发明内容
本发明的目的在于:提供一种疗效更为显著的治疗原发性低血压病的药物组合物。
本发明是这样实现的:按照重量组分计算,本发明药物组合物是由如下重量配比的原料按常规工艺制备而成:红参120份、枳实360份、麻黄180份、桂枝300份、熟地黄300份、麦冬300份、络石藤400份、仙鹤草540份、阿胶12份、天麻32份。所述药物组合物可以是药剂学上可接受的剂型,例如颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂及口服液体制剂等剂型。
以胶囊剂为例,主要药效学试验证明:原料重量配比红参120份、枳实360份、麻黄180份、桂枝300份、热地黄300份、麦冬300份、络石藤400份、仙鹤草540份、阿胶12份、天麻32份同原发明重量配比1:红参10份、熟地黄20份、枳实20份、麻黄10份、桂枝30份、麦冬20份、络石藤20份、仙鹤草20份、阿胶2份、天麻4份及原发明重量配比2:红参1200份、熟地黄1500份、枳实2000份、麻黄1500份、桂枝3000份、麦冬1500份、络石藤4000份、仙鹤草4000份、阿胶100份、天麻150份相比,药效学试验结果有显著提高。
主要药效学试验
一、药物
A、原料:
a、本发明组:由红参1208、枳实360g、麻黄180g、桂枝300g、熟地黄300g、麦冬300g、络石藤400g、仙鹤草540g、阿胶12g、天麻32g制备。(按本发明红参120份、枳实360份、麻黄180份、桂枝300份、熟地黄300份、麦冬300份、络石藤400份、仙鹤草540份、阿胶12份、天麻32份配比)
b、原发明1组:由红参163g、枳实326g、麻黄163g、桂枝489g、熟地黄326g、麦冬326g、络石藤326g、仙鹤草326g、阿胶33g、天麻65g制备。(按原发明重量配比1:红参10份、熟地黄20份、枳实20份、麻黄10份、桂枝30份、麦冬20份、络石藤20份、仙鹤草20份、阿胶2份、天麻4份配比)
c、原发明2组:由红参161g、枳实268g、麻黄201g、桂枝403g、熟地黄201g、麦冬201g、络石藤537g、仙鹤草537g、阿胶13g、天麻20g制备。(按原发明重量配比2:红参1200份、熟地黄1500份、枳实2000份、麻黄1500份、桂枝3000份、麦冬1500份、络石藤4000份、仙鹤草4000份、阿胶100份、天麻150份配比)
B、制法:
天麻、阿胶粉碎成细粉,红参、枳实、麻黄、桂枝、熟地黄、麦冬、络石藤、仙鹤草混合加水煎煮三次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度约1.10~1.15(60℃热测)时,放冷,加等体积乙醇,静置沉淀,滤取上清液,回收乙醇并减压浓缩成相对密度为1.12~1.15(60℃热测)的清膏,喷雾干燥,加入天麻细粉、阿胶细粉,混匀,即得。
二、试验方法及结果
(一)对正常大鼠血压的影响
取健康雄性SD大鼠40只,体重15.29±2.78kg,随即分成五组,每组8只。(1)对照组十二指肠给水1.0ml/100g;(2)间羟胺组10mg/kg;(3)原发明1组(14.0g生药/kg);(4)原发明2组(14.0g生药/kg);(5)本发明组(14.0g生药/kg)。采用常用的动物血压测定方法,取SD大鼠,1.0g/kg乌拉坦腹腔注射麻醉,仰卧位固定,颈部正中切口,分离颈总动脉并插管连接血压换能器将血压曲线记录在RM-6000型八导生理记录仪上。腹部正中切口,分离出十二指肠插管备给药。术毕待血压稳定后记录给药前值,十二指肠给药,间羟胺肌肉注射给药,于给药后每隔30分钟记录血压,每次用药后皆观察3小时,将血压与给药前比进行t检验。
实验结果
①对收缩压的影响 见表1。
原发明1组、原发明2组、本发明组均能不同程度的升高收缩压,与给药前比较原发明1组30分种内显著升高,原发明2组90分钟内显著升高,本发明组在60~180分钟内能非常显著的升高收缩压。
②对舒张压的影响 见表2。
与给药前比较,本发明组有较弱的升高舒张压的作用。
