CN101433586B - 一种治疗缺血性脑血管疾病的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗缺血性脑血管疾病的药物及其制备方法，由下列重量份的原料药制成：黄芪30-40份、水蛭5-10份、地龙20-30份、大血藤20-30份、桂枝10-20份，通过备料、醇提、煎煮过滤、再次醇提和制粉工艺制得，本发明药物具有益气活血、化瘀通络等功效，主治缺血性脑血管疾病，对冠心病、静脉血栓性疾病等也有较好疗效。

Description

一种治疗缺血性脑血管疾病的药物及其制备方法

[技术领域]

本发明涉及一种治疗缺血性脑血管疾病的药物及其制备方法，属于中药领域。

[背景技术]

卒中是引起人类死亡的前3位原因和致残的第一位原因。在我国，根据卫生部调查，卒中每年发病率为150/10万，病死率为120/10万，现有脑卒中患者人数约500—600万，其中约75％不同程度丧失劳动能力，重度致残者占40％以上，随着人口老龄化，卒中的问题将日益严重，社会和经济将不堪重负。其中缺血性中风占急性脑血管病的43—65％，病死率为15—25％，具有发病率高、病死率高、致残率高、复发率高等特点，是我国医学界亟待攻克的难题。

目前，国内外越来越多的报道指出早期治疗缺血性脑血管疾病的重要性，特别在发病3～6小时内。美国NINDSt-PA溶栓(发病后3小时内)研究结果表明，神经功能恢复正常者较对照组增加11％，治疗组36小时内颅内出血明显增加(6.4％比0.6％)。由于溶栓治疗尚处于初期研究阶段，早期出血率高，其危险/疗效比还需明确。抗凝治疗(包括肝素和口服抗凝剂)长时期用于防止血栓的扩延和进展性脑血管病、短暂性脑缺血发作、椎一基底动脉血栓形成和预防脑栓塞再发疗效不确定，如使用不当，可增加颅内和全身出血的危险。降纤治疗的大随机、对照、双盲的研究报道不多，仍处于研究阶段，降纤至何种程度，如何减少出血并发症的问题，尚待解决，其疗效尚有待进一步评价。脑保护剂是当今研究的热点，在理论上有一定的依据，但迄今尚未找到经临床研究证明确定有效的制剂。在介入治疗方面，据报道，颈动脉内膜切除术对防治短暂性脑缺血性发作已取得肯定疗效，对颈内动脉闭塞70％以上者，疗效相对较好。虽然这些介入性治疗包括颅内外血管经皮腔内血管成形术及血管内支架置入或与溶栓治疗结合已引起越来越多的重视，但资料不多尚处于研究阶段，缺乏成熟经验。总之，急性缺血性脑血管病的西医治疗，迄今尚无重大突破，方法虽多，疗效尚不十分肯定，有些正在研究中。

目前，随着对中风病认识的不断研究，中医对中风的病因病机有了更深入地认识。“内虚邪中”之外风学说被当今大部分医家所认同。陈立峰(湖南中医杂志，1997；13(6)：5～6页)等人认为正气虚弱，感受外邪，经脉痹阻，营卫失和，营气不能达于外，则出现肢体麻木不仁，半身不遂；营气不能达于内则神昏、舌强语蹇；冯学功(中医杂志，1998；39(8)，156页)亦认为：人体正气亏虚是中风发病之本，“虚而受邪”，使风邪人侵，夹痰浊瘀血阻于患肢，气血不得畅行而肿胀疼痛。同时认识到：痰浊与瘀血亦是缺血性中风的基本病机。在治法上，祛风活络法被多数医家用于治疗缺血性中风，并且取得了一定的疗效，但不能很好的反映本病的病机特点。此外，运用益气活血法治疗缺血性中风病的报道也较多，程金仓(山东中医药大学学报，1999；23(3)：I98-499)等人以益气活血为法，用芪蛭胶囊治疗48例缺血性中风，愈显率为815％，总有效率为979％，并且具有降脂，降低血液粘稠度，改善脑部血液循环作用。冯福海[河南中医，1998；18(2)，32页]等人用黄芪、当归、川芎、丹参、水蛭、红花、郁金、赤芍等治疗缺血性中风65例，有效率为83.33％。以益气、活血为组方原则的方药研究显示，能使脑缺血动物海马组织一氧化氮(No)含量下降、LPO生成减少、GSH-Px活性升高，能减轻No介导的神经毒性作用，提高自由基清除酶的活性，抑制脂质过氧化反应。但以上研究多是在以活血化瘀为主的基础上佐以益气药，无以反映本病的主要病机。

