CN1208066C - 应用环醚制备影响葡萄糖耐量的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及应用一种环醚作为影响葡萄糖耐量障碍的药物。

Description

应用环醚制备影响葡萄糖耐量的药物
发明领域
本发明涉及葡萄糖耐量障碍例如糖尿病的调节。
发明背景
糖尿病是一个主要的健康问题，仅在英国就影响1,000,000人以上。据估计糖尿病及其后遗症的费用占全国健康服务消费的5-6％。
胰腺不能分泌足够量的胰岛素引起II型糖尿病的发生。II型糖尿病之前通常有一段时期的胰岛素抵抗。胰岛素正常调节葡萄糖代谢能力的削弱引起胰岛素抵抗。
糖原是肝脏和肌肉中糖类例如葡萄糖的主要聚合物，用于碳和能源贮藏以及作为保持血糖(即葡萄糖)稳态的动态库。已知葡萄糖的合成和降解都处于酶和激素水平的严格控制之下，并且已知许多疾病与糖原代谢障碍有关，包括糖尿病(Larner，1990)。
糖原的分解可以通过若干代谢途径进行。糖原可以被α-葡糖苷酶分解，产生游离葡萄糖分子。糖原也可以被糖原磷酸化酶降解，产生葡萄糖-1-磷酸，葡萄糖-1-磷酸可以被磷酸酶转化成游离葡萄糖。(Larner，1990)。
糖原也可以经脱水果糖途径分解，在脱水果糖途径中糖原被α-1，4-葡聚糖裂合酶转化成1，5-脱水果糖(“1，5AnFru”)(Yu等，1999)，然后1，5-脱水  果糖进一步进行代谢。这种代谢途径的产物之一是1，5-脱水-D-葡萄糖醇(1，5AnGlc-ol)。1，5-脱水-D-葡萄糖醇见于人类的脑脊液和血浆中，并且可以分泌至尿中。正常人体内1，5-脱水-D-葡萄糖醇水平为约20-40μg/ml血浆，但在糖尿病患者中发现1，5-脱水-D-葡萄糖醇水平降低为约0-10μg/ml血浆(Yamanouchi等，1989；Stickle和Turk，1997)。
已经在大肠杆菌、真菌和藻类(有关综述参见Yu等，1999)以及在大鼠肝脏(Kametani等，1996)中证实这种替代的糖原降解途径。1，5-脱水-D-果糖以游离状态存在，其存在水平例如为约0.4μg/g新鲜大鼠肝组织以及高达约1.9mg/g红藻Gracillariopsis leameiformis新鲜组织(Broberg等，1999)。
为了了解糖尿病的分子基础并且提供缓解葡萄糖不耐症的治疗药物，人们进行了相当大的努力。
本发明的概述方面
现在已经令人惊奇地显示环醚—尤其是1，5-脱水果糖(1，5AnFru)或基于1，5-脱水果糖或衍生自1，5-脱水果糖的衍生物—可用于调节哺乳动物体内的葡萄糖代谢，特别是可用于增加葡萄糖耐量。
按照本发明，我们已经发现使用包含环醚的药物可以调节葡萄糖代谢。最好是，所述环醚是1，5-脱水  果糖、或衍生自1，5-脱水果糖或基于1，5-脱水果糖。更详细地说，所述环醚可以调节参与葡萄糖代谢的特定蛋白质，例如胰高血糖素样肽1(GLP-1)或胰岛素。
因此，本发明的一个方面涉及一种用于或用作药物的组合物，其中所述组合物包含一种调节葡萄糖代谢的环醚。最好是，所述环醚通过参与葡萄糖代谢的蛋白质起作用。
为了便于查阅，现在在合适的小节标题下讨论本发明的这些方面和其它方面。然而，每个小节的内容不必限于每个特定小节。
本发明的详述方面
一方面，本发明提供一种用于调节葡萄糖代谢的药物。
更具体地说，本发明提供应用环醚生产治疗葡萄糖耐量障碍和/或调节GLP-1的药物。
另一方面，本发明提供环醚作为药物的应用。
此外，本发明提供应用环醚生产用于调节葡萄糖代谢的药物。
因此，本发明提供应用环醚或其药学上可接受的形式(例如盐)生产治疗葡萄糖耐量障碍和/或调节GLP-1的药物。
本发明也提供一种用于医药的组合物，所述组合物包含：一种作为有效成分的环醚；以及任选的一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；其中所述环醚能够影响葡萄糖耐量和/或调节GLP-1。
本发明也提供一种治疗方法，所述方法包括以能够影响葡萄糖耐量障碍和/或调节GLP-1的量给予受治疗者一种按照本发明的组合物。
本发明也提供一种按照本发明的组合物的制备方法，所述方法包括下列步骤：提供一种按照本发明的环醚；然后将所述环醚与一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明也提供应用1，5-脱水果糖生产影响葡萄糖耐量障碍和/或调节GLP-1的药物。
优选的方面
所述环醚最好为糖。
所述环醚最好具有己糖环。
所述环醚最好选自以下的一种或多种：1，5-脱水果糖、1，5-脱水果糖的活性模拟物、基于1，5-脱水果糖的环醚、衍生自1，5-脱水-D-果糖的环醚—例如其互变异构体或水合物、或1，5-脱水果糖的脱水产物、或其互变异构体或水合物、或其衍生物。
更优选所述环醚为1，5-脱水果糖。
所述药物或组合物最好用来治疗糖尿病。
优点
本发明是有益的，因为本发明提供能够治疗葡萄糖耐量障碍和/或调节GLP-1的化合物。
按照本发明的一个高度优选的方面，我们给出的结果表明：口服1，5-脱水果糖后，1，5-脱水果糖及其异构体和衍生物可以通过增加血液肠降血糖素胰高血糖素样肽1(GLP-1)和胰岛素水平来增加葡萄糖耐量。
因此，本发明提供可以调节葡萄糖代谢的化合物。
糖原/葡萄糖代谢
