KR19990028344A - 치료 화합물 - Google Patents

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KR19990028344A
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마틴 코트니 스티븐
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로버터 에이.커리
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 거울상 이성체에 관한 것이다:
화학식 1
식중,
R은 할로겐이고;
Y는 수소, NH2, SH 또는 OH이고;
X는 하기 화학식 2이고;
화학식 2
R1또는 R2중 하나는 결합이고, 그 나머지는 수소이고;
R3또는 R4중 하나는 수소이고, 나머지는 수소, OH, OAc 또는 NHAc이고;
R5는 OH 또는 OAc이고;
R7또는 R8중 하나는 수소이고, 나머지는 OH 또는 OAc이고;
R9는 수소, CH2OH 또는 CH2OAc이되;
단, R4가 OH, OAc 또는 NHAc이면, R8은 수소이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 함유한 약학 제제, 각종 질환으 치료시 이들의 용도 및 상기 화합물을 사용하는 치료방법에 관한 것이다.

Description

치료 화합물
피리미딘 염기, 예를 들어 5-플루오로우라실 및 5-플루오로시토신은 현재 사용되는 다수종의 치료 제품의 필수성분이다. 5-플루오로우라실(5-FU)은 30년 이상전부터 합당하게 합성된 항암제로서 사용되어 왔으며, 아직도 다수의 암 치료에 널리 사용되고 있다(더신스키외 다수의 문헌 [J.Am.Chem.Soc., 79:4559(1957)]; 하이델베르거외 다수의 문헌 [Nature, 179: 664(1957)] 참고). 그러나, 5-FU는 항암제가 지닌 보편적 문제점인 치명적인 부작용으로 인해 그 효용성이 낮다.
다수종의 5-FU 유도체가 수년간에 걸쳐 합성되었는데, 이것은 활성 대사 산물(하이델베르거의 문헌 [Cancer Research, 30:1549(1970)]; 버체널외 다수의 문헌[Ann.NY.Acad.Sci, 255:202(1975)]; 사네요시외 다수의 문헌 [Chem.Phar.Bull., 26(10):2990(1978)] 참고)로서, 또는 5-FU의 저장 형태로서 작용하는 간단한 전구약물(홀스하우저외 다수의 문헌 [J.Med.Chem., 28:242(1985)]; 힐러외 다수의 문헌 [Dokl.Akad.Nauk.USSR, 176:332(1967)]; 우에다 외 다수의 문헌 [Chem.Pharm.Bull., 30,(1):125(1982)] 참고)로서 존재한다. 이들 화합물중 일부는 5-FU 보다 비교적 독성이 적은 대체물로서 제공되며 임상에 실제 사용된다. 그러나, 이들 저독성의 화합물은 많은 다른 조직 타입에 그다지 널리 흡수되지 않으므로, 투여시 상당히 유해한 부작용을 여전히 나타내 보인다. 따라서, 약학 산업의 장기 목적은, 조직에 대한 선택성 및 조직 표적성을 향상시킴으로써 그러한 치료제의 안전성 및 효과를 향상시키는 것이다.
이러한 목적을 위해 수많은 약물에 대한 연구 개발이 시도되었다. 그러한 표적 약물의 한 광범위한 류는, 세포 결합 단백질 또는 고분자를 치료제와 결합시킴으로써 특이적 전달을 이루도록 한 것이다. 예를 들어, 수많은 보고서에서는 세포-표적의 단일클론 항체, 단백질/리포좀 응집체 또는 바이러스와 결합된 약물의 제조방법을 발표하고 있다. 표적 약물 전달을 위한 대안적인 접근법에서는, 많은 세포가 자체적으로 이들 표면상에 독특한 결합 수용체를 가진다는 점을 이용하고 있다. 따라서, 표적 치료제에는, 이들 세포-특이 수용체에 의해 결합될 수 있는 리간드 분자를 함유시킬 수 있다.
탄수화물 결합 단백질은, 약학자들이 약물을 표적화시키고자 한 세포 표면 수용체의 한 중요한 부류이다. 제 1 세포-표면 탄수화물 결합 단백질은 약 20년 전에 이미 특징화되었다(애쉬웰 및 모렐의 문헌 [Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 41:99-128(1974)]; 프라이서 및 애쉬웰의 문헌 [J. Biol. Chem., 246:4825-4833(1971)] 참고). 이들 연구가들은, 결합된 올리고당상의 말단 시알산을 제거하기 위해 처리된 당단백질을 동물에 투여하자 이들이 간 세포에 특이적으로 흡수되었음을 밝혀냈다(애쉬웰 및 모렐의 문헌 [Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 41:99-128(1974)] 참고). 잇따른 연구를 통해, 이 간-특이적 리간드의 보유는, 간 세포의 표면상에서 발생하는 탄수화물 인식 수용체(현재 아시알로 당단백질 수용체로서 통상 칭해짐)에 의해 매개되는 것으로 입증되었다(로디쉬의 문헌 [Trends Biochem. Sci., 16:374-377(1991)]; 바이스 및 애쉬웰의 문헌 [Prog. Clin. Biol. Res. 300:169-184)] 참고).
보다 최근에는, 다른 탄수화물 수용체도 특징화 되었다. 예를 들어, 만노스/N-아세틸글루코스아민 및 푸코스 수용체가 거식 세포 및 단세포와 같은 세포에서 발견되었다(할티반거 및 힐의 문헌 [J. Biol. Chem. 261: 7440-7444(1986)]; 에제코비츠 및 슈탈의 문헌 [J. Cell Sci. Suppl. 9:121-133(1988)]; 할티반거외 다수의 문헌 [J. Biol. Chem. 261:7433-7439(1986)] 참고). 셀렉틴 수용체, 즉 루이스 또는 시알릴-루이스 혈액군의 올리고당 구조에 특이성을 가진 탄수화물-결합 단백질은 내피세포, 호중구 및 혈소판에서 발생한다(먼로의 문헌 [Eur. Heart. J. 14 suppl K: 72-77(1993)] 참고).
이들의 구체적 탄수화물 특이성 이외에도, 이들 탄수화물 결합 단백질은 이들이 수용체 매개적 세포내 이입에 참여하는 지의 여부에 따라 추가로 분류할 수 있다. 세포내이입을 매개하지 않는 수용체는 결합된 리간드를 보유하거나 보유하지 않고 상당히 장기간 동안 세포 표면 상에 유지되는 반면, 세포내 이입을 매개하는 수용체는, 클라테린 피복 구멍을 통해 세포 표면으로부터 신속하게 내부로 유입되어, 결합된 리간드를 세포내 이입성 비히클에 전달시킨 후 리소좀과 함께 흡수된다(참조: 트로우브리지의 문헌 [Curr. Opin. Cell Biol. 3: 634-641 (1991)]; 슈왈츠의 문헌 [Targeted. Diagn. Ther. 4:3-39 (1991)]; 스토르보겔외 다수의 문헌 [Cell, 65:417-427 (1991)]; 드코시 및 스토리의 문헌 [Exp. Cell Res., 192:52-60 (1991)]; 헤일렛 및 틸로의 문헌 [J. Biol. Chem., 266: 8322-8327 (1991)]). 상기 아시알로당단백질 및 만노스/N-아세틸글루코스아민 수용체는 세포내이입을 매개하는 반면, 현재의 밝혀진 바에 따르면 셀렉틴 수용체는 세포내이입을 매개하지 않는다(참조: 디니외 다수의 문헌 [Biol. Cell, 74: 217-224 (1992)]; 먼로의 문헌 [ Eur. Heart. J. 14 suppl K: 72-77 (1993)]).