近年来关于中风病的多数研究，病例数较少，多未设对照组，主要着眼于实验室指标和症状改善等方面，且没有很好体现中医辨证论治的特点，极少采用病损水平和残疾/生活能力水平评定等指标，如美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)和BartheI指数(BI)有很好的真实性和可靠性，且真实性不受评定人员变化的影响，二者均广泛用于脑卒中的临床试验。改良Rankin量表(MRS)可靠性好且非常简单，广泛用于大规模多中心临床试验。此外，大多数的文献报道多为中药煎剂的有效性，服用不便，且缺乏药物的动物药效学、毒理学研究，不利于临床广泛推广。

[发明内容]

因此，人们对疗效更好的治疗缺血性脑血管疾病的中药制剂存在较大的需求，但遗憾的是，本发明出现之前，还没有发现合适的药物，本发明人经过反复研究，并通过动物药理、毒性试验和临床试验的反复验证，终于找到了有更好疗效和服用性的治疗治疗缺血性脑血管疾病的内服药物，从而完成本发明。

本发明的目的就是提供一种更为有效治疗缺血性脑血管疾病的中药组合物；

本发明的另一个目的是提供了该中药组合物的制备方法。

本发明药物选择黄芪、水蛭、地龙、大血藤和桂枝进行组合的，将这些药物组合使得各药物功效产生协同作用，从而能有效治疗缺血性脑血管疾病。其中选用黄芪是因为其补气固表，利尿托毒，排脓生肌。选用水蛭是因为其破血，逐瘀，通经。选用地龙是因为其清热定惊，通络，平喘利尿。选用大血藤是因为其清热解毒，活血，祛风。选用桂枝是因为其发汗解肌，温通经脉，助阳化气，平冲降气。

为了获得最佳疗效，本发明组合物的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量为在下述重量份范围都具有较好的疗效：

黄芪30-40份、水蛭5-10份、地龙20-30份、大血藤20-30份、桂枝10-20份。

优选为黄芪35份、水蛭7份、地龙22份、大血藤23份、桂枝13份。

本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成常规内服制剂，例如可以将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服，本发明优选的药物活性组分的制备方法如下：

a)称取各原料药黄芪、水蛭、地龙、大血藤和桂枝，备用；

b)将所述重量配比的水蛭和地龙用相当于它们总重量5倍量的乙醇浸泡5-9天，滤过得到药渣，滤液回收乙醇后，再浓缩成流浸膏另置；

c)将上述药渣与所述重量配比的黄芪、大血藤和桂枝混合后加入相当于它们总重量7倍量的水浸泡0.5小时后，煎煮二次，每次1小时，每次煎液过滤后得到滤液，合并两次滤液，同时收集挥发油另置；

d)将上述合并后的滤液减压浓缩至相对密度为1.05-1.15(在80℃条件下测)，冷却至常温后，向该滤液中加入乙醇，使溶液中乙醇的体积浓度达到50％，静置12小时后过滤得到滤液，回收乙醇后，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(在80℃条件下测)；

e)向上述d)步骤得到的滤液中加入上述流浸膏，以重量份数2份的糊精作母核沸腾制粒，粉碎成细粉，均匀喷入上述挥发油，密闭24小时，即得本发明药物的活性组分。

其中，在步骤b)中使用的乙醇的体积浓度最好为60％；

本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液等。

较好的是，将步骤e)制得的活性组分装入胶囊中制成胶囊剂或将步骤e)制得的活性组分与片剂常用辅料混合，压片制成片剂，方便病人服用。

本发明药物具有益气活血、化瘀通络等功效。主治缺血性脑血管疾病，对冠心病、静脉血栓性疾病等也有较好疗效。

[具体实施方式]

以下通过试验来进一步阐明本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药(以下称蛭龙活血通瘀胶囊)物的药效学试验和临床疗效观察试验。