上述实验表明:本发明的药物组合物比原发明1组和2组对正常大鼠的血压升高明显。
(二)对离体豚鼠心脏灌流冠脉流量的影响
取健康豚鼠30只,随机分为3组,每组10只。(1)原发明1组(10-3g/L);(2)原发明2组(10-3g/L);(3)本发明组(10-3g/L)。
使用Langendorff豚鼠心脏灌流装置,豚鼠心脏固定在灌流装置上以后,即进行生理K-H液灌流10~15分钟,营养液持续通95%氧气+5%CO2,恒温36℃。记录冠脉流量。待上述指标稳定后记录给药前值,换入含药灌流液,记录给药后3,5,7,10分钟的各项指标。
结果:本发明能非常显著增加冠脉流量;且本发明能维持10分钟以上,详见表3。
(三)对失血性低血压大鼠血压、心肌张力时间指数的影响
取健康雄性SD大鼠,体重230~300g,40只,共分5组,每组8只,水对照组给水10ml/kg,阳性对照组(人参生脉饮口服液10g生药/kg),原发明1组(20g生药/kg),原发明2组(20g生药/kg),本发明组(20g生药/kg),乌拉坦1.0g/kg腹腔注射麻醉,常规分离颈总动脉,插动脉套管连接水银检压计,描记并记录血压,腹部切开十二指肠插管以备给药。切开一侧股动脉插管放血造模型,股动脉放血使血压降至58~62mmHg,若血压过低回输给肝素化的血液,若血压过高再适量放血,以达上述标准。接在标准II导心电图并计数心率,。待各项稳定后给药,给药后共观察3小时,每30分钟记录1次上述指标,观察给药前后血压、心率,并计算心肌张力时间指数:√平均压×心率表示,结果以均值标准差(x±S)表示,自身给药前后对照,进行t检验。
表1对大鼠收缩压的影响(X±S kPa)
分组 |
动物数(只) |
剂量(g/kg) |
给药前 |
给药后(分钟) |
30 |
60 |
90 |
120 |
150 |
180 |
对照组间羟胺原发明1组原发明2组本发明组 |
88888 | 0.0114.014.014.0 |
19.7±2.521.1±1.019.1±1.118.8±1.218.7±1.8 |
19.5±2.228.2±3.1**20.6±1.3*20.1±1.1*20.4±1.0* |
19.4±1.827.9±2.8**19.8±1.120.4±1.3*20.9±1.1** |
19.3±2.422.1±2.719.3±0.920.5±1.6*20.8±1.2** |
19.0±3.120.3±2.020.0±1.019.8±1.421.2±2.0** |
19.2±2.719.3±2.0*19.7±1.019.4±1.421.5±1.8** |
19.2±2.419.0±2.2*19.8±0.918.3±1.520.5±1.9** |
注:与给药前比*P<0.05 **P<0.01
表2对大白鼠舒张压的影响(X±S kPa)
分组 |
动物数(只) |
剂量(g/kg) |
给药前 |
给药后(分钟) |
30 |
60 |
90 |
120 |
150 |
180 |
对照组间羟胺原发明1组原发明2组本发明组 |
88888 | 0.0114.014.014.0 |
13.2±2.615.25±1.011.5±1.312.0±1.511.8±1.9 |
13.0±2.718.1±1.6**12.8±1.712.5±1.713.0±2.1 |
13.3±2.915.6±3.012.6±1.512.8±1.613.5±2.0 |
13.0±3.213.8±2.2*12.6±1.512.1±1.813.4±2.3 |
13.2±3.213.5±2.4*12.9±1.512.3±1.812.8±2.2 |
12.8±3.013.6±2.512.8±1.512.0±1.612.0±2.1 |
12.7±2.512.6±2.8*12.7±1.311.7±2.111.8±2.4 |
注:与给药前比*P<0.05 **P<0.01
表3对离体豚鼠心脏灌流冠脉流量的影响(x±S)
项目 |
组别 |
剂量g/L |
标本N |
