CN1205640A - 治疗以胞苷脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶过量表达为特征的失调的方法 - Google Patents
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Abstract
公开了在需要所述治疗的个体中治疗以脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶过度表达为特征的失调的方法。该方法包括将治疗失调有效量的通式(Ⅰ)的化合物,或其药物学上可接受的盐给所述个体给药,其中X和X1各自为C或N;R1是低级烷基,低级链烯基,低级炔基,卤素,或卤代烷基;和R2是H,－H3,－OH,氨基,或卤素。还公开了可用于本发明方法的药物制剂。
Description
相关申请
该申请是1995年12月22日递交的美国申请系列No．08／577，185的部分继续申请。
发明领域
本发明涉及通过以5-甲基-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷(5mAZC)，或其类似物给药，在需要治疗的个体，治疗部分特征为胞苷脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶的过度表达的失调的方法。
发明背景
胞苷脱氨酶(CD)的过度表达与人的许多机能失调相关。例如某些种类的白血病是广泛使用的抗癌试剂胞嘧啶阿拉伯糖苷(araC)所难于治疗的。已经发现对araC缺乏应答主要是由于脱氧胞苷激酶基因座位(它的产物是将araC活化成它的杀癌形式所需要的)的失活，或由于胞苷脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶的过度表达(它通过使araC脱氨成非活化形式阿拉伯尿嘧啶而使araC失活)。目前还没有治疗的合适方法以克服由于胞苷脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶的过度表达对araC的抗性。
胞苷脱氨酶的过度表达也意味着人免疫缺陷病毒(HIV)的感染循环，该病毒意味着AIDS。HIV感染的最初时期的特征是由于病毒靶击CD-4+T淋巴细胞导致的胞苷脱氨酶的过度表达。消除感染细胞的这一原始集合对控制随后的感染的水平是至关重要的。
目前，对HIV感染和AIDS的一种治疗方法是以3’-叠氮基-3’脱氧胸苷(AZT)给药。但是，这一治疗已经与产生毒性问题相关。存在这样的毒性部分是由于AZT是全身地给药，并且损坏了所有复制组织腔室的寄主细胞这样的事实。目前需要具有与AZT效力相同或更好而没有与毒性相关的副作用的HIV感染的治疗方法。这一问题的解决将是AZT的前体药物，它显示了对复制性细胞的降低的毒性，并在HIV一感染细胞中优选活化成它的杀病毒形式(AZT)。
已经证明与关节炎症状相关的炎症细胞也过度表达胞苷脱氨酶。所以优选地活化成对介导关节炎的炎症细胞有毒性的代谢产物的相对非毒性前体药物是有用的。
发明概要
公开了在需要治疗的个体中治疗以胞苷脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶过度表达为特征的机能失调的方法。在本发明中，以治疗机能失调有效量的5-甲基-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷(5mAZC)或其类似物(下文中称为“活性化合物”)对需要所述治疗的个体给药。
因此，本发明的第一个方面是在需要治疗的个体中，治疗以胞苷脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶的过度表达为特征的机能失调的方法，包括以治疗机能失调有效量的通式Ⅰ的化合物或其药物学可接受盐对个体给药：
其中，X和X1各自为C或N；
R1是低级烷基，低级链烯基，低级炔基，卤素，或卤代烷基；和
R2是H，-N3，-OH，氨基，或卤素。
通过以治疗araC-抗性白血病的有效量的通式Ⅰ的化合物对所述个体给药，在需要这一治疗的个体中抗击对胞嘧啶阿拉伯糖苷(araC)有抗性的白血病的方法是前面的方法的另一个特殊的方面。
通过以治疗HIV感染的有效量的通式Ⅰ的化合物对所述个体给药，在需要这一治疗的个体中抗击HIV感染的方法也是前面的方法的另一个特殊的方面。
通过以治疗关节炎有效量的通式Ⅰ的化合物对所述个体给药，在需要这一治疗的个体中抗击关节炎的方法仍然是前面的方法的另一个特殊的方面。