一、毒理学研究

1、急性毒性(最大给药量法)

在预试实验基础上，取小鼠20只，雌雄各半，以灌胃针能抽取的最大浓度及最大给药量，灌胃给药0.4ml/10g，24小时内给药3次，以摄食、皮毛、粪便、分泌物，四肢活动，动物死亡为指标，观察药物的急性毒性。

结果：在给药后观察期间，动物的精神状态良好，毛色光洁，活动自如，呼吸均匀，饮食量可，二便无异常，口鼻内无异常分泌物，无一只动物死亡。观察14天后，以颈椎脱位法处死动物，并对所有动物进行尸检后肉眼观察，亦未发现异常；按最大灌胃浓度和容积计算小鼠对该药的最大耐受量(MTD)为：81.6g/kg体重(折合原药材1326g/kg)；按以下公式计算相当于人耐受量的倍数：(小鼠的最大耐受量/小鼠平均体重20g)×(成人平均体重60kg/成人日常用量)，故蛭龙活血通瘀胶囊对小鼠的耐受量相当于人的1020倍。

2、长期毒性

取大鼠80只，称重后随机分为药物3g/Kg/d、1.5g/Kg/d、0.75g/Kg/d组及对照组，用药组每天灌胃给不同浓度的药物0.75ml/100g，对照组给予等容量生理盐水，连续12周，每天观察动物给药后的摄食、皮毛、粪便、分沁物、呼吸活动、口腔大体观察、眼耳鼻器官、行为活动，每2周称重一次，分别在12周末和停药后2周末每组各取一半动物，心脏采血3.5ml检测外周血像(2.5ml，WBC、Hb、RBC、PLT、N、L、BT、CT)和血液生化(1ml，BUN、CR、GPT、GOT、AKP、TP、ALB、Glu、CHol)，两次采血后分两批处死动物取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑、胸腺、睾丸(双)、子宫(双)电子天平称重，行肉眼观察和病理切片检查。

结果：一般症状：给药期和恢复期高、中、低剂量组和对照组动物均未出现任何中毒反应，一般状况良好。

3、血液学检查结果：

血红蛋白((Hb)、红细胞(RBC)计数、白细胞(WBC)计数及分类(％)、血小板(PLT)计数、网织红细胞(％)及凝血时间(CT)和出血时间(BT)测定。(表1、2)

     表1 蛭龙活血通瘀胶囊给药末期大鼠血液学指标检测结果(x士SD)(n＝10)

结果：各组间比较无显著性差异(P>0.05)

    表2  蛭龙活血通瘀胶囊给药恢复期大鼠血液学指标检测结果(x士SD)(n＝10)

结果：各组间比较无显著性差异(P>0.05)

4、血液生化检查结果：

血糖(Glu)、丙氨酸转氨酶(GPT)、肌酐(CR)、谷草转氨酶(GOT)、碱性磷酸酶(AKP)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、胆固醇(CHOL)测定。(表3、4)

   表3  蛭龙活血通瘀囊给药末期大鼠血液生化学指标检测结果(x士SD)(n＝10)

注：^*与高剂量组比较有显著性差异(P<0.05)

 表4 蛭龙活血通瘀囊给药恢复期大鼠血液生化学指标检测结果(x士SD)(n＝10)

注：^*与高剂量组比较有显著性差异(P<0.05)

5、系统解剖和病理组织学检查结果

解剖肉眼观察结果：仅见恢复期对照组有1例动物一侧肾脏肾盂扩张，形成多个相通的囊腔。其余动物主要脏器组织表面光滑，色泽正常；脏器重量及脏器系数：称量动物心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、前列腺、子宫及卵巢、睾丸重量并计算脏器系数，(表5，6，7，8)

表5  蛭龙活血通瘀胶囊给药末期雌性大鼠脏器重量(g)及其系数(％)测定结果(x士S)(n＝5)

注：^*与对照、低、中剂量组比较有显著性差异(p<0.01)

表6 蛭龙活血通瘀胶囊给药末期雄性大鼠脏器重量(g)及其系数(％)测定结果(x士S)(n＝5)

各组间比较无显著性差异(P>0.05)