糖原是肝脏和肌肉中糖类的主要聚合物，用于碳和能源贮藏以及作为保持血糖稳态的动态库。已知糖原的合成和降解都处于酶和激素水平的严格控制之下，并且已知许多疾病与糖原的代谢障碍有关(Mathews和van Holde，1990)。
糖原的分解经α-葡糖苷酶催化，产生游离葡萄糖；经糖原磷酸化酶催化，产生葡萄糖-1-磷酸，葡萄糖-1-磷酸可以被磷酸化酶转化成游离葡萄糖(Larner，1990)。也认为新型蛋白质例如糖原生成起始蛋白(Alonso等，1995)和PTG(靶向糖原的蛋白质；Printen等，1997)参与这些过程。
如上所述，又一糖原降解途径是脱水果糖途径(Yu等，1999)。在该途径中，糖原首先被α-1，4-葡聚糖裂合酶转化成1，5-脱水果糖(1，5AnFru)(Yu等，1999)；所形成的1，5-脱水果糖被NADPH依赖性1，5-脱水 果糖特异性还原酶还原成1，5-脱水葡萄糖醇(1，5AnGlc-ol)，1，5-脱水葡萄糖醇可以再被一种激酶磷酸化成1，5-脱水葡萄糖醇6-磷酸(Shiga等，1999，Yu等，1999)。
在真菌、藻类和大肠杆菌中已经阐明这种替代的糖原分解途径的生理机能。例如在大肠杆菌中，这种途径的代谢物调节葡萄糖摄入、糖原合成和降解(Shiga等，1999)。然而，相比之下，在哺乳动物中，关于这种替代的糖原降解途径的生理重要性及其对糖原和碳代谢稳态的影响却知之甚少。
目前的研究测定了在小鼠中1，5-脱水果糖对葡萄糖稳态和胰岛素的分泌的作用。所得结果表明：口服而不是静脉内给予葡萄糖耐量后，口服给予1，5-脱水果糖增加葡萄糖耐量和胰岛素分泌。
鉴于胰高血糖素样肽1(GLP-1)是一种调节胰岛激素分泌的主要胃肠激素(Ahrén 1998)，我们于是研究了口服葡萄糖后1，5-脱水果糖是否影响GLP-1的血浆水平。
葡萄糖代谢的调节
本发明的优点在于本发明提供能够调节葡萄糖代谢的化合物。
葡萄糖代谢的调节是指对葡萄糖代谢的作用，例如增加或减少葡萄糖的螯合、葡萄糖的聚合或解聚，例如形成或不形成糖原或淀粉或长链糖或葡萄糖的其它聚合物形式。葡萄糖代谢的调节也可以涉及葡萄糖的分解代谢，例如经柠檬酸循环或其它降解途径。葡萄糖代谢的调节也可以涉及例如经胰岛素、或经GLP-1、或其它多肽以某种方式弱化与葡萄糖代谢有关的相关信号。
胰岛素
本发明的环醚影响(直接或间接)胰岛素的作用。
术语“胰岛素的作用”包括胰岛素本身或能够影响胰岛素作用的实体的作用。
本文所用的术语“影响胰岛素的作用”是指增强、增加、增大、抑制、逆转、减量调节或以某种方式调节胰岛素的作用。
术语“影响”也用来包括模拟胰岛素的效应、改变胰岛素的内源效应或调节胰岛素的一种或多种效应。胰岛素的这些效应可以是在源自罹患糖尿病或葡萄糖不耐症生物的细胞或组织中发现的那些效应、或可以是在源自不受糖尿病或葡萄糖不耐症影响的生物的细胞或组织中发现的那些效应。
胰岛素相关组织是已知或怀疑以某种方式与胰岛素有关的任何组织。这种关系可以是直接的，例如产生胰岛素、控制或影响胰岛素产生的组织。胰岛素相关组织可以是以某种方式响应胰岛素的组织，例如对胰岛素存在与否应答而改变其代谢的组织；或发展对胰岛素的作用抵抗、或对胰岛素存在与否抵抗的组织。
“胰岛素靶组织”是其中胰岛素具有效应的组织。该术语包括这样的组织：在所述组织中胰岛素具有正常效应，但所述组织可以发展成抵抗胰岛素的作用。该术语也包括这样的组织：在所述组织中胰岛素可能不具有正常效应，但可以发展对胰岛素作用的敏感性。这样的组织包括肌肉、脂肪或肝脏。
一种环醚是否影响或模拟胰岛素的确定，涉及在所述环醚存在和不存在下评价胰岛素的一种或多种效应，以及确定所述环醚是否影响这些特征或效应中的一种或多种特征或效应。可以被监测以便确定环醚是否影响或模拟胰岛素的效应的胰岛素效应的实例，可以包括测定认为是参与胰岛素信号或葡萄糖代谢的一种或多种分子的表达水平。可以监测的其它效应包括但不限于测定对一种或多种葡萄糖代谢和/或胰岛素相关信号途径的刺激、监测糖原合成或分解的水平、或评价酶例如糖原合酶的活性。如果发现这些特征或效应中的任一特征或效应在一种或多种环醚存在或不存在时不同，或如果胰岛素或GLP-1或其它这样的分子的水平被改变，则可以认为所述环醚已影响或模拟胰岛素的作用。
目前有多种用来研究胰岛素作用的无限增殖化肌细胞系，例如源自啮齿类动物的细胞系(例如L6和C2C12)。这类现有技术的啮齿类动物细胞系因此在研究葡萄糖代谢或葡萄糖耐量方面具有价值。
糖尿病
在一个优选的方面，本发明涉及糖尿病的治疗。
大量的基因产物与葡萄糖代谢障碍例如糖尿病有关，例如以下所示的内容摘录自提供疾病基因的细胞遗传学图谱位置的OMIM
Morbid Map( http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchmorbid.html)。
疾病 符号 位置
肾源性尿崩症 AVPR2，DIR，DIl，ADHR  Xq28
常染色体显性肾源性尿崩症 AQP2  12q13
常染色体隐性肾源性尿崩症 AQP2  12q13
神经垂体性尿崩症 AVP，AVRP，VP  20p13
新生儿胰岛素依赖性糖尿病 PBCA  Chr.6
伴有黑棘皮症的胰岛素抵抗糖尿病 INSR  19p13.2
罕见型糖尿病 INS  11p15.5
II型糖尿病 GCGR  17q25
II型糖尿病 NEUROD1，NIDDM  2q32
本文介绍的包含环醚的药用组合物可以在调节糖尿病相关多肽中起作用，例如上述表中所示的任一多肽或例如GLP-1或胰岛素(本文更详细讨论的)、或例如与葡萄糖代谢有关的任何其它多肽。