本发明的第二个方面是在需要这一治疗的个体中抗击癌症的方法，其中所述癌症的特征是胞苷脱氨酶过度表达，通过以抗击所述癌症的有效量的通式Ⅰ的化合物对所述个体给药是前面的方法的一个特殊的方面。
本发明的第三个方面是含有治疗以胞苷脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶过度表达为特征的机能失调的有效量的本文公开的活性化合物和药物学可接受载体(如，无菌液体或固体载体)的药物组合物。
本发明的第四个方面是利用本文公开的活性化合物制备用于实施如上所述方法的药物。
附图的简要说明
图1是比较5mAZC在过度表达胞苷脱氨酶的HT-29SFCD细胞，和没有过度表达的HT-29SF细胞中的效力的剂量应答曲线。HT-29SF细胞铺在“Transwell”培养盘的底部隔间，HT-29SFCD细胞铺在顶部隔间(各1，000个细胞)。半渗透膜分开Transwell的两隔间，这样在组织培养基中给药的药物同等地浸透了两隔间。X-轴的数表示5mAZC连续给药72小时的浓度(μM)；Y-轴的数表示存活的细胞数。园形(●)数据点代表HT-29SFCD细胞的剂量应答。方框
数据点代表HT-29SF细胞的剂量应答。
发明的详细说明
利用本发明的方法，通过以5-甲基-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷(5mAZC)，或其类似物，或其药物学可接受盐(即“活性化合物”)给药，可以治疗患有胞苷脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶的过度表达为特征的机能失调的个体。这样的机能失调的例子包括，但不限于，癌，对胞嘧啶阿拉伯糖苷(araC)有抗性的白血病，HIV感染，和关节炎。在优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗患有胞苷脱氨酶的过度表达为特征的癌症的个体。这些癌症例子包括结肠的腺癌，肺的腺癌，胃的腺癌，乳腺的腺癌，Wilm’s肿瘤，软骨瘤，软骨肉瘤，白血病，前列腺肿瘤，脑瘤(如，神经胶质瘤，星型细胞瘤)，肾肿瘤，胰肿瘤，颈的肿瘤，肝的肿瘤(如，肝胚细胞瘤，肝癌)，神经母细胞瘤，成视网膜细胞瘤，黑素瘤，基底细胞癌，肉瘤和转移到肝脏的癌(如结肠癌)。
本申请人不希望受本发明的任何特定理论的束缚，5mAZC似乎是通过胞苷脱氨酶和脱氧胞苷脱氨酶代谢为3’-叠氮基-3’脱氧胸苷(AZT)，如下面方案1说明：
另外，通过优选地在过度表达胞苷脱氨酶的肿瘤细胞中脱氨成为AZT，似乎有助于5mAZC的另一个效果，而对不过度表达胞苷脱氨酶的细胞没有不利影响。
本发明主要与人个体的治疗有关，但也可以用于其它哺乳动物个体的治疗，如为了兽医的目的用于狗和猫。
如本文所用，术语“低级烷基”指C1到C4直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，仲丁基，和叔丁基。目前甲基是优选的。如本文所用，术语“低级链烯基”指C2到C5的直链或支链链烯基，如乙烯基，丙烯基，和丁烯基。如本文所用，术语“低级炔基”指C2到C5直链或支链炔基，如丙炔基和丁炔基。如本文所用，术语“卤代烷基”指如上面定义的低级烷基，其中卤素基团如，氯-，氟-，溴-，或碘-基团替代了一个或更多的氢，目前-CF3是优选的。
用于本发明的实施的活性化合物包括通式Ⅰ的化合物：
其中X和X1各自为C或N；
R1是低级烷基，低级链烯基，低级炔基，卤素，或卤代烷基；和
R2是H，-N3，-OH，氨基，或卤素。
在本发明的优选的实施方案中，R1是甲基或-CF3，和R2是-N3或-OH。在本发明的特别优选的的实施方案中，R1是甲基和R2是-N3。
用于本发明的实施的5mAZC的类似物包括，但不限于，5-甲基-2’，3’-二脱氧胞苷，5-乙基-2’，3’-二脱氧胞苷，5-乙基-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷，5-丙基-2’，3’-二脱氧胞苷，5-丙基-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷，5-丙烯-2’，3’-二脱氧胞苷，5-丙烯-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷，5-丙炔-2’，3’-二脱氧胞苷，和5-丙炔-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷。