表7 蛭龙活血通瘀胶囊给药恢复期雌性大鼠脏器重量(g)及其系数(％)测定结果(x士S)(n＝5)

各组间比较无显著性差异(P>0.05)

表8 蛭龙活血通瘀胶囊给药恢复期雄性大鼠脏器重量(g)及其系数(％)测定结果(x士S)(n＝5)

各组间比较无显著性差异(P>0.05)

病理组织学检查结果：对照组及高剂量组动物心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、前列腺、子宫及卵巢、睾丸病理组织学检查结果发现，对照组和高剂量组均有部分动物肺部有间质性肺炎，肝脏可见散在点状小灶性肝细胞坏死，胃肠轻度炎症。但对照组与高剂量组的病变发生率及病变程度无显著性差异(P>0.05，)观察到的这些组织学异常改变属大鼠常见自发性病变，故认为非供试药品所致，其余组织器官检查未见明显异常改变。

6、急性毒性实验和长期毒性实验结论

蛭龙活血化瘀胶囊药粉1.6g/kg、4g/kg、8g/kg(折合原药材量26g/kg、65g/kg、130g/kg体重)，连续12周灌胃，停药恢复2周，大鼠未出现明显中毒反应，体重增长，进食，饮水正常，活动自如，毛泽光滑，一般状态良好；血液学，血清生化学(肝脏功能、肾脏功能)和重要器官重量系数及病理组织学检查均未发现由供试品所致的异常改变和明显毒性损伤。本试验低剂量1.6g/kg(原药材量26g/kg/d)己达到临床拟用药量(原药材量1.3g/kg/d)的20倍；以蛭龙活血通瘀胶囊最大浓度0.68g/ml给小鼠灌胃给药，未引起任何急性毒性反应；蛭龙活血通瘀胶囊有较宽的安全剂量范围，临床拟推荐用原药材量1.3g/kg体重是较安全的。

二、药效学试验

1、局灶性脑缺血大鼠模型复制(线栓法复制脑膜中动脉阻塞缺血模型)

颈部正中切口暴露颈总动脉按Longa线栓法制成局灶脑缺血模型，将事先备好的线栓经右颈内动脉入颅插至大脑中动脉；缺血30min后，拔出线栓，缝合血管和皮肤；24h后如上步骤线栓再插至右侧大脑中动脉，再缺血时间为24h.

2、蛭龙活血通瘀胶囊对局灶性脑缺血大鼠防治作用

大鼠分为蛭龙活血通瘀胶囊3g/Kg/d、1.5g/Kg/d、0.75g/Kg/d组、步长脑心通组1.5g/Kg/d、模型组及对照组，用药10天检测行为活动、认知记忆功能、生存率；取脑组织测梗塞体积、梗塞区病理解剖。

3、蛭龙活血通瘀胶囊对局灶性脑缺血大鼠活血化瘀作用

大鼠分为蛭龙活血通瘀胶囊3g/Kg/d、1.5g/Kg/d、0.75g/Kg/d组、步长脑心通组1.5g/Kg/d、模型组及对照组，用药10天全自动血流变快测仪检测血流变学、显微镜下观察软脑膜微循环、颈外动、静脉血栓称重检测.

4、蛭龙活血通瘀胶囊对局灶性脑缺血大鼠抗炎抗氧化作用

大鼠分为蛭龙活血通瘀胶囊3g/Kg/d、1.5g/Kg/d、0.75g/Kg/d组、步长脑心通组1.5g/Kg/d、模型组及对照组，用药10天，化学法测脑组织MDA、SOD、放免法和ELISA法检测IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、NOS、NO、ET)

5、蛭龙活血通瘀胶囊对局灶性脑缺血大鼠梗塞区细胞凋亡的影响

大鼠分为蛭龙活血通瘀胶囊3g/Kg/d、1.5g/Kg/d、0.75g/Kg/d组、步长脑心通组1.5g/Kg/d、模型组及对照组，用药10天，免疫组化法检测Bcl-2、Caspase3表达的影响.