给药前 |
给药后(分) |
3 |
5 |
7 |
10 |
冠脉流量ml/min |
原发明1组原发明2组原发明组 |
10-310-310-3 |
101111 |
6.18±1.976.03±1.606.14±1.59 |
7.71±1.987.24±1.589.03±2.52** |
7.68±2.068.49±1.28*8.95±2.40** |
8.61±2.11*8.36±1.46*8.88±2.48** |
8.45±2.44*8.33±1.54*8.89±2.18** |
与给药前比*P<0.05 **P<0.01
表4对大鼠失血性低血压模型血压的影响(X±S)
分组 |
动物数(只) |
剂量(g/kg) |
给药前 |
给药后(分钟) |
30 |
60 |
90 |
120 |
150 |
180 |
对照组参脉饮原发明1组原发明2组本发明组 |
88888 | 10.020.020.020.0 |
7.77±0.5858.25±4.338.40±0.2963.00±2.148.37±0.3562.75±2.608.20±0.3161.50±2.338.33±0.6262.50±4.63 |
7.10±0.60**53.25±4.5310.10±1.12**75.75±8.389.63±1.00*72.25±7.469.40±1.10*75.75±7.3610.37±1.52**78.50±14.49 |
6.80±0.84**51.00±6.329.63±1.11*72.25±8.349.00±0.9367.50±6.999.37±1.21*70.25±9.049.77±0.83**74.25±4.46 |
6.82±0.82**52.00±5.867.73±0.9758.00±7.308.33±0.7462.50±5.538.50±1.9463.75±14.529.59±0.82*70.86±6.72 |
6.93±0.70**52.00±5.247.66±1.0357.43±7.728.30±1.0862.25±8.108.19±1.7561.43±13.108.65±0.9667.43±7.81 |
6.77±0.57**50.75±4.277.24±1.2054.28±8.988.27±1.0862.00±8.078.27±1.7962.00±13.458.42±0.8864.86±7.19 |
6.67±0.57**50.00±4.287.12±1.1953.43±8.928.20±0.9961.50±7.468.09±1.9160.67±14.358.34±0.7062.57±5.25 |
注:每组第一行血压值以Kpa表示,第二行以mmHg表示,自身前后t检验,与给药前比*P<0.05 **P<0.01
实验结果:
①对失血性低血压大鼠血压的影响见表4。
与给药前比较,原发明1组、原发明2组在30分钟对失血性低血压大鼠血压有显著的升高(P<0.05=;本发明在30-60分钟对失血性低血压大鼠血压有非常显著的升高(P<0.01)。
②对失血性低血压大鼠心肌张力时间指数的影响见表5
表5对大鼠失血性低血压模型心肌张力时间指数的影响(X±S)
分组 |
动物数(只) |
剂量(g/kg) |
给药前 |
给药后(分钟) |
30 |
60 |
90 |
120 |
150 |
对照组参脉饮原发明1组原发明1组本发明组 |
88888 | 10.020.020.020.0 |
133.3±15.0149.2±15.2162.3±12.6166.7±9.5158.5±10.5 |
125.8±15.9*168.5±20.8**179.1±16.2*183.6±18.5*176.2±16.7** |
123.8±14.7171.0±16.3177.9±16.3*182.6±12.5*178.5±16.2** |
119.2±17.9**167.3±12.9*173.7±12.9177.4±9.1*179.9±19.0** |