특이 세포에 대한 세포내이입을 매개하는 수용체를 표적화하기 위한 탄수화물과 복합체를 형성한 치료제에 대한 다수의 보고가 이루어져 왔다. 리포좀에 대한 당지질의 첨가는 특이 세포에 대한 이들 큰 응집체의 표적화를 현저히 개선시킬 수 있다(참조: 멈타즈외 다수의 문헌 [Glycobiology, 1: 505-510 (1991)]; 배럿의 다수의 문헌 [Biochim. Biophys. Acta 862: 153-164 (1986)]). AraC-덱스트란-갈락토스 복합체가 간 세포에 대한 약물 전달에 사용되었던 것과 같이, 약물 및 탄수화물은 표적화를 위해 덱스트란 골격상에 결합되어 왔다. 유사하게, 탄수화물-변성 키토산 미소구는 몇몇 세포 유형에 대한 캡슐화된 치료제의 세포 표적화를 개선시킨다(참조: 오야외 다수의 문헌 [J. Microencapsul. 10: 1-9 (1993)]). 효모 만난 유도체와 안티몬 복합체는 레슈마니아-감염된 거식세포를 위한 치료법에 사용된다(참조: 캔토스외 다수의 문헌 [Biochem. J., 289: 155-160 (1993)]).
폴리리신은 치료제와 탄수화물의 조합을 위한 근간으로서 일정 범위의 약물 구성물로 사용된다. 예를 들어, 폴리리신계 복합체는 유전자 요법을 위한 DNA 캐리어의 표적화(참조: 우외 다수의 문헌 [J. Biol. Chem., 269:11542-11546 (1994)]; 맥키외 다수의 문헌 [Bioconjug. Chem., 5: 306-311 (1994)]; 미도욱스외 다수의 문헌 [Nucleic Acids Res. 21: 871-878 (1993)])로부터 항-바이러스제의 간 세포로의 선택적 전달(참조: 흄외 다수의 문헌 [FEBS Lett 203: 203-206 (1986)])에 이루는 용도에 사용된다. 최종적으로, 여러 가지 당단백질(천연 당단백질 및 부착된 탄수화물 구조를 조작하기 위해 변성된 당단백질), 네오당단백질 및 당펩티드는 치료제에 결합하여 이들의 세포 표적화 특성을 개선시킨다(참조: 흄외 다수의 문헌 [Biochem. Pharmacol. 47: 643-650 (1994)]; 크리스티아노 외 다수의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 11548-11552 (1993)]; 세트외 다수의 문헌 [J. Infect. Dis., 168: 994-999 (1993)]; 흄외 다수의 문헌 [Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 4: 265-284 (1988)]; 본필스외 다수의 문헌 [Nucleic Acids Res., 20: 4621-4629 (1992)]; 스티어 및 애쉬웰의 문헌 [Prog. Liver Dis., 8: 99-123 (1986)]; 그라보우스키외 다수의 문헌 [Ann. Inter. Med. 122: 33-39 (1995)]; 본필스외 다수의 문헌 [Bioconj. Chem. 3: 277-284 (1992)]).
표적화된 치료제 분야에서 중요할 수 있는 탄수화물 결합 단백질의 또다른 부류는 혈장 막 탄수화물 트랜스포터이다. 이들 단백질은 탄수화물, 대개 단당류와 결합하여 일반적으로 세포 주변 유체내에 존재하며, 탄수화물을 세포의 세포질내로 직접 전달한다(참조: 벨외 다수의 문헌 [J. Biol. Chem., 268: 19161-19164 (1993)]; 골드 및 홀만의 문헌 [Biochem. J. 295: 329-341 (1993)]). 예를 들어, 한종 이상의 글루코스 트랜스포터는 모든 세포의 표면 상에 나타난다(참조: 머랠외 다수의 문헌 [Cell Signal. 5: 667-675 (1993)]; 파드리지의 문헌 [Ann. N.Y. Acad. Sci. 27, 692: 126-137 (1993)]; 골드 및 홀만의 문헌 [Biochem. J. 295: 329-341 (1993)]; 파드리지의 문헌 [Adv. Exp. Med. Biol. 291: 43-53 (1991)]; 뮈클러의 문헌 [Eur. J. Biochem. 219: 713-725 (1994)]; 양 및 홀맨의 문헌 [J. Biol. Chem. 268: 4600-4603 (1993)]).
보다 최근에는, 혈뇌 장벽의 내피 내의 단당류 트랜스포터와의 상호작용을 통해 신경펩티드를 함유한 탄수화물의 흡수를 증강시킬 수 있는 것으로 제안되어 왔다(참조: 폴트의 다수의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 91: 7114-7118 (1994)]).
표적화를 매개하는 탄수화물을 이용한 몇몇 약물-복합체는 과거 수년간에 걸쳐 연구되어 왔다(참조: 몬시그니외 다수의 문헌 [Ann. NY. Acad. Sci., 551: 399 (1988)]; 몬시그니외 다수의 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 14: 1-24 (1994)]). 이전의 연구에 의하면, 당 부분이 혼입된 고분자 캐리어, 예를 들어 네오당단백질(참조: 세트외 다수의 문헌 [J. Infect. Dis., 168: 994 (1993)]; 트로우엣외 다수의 문헌 ["Targeting of Drugs,", 지. 그레고리아디스, 제이. 시니어 및 에이/ 트로우엣, Plenum, NY, 47권(1981)] ; 몰레마외 다수의 문헌 [J. Med. Chem., 34: 1137 (1991)]; 그라함외 다수의 문헌 [ Bioconjugate Chem., 5(6): 547 (1994)]; 흄외 다수의 문헌 [FEBS LETTS., 116 (2): 185 (1980)]; 엔리퀘즈외 다수의 WO 94/2248; 죠셉슨외 다수의 US 5,336,506; 융외 다수의 WO 93/252339; 죠셉슨외 다수의 WO 92/17216; 죠셉슨외 다수의 WO 92/11037; 멘즈외 다수의 WO 90/01295; 비예스터보쉬 및 반 버켈의 문헌 [Molecular Pharmacology, 41: 404 (1991)]) 및 글리코실화된 중합체(참조: 니시카와 외 다수의 문헌 [Pharmaceutical Research, 10 (9): 1253 (1993)]; 고바야시 및 스미모토의 문헌 [J. Macromol. Sci. Chem., A25(5-7): 655 (1988)])이 밝혀졌다. 특히 갈락토스-함유 잔기의 복합체에 의한 아시알로당단백질 수용체에 대한 표적화 및 만노스 함유 잔기의 복합체에 의한 거식세포에 대한 표적화는 어느정도 성공을 거두었음에도 불구하고, 이들 시도로서는 지금까지 치료학적으로 존속가능한 생성물을 생성하지 못했다. 이러한 종전의 표적화 방법은, 표적화된 약물작용 발생단과 결합된 복잡한 탄수화물이 혼입된 크고 복잡한 리간드의 표적화에 집중되어 왔다. 이들 생성물과 관련된 주된 문제점은, 이들의 복잡한 특성, 비용, 면역원성, 복합체 형성의 어려움 및 몇몇 경우에 나타나는 캐리어 단백질의 바람직하지 않은 특이적인 조직 상호작용이다.