5mAZC的结构是已知的。参见如，T．S．Lin等，医学化学杂志，26，1691-1696(1983)。5mAZC是可从ChemSyn实验室(Lenexa，Kansas，USA)得到。可以根据本发明的技术人员了解的已知程序合成用于实施本发明的化合物。参见如，T．S．Lin等，如上所述；T．Kulikowski等，ActaBiochim．Polonica 16，201-217(1969)；J．J．Fox等，J．Amer．Chem．Soc．81，178-187(1959)。
如上面提到，本文公开的活性化合物可以以它们的药物学可接受盐的形式制备。“药物学可接受盐”是保留亲本化合物的需要的生物活性但不给予不需要的毒性作用的盐。这样的盐的例子有(a)与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等等；和与有机酸形成的盐，例如，醋酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，延胡索酸，葡萄糖酸，柠檬酸，苹果酸，抗坏血酸，苯甲酸，丹宁酸，棕榈酸，藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，甲磺酸，p-甲苯磺酸，萘二磺酸，聚半乳糖醛酸等等；(b)从基本阴离子如氯，溴，和碘形成的盐，和(c)起源于碱的盐如铵盐，碱性金属盐如钠和钾的那些，碱土金属盐如钙和镁的那些，和有机碱如二环己基铵和N-甲基-D-葡萄胺的盐。
根据待治疗的状况和个体的状态改变用于治疗的活性化合物的剂量。通常，剂量可以低至0．1微摩尔／千克，但更优选的是至少1．0微摩尔／千克，最优选的是至少25微摩尔／千克。活性化合物的剂量通常可以高至1000微摩尔／千克，但更优选的是小于500微摩尔／千克，最优选的是小于100微摩尔／千克。根据给药的活性化合物的特定配方的溶解性，可以将一个或几个给药剂量单位分割为每天剂量。活性化合物可以用于治疗给药(如挽救治疗)或预防给药。
用于治疗以胞苷脱氨酶的过度表达为特征的机能失调的本方法的药物组合物包括那些适于吸入，口服，直肠的，非肠道的(包括皮下，皮内的，肌内，静脉内)和经皮给药的药物。这些组合物可以方便地以单位剂量形式提供，并可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备。在任何给定情况中的给药的最适当途径可以依据个体中机能失调的解剖学定位，待治疗的症状的特性和严重性，和使用的特殊配方而定。该配方可以方便地以单位剂量形式存在并可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备。
在治疗以胞苷脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶的过度表达为特征的白血病或其它机能失调的本发明方法中，活性化合物以如上给出的剂量范围给药。活性试剂的剂量将根据待治疗的症状和产生不利药物学效果的剂量而变化。当决定剂量时一个本领域的技术人员将要考虑这些因素。
在本发明的一个实施方案中，对具有araC抗性的白血病的个体以足于被胞苷脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶代谢成其浓度足以杀死araC抗性癌细胞的AZT的量施用本活性化合物。
在本发明的另一个方面，为了预防或治疗araC抗性白血病，该活性化合物可以单独使用或与一个或更多抗白血病试剂结合使用。
在制造本发明的药物学组合物(“配方”)，通常活性试剂或其生理可接受盐(“活性化合物”)特别是与可接受载体混合。当然，载体必须是在与配方中其它成份相容的意义上可接受的并对病人是无害的。载体可以是固体或液体，或两者，并优选地与化合物配制为单位剂量形式，例如片剂，可以含有0．5％到99％重量的活性化合物。在本发明的配方中可以掺入一个或更多的活性化合物(如该配方可以含有如上提到的一个或更多添加剂)，该配方可以通过已知的配药技术中的任何一种制备，所述配药技术基本包括混合各成份，非强制性包括一个或更多辅助治疗成份。
