CN1196059A - 治疗化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)化合物及这些化合物的对映体,其中R为卤素;Y为氢,NH2,SH或OH;X为(Ⅱ),其中R1或R2之一为键,另一个是氢;R3或R4之一为氢,另一个为氢,OH,OAc或NHAc;R5为OH或OAc;R7或R8之一为氢,另一个为OH或OAc;R9为氢,CH2OH或CH2OAc;条件是:当R4为OH、OAc或NHAc时,R8为氢。此外还提供了包含这些化合物的药物制剂,它们在各种疾病状态的治疗中的用途,以及应用这些化合物进行治疗的方法。

Description

治疗化合物
本发明涉及新的嘧啶化合物，包含这些化合物的药物制剂以及它们在医疗、特别是在癌症和病原体感染的治疗中的用途。
在目前所使用的许多治疗产品例如5-氟尿嘧啶和5-氟胞嘧啶中，嘧啶碱类是一种至关重要的成分。30多年前已提出用5-氟尿嘧啶(5-FU)作为合理地合成的抗癌剂，现在其仍广泛地用于治疗多种癌症(Duschinsky等人，美国化学会会志79：4559(1957)；Heidelberger等人，自然179：663(1957))。然而由于存在毒副作用，5-FU的实用性较低，这是抗癌剂普遍存在的问题。
在过去几年中已合成了大量5-FU的衍生物，它们或者是活性代谢产物(Heidelberger，癌症研究30：1549(1970)；Burchenal等人，纽约科学院院报255：202(1975)；Saneyoshi等人，化学与药学通报26(10)：2990(1978))，或者是作为5-FU储藏处形式的简单的药物前体(Holshouser等人，医药化学杂志28：242(1985)；Hiller等人，苏联科学院报告176：332(1967)；Ueda等人，化学与药学通报30(1)：125(1982))。这些化合物中有一些提供了5-FU的低毒性替代物，并已应用到临床实践中。但是这些低毒性化合物仍可被许多不同类型组织吸收，因此仍会显示出显著的与剂量有关的副作用。因而制药行业中有一个长期的目标，即是要通过改善组织选择性和组织寻靶来提高这种治疗剂的安全性和功效。
针对这一目的已提出许多药物设计方法，人们相信利用这样的靶向药物，通过将联胞蛋白质或大分子与治疗剂配合可达到特定给药。例如，在多篇报道中均描述了药物与细胞定向单克隆抗体、蛋白质/脂质体聚集体或病毒相配合的制剂。另一种定向给药方法中使用了许多在其自身表面上具有单一结合受体的细胞，这样就可将靶向治疗剂设计成能与可被这些细胞特异性受体束缚住的配体分子相结合的。
糖结合蛋白代表一类重要的细胞表面受体，药物科学家已设计了以其来定向的药物。大约在20年前描述了第一个细胞表面糖结合蛋白(Ashwell和Morell，Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.41：99-128(1974)；Pricer和Ashwell，生物化学杂志246：4825-4833(1971))。这些研究人员指出：当给动物注射去除了寡糖上附着的末端唾液酸的糖蛋白时，其可被肝细胞特异性吸收(Ashwell和Morell，Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.41：99-128(1974))。随后的工作证明，这种肝特异性配体保留是通过糖识别受体介导的，现在一般称之为脱唾液酸糖蛋白受体，其存在于肝细胞表面(Lodish，生化科学趋势16：374-377(1991)；Weiss和Ashwell，临床生化研究进展300：169-184(1989))。
最近几年又提出了另外一些糖受体，例如：在诸如巨噬细胞和单核细胞等细胞上发现了甘露糖/N-乙酰葡糖胺和岩藻糖受体(Haltiwanger和Hill，生物化学杂志261：7440-7444(1986)；Ezekowitz和Stahl，细胞学杂志附编9：121-133(1988)；Haltiwanger等人，生物化学杂志261：7433-7439(1986))。存在于内皮细胞、中性白细胞和血小板上，对路易斯酸或唾液酸-路易斯酸血型寡糖结构具有特异性的糖结合蛋白-选择蛋白(Munro，Eur.Heart.J.14 suppl K：72-77(1993))。
除了它们特有的糖特异性以外，这些糖结合蛋白还可根据它们是否参与受体介导的胞吞作用而进一步分类。有或没有束缚配体、不介导胞吞作用的受体可在细胞表面上保留较长时间，介导胞吞作用的受体则迅速经披有网格蛋白的小窝而从细胞表面内化，依次迅速与溶酶体溶合(Trowbridge，Curr.Opin.Cell Biol.3：634-641(1991)；Schwartz，Targeted.Diagn.Ther.4：3-39(1991)；Stoorvogel等人，细胞65：417-427(1991)；DeCourcy和Storrie，实验细胞研究192：52-60(1991)；Haylett和Thilo，生物化学杂志266：8322-8327(1991))。尽管目前的证据证明，选择蛋白受体不会介导胞吞作用，但上述脱唾液酸糖蛋白和甘露糖/N-乙酰葡糖胺受体却是可以的(Dini等人，生物细胞74：217-224(1992)；Munro，Eur.Heart.J.14 suppl K：72-77(1993))。
许多报道中描述了瞄准特定细胞上介导胞吞作用的受体而与糖配合的治疗剂的设计。在脂质体中加入糖脂可大大改善这些大聚集体对特定细胞的寻靶作用(Mumtaz等人，糖生物学1：505-510(1991)；Barratt等人，生物化学与生物物理学学报862：153-164(1986))。为了定向，药物与糖类在葡聚糖支架上结合，就象阿糖胞苷-葡聚糖-半乳糖配合物用于将药物递送给肝细胞一样。与此类似，糖改进的脱乙酰壳多糖微球体改善了胶囊化治疗剂对某些类型细胞的细胞寻靶作用(Ohya等人，微胶囊杂志10：1-9(1993))。与酵母甘露聚糖衍生物配合的锑可治疗利什曼原虫病感染的巨噬细胞(Cantos等人，生物化学杂志289：155-160(1993))。
在药物设计中，用聚赖氨酸作为治疗剂与糖类结合的支架，例如：聚赖氨酸基配合物可应用于从基因治疗中的DNA载体的定向(Wu等人，生物化学杂志269：11542-11546s(1994)；McKee等人，生物结合化学5：306-311(1994)；Midoux等人，核酸研究21：871-878(1993))到抗病毒剂向肝细胞的选择性递送(Fiume等人，欧洲生化学会联合会通讯203：203-206(1986))。
最终，各种各样的糖蛋白(天然的，以及对附着的糖结构进行了处理改进的)、新糖蛋白和糖肽已与治疗剂结合来改善它们的细胞寻靶特性(Fiume等人，生化药物学47：643-650(1994)；Cristiano等人，美国国家科学院院报90：11548-11552(1993)；Sett等人，传染病杂志168：994-999(1993)；Fiume等人，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.4：265-284(1988)；Bonfils等人，核酸研究20：4621-4629(1992)；Steer和Ashwell，肝病进展8：99-123(1986)；Grabowski等人，内科学纪事122：33-39(1995)；Bonfils等人，生物结合化学3：277-284(1992))。