본 발명은 신규 피리미딘 화합물, 이 화합물을 함유한 약학 제제, 및 의학적 치료, 구체적으로 병원체에 의한 감염 및 암의 치료에 대한 이들의 용도에 관한 것이다.
결과적으로, 최근까지 제안된 표적 방법은 실제로 실용적이지 않았다.
표적화를 이루는데 있어서 그러한 리간드 결합이 요구된다는 사실은, 실제로 치료적으로 유용한 화합물의 표적을 이루기 위해 보다 단순한 탄수화물 및 관련 화학 물질을 사용하는 접근 방법을 유추해냈다. 보다 단순한 탄수화물 리간드를 사용하는 방법은, 탄수화물 결합 수용체가 실제로 복잡한 탄수화물 분자를 인식함에 따라 보다 단순한 당과는 저조하게 결합할 것이라는 점에 기초하여 종전에는 꺼려졌었다. 그러나, 그러한 접근 방법은 보다 덜 복잡한 합성방법 및 이에 따른 보다 낮은 비용을 유도해내면서, 또한 잠재적 면역원성이 적은 화합물을 생성시킬 것이다.
본 출원인은, 피리미딘계 치료제를 당-특이 결합 단백질에 표적화 시키는 간단하고도 효율적인 방법을 개발하였다. 탄수화물과 피리미딘의 결합은 간단한 화학 반응을 통해 이루어진다. 사용된 당은 단당류 또는 다른 단순한 저분자량의 탄수화물이다. 생성된 당 결합체는 표적 조직내에서 대사되어, 감염성 미생물 또는 그 내부에 위치한 종양 세포를 파괴시킬 수 있는 세포 독성류를 생성시킨다. 그러나, 당 결합체 자체는 낮은 고유 독성을 지니므로, 치명적인 부작용 없이 피리미딘의 치료 효율을 전달시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 제 1 특징으로 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 거울상 이성체를 제공한다:
식중,
R은 할로겐이고;
Y는 수소, NH2, SH 또는 OH이고;
X는 하기 화학식 2이고;
R1또는 R2중 하나는 결합이고, 그 나머지는 수소이고;
R3또는 R4중 하나는 수소이고, 나머지는 수소, OH, OAc 또는 NHAc이고;
R5는 OH 또는 OAc이고;
R7또는 R8중 하나는 수소이고, 나머지는 OH 또는 OAc이고;
R9는 수소, CH2OH 또는 CH2OAc이되;
단, R4가 OH, OAc 또는 NHAc이면, R8은 수소이다.
당업자들은, 화학식 1이 α 또는 β 아노머로서 분류될 수 있는 화합물을 나타내는 것임을 알 것이다. 따라서, α 및 β 아노머가 모두 발명의 영역내에 포함된다.
또한, 화학식 1은 D 및 L 거울상 이성체를 모두 포괄하므로, D 및 L 거울상 이성체는 모두 본 발명의 영역내에 해당한다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명은
R이 플루오로이고;
Y가 OH이고;
R1및 R2는 화학식 1에 정의된 바와 같고;
R3또는 R4중 하나는 수소이고, 나머지는 OH이고;
R5는 OH이고;
R7또는 R8중 하나는 수소이고 나머지는 OH이고;
R9는 수소 또는 CH2OH인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예의 범위내에 해당하는 바람직한 화합물로는 다음을 들 수 있다:
1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로우라실;
1-α-D-갈락토피라노실-5-플루오로우라실;
1-(β-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로우라실;
1-(α-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로우라실;
1-α-D-만노피라노실-5-플루오로우라실;
1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실;
1-(β-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로우라실;
1-(α-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로우라실;
1-β-L-아라비노피라노실-5-플루오로우라실;
1-α-L-아라비노피라노실-5-플루오로우라실;
1-β-L-갈락토피라노실-5-플루오로우라실;
1-α-L-갈락토피라노실-5-플루오로우라실;
1-(β-D-2-O-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실;
1-(β-D-2,6-디-O-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실; 및
1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸-6-O-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실.
본 구체예에 해당하는 특히 바람직한 화합물은 1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로우라실, 1-β-L-갈락토피라노실-5-플루오로우라실, 1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실, 및 1-β-L-아라비노피라노실-5-플루오로우라실이며; 1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로우라실, 1-β-L-글락토피라노실-5-플루오로우라실 및 1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실이 가장 바람직하다.
제 2 바람직한 구체예에서, 본 발명은
R이 플루오로이고;
Y가 NH2이고;
R1및 R2는 화학식 1에 정의된 바와 같고;
R3또는 R4중 하나는 수소이고, 나머지는 OH이고;
R5는 OH이고;
R7또는 R8중 하나는 수소이고 나머지는 OH이고;
R9는 수소 또는 CH2OH인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예의 범위내에 해당하는 바람직한 화합물로는 다음을 들 수 있다:
1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로시토신;
1-(β-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로시토신;
1-α-D-만노피라노실-5-플루오로시토신;
1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로시토신;
1-(β-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로시토신;
1-β-L-아라비노피라노실-5-플루오로시토신;
1-α-D-릭소피라노실-5-플루오로시토신; 및
1-β-D-아라비노피라노실-5-플루오로시토신.
본 발명의 구체예에 해당하는 특히 바람직한 화합물은 1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로시토신, 1-(β-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로시토신, 및 1-(β-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로시토신이다.
본 발명의 화합물의 용도가 본 발명의 제 2 특징을 이룬다.
화학식 1의 화합물은, 당업계에 공지된 적당한 임의의 방법 및/또는 하기된 방법을 통해 제조할 수 있다.
따라서 본 발명의 제 3 특징에 따르면,
(a) 실릴화제(예, 헥사메틸디실라잔 및 트리메틸실릴 클로라이드) 및 촉매(예, CF3SO3H, NaBF4, SnCl4, ZnCl2, TiCl4, TmsOTf, BF3·Et2O)의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 탄수화물 유도체로 처리한 후, 임의로 하나이상의 OAc기를 OH기로 전환시키는 방법; 또는
(b) 염기(예, 메톡시화 나트륨)의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6 또는 7의 화합물과 반응시키는 방법을 포함하는 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다:
식중,
R1a또는 R2a는 각각 수소 또는 임의의 적당한 공여기, 예를 들면 할로겐, OAc 또는 SMe이고;
R3a또는 R4a중 하나는 수소이고, 나머지는 수소, OAc 또는 NHAc이고;
R7a또는 R8a중 하나는 수소이고, 나머지는 OAc이고;
R9a는 수소 또는 CH2OAc이고;
R1b및 R1b중 하나는 NHCONH2또는 수소이고;
Y는 O 또는 S이고;
R10은 알콕시이고;
R11은 할로겐이며;
R12는 수소, 알킬, Na 또는 K이다.