适于口服给药的配方可以以独立的单位形式存在，如胶囊，扁囊剂，锭剂，或片剂，各含有预定量的活性化合物；如粉末或颗粒；如水状或非水状液体的溶液或悬浮液；或如水包油或油包水乳剂。这样的配方可以通过任何适当的配药方法制备，包括将活性化合物和适当载体(可以含有一个或更多上面提到的辅助成份)联系起来的步骤。通常，本发明的配方通过均匀地和紧密地将液体或精细分割的固体载体或两者与活性化合物混合，然后，如果需要，将得到的混合物造型。例如，片剂可以通过将含有活性化合物，非强制性与一个或更多辅助成份的粉末或颗粒压缩或用模成型来制备。压缩片剂可以通过在适当的机器中压缩自由流动形式的化合物，如非强制性地与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，和／或表面活性／分散剂混合的粉末或颗粒来制备。用模成型的片剂可以通过在适当的机器中，将用惰性液体粘合剂湿润的粉状化合物用模成型制造。用于口服给药的配方可以非强制性地包括本领域已知的肠的包衣以便防止配方在胃中降解并在小肠中提供释放的药物。
适于颊的(亚舌下的)给药的配方包括含有在调味品，通常是蔗糖和金合欢胶或西黄蓍胶中的活性化合物的锭剂；和含有在惰性基物如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中的化合物的锭剂。
适于非肠胃给药的本发明配方包括活性化合物的无菌水状和非水状注射溶液，它们的制剂优选地与计划给药的受体的血液是等渗的。这些制剂可以含有使配方与计划给药的受体的血液等渗的抗氧化剂，缓冲液，抑菌剂和溶质。水状和非水状无菌悬浮液可以包括悬浮试剂和增稠剂。该配方可以以单位＼剂量或多剂量容器例如封闭安瓿和小玻璃瓶形式存在，并可以在冻干(冷冻干燥)条件下储藏，在使用之前只需当时添加无菌液体载体，例如盐或用于注射用水。临时的注射溶液和悬浮液可以从前面叙述的无菌粉末，颗粒和片剂种类中制备。
适于直肠给药的配方优选地以单位剂量栓剂形式提供。可以通过将活性化合物与一个或多个常规固体载体例如，可可黄油混合，然后将得到的混合物造型来制备。
适于经皮给药的配方可以以适于在一个较长时期保持与受体的表皮紧密接触的独立的膏药形式提供。适于经皮给药的配方也可以通过离子电渗疗法传递(参见，如，药物学研究3，318(1986))并通常采取活性化合物的非强制性缓冲的水溶液的形式。
提供下面的例子以便更全面地说明本发明并将不受其限制。在下面的实施例中，g指克，h指小时，kg指千克，ml指毫升，M指摩尔，μg指微克，和μmol指微摩尔，nmol指纳摩尔，pmol指皮摩尔，μCi指微居里。
实施例1
5mAZC在过度表达胞苷脱氨酶的细胞中的作用
HT-29SF人腺癌细胞天然地表达高水平的胞苷脱氨酶(CD)。HT-29SFCD细胞是HT-29SF系的亚系，它甚至表达比正常细胞更高的CD水平(约5．4倍于HT-29SF细胞的表达水平)。为了观察是否过度表达胞苷脱氨酶的细胞比其它细胞对5mAZC更敏感，将HT-29SFCD细胞铺在Transwell培养盘的顶部隔间，而将HT-29SF细胞铺在底部隔间(各1000个细胞)。一个半渗透膜将Transwell的两隔间分开，以致在组织培养基中给药的药物同等地浸透两隔间。浓度范围0微摩尔到50微摩尔的5mAZC连续地给药72小时。这一实验的结果表示在图1。这一实验的结果证明了高度过度表达CD的细胞对5mAZC是敏感的想法。
实施例2
5mAZC的体外活性
根据上面实施例1得到的结果，选择50微摩尔剂量的5mAZC用于更深入的分析。在只由5mAZC可渗透的膜分开的含有HT-29SF细胞和HT-29SFCD细胞的同样的Transwell盘的隔间中进行了两个实验，重复5次。结果给出在下面的表1：
| 实验1存活细胞数 | 实验2存活细胞数 | ||
| HT-29SFCD | HT-29SF | HT-29SFCD | HT-29SF |
| 33.8±17.1 | 797±68 | 45.4±15.6 | 867.2±29.4 |
表1．在Transwell培养系统盘中将HT-29SF和HT-29SFCD人结肠腺癌细胞与50微摩尔的5mAZC接触(72小时)效果。
实施例3
5mAZC的体内活性：人肿瘤异种移植模型
为了确定是否5mAZC显示体内活性，用2．0×106个HT-29SF细胞在左肩胛区，和用2．0×106个HT-29SFCD细胞在右肩胛区对三个16星期大的雌性Balb／C nu／nu小鼠皮下接种。一个小鼠每天接受了两次150毫克／千克的5mAZC的腹膜内剂量。其它小鼠只接受盐水。这种治疗连续了5星期，然后将这些动物无痛苦致死，解剖出固体肿瘤并称重。检查肿瘤具有下面的重量特征：
HT-29SFCD+5mAZC：0．22g±0．31g(N=2)
HT-29SF+5mAZC：1．02±0．13g(N=2)