胰高血糖素样肽1(GLP-1)
一方面，本发明涉及GLP-1的调节。
在所述方面，已知GLP-1作为肠降血糖素激素参与餐后胰岛素分泌的肠控制。还已知GLP-1发挥由胰岛素分泌增加、胰高血糖素分泌减少和抑制胃排空引起的抗糖尿病发生的作用(Nauck等，1997；Holst等，1998；Nauck 1998；Ahrén 1998)。
然而，对于开发GLP-1用于治疗糖尿病，由于外源GLP-1半寿期短，在人体内其半寿期小于1.5分钟(Deacon等，1995)；并且由于其快速胃肠降解，需要胃肠外给予所述肽，所以外源GLP-1给药有许多限制。解决这些限制的尝试包括改变给药途径，例如口腔含化(Gutniak等，1995)；联合抑制GLP-1降解酶二肽基肽酶IV(DDP-IV；Holst和Deacon，1998)；以及使用DPPIV抗性类似物(Deacon等，1998)。本发明解决了这些问题的某些或全部。
在 http：∥www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim上，Victor A.McKusick等提供了GLP-1的背景资料。为了便于查阅，从该来源中摘录了以下信息。
胰高血糖素样肽1(GLP1)是一种衍生自前胰高血糖素原(preproglucagon)分子的激素(138030)并由肠L细胞分泌。它是受葡萄糖诱导的胰岛素分泌的最有效的刺激物，并且也抑制体内胃腺的胃酸分泌。通过在COS细胞中瞬时表达大鼠胰岛cDNA文库，Thorens(1992)分离了一种GLP-1受体(GLP1R)的cDNA。转染到COS细胞后，所述受体以高亲和力结合GLP1并且与腺苷酸环化酶的活化偶联。它不结合结构相关和功能相似的肽，例如胰高血糖素(GCG；138030)、肠抑胃肽(GIP；137240)、血管活性肠肽(VIP；192320)或肠促胰液素(SCT；182099)。所述受体长463个氨基酸并含有7个跨膜结构域。发现只与肠促胰液素的受体(SCTR；182098)、降钙素的受体(CALCR；114131)和甲状旁腺激素的受体(PTHR；168468)有序列同源性，上述受体一起构成新鉴定的G偶联受体家族。Dillon等(1993)也克隆了对应于GLP1R基因的cDNA。Stoffel等(1993)通过荧光原位杂交将GLP1R基因定位到6p21。Kershaw等(1995)报道了在17号近侧染色体上小鼠Glplr着丝粒至主要组织相容性区的遗传作图。
环醚
本发明涉及应用环醚作为药物。
所述环醚具有结构式I：
Figure C0180356100121
结构式I
其中R1和R2独立地选自H、-OH、＝O，或代表所述环醚环上与一个相邻原子的一个键；
其中R3为包含一个-OH基团的取代基；和
其中R4和R5独立地选自H、-OH、＝O或代表所述环醚环上与一个相邻原子的一个键；
前提是所述化合物在所述环中包含至少三个碳原子。
所述环醚最好为糖。
所述糖—可以是任何合适的糖—可以是天然存在的糖或可以是合成的实体、或可以是它们的组合。
术语“糖”是指多羟基醛或多羟基酮。所述多羟基醛或多羟基酮可以具有光学活性。
所述糖可以是单糖或寡糖。最好是所述糖为单糖。
所述糖可以是戊糖或己糖。最好是所述糖为己糖。
所述环醚—可以基于1，5-脱水  果糖或其衍生物—可以是包含至少三个碳原子、还包含各自不同比例的氢原子和氧原子的杂环分子。所述分子的实例基于或衍生自1，5-脱水果糖。
通常，所述环醚包含一个杂环烃基环。此处，术语“烃基”是指至少包含C和H的基团并且可以任选地包含一个或多个其它合适的取代基。这类取代基的实例可以包括卤、羟基、烷氧基、硝基、烷基、环基等以及它们的组合。除所述取代基是环基的可能性外，所述取代基的组合也可以形成环基。如果烃基包含不止1个C，则那些碳不一定要相互连接。例如所述碳中至少2个可以通过合适的元素或基团连接。烃基含有杂原子。合适的杂原子对本领域技术人员而言是显而易见的，并且包括例如硫、氮和氧。
优选所述环醚具有结构式II：
结构式II
其中R1、R2、R3、R4和R5如上限定。
更优选所述环醚具有结构式III：
结构式III
其中R1、R2、R3、R4和R5如上限定。
R3最好是或包含一个-CH2OH基团。
R1和R2最好独立地选自-OH或＝O。
最好是R4和R5中至少一个为H。
所述环醚最好包含一个五元环或一个六元环。
更优选所述环醚选自以下的一种或多种：1，5-脱水果糖、或1，5-脱水果糖的活性模拟物、基于1，5-脱水果糖的环醚、衍生自1，5-脱水果糖的环醚—例如其互变异构体或水合物、或1，5-脱水果糖的脱水产物、或其互变异构体或水合物、或其衍生物。
所述环醚可以具有低热值和/或可以是无热量的，并且是无毒的。
1，5-脱水-D-果糖(1，5AnFru)
如上所述，在一个优选的方面，所述环醚选自以下的一种或多种：1，5-脱水果糖、或1，5-脱水果糖的活性模拟物、基于1，5-脱水果糖的环醚、衍生自1，5-脱水果糖的环醚—例如其互变异构体或水合物、或1，5-脱水果糖的脱水产物、或其互变异构体或水合物、或其衍生物。
1，5-脱水果糖(1，5AnFru)是一种相当便宜、无毒、低热量的糖。令人惊奇地发现1，5-脱水果糖增加葡萄糖耐量。这种效应似乎由于1，5-脱水果糖增加胰高血糖素样肽(GLP-1)和胰岛素水平而引起。因此1，5-脱水果糖本身或与其它组分联合可用作治疗GLP-1和/或胰岛素相关疾病的药物成分。