R1b및 R2b가 NHCONH2또는 수소인 화학식 5의 화합물은, R1b또는 R2b가 각각 수소 또는 NH2이며, R3a, R4a, R7a, R8a및 R9a가 상기 화학식 4에 정의된 바와 같은 화학식 5의 화합물을 카르복실화 시약(예, 에틸 클로로포르메이트, 1,1-카르보닐 디이미다졸)으로 처리한 후 암모니아로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 6 또는 7의 화합물은, 각각 하기 화학식 8의 적당한 아세테이트 유도체 또는 하기 화학식 9의 니트릴 유도체를 메틸 포르메이트 및 염기(예, 메톡시화 칼륨)와 반응시킴으로써; 또는
(c) 하기 화학식 10의 화합물을 하기 화학식 11의 화합물과 반응시킨 후, 임의로 하나이상의 OAc기를 OH기로 전환시킴으로써 제조할 수 있다:
식중,
Y, R3a, R4a, R7a, R8a, R9a, R10, R11및 R12는 상기 정의된 바와 같고;
R1c또는 R2c중 하나는 NH2이고, 나머지는 수소이며;
R13은 알킬기이다.
화학식 11의 화합물은, 하기 화학식 12의 적당히 치환된 아세트산 유도체를 알킬 클로로포르메이트와 반응시킨 후, 염기(예, 메톡시화 나트륨)의 존재하에 메틸 포르메이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
식중, Y 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 7의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 통해 제조할 수 있다(예, 제이. 트루스의 문헌 [J.Amer.Chem. Soc.,70:2828(1948)] 참고).
화학식 1의 화합물은, 당업계에 잘 공지된 방법을 사용하여 화학식 1의 또다른 화합물로 변형시킬 수도 있다.
X가 수소인 화학식 1의 화합물은 통상의 원료로부터 입수할 수 있으나, 이들은 에탄올중의 염기(예, 메톡시화 나트륨)의 존재하에 우레아와 상기 정의된 화학식 6 또는 7의 화합물을 반응시키는 등의 다수의 통상적 방법을 통해 제조할 수도 있다.
또한 R이 할로겐인 화학식 1의 화합물은, 적당한 할로겐화 시약과 반응시킴으로써, 예를 들면 R이 수소인 화합물을 트리플루오로메틸하이포플루오라이트 및 트리에틸아민으로 플루오르화 시켜 변형시킴으로써 제조할 수도 있다(예; 엠.제이.로빈스 및 에스.알.나이크의 문헌 [J.Amer.Chem.Soc.,93: 5272(1971)] 참고).
Y가 SH인 화학식 1의 화합물은, Y가 OH인 적당한 화합물을 당업계에 잘 공지된 통상의 시약, 예를 들면 로위슨 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드), P4S10또는 비스(트리시클로헥실주석)설파이드와 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
당업자들은, 예를 들어 상기된 반응에서 용매 및/또는 촉매를 변경시키면 α:β 아노머의 비가 변경될 수 있음을 알 것이다. 대안적으로, 2위치에 만노스 배열을 사용한 후 에피머화 시키면 α 아노머를 보다 고 비율로 수득할 수 있다(예를 들어, 알.유. 레뮤 및 에이.알.모간의 문헌 [Can.J.Chem., 43:2190(1965)] 참고).
본 발명에서 이용한 방법은, 뉴클레오시드의 합성에 관한 보르브루겐 및 베누아의 문헌 [Tet.Lett., 1339(1978)]에 공개된 방법에 기초한 것이다.
본 발명의 제 4 특징에 따르면, 본 발명의 한종 이상의 화합물을 하나이상의 약학적 허용 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 약학 제제가 제공된다.
약학 제제는, 단위투여량당 소정량의 활성 성분이 함유된 단위투여 형태로 존재할 수도 있다. 그러한 단위 투여형태는, 예를 들어 50mg/kg 내지 600mg/kg, 바람직하게는 50mg/kg 내지 300mg/kg, 보다 바람직하게는 50mg/kg 내지 150mg/kg의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 이는 치료할 증상, 투여경로 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 좌우된다.
약학 제제는, 적당한 경로, 예를 들어 경구(구강 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소(구강, 설하, 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구(예, 피하, 근육내, 정맥내 또는 피부내) 경로를 통해 투여하기에 적당한 형태를 띨 수 있다. 그러한 제제는, 약학 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 활성 성분을 담체(류) 또는 부형제(류)와 혼합하는 방법을 통해 제조할 수도 있다.
경구 투여에 적당한 약학 제제는 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수액 또는 비수액중의 용액 또는 현탁액; 식용 포옴 또는 거품; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로서 존재할 수도 있다.
경피 투여에 적당한 약학 제제는 장기간동안 투여자의 표피와 긴밀하게 접촉한 상태로 유지될 수 있도록 개별 패치 형태로 존재할 수도 있다. 예를 들어, 활성 성분은, 통상적으로 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6),318(1986)]에 기재된 바와 같은 이온 삼투요법을 통해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적당한 약학 제제는, 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화 시킬 수도 있다.
눈 또는 다른 외부 조직(예, 입 및 피부)의 감염시에는, 제제를 국소 연고 또는 크림으로 도포하는 것이 바람직하다. 연고로 제형화하는 경우에는, 파라핀 또는 수-혼화성 연고 기제를 병용할 수도 있다. 대안적으로, 활성성분은 수중유 크림 기제 또는 유중수 기제와 함께 크림으로 제형화할 수도 있다.
눈에 국소 투여하기에 적당한 약학 제제로는, 활성 성분을 적당한 담체, 특히 수성 용매중에 용해 또는 현탁시킨 점안액이 있다.
입에 국소 투여하기에 적당한 약학 제제로는 로진즈, 알약, 및 구강 세척액이 있다.
직장 투여에 적당한 약학 제제는 좌약 또는 관장제로서 제조할 수도 있다.
담체가 고형물인 비강 투여용 약학 제제로는 입자 크기가, 예를 들어 20 내지 500미크론인 거친 분말이 있으며, 이것은 후제를 흡입하는 방식, 즉 분말 용기를 코에 밀착 보유시킨 상태에서 비강을 통해 급속히 취입시키는 방식으로 투여한다. 담체가 액체인 비강 스프레이 또는 비강 드롭과 같은 적당한 형태로는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액이 있다.
취입을 통해 투여하기에 적당한 약학 제제로는 미세한 입자 분말이 있는데, 이들은 각종 계측된 투여 형태의 압축 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 통해 형성시킬 수 있다.
질내 투여용 약학 제제는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포옴 또는 스프레이 제제로서 존재할 수도 있다.