HT-29SFCD+盐水：0．96克(N=1)
HT-29SF+盐水：1．13克(N=1)
在另一个实验中，30个BALB／c裸鼠接受5×106HT-29SF细胞的皮下注射。其中的12个在28天中在协腹接受600毫克／千克／天的5mAZC。18个动物在同一时期接受盐水注射。在29天时，将动物杀死并通过标准方法确定肿瘤体积。接受盐水的对照组的平均肿瘤体积是509±292立方毫米。相反，用5mAZC治疗的动物的肿瘤平均体积是273±97立方毫米，大小平均减少46％。这些结果清楚地显示5mAZC在体内和体外活化成对过度表达胞苷脱氨酶的肿瘤细胞有特异性毒性的分子种类。
实施例4
在结肠肿瘤中CD过度表达：离体病人资料
在用从进行结肠癌的肠切除术的病人得到的外科标本进行的实验中证明了与正常组织相比在某些肿瘤中胞苷脱氨酶(CD)过度表达的假说。根据R．L．Momparler和J．Laliberte，白血病研究杂志，14(9)，751-54(1990)的方法，利用[3H]-胞苷作为底物测试从病理学评价得到的肿瘤和邻近的正常组织的标本的CD活性。简要地说，在5mM的Tris-Cl，pH7．4中，将来自外科标本的结肠肿瘤和邻近粘膜匀浆，在冰上，以三个5秒的脉冲超声波治疗，然后调节到50mM Tris-HCl，pH7．4。将匀浆液在12，000×g，4℃，离心15分钟，并储存于-70℃直到分析用。利用BioRad蛋白质测试试剂盒确定蛋白质浓度，并利用小牛γ球蛋白作为标准。
为了确定胞苷脱氨酶活性，反应混合物(100微升)含有25mMTris-Cl，pH．4，0．5微居里的[3H]-胞苷和0．02-0．05毫克匀浆组织。在37℃进行反应30分钟，然后用3毫升冷0．001N的HCl终止。将反应混合物置于Whatman P-81磷酸纤维素盘上，该盘在使用之前用3毫升H2O，1毫升0．1N HCl，和3毫升水洗涤两次，允许混合物在重力作用下温和流动l小时，然后测试放射性。对蛋白质浓度的结果标准化，以纳摩尔／分钟／毫克蛋白质表示。这一实验的结果表示在下面的表2。
实施例5
在结肠肿瘤中5mAZC优选地脱氨为AZT
在实施例4中叙述的同样的体外样品中，证明了5mAZC在人结肠肿瘤中比在正常邻近粘膜中优选地脱氨为AZT。利用[3H]-5mAZC作为底物，通过HPLC分离酶反应的[3H]-AZT产物并如J．W．Nyce等，Proc．Natl．Acad．Sci USA90，2960-2964(1993)叙述定量放射性标记的产物。简要地说，重复了实施例4叙述的过程，但有下面不同：每个反应混合物含有0．26微居里[3H]-5mAZC。用50微升2摩尔高氯酸终止反应，并利用带有40毫摩尔乙酸钠pH7．0中的12．5％的乙腈的流动相的4．6×25厘米的Beckman Ultrasphere ODS，通过HPLC分离混合物。未标记的5mAZC和AZT用于认证鉴别得到的峰。收集对应于放射性标记的5mAZC和AZT组分，通过闪烁计数测试放射性。对蛋白质含量的结果标准化，以皮摩尔／分钟／毫克蛋白质表示，并提供在下面表3。
为了证明在结肠肿瘤组织中发现的AZT是胞苷脱氨酶活性产生的(参见方案1)，在含有肿瘤组织匀浆和放射性标记的5mAZC的反应混合物中加入胞苷脱氨酶的抑制剂四氢尿苷(THU)；如上测试产生的放射性标记的AZT的量，然后与不含有THU的反应混合物产生的放射性标记的AZT的量比较。这一实验的结果也提供在下面表3。
前面的实施例说明了本发明，但并不局限于此。下面的权利要求定义本发明，其中包括这些权利要求的等当物。
表2体外病人资料：在肿瘤和正常邻近粘膜中胞苷脱氨酶的活性
| 病人 | 邻近肿瘤的正常粘膜中的活性nmol/分钟/毫克蛋白质 | 腺癌肿瘤中的活性nmol/分钟/毫克蛋白质 | 肿瘤CD活性相对于正常的百分数 | P值 |
| 1 | 13.26±0.67 | 17.36±0.24 | 130.92 | ＜.01 |
| 2 | 12.00±0.50 | 15.49±0.33 | 129.08 | ＜.01 |
| 3 | 8.81±0.79 | 29.20±0.54 | 331.44 | ＜.01 |
| 4 | 10.82±0.63 | 12.98±0.5818.38±0.34 | 119.96169.87 | ＜.01 |
| 5 | 7.78±0.22 | 9.25±0.48 | 118.89 | ＜.05 |
| 6 | 17.32±0.93 | 22.35±0.39 | 129.04 | ＜.01 |
