅，金银花，甘草3味药加水煎煮两次，每次加水量以没过药面为宜合并两次滤液，减压浓缩至相对密度为1.05-1.25，喷雾干燥，喷干粉备用；

d)将步骤b)和c)两次喷干粉合并，混合均匀，干式制粒，整粒、干燥得颗粒剂。

10.权利要求9所述的药物的制备方法，其特征是将步骤b)和c)中所说的滤液分别以0.2-0.8μm的无机陶瓷膜进行膜渗透，所得的透过液分别减压浓缩并喷雾干燥，干式制粒，整粒，干燥；将步骤d)中已被混合均匀的喷干粉，装入2号空心胶囊或加入0.2-0.8％硬脂酸镁，压片。