对定向治疗学领域来说可能很重要的另一类结合蛋白是质膜糖转运蛋白。这些蛋白质结合细胞周围流体中的糖类，通常是单糖，并将它们直接转运到细胞的胞质中(Bell等人，生物化学杂志268：19161-19164(1993)；Gould和Holman，生物化学杂志295：329-341(1993))。例如存在于所有细胞表面上的一种或多种类型的葡糖转运蛋白(Marrall等人，Cell Signal.5：667-675(1993)；Pardridge，纽约科学院院报27，692：126-137(1993)；Gould和Holman，生物化学杂志295：329-341(1993)；Pardridge，Adv.Exp.Med.Biol.291：43-53(1991)；Mueckler，欧洲生物化学杂志219：713-725(1994)；Yang和Holman，生物化学杂志268：4600-4603(1993))。
近几年又提出一种建议，认为通过与血脑屏障内皮中的单糖转运蛋白相互作用可增强含有神经肽的糖的摄取(Polt等人，美国国家科学院院报91：7114-7118(1994))。
在过去几年中人们已研究了几种利用糖介导定向的药物结合物(Monsigny等人，纽约科学院院报551：399(1988)；Monsigny等人，Advanced Drug Delivery Reviews 14：1-24(1994))。以前的工作已涉及到掺入糖部份的大分子载体，如新糖蛋白(Sett等人，传染病杂志168：994(1993)；Trouet等人，“药物的定向”，G.Gregoriadis，J.Senior和A.Trouet编，Plenum，NY，第47卷(1981)；Molema等人，医药化学杂志34：1137(1991)；Graham等人，生物结合化学5(6)：547(1994)；Fiume等人，欧洲生化学会联合会通讯116(2)：185(1980)；Enriquez等人，WO 93/252339；Josephson等人，WO 92/17216；osephson等人，WO 92/11037；Menz等人，WO 90/01295；Bijsterbosch和VanBerkel，分子药理学41：404(1991))和糖基化聚合物(Nishikawa等人，药物研究10(9)：1253(1993)；Kobayashi和Sumitomo，J.Macromol.Sci-Chem.，A25(5-7)：655(1988))。尽管取得了某些成功，特别是在经含有残基的半乳糖的配合物而定向到脱唾液酸糖蛋白受体和经含有残基的甘露糖的配合物而定向到巨噬细胞方面，但这些努力迄今还未形成可行的治疗产物。以前的这些定向方法致力于掺入了与定向药效团相关的缀合糖部分的大的、复合配体的定向。与这些产物相关的主要问题是它们的复合性质、成本、免疫原性、结合难易以及在某些情况下，载体蛋白的不期望的特定组织相互影响。结果到此为止所提出的定向对策实质上均不实用。
认为这种配体复杂性是达到定向目的所必需的这一想法实际上没有考虑到利用更简单的糖部分的方法和与实现有效治疗化合物的定向相关的化学性质。以前低估了更简单的糖配体的用途，因为认为糖结合受体已在自然界中进化成识别缀合糖分子并因此将显示出与简单糖的不良结合。另外，希望这样的方法应涉及更少的复杂合成并因此减少成本以及产生更少的免疫原化合物。
现在我们已开发出一种嘧啶基治疗剂对糖特异性结合蛋白简单、有效的定向方法。糖与嘧啶的结合是经简单的化学方法进行的。所用的糖是单糖或其他简单的、低分子量糖。所得糖缀合物在靶细胞中代谢生成能破坏定位于此的感染生物体或肿瘤细胞的细胞毒性物种，该糖缀合物本身具有低内在毒性，因此可传送嘧啶的治疗作用而没有毒副作用。于是，本发明的第一方面提供了式(I)化合物以及这些化合物的对映体：其中：R为卤素；Y为氢，NH2，SH或OH；X为：其中：R1或R2之一为键，另一个是氢；R3或R4之一为氢，另一个为氢，OH，OAc或NHAc；R5为OH或OAc；R7或R8之一为氢，另一个为OH或OAc；R9为氢，CH2OH或CH2OAc；条件是：当R4为OH、OAc或NHAc时，R8为氢。
技术人员将明白，式I代表的化合物可分为α或β端基异构体。因此，α和β端基异构体均包括在本发明范围内。
另外，式I将包括D和L对映体，因此，D和L对映体也包括在本发明的范围内。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：R为氟；Y为OH；和R1和R2如式I中定义；R3或R4之一为氢，另一个为OH；R5为OH；R7或R8之一为氢，另一个为OH；R9为氢或CH2OH。
在该实施方案范围内的优选化合物包括：1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-α-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(α-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟尿嘧啶；1-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(α-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶；1-α-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶；1-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-α-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2，6-二-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；和1-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰-6-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。
在该实施方案中特别优选的化合物包括：1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；和1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶。最优选的是：1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶，1-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶，和1-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了下述化合物，其中：R为氟；Y为NH2；R1和R2如式I中定义；R3或R4之一为氢，另一个为OH；R5为OH；R7或R8之一为氢，另一个为OH；R9为氢或CH2OH。
在本发明的这种实施方案范围内的优选化合物包括：1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟胞嘧啶；1-(β-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶；1-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟胞嘧啶；1-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶；1-(β-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶；1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟胞嘧啶；1-α-D-来苏吡喃糖基-5-氟胞嘧啶；和1-β-D-阿拉伯吡喃糖基-5-氟胞嘧啶。