121.1±14.3**150.4±10.0166.0±14.0168.5±13.9156.1±21.3 |
118.4±13.3**141.2±12.9163.2±16.4162.5±11.5157.6±26.7 |
注:自身前后t检验,与给药前比*P<0.05 **P<0.01
与给药前比较,原发明1组、原发明2组在30-60分钟对失血性低血压大鼠心肌张力时间指数有显著的影响(P<0.05);本发明在30-90分钟对失血性低血压大鼠心肌张力时间指数有非常显著的影响(P<0.01)。
本发明以常规工艺制备成包括颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂及口服液体制剂等剂型。
具体实施方式
红参163g、枳实326g、麻黄163g、桂枝489g、熟地黄326g、麦冬326g、络石藤326g、仙鹤草326g、阿胶33g、天麻65g
1、颗粒剂制备方法:天麻、阿胶粉碎成细粉,红参、枳实、麻黄、桂枝、熟地黄、麦冬、络石藤、仙鹤草混合加水煎煮三次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度约1.10~1.15(60℃热测)时,放冷,加等体积乙醇,静置沉淀,滤取上清液,回收乙醇并减压浓缩成相对密度为1.12~1.15(60℃热测)的清膏,喷雾干燥,加入天麻、阿胶细粉及适量糊精、甜菊素,混匀,装袋,即得。
2、片剂制备方法:天麻、阿胶粉碎成细粉;红参、枳实、麻黄、桂枝、熟地黄、麦冬、络石藤、仙鹤草混合加水煎煮三次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度约1.10~1.15(60℃热测)时,放冷,加等体积乙醇,静置沉淀,滤取上清液,回收乙醇并减压浓缩成相对密度为1.12~1.15(60℃热测)的清膏,喷雾干燥,加入天麻、阿胶细粉及适量淀粉、糊精,混匀,压片,即得。
3、硬胶囊剂制备方法:天麻、阿胶粉碎成细粉;红参、枳实、麻黄、桂枝、熟地黄、麦冬、络石藤、仙鹤草混合加水煎煮三次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度约1.10~1.15(60℃热测)时,放冷,加等体积乙醇,静置沉淀,滤取上清液,回收乙醇并减压浓缩成相对密度为1.12~1.15(60℃热测)的清膏,喷雾干燥,加入天麻、阿胶细粉及适量糊精,混匀,制粒,装胶囊,即得。每粒装0.4g,口服,一次4粒,一日3次。
4、软胶囊剂制备方法:天麻、阿胶粉碎成细粉;红参、枳实、麻黄、桂枝、熟地黄、麦冬、络石藤、仙鹤草混合加水煎煮三次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度约1.10~1.15(60℃热测)时,放冷,加等体积乙醇,静置沉淀,滤取上清液,回收乙醇并减压浓缩成相对密度为1.12~1.15(60℃热测)的清膏,喷雾干燥;取大豆油适量,加入5%的蜂蜡,加热使溶解后,加入上述细粉及干燥的清稿,胶体磨研匀,压制成软胶囊,即得。
5、滴丸剂制备方法:天麻、阿胶粉碎成细粉;红参、枳实、麻黄、桂枝、熟地黄、麦冬、络石藤、仙鹤草混合加水煎煮三次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度约1.10~1.15(60℃热测)时,放冷,加等体积乙醇,静置沉淀,滤取上清液,回收乙醇并减压浓缩成相对密度为1.12~1.15(60℃热测)的清膏,喷雾干燥成粉,加入天麻、阿胶细粉,混匀后,均匀分散于已熔融的聚乙二醇4000中,滴制成丸,即得。
6、口服液体制剂制备方法:将天麻、阿胶超微粉碎,所得微粉备用;红参、枳实、麻黄、桂枝、熟地黄、麦冬、络石藤、仙鹤草混合加水煎煮三次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度约1.10~1.15(60℃热测)时,放冷,加等体积乙醇,静置沉淀,滤取上清液,回收乙醇,加入上述微粉及适量土温80、搅拌混匀,灌装、灭菌、即得。