| 7 | 6.37±0.89 | 18.69±1.27 | 294.98 | ＜.01 |
| 8 | 9.63±0.77 | 14.55±1.17 | 151.09 | ＜.05 |
| 9 | 14.01±0.89 | 20.09±0.20 | 143.40 | ＜.01 |
| 10 | 6.06±0.83 | 18.51±0.89 | 305.22 | ＜.01 |
| 平均 | 10.61±3.6 | 17.91±5.2 | 184 | |
| HT-29SF | 11.96±0.16 |
表3体外病人资料：在肿瘤中比在正常邻近粘膜中5mAZC优选脱氨成为AZT
| 病人# | 在正常邻近组织中的放射性标记的AZTpmol/分钟/毫克蛋白质 | 在结肠肿瘤组织中的放射性标记的AZTpmol/分钟/毫克蛋白质 | 肿瘤组织对正常的AZT的百分数 | P值 |
| 1 | 117.14±7.61 | 134.51±14.92在加入THU后：30.56±4.22 | 114.83 | |
| 2 | 128.76±2.17 | 153.34±8.70在加入THU后：50.48±7.30 | 119.09 | ＜.05 |
| 3 | 40.42±1.18 | 304.04±17.63在加入THU后：0.31±0.31 | 752.17 | ＜.01 |
| 4 | 77.52±8.83 | 80.01±20.23在加入THU后：6.47±6.47138.58±1.44在加入THU后：34.83±2.17 | 103.33178.88 | 多P＜.01 |
| 5 | 144.28±20.39 | 225.21±44.91在加入THU后：90.90±26.41 | 156.09 | |
| 6 | 126.75±9.75 | 235.07±11.74在加入THU后：74.84±6.51 | 185.46 | ＜.01 |
| 7 | 70.58±16.31 | 164.62±20.63在加入THU后：26.81±1.46 | 233.23 | ＜.05 |
| 8 | 51.91±14.01 | 88.59±13.80在加入THU后：61.31±4.57 | 170.64 | |
| 9 | 89.05±13.05 | 132.10±4.83在加入THU后：39.88±24.18 | 148.34 | ＜.05 |
| 10 | 64.28±6.00 | 147.80±10.95在加入THU后：80.34±16.86 | 229.93 | ＜.01 |
| 平均 | 91.1±36.0 | 172.5±63 | 229 |
Claims (20)
1．在需要治疗的个体中治疗以胞苷脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶过度表达为特征的机能失调的方法，包括将治疗所述机能失调有效量的通式Ⅰ的化合物或其药物学可接受盐对所述个体给药：
其中X和X1各自是C或N；
R1是低级烷基，低级链烯基，低级炔基，卤素，或卤代烷基；和
R2是H，-N3，-OH，氨基，或卤素。
2．根据权利要求1所述的方法，其中R1是甲基，R2是-N3。
3．根据权利要求1所述的方法，其中所述通式Ⅰ的化合物选自包括，5-甲基-2’，3’-二脱氧胞苷，5-乙基-2’，3’-二脱氧胞苷，5-乙基-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷，5-丙基-2’，3’-二脱氧胞苷，5-丙基-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷，5-丙烯-2’，3’-二脱氧胞苷，5-丙烯-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷，5-丙炔-2’，3’-二脱氧胞苷，和5-丙炔-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷的组。
4．根据权利要求1所述的方法，其中所述机能失调是对胞嘧啶阿拉伯糖苷(araC)有抗性的白血病。
5．根据权利要求4所述的方法，进一步包括以治疗白血病有效量的抗白血病试剂同时对所述个体给药。
6．根据权利要求5所述的方法，其中所述抗白血病试剂是胞嘧啶阿拉伯糖苷(araC)。
7．根据权利要求1所述的方法，其中所述的机能失调是HIV感染。
8．根据权利要求1所述的方法，其中所述的机能失调是关节炎。