1，5-脱水-D-果糖的产生
1，5-脱水果糖可以通过α-1，4-葡聚糖裂合酶对糖原和相关底物例如麦芽糖、麦芽糖类的作用形成。或者，所述葡聚糖裂合酶可以使用淀粉作为底物，产生1，5-脱水果糖(Yu等，1999)。
基于1，5-脱水果糖的衍生物和分子
1，5-脱水果糖的合适衍生物可以包括由Ahmad(1995)、Broberg等(1998)、Andersen(1999)在化学上描述的以及由Yu等(1999)和Andersen等(1999)在功能上描述的1，5-脱水果糖的异构体。
1，5-脱水果糖的合适衍生物也可以包括1，5-脱水果糖的异构体、水合物(例如参见方案1)和脱水产物及其水合物(例如参见方案2)、以及4-脱氧-甘油-己糖-2，3-diluo-呋喃糖(Broberg等，1998)、1，5-脱水-D-葡萄糖醇(1，5AnGlc-ol)、1，5-脱水-D-葡萄糖醇6-磷酸(Sakuma等，1998；Yu等，1999)等。
Figure C0180356100151
方案1.1，5-脱水       果糖衍生物的实例：       互变异构体和水合物。
α-D-葡萄糖                  1，5-脱水果糖                    1，5-脱水果糖水合物
方案1A.本文讨论的糖的结构。请注意1，5-脱水果糖在水溶液中以1，5-脱水果糖水合物存在。
Figure C0180356100153
方案2.1，5-脱水       果糖衍生物的实例:      脱水产物及其互变异构体和水合物。
模拟物
一方面，所述环醚可以是1，5-脱水果糖结构的模拟物。
本文所用的术语“模拟的”是指具有相似或不同的结构但具有相似的功能效应。换句话说，不同的化学基团或残基可以包含与1，5-脱水果糖或其活性部分相似的硬脂形状。
药物形式
本发明的环醚可以为所述环醚的药学上可接受的形式。所述环醚可以为式I环醚的药学上可接受的形式。
式I
其中R1和R2独立地选自H、-OH、＝O，或代表所述环醚环上与一个相邻原子的一个键；
其中R3为包含一个-OH基团的取代基；和
其中R4和R5独立地选自H、-OH、＝O或代表所述环醚环上与一个相邻原子的一个键；
前提是所述化合物在所述环中包含至少三个碳原子。
药学上可接受的形式可以由式I的衍生物组成。例如，可以衍生式I的一个或多个羟基。一个或多个或衍生化的羟基可以是酯基。
所述酯基可以是酰基酯。所述酯基可以是乙酰基酯。所述酯基可以是酯化的脂肪酸。
如果本发明的化合物是1，5-脱水果糖，则酯化衍生物可以是如下所示的6-O-酰基-1，5-脱水果糖：
Figure C0180356100171
按照本发明的酯化衍生物可以是于1999年3月19日申请的英国专利申请号9906458.6中公开的一种或多种衍生物。
可以以药学上可接受的盐形式给予本发明的环醚。
药学上可接受的盐对本领域技术人员而言是熟知的，例如包括由Berge等在J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中介绍的那些药学上可接受的盐。合适的酸加成盐可以从形成无毒盐类的酸形成，并且包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸酸、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
当一种或多种酸性环醚存在时，合适的药学上可接受的碱加成盐可以从形成无毒盐的碱形成，并且包括铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐以及药学上的活性胺盐例如二乙醇胺盐。
本发明也包括本发明环醚的兼性离子形式的应用。
权利要求书中所用的术语包括了这些形式。
立体异构体和几何异构体
某些环醚可以作为立体异构体和/或几何异构体存在—例如它们可以具有一个或多个不对称中心和/或几何中心，因此可以以两种或更多种立体异构体形式和/或几何形式存在。本发明考虑了所述抑制剂药物的所有每种立体异构体和/或几何异构体及其混合物的应用。权利要求书中所用的术语包括了这些形式。
溶剂化物
本发明也包括本发明环醚的溶剂化物形式的应用。权利要求书中所用的术语包括了这些形式。
前体药物
本发明也包括本发明环醚的前体药物形式的应用。权利要求书中所用的术语包括了这些形式。
其它有效成分
除包含所述环醚外，本发明的组合物还可以包含其它的治疗药物。
治疗
本发明的环醚可以用作治疗药物—即用于治疗应用。
术语“治疗”包括治愈效应、缓解效应和预防效应。
所述治疗可以用于人或动物。
所述治疗可以包括葡萄糖代谢障碍、糖尿病或相关疾病的治疗。
所述治疗可以用于治疗与葡萄糖代谢改变相关的病症、糖尿病或慢性疾病。
药用组合物
一方面，本发明提供一种药用组合物，所述药用组合物包含一种按照本发明的组合物和任选的一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂(包括其组合)。