비경구 투여에 적당한 약학 제제로는, 산화 방지제, 완충제, 세균 발육 저지제, 제제를 수용자의 혈액과 등장 상태로 만들어주는 용질을 함유할 수도 있는 수성 및 비수성 살균 주사액; 및 현탁제 및 농축제를 함유할 수도 있는 수성 및 비수성 살균 현탁액이 있다. 제제는 단위 투여 또는 다회-투여 용기, 예를 들면 밀폐된 앰플 및 바이알로서 존재할 수 있으며, 동결-건조된 상태로 보관할 수도 있는데, 이것은 사용직전에 단지 살균액 담체, 예를 들면 주사수를 첨가해주면 된다. 즉석 주사액 및 현탁액은 무균 분말, 과립 및 정제로써 제조할 수 있다.
바람직한 단위 투여 제제는, 상기 언급된 일일 투여량 또는 그이하의 투여량, 또는 이의 적당한 분획의 활성 성분을 함유한 제제이다.
상기 구체적으로 언급된 성분들 이외에도, 제제는 또한 해당 제제의 종류와 관련된 분야에 통상적인 다른 제제를 포함할 수도 있는데, 예를 들어 경구 투여용 제제는 향미제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물은, 이들이 치료제를 원하는 지점에 표적 및 전달시킬 수 있다는 점에서 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 치료제가 표적으로 하는 바에 따라 암(예, 전이성 간암), 진균류 감염 등의 각종 증상을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 상기된 특징들 이외에도 다음 (i) 내지 (ix)를 제공한다:
(i) 암 치료용 약물의 제조시 본 발명의 화합물을 사용하는 방법;
(ii) 진균류 감염의 치료용 약물의 제조시 본 발명의 화합물을 사용하는 방법;
(iii) 본 발명의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암, 특히 간암의 치료방법;
(iv) 환자에게 본 발명의 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 전이성 간암의 예방 또는 치료방법;
(v) 환자에게 본 발명의 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 진균류 감염의 치료방법;
(vi) 건선의 예방 또는 치료시 유용한 약물의 제조시 본 발명의 화합물의 사용방법;
(vii) 본 발명의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 건선의 예방 또는 치료방법;
(viii) 세포 분열을 예방하는 약물의 제조시 본 발명의 화합물의 사용방법; 및
(ix) 본 발명의 화합물 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 세포 분열의 예방방법.
이제부터는 본 발명을 하기 실시예를 참고하여 기재할 것이며, 이들 실시예는 어떤 방식으로든지 본 발명의 영역을 제한시키고자 하는 것이 아니다.
본 발명의 각 구체예의 바람직한 특징은 각각의 다른 무타티스 무탄디스(mutatis mutandis)에 대한 것이다.
실시예 1
1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로우라실 및 1-α-D-갈락토피라노실-5- 플루오로우라실
5-플루오로우라실(0.2g, 1.54mmol)과 퍼아세틸화 갈락토스(0.53g, 1.54mmol)의 혼합물을 아르곤하의 0℃하에 아세토니트릴(25ml)중에서 교반하였다. 여기에 헥사메틸디실라잔(0.26ml,1.23mmol)을 첨가한 후 트리메틸실릴 클로라이드(0.16ml, 1.23mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 30분동안 교반하였다. 아세토니트릴(5ml)중의 염화주석(IV) 용액 (0.22ml, 1.84mmol)을 적가하고 0℃에서 ∼30분동안 교반한 후, 출발 물질이 전혀 남지 않을 때까지 용액을 실온에서 교반하거나 또는 ∼70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시킨 후 중탄산 나트륨 포화 용액(40ml), 물(40ml) 및 염수(40ml)로 연속 세척하고, 유기 층을 건조시킨 후 감압하에 증발시킨 뒤, 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 정제시킴으로써 무색의 결정을 수득하였다(0.5g, 71%).
상기 생성물 샘플(0.10g)을 메탄올중에 용해시킨 후 메톡시화 나트륨 용액(MeOH중의 1M; ∼10 방울)을 첨가했다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 반응물을 Dowex H+수지로 중화시키고, 여과한 뒤 감압하에 증발시켰다. 생성물은 α 및 β 아노머의 혼합물로서 수득하였다. 이들은 통상의 방법. 예를 들면 HPLC 또는 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리할 수 있다.
C10H13FN2O7(+0.5H2O)에 대한 분석결과
이론치 C 39.87 H 4.65 N 9.30
실측치 C 39.61 H 4.98 N 8.57
1H NMR(β-아노머) : δ 3.8-4.0(5H, m, CH, CH2), 4.1(1H, d, CH), 5.62(1H, d, CH), 8.15(1H, d, =CH).
1H NMR(α-아노머) : δ 3.7-3.8(3H, m, CH, CH2), 4.3-4.35(1H, m, CH), 4.35-4.4(1H, m, CH), 4.42-4.45(1H, m, CH), 5.90(1H, dd, CH), 8.0(1H, d, =CH).
실시예 2
1-β-L-갈락토피라노실-5-플루오로우라실 및 1-α-L-갈락토피라노실-5- 플루오로우라실
상기 화합물은 실시예 1에 기재된 방법에 따라 퍼아세틸화 L-갈락토스를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 생성물은 α 및 β 아노머의 혼합물로서 수득하였다. 이들은 통상의 방법, 예를 들면 HPLC, 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리할 수 있다.
Mp. 145-148℃
C10H13FN2O7(+H2O)에 대한 분석결과
이론치 C 38.71 H 4.84 N 9.03
실측치 C 39.19 H 4.89 N 8.66
1H NMR(β-아노머) : δ 3.8-4.0(5H, m, CH, CH2), 4.1(1H, m, CH), 5.6-5.62(1H, d, CH), 8.1(1H, d, =CH).
1H NMR(α-아노머) : δ 3.55-3.65(3H, m, CH, CH2), 4.15-4.2(1H, m, CH), 4.2-4.2(1H, m, CH), 4.25-4.3(1H, m, CH), 5.72(1H, dd, CH), 7.85(1H, d, =CH).
실시예 3
1-(β-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로우라실 및 1-(α-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로우라실
상기 화합물은, 출발물질로서 퍼아세틸화된 2-데옥시글루코스를 이용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이로써 무색의 생성물을 수득하였다(제 2 단계의 수율 87%).
생성물은 α와 β 아노머의 혼합물로서 수득되었다. 이들은, 통상적인 방법, 예를 들면 HPLC, 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리할 수도 있다.
Mp. 125-130℃
C10H13FN2O6(+0.5H2O)에 대한 분석결과
이론치 C 42.10 H 4.91 N 9.82
실측치 C 42.07 H 4.85 N 9.70
1H NMR(β-아노머) : δ 1.85-1.9(1H, m, CH), 2.35(1H, m, CH), 3.45(1H, m, CH), 3.82(1H, m, CH), 3.9-4.0(2H, m, CH2), 5.82(1H, d, CH), 8.05(1H, d, =CH).
1H NMR(α-아노머) : δ 2.1-2.19(1H, m, CH), 2.25-2.3(1H, m, CH), 3.8-4.0(1H, m, CH), 4.15-4.2(1H, m, CH), 6.10(1H, dd, CH), 8.05(1H, d, =CH).