在本发明的这一实施方案范围内特别优选的化合物包括：1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟胞嘧啶；1-(β-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶；和1-(β-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶。
本发明化合物的用途构成了本发明的第二方面。
通式(I)化合物可利用本领域中熟知的任何适宜的方法和/或利用下述方法进行制备。
因此，按照本发明的第三方面，提供了一种制备如上定义的通式(I)化合物的方法，该方法包含：(a)通式(III)化合物：用通式(IV)的糖衍生物进行处理：
其中R1a或R2a各自独立地代表氢或任何适宜的供体群，例如卤素、OAc或SMe；R3a或R4a之一为氢，另一个为氢、OAc或NHAc；R7a或R8a之一为氢，另一个为OAc；R9a为氢或CH2OAc，反应在甲硅烷基化试剂例如六甲基二硅氮烷和氯化三甲硅，以及催化剂如CF3SO3H、NaBF4、SnCl4、ZnCl2、TiCl4、TmsOTf、BF3·Et2O等存在的条件下进行，任意地再将一个或多个OAc基转变为OH基；(b)式(V)化合物：
Figure A9619624800173
其中R1b和R2b是NHCONH2或氢，R3a、R4a、R7a、R8a和R9a如式(IV)中定义，与式(VI)或式(VII)化合物反应：
Figure A9619624800181
其中Y代表O或S，R10代表烷氧基，R11代表卤素，R12代表氢、烷基、Na或K，反应在碱例如甲醇钠条件下进行。
用羧化试剂如氯甲酸乙酯、1，1-羰基二咪唑处理通式(V)化合物，其中R1b或R2b各自独立地代表氢或NH2，R3a、R4a、R7a、R8a和R9a如上述通式(IV)中定义，然后再用氨处理，可制得式(V)化合物，其中R1b和R2b为NHCONH2或氢。
通式(VI)或(VII)化合物可通过用合适的乙酸衍生物(VIII)或腈衍生物(IX)分别与甲酸甲酯和碱例如甲醇钾反应而制备：
Figure A9619624800191
其中Y、R10和R11定义如上；或者(c)通式(X)化合物：其中R1c或R2c之一为NH2，另一个为氢，R3a、R4a、R7a、R8a和R9a如通式(V)中定义，用通式(XI)化合物进行处理：其中R13代表烷基，R11和R12定义如上，任意地再将一个或多个OAc基团转变为OH基团。
通式(XI)化合物可用合适的取代乙酸衍生物(XII)与氯甲酸烷基酯反应，然后再在碱如甲醇钠条件下与甲酸甲酯反应而制得：
Figure A9619624800194
其中Y和R2定义如上。
用本领域熟知的方法可制备式(VII)化合物(例如J.Truce，美国化学会会志70：2828(1948))。
利用本领域技术人员熟知的方法可将一种通式(I)化合物转变为另一种通式(I)化合物。
其中X代表氢的通式(I)化合物可通过常规来源得到，不过它们也可经大量常用方法(例如)如在碱如甲醇钠的乙醇液的条件下，让尿素与如上定义的通式(VI)或(VII)化合物反应而制得。
另外，其中R代表卤素的通式(I)化合物可以通过R为氢的化合物与合适的卤化试剂反应制备而成，例如用三氟甲基亚氟石和三乙胺进行氟化。(例如M.J.Robbins和S.R.Naik，美国化学会会志93：5272(1971))。
Y代表OH的合适的化合物与本领域中熟知的常用试剂例如：Lawesson’s试剂(2，4-双(4-甲氧苯基)-1，3，2，4-dithiadiphosphetane-2，4-二硫化物)、P4S10或双(三环己基锡)硫化物反应可制得其中Y代表SH的通式(I)化合物。
技术人员将明白，通过改变例如上述反应中的溶剂和/或催化剂就可改变α∶β端基异构体的比例。另一方面，利用2位上的甘露糖构型，再进行差向异构作用可得到更高比例的α端基异构体(参见，例如：R.U.Lemieux和A.R.Morgan，加拿大化学杂志43：2190(1965))。
本发明中所使用的方法是基于Vorbruggen和Bennua公开的核苷合成方法(Vorbruggen和Bennua，四面体快报1339，(1978))。
按照本发明的第四方面，提供了包含一种或多种本发明化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂。
药物制剂可以每剂量含有预定量活性成分的单位剂型存在。根据所治疗的疾病、给药途径以及患者的年龄、体重和病情，这样的单元可以含有例如：50mg/kg-600mg/kg，优选50mg/kg-300mg/kg，更优选50mg/kg-150mg/kg(活性成分)。
药物制剂可以任何合适的途径给药，例如通过口服(包括颊或舌下给药)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或表皮给药)、阴道或非胃肠道(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)途径。这样的制剂可用制药领域中熟知的任何方法进行制备，例如通过用载体或赋形剂将相关的活性成分引入。
适于口服给药的药物制剂可以分散单元形式存在，诸如胶囊或片剂；粉末或颗粒；含水或无水液体中的溶液或悬液；可食泡沫；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂等。
适于经表皮给药的药物制剂可以易于在与接受者的表皮的密切接触中长时间保留的分散斑形式存在。例如，活性成分可通过医药研究3(6)，318(1986)中描述的电离子透入疗法而由分散斑传送。
适于局部给药的药物制剂可配制成软膏、霜剂、悬液、洗液、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼睛或其它外部组织如嘴和皮肤的感染来说，该制剂优选作为局部用软膏或霜剂应用。当配制成软膏时，该活性成分可与石蜡或可与水混合的膏基一起应用。另一方面，该活性成分可与水包油型霜基或油包水型霜基一起配制成霜剂。
适于眼睛的局部给药的药物制剂包括滴眼液，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体、特别是含水溶剂中。
适于嘴的局部给药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠给药的药物制剂可以是栓剂或灌肠剂。
适于鼻部给药、载体是固体的药物制剂包括：颗粒大小例如在20-500微米范围内的粗粉末，其以嗅的方式给药，即将粉末保留器靠近鼻子，通过迅速吸气而进入鼻通道。用于鼻部给药的、载体是液体的合适制剂是喷雾剂或滴鼻液，包括活性成分的含水或油溶液。
适于通过吸入给药的药物制剂包括细颗粒尘或雾，可利用各种类型的计量压缩雾化器、喷雾器或吹入法产生。
适于阴道给药的药物制剂可以是阴道栓、棉塞、霜、凝胶、膏、泡沫或喷雾制剂。