在人类和兽医医学中，所述药用组合物可以用于人或动物，并且通常包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的任何一种或多种。治疗用途的可接受的载体或稀释剂是药学领域中熟知的，并且描述于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编辑1985)。可以根据计划的给药途径以及标准药物实施来选择药用载体、赋形剂或稀释剂的选择。所述药用组合物可以包含作为载体、赋形剂或稀释剂的任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂，或除所述载体、赋形剂或稀释剂外还包含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂。
在所述药用组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料以及甚至调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯。也可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
根据不同的传递系统，可能有不同的组合物/制剂需求。作为实例，可以将本发明药用组合物配制成使用微量泵(mini-pump)或经粘膜途径传递的组合物，例如用于吸入的鼻用喷雾剂或气雾剂或可食入溶液；或其中将所述组合物配制成注射剂型，用于经例如经静脉内、肌内或皮下途径进行胃肠外传递。或者，所述制剂可以设计成经两种途径进行传递。
所述药物经粘膜通过胃肠粘膜传递时，它应在传递期间通过胃肠道时能够保持稳定；例如，它应抵抗蛋白酶降解、在酸性pH下稳定并且抵抗胆汁的去污剂效应。
适当时，可以通过如下形式给予所述药用组合物：吸入、以栓剂或阴道栓剂形式、通常以洗液、溶液、乳膏、软膏剂或扑粉形式、利用皮肤贴剂、以含有赋形剂例如淀粉或乳糖或白垩的片剂形式口服、或以单独或者与赋形剂混合的胶囊或者卵状小体(ovules)、或以含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮剂形式口服，或它们可以胃肠外注射，例如静脉内、肌内或皮下注射。对于胃肠外给药，所述组合物最好以可以含有其它物质(例如足够的盐或单糖)的无菌水溶液形式使用，使得所述溶液与血液等渗。对于口腔含化或舌下给药，可以以可以按常规方式配制的片剂或锭剂形式给予所述组合物。
在治疗糖尿病时，本发明的化合物可以与其它促胰岛素药物联合使用，所述促胰岛素药物例如降血糖磺酰脲类、氯茴苯酸类似物、咪唑烷、和胍衍生物或GLP-1及其衍生物。其它促胰岛素药物公开于W.J.Malaisse，1999，单糖酯的促胰岛素作用：治疗前景。Diabetologia，42：286-291。
给药
通常，执业医师会确定最适合于每个受治疗者的实际剂量，并且所述实际剂量将随特定患者的年龄、体重和反应以及病症的严重性而变化。以下剂量是一般情况的典型剂量。当然，可能有值得用较高或较低剂量范围的个别情况。
可以口服给予本发明的组合物(或其成分部分)。此外，或者用另一种方法，可以经直接注射给予本发明的组合物(或其成分部分)。或者，可以局部给予本发明的组合物(或其成分部分)。此外，或者用另一种方法，可以通过吸入给予本发明的组合物(或其成分部分)。此外，或者用另一种方法，也可以经胃肠外、粘膜、肌内、静脉内、皮下、眼内或经皮给药方式中的一种或多种给予本发明的组合物(或其成分部分)，并将本发明的组合物(或其成分部分)配制成用于这样的给予。
根据需要，可以以0.0001-3000mg/kg体重，例如0.01-100mg/kg体重，更优选0.1-1mg/kg体重的剂量给予所述药剂。
作为又一实例，可以按照1-10次/天、例如1次/天或2次/天的方案给予本发明的药剂。用于任一特定患者的具体剂量水平和给药频率可以变化，并将取决于各种各样的因素，所述因素包括所用特定化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排出率、药物组合、特定病症的严重性以及经受治疗的宿主。
术语“给予的”也包括但不限于通过以下途径进行传递：经粘膜途径、例如作为用于吸入的鼻用喷雾剂或气雾剂或作为可食入溶液；胃肠外途径，其中传递通过注射形式，例如静脉内、肌内或皮下途径。
因此，可以下列途径的一种或多种给予本发明的环醚：口服给药、注射(例如直接注射)、局部、吸入、胃肠外给药、经粘膜给药、肌内给药、静脉内给药、皮下给药、眼内给药或经皮给药。
对于某些应用，最好是口服给予所述药剂。
此处，以液体或固体或与其它合适的组分混合给予所述环醚(或其衍生物)。所述环醚可以溶于软饮料中或添加到选定食品中。
因此，为了治疗葡萄糖代谢障碍，最好口服给予本发明的组合物。1，5-脱水果糖和糖代谢
在真菌和藻类中，1，5-脱水果糖在胁迫条件下可以转化成抗生素(Baute等，1988)。(Baute等，1998；Broberg等，1999)，而在哺乳动物和大肠杆菌中，1，5-脱水果糖被NADPH依赖性还原酶还原成1，5-脱水葡萄糖醇(Sakuma等，1998；Yu等，1999)。这种多元醇可以被磷酸化或直接滤过到原尿中，在此它与葡萄糖竞争肾小管重吸收(Yamanouchi等，1992)。已经显示糖尿病患者中1，5-脱水葡萄糖醇的低血浆水平与葡糖尿有关，并表明糖尿病中血浆1，5-脱水葡萄糖醇是血糖控制的一个标志(Yamanouchi等，1989；Stickle和Turk，1997)。血浆1，5-脱水葡萄糖醇的主要部分源自膳食摄入，而仅小部分源自1，5-脱水果糖的体内还原(Yamanouchi等，1992)。