실시예 4
1-α-D-만노피라노실-5-플루오로우라실
상기 화합물은, 출발물질로서 퍼아세틸화 만노스를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이로써 무색의 생성물을 수득하였다(제 2 단계의 수율 58%).
Mp. 120-125℃
C10H13FN2O7(+0.5H2O)에 대한 분석결과
이론치 C 39.87 H 4.65 N 9.30
실측치 C 40.25 H 4.62 N 9.24
1H NMR : δ 3.88(1H, dd, CH), 3.99(1H, m, CH), 4.15(1H, m, CH), 4.2-4.3(3H, m, CH, CH2), 6.02(1H, d, CH), 8.1(1H, d, =CH).
실시예 5
1-(β-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로우라실 및 1-(α-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로우라실
상기 화합물은, 출발물질로서 퍼아세틸화된 2-데옥시갈락토스를 이용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이로써 무색의 생성물을 수득하였다(제 2 단계의 수율 95%).
생성물은 α와 β 아노머의 혼합물로서 수득되었다. 이들은, 통상적인 방법, 예를 들면 HPLC, 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리할 수도 있다.
Mp. 105-109℃
C10H13FN2O6에 대한 분석결과
이론치 C 43.48 H 4.74 N 10.14
실측치 C 43.13 H 4.90 N 9.60
1H NMR(β-아노머) : δ 1.98-2.13(2H, m, CH), 3.83(3H, m, CH, CH2), 3.94(1H, m, CH), 4.11(1H, m, CH), 5.81(1H, dd, CH), 8.12(1H, D, =CH).
1H NMR(α-아노머) : δ 1.98-2.2(2H, m, CH), 3.8-3.9(2H, m, CH), 3.95-4.0(1H, m, CH), 4.15(1H, m, CH), 4.6(1H, m, H), 6.30-6.35(1H, dd, CH), 8.2(1H, d, =CH).
실시예 6
1-(β-L-2-아라비노피라노실)-5-플루오로우라실 및 1-(α-L-2-아라비노피라노실)-5-플루오로우라실
상기 화합물은, 출발물질로서 퍼아세틸화된 L-아라비노스를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이로써 무색의 생성물을 수득하였다(제 2 단계의 수율 68%). 이들 생성물은 α와 β 아노머의 혼합물로서 수득되었다. 이들은, 통상적인 방법, 예를 들면 HPLC, 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리할 수도 있다.
Mp. 185-190℃
C9H11FN2O6(+0.5H2O)에 대한 분석결과
이론치 C 39.85 H 4.43 N 10.33
실측치 C 39.67 H 4.48 N 9.86
1H NMR(β) : δ 3.85-4.0(4H, m, CH, CH2), 4.05-4.15(1H, m, CH), 4.4-4.45(1H, m, CH), 5.55(1H, d, CH), 8.05-8.1(1H, d, =CH).
1H NMR(α) : δ 3.8(4H, m, CH, CH2), 4.05-4.15(1H, m, CH), 4.2-4.25(1H, m, CH), 5.9(1H, d, CH), 8.0-8.02(1H, d, =CH).
실시예 7
1-(β-D-2-O-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실
1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로우라실(0.38g, 1.30mmol)과 트리페닐메틸 클로라이드(0.54g, 1.95mmol)의 혼합물을 피리딘(5ml)중에서 실온하에 2시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 톨루엔(x3)과 함께 공동 증발시키고, 미정제 생성물은 섬광 크로마토그래피(20:1 - 10:1 DCM/MeOH)로 정제함으로써 순수한 1-(β-D-6-O-트리틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실을 수득하였다.
상기 생성물(0.14g, 0.26mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.065g)을 2,2-디메톡시프로판(5ml)과 아세톤(5ml)의 혼합물중에서 실온하에 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 트리에틸아민(10방울)으로 중화시킨 후 감압하에 증발시켰다. 잔류물은 섬광 크로마토그래피(50:1 DCM/MeOH)를 통해 정제함으로써 1-(β-D-3,4-이소프로필리덴-6-O-트리틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실을 수득하였다.
상기 이소프로필리덴 생성물(0.092g, 0.16mmol)을 피리딘(4ml)과 아세트산 무수물(4ml)의 혼합물중에서 실온하에 2시간동안 교반하였다. 이 반응물을 감압하에 톨루엔(x3)과 함께 공동 증발시키고, 생성물인 1-(β-D-2-O-아세틸-3,4-이소프로필-6-O-트리틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실은 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
상기 생성물(0.13g, 0.21mmol)을 아세트산(70%, 10ml)중에서 70-80℃하에 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 톨루엔(x3)과 함께 공동 증발시키고 섬광 크로마토그래피(15:1 DCM/MeOH)로 정제시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO) : δ 1.90(3H, s, CH3), 3.49(3H, m, CH, CH2), 3.71(2H, m, CH), 3.79(1H, m, CH), 4.60-4.71(2H, s, OH), 5.02(1H, dd, CH), 5.10-5.18(1H, s, OH) 5.52(1H, dd, CH), 8.08(1H, d, CH).
실시예 8
1-(β-D-2,6-디-O-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실
1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로우라실(0.10g, 0.34mmol), 이미다졸(0.026g, 0.38몰) 과 t-부틸클로로디페닐실란(0.1ml, 0.38mmol)의 혼합물을 DMF(2ml)중에서 실온하에 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 톨루엔(x3)과 함께 공동 증발시키고 섬광 크로마토그래피(15:1-8:1 DCM/MeOH)로 정제시켜 1-β-D-6-O-t-부틸디페닐실릴-갈락토피라노실-5-플루오로우라실을 수득하였다.
상기 실릴 에테르 생성물(0.16g, 0.3mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.078g, 0.30mmol)를 실온에서 아세톤(2ml)과 2,2-디메톡시 프로판(2ml)의 혼합물중에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 36시간동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 증발시키고 섬광 크로마토그래피(30:1 DCM/MeOH)로 정제하여 1-β-D-3,4-이소프로필리딜-6-O-t-부틸디페닐실릴-갈락토피라노실-5-플루오로우라실을 수득하였다.
상기 이소프로필리덴 생성물(0.13g, 0.25mmol)을 피리딘(2ml) 과 아세트산 무수물(2ml)의 혼합물중에서 실온하에 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 톨루엔(x3)과 함께 공동 증발시키고 섬광 크로마토그래피(100:1-80:1 DCM/MeOH)로 정제시켜 1-β-D-2-O-아세틸-3,4-이소프로필리딜-6-O-t-부틸디페닐실릴-갈락토피라노실-5-플루오로우라실을 수득하였다. 상기 생성물(0.12g, 0.20mmol)을 실온하에 THF(2ml)중의 테트라부틸암모늄 플루오리드(THF중의 1.1M 용액; 0.2ml, 0.20mmol)로 16시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 섬광 크로마토그래피(25:1 DCM/MeOH)로 정제시켜 1-β-D-2-O-아세틸-3,4-이소프로필리딜-갈락토피라노실-5-플루오로우라실을 수득하였다.