适于非胃肠道给药的药物制剂包括：含水或不含水无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和使制剂与接受者的血液等渗的溶质；含水或不含水的无菌悬液，其可包括悬浮剂和增稠剂。该制剂也可以单位剂量或多剂量保留器形式存在，例如密封安瓿和小瓶，可储存于冷冻干燥条件下，使用前仅需要加入无菌液体载体，例如注射用水。用粉末、颗粒和片剂可制得即用的注射溶液和悬液。
优选的单位剂量制剂是含有如本文中上面所提到的活性成分的每日剂量或次剂量(sub-dose)，或其适宜部分的那些。
应当理解，除了上面特别提到的成分外，该制剂还可包括与制剂的类型无冲突的本领域中常用的其他试剂，例如适于口服给药的那些可包括调味剂。
本发明化合物的用处在于它们可定向，可将治疗剂传送到预期部位。因此，根据治疗剂所针对的部位，本发明化合物可用于各种疾病的治疗或预防，包括癌症包括迁移性肝癌，霉菌感染等。
因此在其他方面，本发明提供了：(I)本发明化合物在制造治疗癌症的药剂中的用途；(ii)本发明化合物在制造治疗霉菌感染的药剂中的用途；(iii)治疗癌症、特别是肝癌的方法，包含给予患者有效量的本发明化合物；(iv)预防或治疗迁移性肝癌的方法，包含给予患者有效量的本发明化合物；(v)治疗霉菌感染的方法，包含给予患者有效量的本发明化合物；(vi)本发明化合物在制造用于预防或治疗牛皮癣的药剂中的用途；(vii)预防或治疗牛皮癣的方法，包含给予患者有效量的本发明化合物；(viii)本发明化合物在制造防止细胞分裂的药剂中的用途；和(ix)防止细胞分裂的方法，包含给予患者有效量的本发明化合物。
本发明将用下述实施例进行描述，其对本发明的范围没有任何限制作用。
本发明各方面的优选性能作适当变动后也适于其他每一方面。实施例11-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶和1-α-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶在0℃，氢气氛下，将5-氟尿嘧啶(0.2g，1.54mmol)和过乙酰化半乳糖(0.53g，1.54mmol)的混合物在乙腈(25ml)中搅拌，加入六甲基二硅氮烷(0.26ml，1.23mmol)后再加入氯化三甲基硅(0.16ml，1.23mmol)，并将该混合物搅拌30分钟。逐滴加入氯化锡(IV)(0.22ml，1.84mmol)的乙腈溶液(5ml)，在0℃搅拌约30分钟后，在室温下搅拌该溶液并加热到约70℃，直到再没有起始物质。
用乙酸乙酯(50ml)稀释该反应混合物并依次用饱和碳酸氢钠溶液(40ml)、水(40ml)和盐水(40ml)洗涤。将有机层干燥并减压蒸发，粗产物通过快速色谱法(5％MeOH/DCM)精制得到无色结晶(0.5g，71％)。
将上述产物的样品(0.10g)溶于甲醇并加入甲醇钠溶液(1M，MeOH液；约10滴)。在室温下搅拌2小时后，反应物用Dowex H+树脂中和，过滤并减压蒸发。所得到的产物为α和β端基异构体的混合物。利用常规方法，例如HPLC或柱色谱法可将其分离开。分析计算为：C10H13FN2O7(+0.5H2O)应为：C 39.87  H 4.65 N 9.30实得：C 39.61  H 4.98 N 8.571H NMR(β端基异构体)：δ3.8-4.0(5H，m，CH，CH2)，4.1(1H，d，CH)，5.62(1H，d，CH)，8.15(1H，d，＝CH)1H NMR(α端基异构体)：δ3.7-3.8(3H，m，CH，CH2)，4.3-4.35(1H，m，CH)，4.35-4.4(1H，m，CH)，4.42-4.45(1H，m，CH)，5.90(1H，dd，CH)，8.0(1H，d，＝CH)实施例21-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶和1-α-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶用过乙酰化L-半乳糖作为起始物质，利用实施例1中描述的方法制备上述化合物。所得到的产物为α和β端基异构体的混合物。利用常规方法，例如HPLC或柱色谱法可将其分离开。Mp.145-148℃分析计算为：C10H13FN2O7(+H2O)应为：C 38.71  H 4.84  N 9.03实得：C 39.19  H 4.89  N 8.661H NMR(β端基异构体)：δ3.8-4.0(5H，m，CH，CH2)，4.1(1H，m，CH)，5.6-5.62(1H，d，CH)，8.1(1H，d，＝CH)1H NMR(α端基异构体)：δ3.55-3.65(3H，m，CH，CH2)，4.15-4.2(1H，m，CH)，4.2-4.22(1H，m，CH)，4.25-4.3(1H，m，CH)，5.72(1H，dd，CH)，7.85(1H，d，＝CH)实施例31-(β-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟尿嘧啶和1-(α-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟尿嘧啶
Figure A9619624800241
用过乙酰化2-脱氧葡糖作为起始物质，利用实施例1中描述的方法制备上述化合物，得到无色产物(第二步产率为87％)。
所得到的产物为α和β端基异构体的混合物。利用常规方法，例如HPLC或柱色谱法可将其分离开。Mp.125-130℃分析计算为：C10H13FN2O6(+0.5H2O)应为：C 42.10  H 4.91  N 9.82实得：C 42.07  H 4.85  N 9.701H NMR(β端基异构体)：δ1.85-1.9(1H，m，CH)，2.35(1H，m，CH)，3.45(1H，m，CH)，3.82(1H，m，CH)，3.9-4.0(2H，m，CH2)，5.82(1H，d，CH)，8.05(1H，d，＝CH)1H NMR(α端基异构体)：δ2.1-2.19(1H，m，CH)，2.25-2.3(1H，m，CH)，3.8-4.0(1H，m，CH)，4.15-4.2(1H，m，CH)，6.10(1H，dd，CH)，8.05(1H，d，＝CH)实施例41-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟尿嘧啶
Figure A9619624800251
用过乙酰化甘露糖作为起始物质，利用实施例1中描述的方法制备上述化合物，得到无色产物(第二步产率为58％)。Mp.120-125℃分析计算为：C10H13FN2O7(+0.5H2O)应为：C 39.87  H 4.65  N 9.30实得：C 40.25  H 4.62  N 9.241H NMR：δ3.88(1H，dd，CH)，3.99(1H，m，CH)，4.15(1H，m，CH)，4.2-4.3(3H，m，CH，CH2)，6.02(1H，d，CH)，8.1(1H，d，＝CH)实施例51-(β-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶和1-(α-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶
Figure A9619624800252
用过乙酰化2-脱氧半乳糖作为起始物质，利用实施例1中描述的方法制备上述化合物，得到无色产物(第二步产率为95％)。