由于它代表糖原的替代降解途径，我们检查其在小鼠中对胰岛素分泌和葡萄糖控制的影响。我们发现：当在体外孵育分离的胰岛时，在静脉内葡萄糖耐量试验期间，在体内以及在孵育培养基中升高葡萄糖水平后，适当的剂量水平的1，5-脱水果糖抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
对来自胰岛的胰岛素分泌的抑制可能是由于葡糖激酶和己糖激酶被按照本发明的1，5-脱水果糖(或其衍生物)抑制引起的。
本文指出，在胃葡萄糖耐量试验中，胃给予1，5-脱水果糖增加胰岛素分泌和葡萄糖耐量。
检查小鼠中胃给予葡萄糖后的GLP-1的血浆水平，GLP-1是由肠内葡萄糖作为增强胰岛素分泌的肠降血糖素激素起作用而释放的胃肠激素(Ahrén 1998)。发现1，5-脱水果糖显著增强GLP-1对胃葡萄糖的响应。因此有可能是GLP-1水平增加介导了胃1，5-脱水果糖引起的胰岛素增加的反应。1，5-脱水果糖(或其衍生物)因此可以刺激从肠L细胞分泌GLP-1。
葡萄糖可以通过从腔侧吸收来激活从肠L细胞分泌GLP-1(Suglyama等，1994)。1，5-脱水果糖可以延迟肠中葡萄糖的吸收，使得更多的葡萄糖到达L细胞，与假四糖阿卡波糖相似，在口服蔗糖后通过抑制肠内α-葡糖苷酶来增加GLP-1的分泌，从而延缓葡萄糖被肠吸收到具有更高L细胞密度的肠的更远端部分(Seifarth等，1998)。1，5-脱水果糖(或其衍生物)可以直接刺激从肠L细胞分泌GLP-1。
从所述L细胞分泌GLP-1受钠-葡萄糖共转运蛋白机制控制，活化该机制的糖类如葡萄糖、半乳糖、甲基-α-葡糖苷和3-O-甲基葡萄糖刺激GLP-1的分泌，而不是该鲁米那钠/葡萄糖转运底物的糖类如2-脱氧-葡萄糖和N-乙酰-葡糖胺不刺激GLP-1的分泌(Ritzel等，1997)。另外，由于果糖刺激不依赖钠的GLP-1分泌，因此也发现了不依赖钠的GLP-1分泌(Ritzel等，1997)。
1，5-脱水果糖(或其衍生物)因此可能是钠/葡萄糖转运机制的底物，并因此通过该途径激活GLP-1的分泌，或者如果糖一样可能通过不依赖于钠的机制激活GLP-1的分泌。
本发明的环醚可以有利地用来增强内源GLP-1的分泌。这将增强餐后胰岛素的分泌(Nauck等，1997)。鉴于在糖尿病患者中通常观察到的餐后GLP-1分泌的减少，这将值得特别的关注(Toft-Nielsen等，1999)。因此，本发明提供一种通过给予按照本发明的组合物来增强胃给予葡萄糖后的内源GLP-1分泌并且改善葡萄糖耐量的方法。
已知各种各样的糖类可以刺激GLP-1的分泌，并且可能的机制可能是这些糖类与未鉴定的糖-传感蛋白的相互作用，触发L细胞产生GLP-1，GLP-1进而与产生胰岛素的细胞上的GLP-1受体相互作用(Shima等，1990；Ritzel等，1997)。
由于肠中恶劣的化学和生物学条件，我们认为(但不希望受该学说的束缚)，1，5-脱水果糖可以转化为不同的异构体和衍生物(方案1和2)。我们认为按照已提出的模型(Shima等，1990；Ritzel等，1997)，至少它们中的大多数应与需要己糖环的糖-感受蛋白相互作用。
概述
使用1，5-脱水果糖(或其衍生物)有利地通过增加GLP-1和胰岛素来增加葡萄糖耐量。
因此，按照本发明，环醚及其衍生物可以有利地用来通过增加胰高血糖素样肽1(GLP-1)和胰岛素来增加葡萄糖耐量，并因此可用作药物，用于改善罹患与葡萄糖不耐性或与GLP-1或胰岛素相关疾病的患者的病症。
实施例
现在将通过实施例描述本发明，其中参考附图。
图1，为一曲线图
图2，为一曲线图
图3，为一曲线图
图4，为一曲线图
更详细地说：
图1麻醉小鼠体内紧接静脉内注射加有或不加0.2g/kg或1g/kg1，5-脱水果糖的葡萄糖(1g/kg)之前和之后1分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟和50分钟的血浆胰岛素和葡萄糖水平。结果以平均值±SEM表示。n表示每组小鼠的数目。
图2在不同浓度的葡萄糖或1，5-脱水果糖(3.3或11.1mmol/l葡萄糖)存在下，在60分钟温育期间，得自过夜培养的分离的小鼠胰岛的胰岛素分泌。数值为平均值±SEM。每个点观察24次。
图3麻醉小鼠体内紧接通过胃管饲法给予葡萄糖(150mg/只小鼠)以及加入或不加入1，5-脱水果糖(150mg/只小鼠)之前和之后15分钟、30分钟、60分钟、90分钟和120分钟的血浆胰岛素和葡萄糖。结果以平均值±SEM表示。n表示每组小鼠的数目。
图4麻醉小鼠体内紧接通过胃管饲法给予葡萄糖(150mg/只小鼠)以及加入或不加入1，5-脱水果糖(150mg/只小鼠)之前和之后15分钟、30分钟和60分钟的血浆GLP-1。结果以平均值±SEM表示。n表示每组小鼠的数目。
通用方法
动物
本研究期间使用非禁食、体重20-25 g的NMRI小鼠(BomholdtgaardBreeding and Research Center，Ry，丹麦)。所述动物不限量地供给标准颗粒饲料和自来水。
静脉葡萄糖耐量试验