생성물인 이소프로필리덴(0.07g, 0.19mmol)을 실온하에 1.5시간동안 피리딘(2ml)과 아세트산 무수물(2ml)의 혼합물중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 톨루엔(x3)과 함께 공동 증발시키고 섬광 크로마토그래피(100:1 DCM/MeOH)로 정제시켜 1-β-D-2,6-디-O-아세틸-3,4-이소프로필리딜-갈락토피라노실-5-플루오로우라실을 수득하였다.
최종적으로, 상기 생성물(0.06g, 0.14mmol)을 18시간동안 80℃에서 아세트산(70%, 10ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에 톨루엔(x3)과 함께 공동 증발시키고 섬광 크로마토그래피(30:1-20:1 DCM/MeOH)로 정제시켜 원하는 생성물을 수득하였다(0.031g, 57%).
1H NMR (DMSO) : δ 2.01(3H, s, CH3), 2.08(3H, s, CH3), 3.35(1H, m, OH), 3.78(1H, m, CH), 3.91(1H, m, CH), 4.18(2H, m, CH2), 4.24(1H, m, CH), 5.02(1H, dd, NH), 5.15(1H, t, CH), 5.36(1H, d, OH), 5.68(1H, dd, CH), 8.10(1H, d, CH).
실시예 9
1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸-6-O-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실
1-(β-D-데옥시-2-N-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실(0.085g, 0.26mmol), 이미다졸(0.019g, 0.28mmol) 과 t-부틸클로로디페닐실란(0.073g, 0.28mmol)의 혼합물을 DMF(2ml)중에서 80℃하에 12일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 톨루엔(x3)과 함께 공동 증발시키고 섬광 크로마토그래피(20:1-10:1 DCM/MeOH)로 정제시켜 1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸-6-O-t-부틸디페닐실릴갈락토피라노실)-5-플루오로우라실을 수득하였다.
상기 실릴 에테르 생성물(0.1g, 0.18mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.044g, 0.18mmol)를 실온에서 아세톤(3ml)과 2,2-디메톡시 프로판(3ml)의 혼합물중에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 17시간동안 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 증발시켜 섬광 크로마토그래피(30:1-25:1 DCM/MeOH)로 정제하여 1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸-3,4-이소프로필리딜-6-O-t-부틸디페닐실릴갈락토피라노실)-5-플루오로우라실을 수득하였다.
상기 생성물(0.057g, 0.09mmol)을 실온하에 THF(2ml)중의 테트라부틸암모늄 플루오리드(THF중의 1.1M 용액; 0.1ml, 0.11mmol)로 17시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 섬광 크로마토그래피(10:1-5:1 DCM/MeOH)로 정제시켜 1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸-3,4-이소프로필리딜갈락토피라노실)-5-플루오로우라실을 수득하였다.
생성물인 이소프로필리덴(0.028g, 0.08mmol)을 실온하에 1시간동안 피리딘(1ml)과 아세트산 무수물(1ml)의 혼합물중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 톨루엔(x3)과 함께 공동 증발시키고 섬광 크로마토그래피(60:1 DCM/MeOH)로 정제시켜 1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸-6-O-아세틸-3,4-이소프로필리딜 갈락토피라노실)-5-플루오로우라실을 수득하였다.
최종적으로, 상기 생성물(0.024g, 0.06mmol)을 2일동안 70℃에서 아세트산(70%, 10ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에 톨루엔(x3)과 함께 공동 증발시키고 섬광 크로마토그래피(20:1-10:1 DCM/MeOH)로 정제시켜 원하는 생성물을 수득하였다(0.010g, 46%).
1H NMR (DMSO) : δ 1.77(3H, s, CH3), 2.04(3H, sM CH3), 3.41(2H, m, OH, CH), 3.74(2H, m, OH, CH), 3.92(1H, m, CH), 4.14(2H, m, CH), 4.98(1H, s, NH), 5.41(1H, dd, CH), 7.89(1H, dd, NH), 8.11(1H, dd, CH).
실시예 10
1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실
상기 화합물은, 출발물질로서 퍼아세틸화 D-2-데옥시-2-N-아세틸갈락토스를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (D2O) : δ 2.0(3H, s, CH3), 3.82-3.9(2H, m, CH), 3.92-4.02(2H, m, CH), 4.1(1H, d, CH), 4.2-4.25(1H, dd, CH), 5.7(1H, dd, CH), 8.05(1H, d, =CH).
실시예 11
1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로시토신
상기 화합물은, 출발물질로서 퍼아세틸화 갈록토스 및 플루오로시토신을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이로써 무색 생성물을 수득하였다(제 2 단계의 수율 55%).
Mp. 170-175℃
C10H14FN3O6(+H2O)에 대한 분석결과
이론치 C 38.83 H 5.17 N 13.59
실측치 C 39.21 H 5.14 N 13.25
1H NMR : δ 3.8(2H, m, CH), 3.85-4.0(3H, m, CH, CH2), 4.08(1H, s, CH), 5.65(1H, d, CH), 8.0(1H, d, =CH).
실시예 12
1-(β-D-2-데옥시글로코피라노실)-5-플루오로시토신 및 1-(α-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로시토신
상기 화합물은, 출발물질로서 퍼아세틸화된 2-데옥시글루코스 및 플루오로시토신을 이용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이로써 무색의 생성물을 수득하였다(제 2 단계의 수율 85%).
생성물은 α와 β 아노머의 혼합물로서 수득된다. 이들은, 통상적인 방법, 예를 들면 HPLC, 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리할 수도 있다.
Mp. 105-109℃
C10H14FN3O5(+H2O)에 대한 분석결과
이론치 C 40.95 H 5.46 N 14.33
실측치 C 42.15 H 5.35 N 14.20
1H NMR(β-아노머) : δ 2.15-2.19(1H, m, CH), 2.39-2.43(1H, m, CH), 3.32(1H, m, CH), 3.78-3.89(2H, m, CH2), 4.08(1H, m, CH), 4.18(1H, m, CH), 6.13(1H, dd, CH), 8.0(1H, m, =CH).
1H NMR(α-아노머) : δ 1.95-2.05(1H, m, CH), 2.2-2.35(1H, m, CH), 3.45-3.55(1H, m, CH), 3.6-3.75(2H, m, CH), 3.85-3.95(1H, m, CH), 4.0-4.05(1H, m, CH), 5.95-6.0(1H, m, CH), 7.95(1H, d, =CH).
실시예 13
1-α-D-만노피라노실-5-플루오로시토신
상기 화합물은, 출발물질로서 퍼아세틸화된 만노스 및 플루오로시토신을 이용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이로써 무색의 결정 생성물을 수득하였다(제 2 단계의 수율 75%).
Mp. 145-150℃
C10H14FN3O6(+H2O)에 대한 분석결과
이론치 C 38.83 H 5.17 N 13.59
실측치 C 39.17 H 5.10 N 13.55
1H NMR : δ 3.75-3.78(1H, dd, CH), 3.98(1H, s, CH), 4.1(1H, m, CH), 4.2-4.3(3H, m, CH, CH2), 6.05-6.1(1H, d,CH), 8.0(1H, d, =CH).