所得到的产物为α和β端基异构体的混合物。利用常规方法，例如HPLC或柱色谱法可将其分离开。Mp.105-109℃分析计算为：C10H13FN2O6应为：C 43.48  H 4.74  N 10.14实得：C 43.13  H 4.90  N 9.601H NMR(β端基异构体)：δ1.98-2.13(2H，m，CH)，3.83(3H，m，CH，CH2)，3.94(1H，m，CH)，4.11(1H，m，CH)，5.81(1H，dd，CH)，8.12(1H，d，＝CH)1H NMR(α端基异构体)：δ1.98-2.2(2H，m，CH)，3.8-3.9(2H，m，CH)，3.95-4.0(1H，m，CH)，4.15(1H，m，CH)，4.6(1H，m，CH)，6.30-6.35(1H，dd，CH)，8.2(1H，d，＝CH)实施例61-(β-L-2-阿拉伯吡喃糖基)-5-氟尿嘧啶和1-(α-L-2-阿拉伯吡喃糖基)-5-氟尿嘧啶
Figure A9619624800261
用过乙酰化L-阿拉伯糖作为起始物质，利用实施例1中描述的方法制备上述化合物，得到无色产物(第二步产率为68％)。所得到的产物为α和β端基异构体的混合物。利用常规方法，例如HPLC或柱色谱法可将其分离开。Mp.185-190℃分析计算为：C9H11FN2O6(+0.5H2O)应为：C 39.85  H 4.43 N 10.33实得：C 39.67  H 4.48 N 9.861H NMR(β)：δ3.85-4.0(4H，m，CH，CH2)，4.05-4.15(1H，m，CH)，4.4-4.45(1H，m，CH)，5.55(1H，d，CH)，8.05-8.1(1H，d，＝CH)1H NMR(α)：δ3.8(4H，m，CH，CH2)，4.05-4.15(1H，m，CH)，4.2-4.25(1H，m，CH)，5.9(1H，d，CH)，8.0-8.02(1H，d，＝CH)实施例71-(β-D-2-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶
Figure A9619624800271
在室温下，将1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶(0.38g，1.30mmol)和三苯基氯代甲烷(0.54g，1.95mmol)的混合物在吡啶(5ml)中搅拌2小时。该反应混合物与甲苯(×3)一起减压共蒸发，粗产物用快速色谱法(20∶1-10∶1 DCM/MeOH)精制得到纯1-(β-D-6-O-三苯甲基-吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。
在室温下，将上述产物(0.14g，0.26mmol)与对甲苯磺酸(0.065g，催化剂)一起在2，2-二甲氧丙烷(5ml)和丙酮(5ml)的混合物中搅拌过夜。反应物用三乙胺(10滴)中和并减压蒸发。残余物用快速色谱法(50∶1 DCM/MeOH)精制得到1-(β-D-3，4-异亚丙基-6-O-三苯甲基吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。
在室温下，将上述异亚丙基产物(0.092g，0.16mmol)在吡啶(4ml)和乙酐(4ml)的混合物中搅拌2小时。该反应物与甲苯(×3)一起减压共蒸发，所得产物1-(β-D-2-O-乙酰基-3，4-异亚丙基-6-O-三苯甲基吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶不必进一步精制即可用于下一步。
将上述产物(0.13g，0.21mmol)在乙酸(70％，10ml)中于70-80℃加热过夜。将该反应混合物与甲苯(×3)一起减压共蒸发并用快速色谱法(15∶1 DCM/MeOH)精制得到预期产物。1H NMR(DMSO)：δ1.90(3H，s，CH3)，3.49(3H，m，CH，CH2)，3.71(2H，m，CH)，3.79(1H，m，CH)，4.60-4.71(2H，s，OH)，5.02(1H，dd，CH)，5.10-5.18(1H，s，OH)，5.52(1H，dd，CH)，8.08(1H，d，CH)实施例81-(β-D-2，6-二-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶
Figure A9619624800281
在室温下，将1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶(0.10g，0.34mmol)、imadazole(0.026g，0.38mol)和叔丁基氯二苯基硅烷(0.1ml，0.38mmol)的混合物在DMF(2ml)中搅拌18小时。将该反应混合物与甲苯(×3)一起减压共蒸发并用快速色谱法(15∶1-8∶1 DCM/MeOH)精制，得到1-β-D-6-O-叔丁基二苯甲硅烷基-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。
在室温下，将上述甲硅烷基醚产物(0.16g，0.3mmol)与对甲苯磺酸吡啶翁(0.078g，0.30mmol)一起在丙酮(2ml)和2，2-二甲氧丙烷(2ml)的混合物中搅拌30分钟。然后将该反应混合物加热到80℃维持36小时。冷却到室温后，将反应物减压蒸发并用快速色谱法(30∶1DCM/MeOH)精制，得到1-β-D-3，4-异亚丙基-6-O-叔丁基二苯甲硅烷基-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。
在室温下，将上述异亚丙基产物(0.13g，0.25mmol)在吡啶(2ml)和乙酐(2ml)的混合物中搅拌2小时。将该反应混合物与甲苯(×3)一起减压共蒸发并用快速色谱法(100∶1-80∶1 DCM/MeOH)精制，得到1-β-D-2-O-乙酰-3，4-异亚丙基-6-O-叔丁基二苯甲硅烷基-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。在室温下，用四丁基氟化铵(1.1M THF溶液；0.2ml，0.20mmol)的THF液(2ml)处理上述产物(0.12g，0.20mmol)16小时。将该反应混合物减压蒸发并用快速色谱法(25∶1 DCM/MeOH)精制，得到1-β-D-2-O-乙酰-3，4-异亚丙基-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。
在室温下，将异亚丙基产物(0.07g，0.19mmol)在吡啶(2ml)和乙酐(2ml)的混合物中搅拌1.5小时。将该反应混合物与甲苯(×3)一起减压共蒸发并用快速色谱法(100∶1 DCM/MeOH)精制，得到1-β-D-2，6-二-O-乙酰-3，4-异亚丙基-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。
最后，在80℃下，用乙酸(70％，10ml)处理上述产物(0.06g，0.14mmol)18小时。与甲苯(×3)一起减压共蒸发后，预期产物用快速色谱法(30∶1-20∶1 DCM/MeOH)精制，得到预期产物(0.031g，57％)。1H NMR(DMSO)：δ2.01(3H，s，CH3)，2.08(3H，s，CH3)，3.35(1H，m，OH)，3.78(1H，m，CH)，3.91(1H，m，CH)，4.18(2H，m，CH2)，4.24(1H，m，CH)，5.02(1H，dd，NH)，5.15(1H，t，CH)，5.36(1H，d，OH)，5.68(1H，dd，CH)，8.10(1H，d，CH)实施例91-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰-6-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶
在80℃下，将1-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶(0.085g，0.26mmol)、imadazole(0.019g，0.28mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(0.073g，0.28mmol)的混合物在DMF(2ml)中搅拌12天。将该反应混合物冷却，与甲苯(×3)一起减压共蒸发并用快速色谱法(20∶1-10∶1 DCM/MeOH)精制，得到1-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰-6-O-叔丁基二苯甲硅烷基-吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。
在室温下，将上述甲硅烷基醚产物(0.1g，0.18mmol)与对甲苯磺酸吡啶翁(0.044g，0.18mmol)一起在丙酮(3ml)和2，2-二甲氧丙烷(3ml)的混合物中搅拌30分钟。然后将该反应混合物加热到70℃维持17小时。冷却到室温后，将反应物减压蒸发并用快速色谱法(30∶1-25∶1 DCM/MeOH)精制，得到1-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰-3，4-异亚丙基-6-O-叔丁基二苯甲硅烷基-吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。
在室温下，用四丁基氟化铵(1.1M THF溶液；0.1ml，0.11mmol)的THF液(2ml)处理上述产物(0.057g，0.09mmol)17小时。将该反应混合物减压蒸发并用快速色谱法(10∶1-5∶1 DCM/MeOH)精制，得到1-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰-6-O-乙酰-3，4-异亚丙基-吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。
在室温下，将异亚丙基产物(0.028g，0.08mmol)在吡啶(1ml)和乙酐(1ml)的混合物中搅拌1小时。将该反应混合物与甲苯(×3)一起减压共蒸发并用快速色谱法(60∶1 DCM/MeOH)精制，得到1-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰-6-O-乙酰-3，4-异亚丙基-吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。
最后，在70℃下，用乙酸(70％，10ml)处理上述产物(0.024g，0.06mmol)2天。与甲苯(×3)一起减压共蒸发后，预期产物用快速色谱法(20∶1-10∶1 DCM/MeOH)精制，得到预期产物(0.010g，46％)。1H NMR(DMSO)：δ1.77(3H，s，CH3)，2.04(3H，s，CH3)，3.41(2H，m，OH，CH)，3.74(2H，m，OH，CH)，3.92(1H，m，CH)，4.14(2H，m，CH)，4.98(1H，s，NH)，5.41(1H，dd，CH)，7.89(1H，dd，NH)，8.11(1H，dd，CH)实施例101-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶
用过乙酰化D-2-脱氧-2-N-乙酰半乳糖作为起始物质，利用实施例1中描述的方法制备上述化合物。1H NMR(D2O)：δ2.0(3H，s，CH3)，3.82-3，9(2H，m，CH)，3.92-4.02(2H，m，CH)，4.1(1H，d，CH)，4.2-4.25(1H，dd，CH)，5.7(1H，dd，CH)，8.05(1H，d，＝CH)实施例111-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟胞嘧啶
用过乙酰化半乳糖和氟胞嘧啶(flucytosine)作为起始物质，利用实施例1中描述的方法制备上述化合物，得到无色产物(第二步产率为55％)。Mp.170-175℃分析计算为：C10H14FN3O5(+H2O)应为：C 38.83  H 5.17 N 13.59实得：C 39.21  H 5.14 N 13.251H NMR：δ3.8(2H，m，CH)，3.85-4.0(3H，m，CH，CH2)，4.08(1H，s，CH)，5.65(1H，d，CH)，8.0(1H，d，＝CH)实施例121-(β-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶和1-(α-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶
Figure A9619624800321
用过乙酰化2-脱氧葡糖和氟胞嘧啶作为起始物质，利用实施例1中描述的方法制备上述化合物，得到无色产物(第二步产率为85％)。
所得到的产物为α和β端基异构体的混合物。利用常规方法，例如HPLC或柱色谱法可将其分离开。Mp.105-109℃分析计算为：C10H14FN3O5(+H2O)应为：C 40.95  H 5.46 N 14.33实得：C 42.15  H 5.35 N 14.201H NMR(β端基异构体)：δ2.15-2.19(1H，m，CH)，2.39-2.43(1H，m，CH)，3.32(1H，m，CH)，3.78-3.89(2H，m，CH2)，4.08(1H，m，CH)，4.18(1H，m，CH)，6.13(1H，dd，CH)，8.0(1H，m，＝CH)1H NMR(α端基异构体)：δ1.95-2.05(1H，m，CH)，2.2-2.35(1H，m，CH)，3.45-3.55(1H，m，CH)，3.6-3.75(2H，m，CH)，3.85-3.95(1H，m，CH)，4.0-4.05(1H，m，CH)，5.95-6.0(1H，m，CH)，7.95(1H，d，＝CH)实施例131-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟胞嘧啶
用过乙酰化甘露糖和氟胞嘧啶作为起始物质，利用实施例1中描述的方法制备上述化合物，得到无色结晶产物(第二步产率为75％)。Mp.145-150℃分析计算为：C10H14FN3O6(+H2O)应为：C 38.83  H 5.17  N 13.59实得：C 39.17  H 5.10  N 13.551H NMR：δ3.75-3.78(1H，dd，CH)，3.98(1H，s，CH)，4.1(1H，m，CH)，4.2-4.3(3H，m，CH，CH2)，6.05-6.1(1H，d，CH)，8.0(1H，d，＝CH)实施例141-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶
用过乙酰化D-2-脱氧-2-N-乙酰半乳糖和5-氟胞嘧啶作为起始物质，利用实施例1中描述的方法制备上述化合物。1H NMR(D2O)：δ2.21(3H，s，CH3)，3.79(2H，m，CH2)，3.91(2H，m，CH，CH)，4.08(1H，d，CH)，4.15(1H，m，CH)，5.63(1H，dd，CH)，8.00(1H，d，CH)实施例151-(β-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶和1-(α-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶
Figure A9619624800332
用过乙酰化D-2-脱氧半乳糖和5-氟胞嘧啶作为起始物质，利用实施例1中描述的方法制备上述化合物。
所得到的产物为α和β端基异构体的混合物。利用常规方法，例如HPLC或柱色谱法可将其分离开。1H NMR(D2O β-产物)：δ1.81(1H，m，CH)，1.95(1H，m，CH)，3.68(3H，m，CH2，CH)，3.80(1H，d，CH2)，3.95(1H，m，CH)，5.62(1H，dd，CH)，7.90(1H，d，CH)1H NMR(D2O α-产物)：δ2.13(2H，m，CH2)，3.62(1H，dd，CH)，3.77(1H，m，CH)，3.90(2H，m，CH2)，4.18(1H，m，CH)，6.00(1H，d，CH)，7.81(1H，d，CH)实施例161-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟胞嘧啶
用过乙酰化L-阿拉伯糖和5-氟胞嘧啶作为起始物质，利用实施例1中描述的方法制备上述化合物。1H NMR(D2O)：δ3.78(3H，m，CH2，CH)，3.94(2H，m，CH，CH)，5.42(1H，dd，CH)，7.83(1H，d，CH)实施例171-α-D-来苏吡喃糖基-5-氟胞嘧啶
用过乙酰化D-来苏糖和5-氟胞嘧啶作为起始物质，利用实施例1中描述的方法制备上述化合物。1H NMR(D2O)：δ3.95(2H，m，CH2)，4.18(2H，m，CH，CH)，4.25(1H，t，CH)，5.91(1H，dd，CH)，8.00(1H，d，CH)实施例181-β-D-阿拉伯吡喃糖基-5-氟胞嘧啶
Figure A9619624800351
用过乙酰化D-阿拉伯糖作为起始物质，利用实施例1中描述的方法制备上述化合物。1H NMR(D2O)：δ3.77(3H，m，CH2，CH)，3.92(2H，m，CH)，5.42(1H，dd，CH)，7.84(1H，d，CH)实施例19毒性
用无胸腺小鼠测定化合物1(如实施例1中所述)相对于5-FU的毒性。用临床级5-FU来提供与文献中记载的其他毒性研究进行比较的点。5只动物为一组，用不同剂量的5-FU或化合物1每48小时腹膜内注射6次。表1：5Fu和化合物1的单一药团毒性
    5-FU     LD10#165mg/kg     LD50#360mg/kg
    化合物1     MAD*1300mg/kg
#NCI数据库*MAD：可达到的最大剂量实施例20体内效能
给无胸腺小鼠皮下接种人HepG2胁腹肿瘤，以测定化合物1的体内抗肿瘤活性。当肿瘤发展7天后，以1300mg/kg的剂量，每48小时腹膜内注射7次进行治疗来试图防止肿瘤发展。化合物1、6、2和10(如实施例1、6、2和10中所述)显著减慢了被治疗动物的疾病发展速率，它们仍保持非常健康的状况。这使得被治疗小鼠比未治疗小鼠的存活时间增长，没有给动物带来任何毒副作用(表2和3)。表2：接种肿瘤后小鼠存活数目
肿瘤接种后的天数0     17     25     30
  对照     5     3     3     0
  5-FU     5     3     2     0
  化合物1     5     3     2     1
  化合物6     5     4     2     2
  化合物2     5     5     3     2
  化合物10     5     3     2     1
表3：平均肿瘤大小(处死后)
    对照     5-FU   化合物1   化合物6   化合物2  化合物10
    10.4     10.2     9.4     6.2     5.6     9

Claims (35)

1.式(I)化合物及其对映体：其中：R为卤素；Y为氢，NH2，SH或OH；X为：
Figure A9619624800022
其中：R1或R2之一为键，另一个是氢；R3或R4之一为氢，另一个为氢，OH，OAc或NHAc；R5为OH或OAc；R7或R8之一为氢，另一个为OH或OAc；R9为氢，CH2OH或CH2OAc；条件是：当R4为OH、OAc或NHAc时，R8为氢。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：R为氟；Y为OH；和R1和R2如式I中定义；R3或R4之一为氢，另一个为OH；R5为OH；R7或R8之一为氢，另一个为OH；R9为氢或CH2OH。
3.如权利要求1所述的化合物，其中：R为氟；Y为NH2；R1和R2如式I中定义；R3或R4之一为氢，另一个为OH；R5为OH；R7或R8之一为氢，另一个为OH；R9为氢或CH2OH。
4.如权利要求2所述的化合物，其为：1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-α-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(α-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟尿嘧啶；1-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(α-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶；1-α-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶；1-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-α-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(β-D-2，6-二-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶；或1-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰-6-O-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。
5.如权利要求2所述的化合物，其为：1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。
6.如权利要求2所述的化合物，其为：1-(β-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟尿嘧啶。
7.如权利要求2所述的化合物，其为：1-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟尿嘧啶。
8.如权利要求2所述的化合物，其为：1-(β-D-2-脱氧-N-乙酰氨基吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。
9.如权利要求2所述的化合物，其为：1-(β-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶。