用腹膜内注射咪达唑仑(DormicumR，Hoffman-La-Roche，Basel，瑞士，04mg/只小鼠)以及氟阿尼酮(fluanison)(0.9mg/只小鼠)和芬太尼(0.02mg/只小鼠；HypnormR，Janssen，Beerse，比利时)的组合麻醉所述小鼠。此后，从眼球后、眼眶内、毛细血管丛抽取血样放入装有肝素的试管中，然后快速静脉内注射或者单独的D-葡萄糖(British DrugHouses，Poole，英国；1g/kg)，或者D-葡萄糖与1，5-脱水果糖(DaniscoLtd，Copenhagen，丹麦；0.2g/kg或1g/kg)；在一组实验中，单独给予1，5-脱水果糖(1g/kg)。容量负荷为10μl/g体重。1分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟和50分钟后抽取新鲜血样。在另一组实验中，如上所述在紧接静脉内注射葡萄糖之前、取零时血样之前5分钟，通过胃管饲法给予1，5-脱水果糖(0.2g/kg)。如上所述取血样。然后立即于4℃离心，分离血浆后贮藏于-20℃或待用于分析。
胃葡萄糖耐量试验
如上所述将所述小鼠禁食过夜后麻醉。在诱导麻醉后，通过在胃内置入的管饲法导管(外径1.2mm)单独给予或与1，5-脱水果糖(150mg/只小鼠)一起给予D-葡萄糖(以0.5ml，150mg/只小鼠)。15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟和120分钟后抽取血样，如上所述进行处理。
体外胰岛素的分泌
用胶原酶分离技术从4只小鼠分离胰岛。概括地说，用补充0.3mg/ml胶原酶P(活性为1.86U/mg；Boehringer Mannheim Gmbh，Mannheim，德国)的3ml Hank氏平衡盐溶液(Sigma)，通过胰导管逆向灌注胰脏。随后取出胰脏，在同一溶液中于37℃孵育20分钟。冲洗后，在立体显微镜下人工挑出胰岛，在补充10％胎牛血清、2.05mmol/lL-谷氨酰胺、2.5μg/ml两性霉素B(GIBCO BRL，Paisley，苏格兰)、100IU/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Biol Ind，Beit Haemek，以色列)的RPMI 1640培养基中，在用5％CO2平衡的湿润空气下，于37℃孵育过夜。孵育过夜后，洗涤胰岛3次，然后在补充0.1％人血清白蛋白(Sigma)和3.3mmol/l葡萄糖的Hepes培养基(pH 7.36)中于37℃孵育60分钟。所述培养基含有(单位mmol/l)：125 NaCl、5.9 KCl、1.2 MgCl2、1.28CaCl2(全部得自Sigma)和25 Hepes(Boehringer Mannheim)。预孵育后，将各组的3个胰岛转移到含有补充各种浓度的葡萄糖和1，5-脱水-D-果糖的200μl培养基的分离的室中。于37℃孵育60分钟后，从每个室中收集25μl培养基，贮藏于-20℃待用于分析。
分析
使用豚鼠抗大鼠胰岛素抗体、125I-标记的猪胰岛素作为示踪物以及大鼠胰岛素作为标准(Linco Research，St Charles，Mo，USA)，通过放射免疫化学测定血浆胰岛素。利用抗IgG(山羊抗豚鼠)抗体(Linco)分离游离和结合的放射性。该测定的灵敏度为12pmol/l，变异系数在低浓度和高浓度下都小于3％。用葡萄糖氧化酶方法测定血浆葡萄糖。用乙醇提取血浆样品后通过放射免疫测定测定血浆GLP-1。将含有6％白蛋白和0.1mol/l NaCl的400μl 0.05mol/l磷酸钠缓冲液pH 7.5加入到100μl冰上的小鼠血浆中后混匀。然后用70％乙醇(体积/体积，终稀释度)提取该混合物，真空离心后，残余物在测定缓冲液中重建，并如前所述进行分析(rskov等，1994)。所述抗血清(编号89390)对C末端肠GLP-1有高度特异性，并且识别小鼠GLP-1。所用该方法的灵敏度为5pmol/l，测定内变异系数为10％。加入到小鼠血浆的GLP-1的回收率在±20％预期值内。
统计学分析
结果以平均值±SEM表示。通过梯形法则计算血浆胰岛素水平曲线下的面积(AUC胰岛素)。用用于Windows系统的SPSS进行统计学分析。用Students t-检验进行各组间的统计学比较。
静脉葡萄糖耐量试验
图1显示当单独给予1，5-脱水果糖(1g/kg)时，所述糖不影响胰岛素或葡萄糖的基础血浆水平。然而，当与葡萄糖(1g/kg)一起以1g/kg给予时，1，5-脱水果糖抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。因此，在仅给予葡萄糖的对照中14.4±2.1nmol/l×50分钟以及在以给予葡萄糖和0.2g/kg1，5-脱水果糖的小鼠中14.6±1.9nmol/l×50分钟的50分钟研究期间的胰岛素曲线下面积AUC胰岛素，在以1g/kg给予葡萄糖和1，5-脱水果糖的小鼠中减少至8.6±1.9(P＝0.021)。相反，1，5-脱水果糖不影响静脉内给予葡萄糖后的葡萄糖清除。
体外胰岛素的分泌
图2显示当以11.1mmol/l或更低的剂量水平加入到分离的小鼠胰岛时，1，5-脱水果糖不影响葡萄糖刺激的胰岛素分泌。然而，当与11.1mmol/l葡萄糖一起加入16.7mmol/l高剂量水平的1，5-脱水果糖时，观察到胰岛素分泌的抑制。
胃葡萄糖耐量试验
当通过胃管饲法与葡萄糖一起给予1，5-脱水果糖时，与单独给予葡萄糖比较，血浆胰岛素水平增加(图3)。因此，1，5-脱水果糖将给药后前60分钟内的AUC胰岛素，从对照的60分钟内的20.3±2.3nmol/l增加至给予葡萄糖和1，5-脱水果糖的小鼠中60分钟内的32.9±2.6nmol/l(P＝0.018)。这之后葡萄糖的清除增加，正如对照组(22.1±2.8mmol/l)比给予葡萄糖和1，5-脱水果糖的小鼠(15.5±1.6mmol/l；P＝0.021)的60分钟葡萄糖值高所证明的。