实验结果显示：免疫组化染色后(未复染)，bcl-2蛋白阳性呈现棕黄色颗粒，位于核膜、胞膜及胞浆内，其在假手术组的脑组织中呈弱阳性表达。在模型组，缺血周围区bcl-2蛋白的表达上调，而活血通瘀组和步长脑心通组bcl-2蛋白的表达较模型组更多。

实验结果显示：免疫组化染色后，Caspase-3蛋白阳性呈现棕黄色颗粒，位于核膜、胞膜及胞浆内。其在假手术组的脑组织中呈弱阳性表达。在模型组，缺血周围区Caspase-3蛋白的表达上调，而活血通瘀组和步长脑心通组Caspase-3蛋白的表达较模型组表达有所减少。

6、各组动物脑神经细胞凋亡指数(AI)比较(见表9)

            表9 各组大鼠脑神经细胞凋亡情况(％)

注：与假手术组比较，**P<0.01；与模型组比较#P<0.01

结果表明：模型组脑神经细胞凋亡数量显著高于假手术组，蛭龙活血通瘀组与脑心通药物干预组与模型组相比细胞凋亡指数显著下降(P<0.01)，表明蛭龙活血通瘀胶囊与步长脑心通胶囊对脑神经细胞凋亡有明显抑制作用。

7、各组大鼠bcl-2及caspase3的基因蛋白表达指数比较(见表10)

       表10 caspase3和bcl-2基因蛋白表达PEI改变(％)

注：与假手术组比较，**P<0.01；与模型组比较#P<0.01

结果表明：模型组脑神经细胞bcl-2和Caspase-3基因蛋白表达均显著高于假手术组(P<0.01)，与模型组相比，蛭龙活血通瘀组与脑心通组更能提高bcl-2的基因表达(P<0.01)，明显抑制Caspase-3基因蛋白表达(P<0.01)。

8、结论：动物实验表明其能上调抗凋亡基因bcl-2，降低caspase3蛋白的表达，说明其可能通过抑制脑组织细胞凋亡，从而减少缺血性损伤，抢救半暗带，保护损伤脑组织。

三、本发明药物治疗缺血性脑血管疾病的临床观察

1、一般资料

共观察病例60例，男性28例，女性32例。其中蛭龙活血通瘀胶囊观察组30例，男15例，女15例；对照组30例，男13例，女17例。两组患者性别分布比较，经X²检验，P>0.05，无明显差异，具有可比性。两组病例年龄分布为：观察组48-70岁，平均(62.00±7.55)岁；对照组42-70岁，平均(61.17±7.64)岁。经t检验，t＝0.42，p＝0.63，无明显差异，具有可比性。主要症状：中医辨证属中风风痰瘀阻型。主症：半身不遂，口舌歪斜，言语謇涩或不语，感觉减退或消失。次症：头晕目眩，痰多而粘，舌质暗淡，舌苔薄白或白腻，脉弦滑。

2、诊断标准

(1)西医诊断标准：参照1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议修订的《各类脑血管病诊断要点》。

动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞

①常于安静状态下发病。大多数发病时无明显头痛和呕吐。

②发病较缓慢，多逐渐进展，或呈阶段性进行，多与脑动脉粥样硬化有关，也可见于动脉炎、血液病等。

③一般发病后1～2天内意识清楚或轻度障碍。

④有颈内动脉系统和/或椎—基底动脉系统症状和体征。

⑤应做头颅CT或MRI检查。

腔隙性梗塞

①发病多由于高血压动脉硬化引起，呈急性或亚急性其病。

②多无意识障碍。

③临床表现多不严重，较常见的为纯感觉性卒中、纯运动性卒中、共济失调性轻偏瘫、构音不全-手笨拙综合征或感觉运动性卒中。

④应进行头颅CT或MRI检查，以明确诊断。

(2)中医诊断标准：参照卫生部药政局制定的《中药新药临床研究指导原则》之“中药新药治疗中风病的临床研究指导原则”执行。

中风病主症：偏瘫、神识昏蒙、言语蹇涩或不语，偏身感觉异常，口舌歪斜；次症：头痛、眩晕、瞳神变化、饮水发呛、目偏不瞬、共济失调。急性起病，发病前多有诱因，常有先兆症状。发病年龄多在40岁以上。