9．根据权利要求1所述的方法，其中所述个体处于发展以过度表达胞苷脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶为特征的机能失调的危险中，并且所述的活性化合物是以预防有效量给药。
10．根据权利要求1所述的方法，其中通过对所述个体以所述活性化合物非肠胃给药进行所述的给药步骤。
11．根据权利要求1所述的方法，其中通过对所述个体以所述活性化合物口服给药进行所述的给药步骤。
12．在需要所述治疗的个体中治疗以过度表达胞苷脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶为特征的癌症的方法，包括以治疗所述机能失调有效量的通式Ⅰ的化合物或其药物学可接受盐对所述个体给药：
其中X和X1各自是C或N；
R1是低级烷基，低级链烯基，低级炔基，卤素，或卤代烷基；和
R2是H，-N3，-OH，氨基，或卤素。
13．根据权利要求12所述的方法，其中R1是甲基，R2是-N3。
14．根据权利要求12所述的方法，其中R1是-CF3。
15．根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症选自包括结肠的腺癌，肺的腺癌，胃的腺癌，乳腺的腺癌，Wilm’s肿瘤，软骨瘤，软骨肉瘤，白血病，前列腺肿瘤，脑瘤(如，神经胶质瘤，星型细胞瘤)，肾肿瘤，胰肿瘤，颈的肿瘤，肝的肿瘤(如，肝胚细胞瘤，肝癌)，神经母细胞瘤，成视网膜细胞瘤，黑素瘤，基底细胞癌，肉瘤的组。
16．根据权利要求12所述的方法，其中所述的通式Ⅰ的化合物选自包括5-甲基-2’，3’-二脱氧胞苷，5-乙基-2’，3’-二脱氧胞苷，5-乙基-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷，5-丙基-2’，3’-二脱氧胞苷，5-丙基-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷，5-丙烯-2’，3’-二脱氧胞苷，5-丙烯-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷，5-丙炔-2’，3’-二脱氧胞苷，和5-丙炔-2’，3’-二脱氧-3’-叠氮基胞苷的组。
17．药物组合物，含有治疗以胞苷脱氨酶或脱氧胞苷脱氨酶过度表达为特征的机能失调的有效量的通式Ⅰ的化合物或其药物学可接受盐和药物学可接受载体：
其中X和X1各自是C或N；
R1是低级烷基，低级链烯基，低级炔基，卤素，或卤代烷基；和
R2是H，-N3，-OH，氨基，或卤素。
18．根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包括抗白血病试剂。
19．根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述抗白血病试剂是胞嘧啶阿拉伯糖苷。
20．根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述载体选自包括固体载体和液体载体的组。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN100393884C (zh) * | 2003-08-13 | 2008-06-11 | 上海第二医科大学附属瑞金医院 | 一种预测急性髓细胞性白血病患者化疗效果的方法 |
| CN110960679A (zh) * | 2018-09-28 | 2020-04-07 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 一种抗肿瘤的药物组合物及其应用 |
| CN113543789A (zh) * | 2019-02-01 | 2021-10-22 | 赫米斯弗连有限公司 | 用于癌症治疗的脱氧胞苷或尿苷衍生物 |
-
1996
- 1996-12-23 CN CN 96199232 patent/CN1205640A/zh active Pending
Cited By (5)
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| CN113543789A (zh) * | 2019-02-01 | 2021-10-22 | 赫米斯弗连有限公司 | 用于癌症治疗的脱氧胞苷或尿苷衍生物 |
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