10.如权利要求2所述的化合物，其为：1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶。
11.如权利要求2所述的化合物，其为：1-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。
12.如权利要求2所述的化合物，其为：1-α-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶。
13.如权利要求3所述的化合物，其为：1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟胞嘧啶；1-(β-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶；1-(α-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶；1-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟胞嘧啶；1-(β-D-2-脱氧-2-N-乙酰吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶；1-(β-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶；1-(α-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶；1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟胞嘧啶；1-α-D-来苏吡喃糖基-5-氟胞嘧啶；或1-β-D-阿拉伯吡喃糖基-5-氟胞嘧啶。
14.如权利要求3所述的化合物，其为：1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟胞嘧啶。
15.如权利要求3所述的化合物，其为：1-(β-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶。
16.如权利要求3所述的化合物，其为：1-(α-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶。
17.如权利要求3所述的化合物，其为：1-α-D-吡喃甘露糖基-5-氟胞嘧啶。
18.如权利要求3所述的化合物，其为：1-(α-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物在药物中的用途。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物的制备方法，包含：
Figure A9619624800051
用通式(IV)的糖衍生物进行处理：其中R1a或R2a各自独立地代表氢或任何适宜的供体群，例如卤素、OAc或SMe；R3a或R4a之一为氢，另一个为氢、OAc或NHAc；R7a或R8a之一为氢，另一个为OAc；R9a为氢或CH2OAc，反应在甲硅烷基化试剂例如六甲基二硅氮烷和氯化三甲硅，以及催化剂如CF3SO3H、NaBF4、SnCl4、ZnCl2、TiCl4、TmsOTf、BF3·Et2O等存在的条件下进行，任意地再将一个或多个OAc基转变为OH基；(b)式(V)化合物：
Figure A9619624800062
其中R1b和R2b是NHCONH2或氢，R3a、R4a、R7a、R8a和R9a如式(IV)中定义，与式(VI)或式(VII)化合物反应：其中Y代表O或S，R10代表烷氧基，R11代表卤素，R12代表氢、烷基、Na或K，反应在碱例如甲醇钠条件下进行；或(c)通式(X)化合物：
Figure A9619624800071
其中R1c或R2c之一为NH2，另一个为氢，R3a、R4a、R7a、R8a和R9a如通式(V)中定义，用通式(XI)化合物进行处理：
Figure A9619624800072
其中R13代表烷基，R11和R12定义如上，任意地再将一个或多个OAc基团转变为OH基团；之后任意地(d)将一种通式(I)化合物转变为另一种通式(I)化合物。
21.一种药物制剂，包含权利要求1-18中任一项所定义的化合物以及任意地一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
22.如权利要求21所述的药物制剂，包含1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶，1-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶，1-(β-D-2-脱氧-N-乙酰氨基吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶，或1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶。
23.如权利要求21所述的药物制剂，包含1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟胞嘧啶，1-(β-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶，或1-(β-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶。
24.如权利要求1、2和4-12中任一项所述的化合物在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
25.如权利要求1、3和13-18中任一项所述的化合物在制造用于治疗霉菌感染的药剂中的用途。
26.治疗癌症的方法，包含给予患者有效量的如权利要求1、2和4-12中任一项所定义的化合物。
27.如权利要求26所述的方法，其用于治疗肝癌。
28.预防或治疗迁移性肝癌的方法，包含给予患者有效量的如权利要求1、2和4-12中任一项所定义的化合物。
29.如权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所给予的化合物是：1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶，1-β-L-吡喃半乳糖基-5-氟尿嘧啶，1-(β-D-2-脱氧-N-乙酰氨基吡喃半乳糖基)-5-氟尿嘧啶，或1-β-L-阿拉伯吡喃糖基-5-氟尿嘧啶。
30.治疗霉菌感染的方法，包含给予患者有效量的如权利要求1、3和13-18中任一项所定义的化合物。
31.如权利要求30所述的方法，其中所给予的化合物是：1-β-D-吡喃半乳糖基-5-氟胞嘧啶，1-(β-D-2-脱氧吡喃葡糖基)-5-氟胞嘧啶，或1-(β-D-2-脱氧吡喃半乳糖基)-5-氟胞嘧啶。
32.如权利要求1、2和4-12中任一项所述的化合物在制造用于预防或治疗牛皮癣的药剂中的用途。
33.预防或治疗牛皮癣的方法，包含给予患者有效量的如权利要求1、2和4-12中任一项所定义的化合物。
34.如权利要求1-18中任一项所定义的化合物在制造用于防止细胞分裂的药剂中的用途。
35.防止细胞分裂的方法，包含给予患者有效量的如权利要求1-18任一项所定义的化合物。
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