具备2个主症以上，或1个主症2个次症，结合起病、诱因、先兆症状、年龄即可确诊；不具备上述条件，结合影像学检查结果亦可确诊。

临床分期：参照王维治主编《神经病学》人民卫生出版社，1984年11月第一版制定。

急性期：新发病，病程多在2周以内；恢复期：病程在2周至6个月以内；慢性期：病程在6个月以上。

病情严重程度分级：按照格拉斯哥昏迷量表(Glasgow)评分。

中医症状分级计分标准：按照国家中医药管理局脑病急症科研协作组起草制定的《中风病诊断疗效评定标准》(试行)制定的“中风病症状分级量化表”进行。

3、治疗方法

基础治疗：按照中华医学会神经病学分会1998年制定的“急性缺血性脑卒中患者处理的建议”制定基础治疗规范。7天为一疗程，连续2个疗程。

一般治疗：呼吸功能维持；并发症的处理；调整血压、血糖至略高于病例病前水平；降低体温；脑保护剂治疗(胞二磷胆碱1.5g+0.9％N.S250ml静脉滴注，qd)，预防感染；必要时用20％甘露醇处理颅内高压，消除脑水肿；观察治疗期间不得加用与试验药品效用相同或相近的药物与非药物疗法，包括活血化瘀中药、中成药及西药溶栓、降脂等药物及针灸、推拿等治疗。(注意：以上治疗若有禁忌症者可适当调整)

试验组：基础治疗+蛭龙活血通瘀胶囊3粒(0.4g/粒)。

对照组：基础治疗。

疗程7天为一疗程，连续2个疗程。

4、疗效评价标准

(1)中医证候疗效判定

临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95％；

显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％；

有效中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％，但不足70％；

无效中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30％。

(2)西医临床疗效评定分级标准

基本痊愈：功能缺损评分减少90—100％，病残程度0级；

显著进步：功能缺损评分减少46—89％，病残程度1—3级；

进步：功能缺损评分减少18—45％；

无变化：功能缺损评分减少或增加在18％以内；

恶化：功能缺损评分增加18％上。

注：计算公式(尼莫地平法)为[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100％。

(3)血液流变学指标：比较治疗前后全血粘度、血浆粘度、全血还原粘度，红细胞压积、血沉。

5、治疗结果

(1)两组中医证候疗效的变化

用药后观察组总有效率93.33％，对照组总有效率73.33％，两组间比较有着显著差异(P<0.05)，说明活血通瘀观察组证候疗效优于对照组。(见表11)

               表11  两组用药后中医证候疗效比较

注：总有效率为临床痊愈、显效和有效三者之总和，X²＝170，P＝0.03。经比较有显著差异(P<0.05)，说明观察组证候疗效优于对照组

(2)两组主要中医临床症状疗效比较

两组主要临床症状治疗前后积分值比较(见表12)

              表12  两组主要临床症状治疗前后积分值比较(x±s)

注：治疗前后对比**P<0.01，*P<0.05，与对照组比较#P<0.05.

治疗前两组症状无显著差异(P>0.05)，治疗后产生了显著差异，经t检验，治疗前后比较，提示观察组治疗前后肢体麻木、口舌歪斜、头晕目眩、痰多而粘、舌象均有明显改善，对照组仅肢体麻木、头晕目眩、脉象三种症状有所改善，且观察组在改善各症状上优于对照组。

(3)两组神经功能缺损评分、NIHSS评分、BI指数评分和MRS评分

两组病例神经功能缺损评分，NIHSS评分，BI指数评分，MRS评分的比较(见表13)

        表13 两组病例CSS、NIHSS、BI、MRS治疗前后比较(x±s)

注：治疗前后对比**P<0.01，*P<0.05，与对照组比较#P<0.05

由上表看出，治疗后两组CSS、NIHSS、BI和MRS评分均有显著差异，提示观察组与对照组用药均可有效改善急性脑梗塞的神经功能缺损，二者作用以观察组为优。观察组治疗前后CSS、NIHSS、BI和MRS评分均有显著差异，对照组仅CSS，MRS评分有显著差异，蛭龙活血通瘀胶囊尚可显著改善CSS及BI评分。

(4)两组对血脂的影响

观察组能降低TC，TG，LDL_C，治疗前后有显著差异性，而对照组仅TC有所降低，表明蛭龙活血通瘀胶囊有一定的降脂效果(见表14)