胃管饲法后的血浆GLP-1
通过胃管饲法给予葡萄糖增加血浆GLP-1水平。联合给予葡萄糖和1，5-脱水果糖增强在GLP-1浓度方面的增加(图4)。因此，30分钟值(30.8±6.1与78.2±8.6pmol/l)和60分钟值(8.2±5.9与28.8±3.8pmol/l)均在给予葡萄糖和1，5-脱水果糖后高于仅给予葡萄糖后的值(两者都是P＜0.05)。
测定体内和体外1，5-脱水果糖对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的影响
在体内，在麻醉小鼠中，在静脉内葡萄糖耐量试验期间以及当通过胃管饲法给予葡萄糖和1，5-脱水果糖时，测定所述糖对胰岛素分泌和葡萄糖耐量的影响。
发现当以1g/kg静脉内给予1，5-脱水果糖时，在50分钟的研究期间，1，5-脱水果糖抑制对静脉内葡萄糖(1g/kg)的胰岛素反应，但不影响葡萄糖的清除。
当与分离的胰岛一起孵育时，16.7mmol/l 1，5-脱水果糖抑制葡萄糖(11.1mM)刺激的胰岛素分泌。此外，当与葡萄糖(150mg/只小鼠)一起通过胃管饲法(150mg/只小鼠)给予时，1，5-脱水果糖增加葡萄糖耐量，正如60分钟血浆葡萄糖水平减少(15.5±1.6mmol/l与对照中22.1±2.8mmol/l；P＝0.021)所证明的。同时，1，5-脱水果糖增加胰岛素的分泌(60分钟内AUC胰岛素为32.9±2.6nmol/l，而对照为20.3±2.3nmol/l，P＝0.018)。
此外，当通过胃管饲法给予时，1，5-脱水-D-果糖增强胃肠激素—胰高血糖素样肽1(GLP-1)血浆水平的增加。在本文中我们公开了肠内给予的1，5-脱水-D-果糖通过GLP-1血浆水平增加所致的胰岛素分泌增加，增加小鼠葡萄糖耐量。
上述说明书中所提及的所有出版物通过引用结合到本文中。在不偏离本发明的范围和精神的情况下，本发明所述方法和系统的各种修改和变化对于本领域技术人员而言是显而易见的。虽然结合具体优选的实施方案描述了本发明，但是不用说，要求保护的本发明不应该过分地限于这样的具体实施方案。实际上，用于实施本发明的所述模式的各种修改对于化学、生物化学、生物技术或相关领域的技术人员而言是显而易见的，并且计划在下列权利要求书的范围内。
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Claims (15)

1.一种环醚或其药学上可接受的形式的用途，用于生产治疗葡萄糖耐量障碍的药物，其中所述环醚具有结构式I：
结构式I
其中R1和R2独立地选自H、-OH、＝O，或代表所述环醚环上与一个相邻原子的一个键；
其中R3为包含一个-OH基团的取代基；和
其中R4和R5独立地选自H、-OH、＝O或代表所述环醚环上与一个相邻原子的一个键；
前提是所述环醚在所述环中包含至少三个碳原子。
2.权利要求1的用途，其中所述环醚是一种糖。
3.权利要求1的用途，其中所述环醚具有结构式II：
结构式II
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所限定。
4.权利要求1的用途，其中所述环醚具有结构式III：
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所限定
Figure C018035610002C3
结构式III
5.权利要求3或4的用途，其中R3是-CH2OH基团或包含一个-CH2OH基团。
6.权利要求3或4的用途，其中R1和R2独立地选自-OH或＝O。
7.权利要求3或4的用途，其中R4和R5中至少一个为H。
8.权利要求1的用途，其中所述环醚包含一个五元环或一个六元环。
9.权利要求1的用途，其中所述环醚选自以下的一种或多种：1，5-脱水果糖、或1，5-脱水果糖的一种活性模拟物、基于1，5-脱水果糖的一种环醚、衍生自1，5-脱水果糖的一种环醚或其互变异构体或水合物、或1，5-脱水果糖的脱水产物或其互变异构体或水合物。
10.权利要求1的用途，其中所述环醚是1，5-脱水果糖。
11.权利要求1的用途，其中所述药物用于治疗糖尿病。
12.权利要求1的用途，其中所述药学上可接受的形式为盐。
13.一种用于医药的组合物，所述组合物包含：
i)一种作为有效成分的环醚，其中所述环醚是权利要求1-12中任一项限定的环醚；和任选的
ii)一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；
其中所述环醚能够影响葡萄糖耐量。
14.一种用来制备权利要求13的组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
i)提供一种权利要求1-12中任一项限定的环醚；和
ii)将所述环醚与一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
15. 1，5-脱水果糖的用途，用来生产用于影响葡萄糖耐量障碍的药物。
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