                表14  两组对血脂的影响(x±s)

注：治疗前后对比**P<0.01，*P<0.05，与对照组比较#P<0.05

(5)两组对血流变学的影响

两组病人治疗前后血流变学各项指标均有所改善(P<0.05或P<0.01)，蛭龙活血通瘀观察组除血浆粘度外其他指标均有所改善，对照组仅红细胞聚集指数与血沉有所改善，且观察组较对照组改善更明显，表明蛭龙活血通瘀胶囊可明显改善患者血流变学指标(见表15)

                    表15  两组治疗前后血液流变学变化对比(x±s)

注：与本组治疗前比较*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后比较，#P<0.05，##P<0.01

(6)两组对血管内皮细胞分泌功能的影响

由表16可以看出，治疗前两组血管内皮分泌因子都有不同程度的升高，两组经治疗后各指标都有不同程度改善，观察组使ET，TXB2，PAI显著降低，并使ET/NO比值显著降低，TPA/PAI比值显著增高，而对照组在ET，PG，TPA，PAI有所改善，但观察组改善较对照组更为明显。

              表16  两组对血管内皮细胞分泌功能的影响(x±s)

注：与本组治疗前比较*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后比较，#P<0.05，##P<0.01

(7)不良反应及安全性

治疗前后对患者进行心电图、肝肾功能、血常规检查，结果显示均无明显异常，疗程结束后加以复查，两者无明显差异(P>0.05)(见表17)。

观察组30例患者，仅有1例病人在治疗的1周内出现轻度腹泻，为稀溏便，无脓血，每日2-5次，每次200-500ml，持续2-4天，大便培养无致病菌生长，不经处理症状可缓解，未影响服药，属安全性2级；对照组无不良反应。

          表17  两组治疗前后肝肾功能、血常规的变化(x±s)

注：经t检验，两组治疗前后均P>0.05

结论：本研究分析了急性脑梗塞总病机以风痰瘀阻为主，确立了“重用补气，以补气为君药，辅以化痰通络，佐以祛风”的治疗方法，在此法则指导下形成中药制剂“蛭龙活血通瘀胶囊”，并采用规范化方案进行了临床研究；研究表明蛭龙活血通瘀胶囊对急性脑梗塞的治疗效果较好，能提高临床疗效，改善血流变学，降低血脂，明显抑制血小板、红细胞聚集，改善脑循环，改善血管内皮分泌功能，说明蛭龙活血通瘀胶囊治疗急性脑梗塞是有效的；本研究亦未发现有明显用药不良事件；本研究注意到急性脑梗塞与血管内皮素分泌功能失衡、细胞凋亡相关。而且本研究结果亦提示蛭龙活血通瘀胶囊对临床症状的改善与调节血管内皮分泌功能和抑制脑组织细胞凋亡有关。

以下通过实施例进一步阐明本发明药物的制备方法。

[实施例1]本发明药物的胶囊剂制备

a)称取各原料药黄芪35g、水蛭7g、地龙22g、大血藤23g和桂枝13g，备用；

b)将所述重量的水蛭和地龙用145g浓度为60％的乙醇浸泡5天，滤过得到药渣，滤液回收乙醇后，再浓缩成流浸膏另置；

c)将上述药渣与所述重量配比的黄芪、大血藤和桂枝混合后加入相当于它们总重量7倍量的水浸泡0.5小时后，煎煮二次，每次1小时，每次煎液过滤后得到滤液，合并两次滤液，同时收集挥发油另置；

d)将上述合并后的滤液减压浓缩至相对密度为1.05-1.15(80℃)，冷却至常温后，向该滤液中加入乙醇，使溶液中乙醇的体积浓度达到50％，静置12小时后过滤得到滤液，回收乙醇后，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃)；

e)向上述d)步骤得到的滤液中加入上述流浸膏，以重量份数2份的糊精作母核沸腾制粒，粉碎成细粉，均匀喷入上述挥发油，密闭24小时，即得本发明药物的活性组分，将该活性组分装入明胶硬胶囊。

[实施例2]本发明药物的颗粒剂制备

a)称取各原料药黄芪40g、水蛭5g、地龙20g、大血藤20g和桂枝15g，备用；

b)将所述重量的水蛭和地龙用125g浓度为60％的乙醇浸泡9天，滤过得到药渣，滤液回收乙醇后，再浓缩成流浸膏另置；

c)将上述药渣与所述重量配比的黄芪、大血藤和桂枝混合后加入相当于它们总重量7倍量的水浸泡0.5小时后，煎煮二次，每次1小时，每次煎液过滤后得到滤液，合并两次滤液，同时收集挥发油另置；

d)将上述合并后的滤液减压浓缩至相对密度为1.05-1.15(80℃)，冷却至常温后，向该滤液中加入乙醇，使溶液中乙醇的体积浓度达到50％，静置12小时后过滤得到滤液，回收乙醇后，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃)；

e)向上述d)步骤得到的滤液中加入上述流浸膏，以重量份数2份的糊精作母核沸腾制粒，粉碎成细粉，均匀喷入上述挥发油，密闭24小时，即得本发明药物的活性组分，将该活性组分加入乙醇做粘合剂，淀粉做填充剂制成颗粒剂。

[实施例3]本发明药物的胶囊剂制备

a)称取各原料药黄芪30g、水蛭10g、地龙25g、大血藤25g和桂枝10g，备用；

b)将所述重量的水蛭和地龙用175g浓度为60％的乙醇浸泡7天，滤过得到药渣，滤液回收乙醇后，再浓缩成流浸膏另置；

c)将上述药渣与所述重量配比的黄芪、大血藤和桂枝混合后加入相当于它们总重量7倍量的水浸泡0.5小时后，煎煮二次，每次1小时，每次煎液过滤后得到滤液，合并两次滤液，同时收集挥发油另置；

d)将上述合并后的滤液减压浓缩至相对密度为1.05-1.15(80℃)，冷却至常温后，向该滤液中加入乙醇，使溶液中乙醇的体积浓度达到50％，静置12小时后过滤得到滤液，回收乙醇后，滤液减压浓缩至相对密度为1.20(80℃)；

e)向上述d)步骤得到的滤液中加入上述流浸膏，以重量份数2份的糊精作母核沸腾制粒，粉碎成细粉，均匀喷入上述挥发油，密闭24小时，即得本发明药物的活性组分，将该活性组分加入辅料后压制成片剂。

Claims (5)

1.一种治疗缺血性脑血管疾病的药物，其特征在于由下列重量份的原料药制成：黄芪30-40份、水蛭5-10份、地龙20-30份、大血藤20-30份、桂枝10-20份。

2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于各个原料药的用量为：黄芪35份、水蛭7份、地龙22份、大血藤23份、桂枝13份。

3.权利要求1或2所述药物的制备方法，它包括下列步骤：

a)称取各原料药黄芪、水蛭、地龙、大血藤和桂枝，备用；

b)将所述重量配比的水蛭和地龙用相当于它们总重量5倍量的乙醇浸泡5-9天，滤过得到药渣，滤液回收乙醇后，再浓缩成流浸膏另置，所述的乙醇的体积浓度为60％；

c)将上述药渣与所述重量配比的黄芪、大血藤和桂枝混合后加入相当于它们总重量7倍量的水浸泡0.5小时后，煎煮二次，每次1小时，每次煎液过滤后得到滤液，合并两次滤液，同时收集挥发油另置；

d)将上述合并后的滤液减压浓缩至在80℃下的相对密度为1.05-1.15，冷却至常温后，向该滤液中加入乙醇，使溶液中乙醇的体积浓度达到50％，静置12小时后过滤得到滤液，回收乙醇后，滤液减压浓缩至在80℃下的相对密度为1.20；

e)向上述d)步骤得到的滤液中加入上述流浸膏，以重量份数2份的糊精作母核沸腾制粒，粉碎成细粉，均匀喷入上述挥发油，密闭24小时，即得药物的活性组分。

4.根据权利要求3所述药物的制备方法，其特征在于将步骤e制得的活性组分装入胶囊中。

5.根据权利要求3所述药物的制备方法，其特征在于将步骤e制得的活性组分与片剂常用辅料混合，压片。