실시예 14
1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로시토신
상기 화합물은, 출발물질로서 퍼아세틸화된 D-2-데옥시-2-N-아세틸갈락토스 및 5-플루오로시토신을 이용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(D2O) : δ 2.21(3H, s, CH3), 3.79(2H, m, CH2), 3.91(2H, m, CH, CH), 4.08(1H, d, CH), 4.15(1H, m, CH), 5.63(1H, dd, CH), 8.00(1H, d, CH).
실시예 15
1-(β-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로시토신 및 1-(α-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로시토신
상기 화합물은, 출발물질로서 퍼아세틸화된 D-2-데옥시갈락토스 및 5-플루오로시토신을 이용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
생성물은 α와 β 아노머의 혼합물로서 수득된다. 이들은, 통상적인 방법, 예를 들면 HPLC, 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리할 수도 있다.
1H NMR(D2O β-생성물) : δ 1.81(1H, m, CH), 1.95(1H, m, CH), 3.68(3H, m, CH2, CH), 3.80(1H, d, CH), 3.95(1H, m, CH), 5.62(1H, dd, CH), 7.90(1H, d, CH).
1H NMR(D2O α-생성물) : δ 2.13(2H, m, CH2), 3.62(1H, dd, CH), 3.77(1H, m, CH), 3.90(2H, m, CH2), 4.18(1H, m, CH), 6.00(1H, d, CH), 7.81(1H, d, CH).
실시예 16
1-β-L-아라비노피라노실-5-플루오로시토신
상기 화합물은, 출발물질로서 퍼아세틸화된 L-아라비노스 및 5-플루오로시토신을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(D2O) : δ 3.78(3H, m CH2, CH), 3.94(2H, m, CH, CH), 5.42(1H, dd, CH), 7.83(1H, d, CH).
실시예 17
1-α-D-릭소피라노실-5-플루오로시토신
상기 화합물은, 출발물질로서 퍼아세틸화된 D-릭소스 및 5-플루오로시토신을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (D2O) : δ 3.95(2H, m, CH2), 4.18(2H, m, CH, CH), 4.25(1H, t, CH), 5.91(1H, dd, CH), 8.00(1H, d, CH).
실시예 18
1-β-D-아라비노피라노실-5-플루오로시토신
상기 화합물은, 출발물질로서 퍼아세틸화된 D-아라비노스를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(D2O) : δ 3.77(3H, m, CH2, CH), 3.92(2H, m, CH), 5.42(1H, dd, CH), 7.84(1H, d, CH).
실시예 19
독성
5-FU에 대한 화합물 1(실시예 1에 기재)의 독성은 정상의 마우스를 대상으로 측정하였다. 임상 등급의 5-FU를 사용하여 문헌중의 다른 독성 연구와 비교점을 제공하였다. 5마리를 1군으로 하여 동물에게 6회에 걸쳐 매 48시간 마다 5-FU 또는 화합물 1을 다른 투여량으로 복강내 투여하였다.
환괴 형태 1개의 5-FU 및 화합물 1의 독성
5-FU LD10 #165mg/kg LD50 #360mg/kg
화합물 1 MAD*1300mg/kg
# NCI 데이터 베이스* MAD : 최대 가능 투여량
실시예 20
생체내 효율
정상의 마우스를 사람의 피하 HepG2 측부 종양에 접종하여 화합물의 생체내 항종양 활성을 측정하였다. 종양을 처음 7일동안 발병시킨 후, 매 48시간마다 1300mg/kg을 7회에 걸쳐 복강내 투여함으로써 종양의 진행을 예방시켰다. 화합물 1, 6, 2, 및 10(실시예 1, 6, 2 및 10에 기재)은, 치료된 동물의 질병 진행 속도를 상당히 늦추는 한편, 매우 건강한 외관을 그대로 유지시켰다. 이로써, 마우스에 어떠한 치명적인 부작용도 유발시키지 않으면서, 비-치료된 동물에 비해 치료된 마우스의 생존시간이 연장되었다(표 2 및 표 3).
종양 접종후 마우스의 생존 개체수
종양 접종후 경과일수 0 17 25 30
대조군 5 3 3 0
5-FU 5 3 2 0
화합물 1 5 3 2 1
화합물 6 5 4 2 2
화합물 2 5 5 3 2
화합물 10 5 3 2 1
평균 종양 크기(치사체 대상)
대조군 5-FU 화합물 1 화합물 6 화합물 2 화합물 10
10.4 10.2 9.4 6.2 5.6 9

Claims (35)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 거울상 이성체:
    화학식 1
    식중,
    R은 할로겐이고;
    Y는 수소, NH2, SH 또는 OH이고;
    X는 하기 화학식 2이고;
    화학식 2
    R1또는 R2중 하나는 결합이고, 그 나머지는 수소이고;
    R3또는 R4중 하나는 수소이고, 나머지는 수소, OH, OAc 또는 NHAc이고;
    R5는 OH 또는 OAc이고;
    R7또는 R8중 하나는 수소이고, 나머지는 OH 또는 OAc이고;
    R9는 수소, CH2OH 또는 CH2OAc이되;
    단, R4가 OH, OAc 또는 NHAc이면, R8은 수소이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R이 플루오로이고;
    Y가 OH이고;
    R1및 R2는 화학식 1에 정의된 바와 같고;
    R3또는 R4중 하나는 수소이고, 나머지는 OH이고;
    R5는 OH이고;
    R7또는 R8중 하나는 수소이고 나머지는 OH이고;
    R9는 수소 또는 CH2OH인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R이 플루오로이고;
    Y가 NH2이고;
    R1및 R2는 화학식 1에 정의된 바와 같고;
    R3또는 R4중 하나는 수소이고, 나머지는 OH이고;
    R5는 OH이고;
    R7또는 R8중 하나는 수소이고 나머지는 OH이고;
    R9는 수소 또는 CH2OH인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, 1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로우라실;
    1-α-D-갈락토피라노실-5-플루오로우라실;
    1-(β-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로우라실;
    1-(α-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로우라실;
    1-α-D-만노피라노실-5-플루오로우라실;
    1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실;
    1-(β-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로우라실;
    1-(α-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로우라실;
    1-β-L-아라비노피라노실-5-플루오로우라실;
    1-α-L-아라비노피라노실-5-플루오로우라실;
    1-β-L-갈락토피라노실-5-플루오로우라실;
    1-α-L-갈락토피라노실-5-플루오로우라실;
    1-(β-D-2-O-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실;
    1-(β-D-2,6-디-O-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실; 또는
    1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸-6-O-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로우라실인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, 1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로우라실인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, 1-(β-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로우라실인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서, 1-α-D-만노피라노실-5-플루오로우라실인 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서, 1-(β-D-2-데옥시-N-아세틸갈락토스아미노피라노실)-5-플루오로우라실인 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서, 1-(β-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로우라실인 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서, 1-β-L-아라비노피라노실-5-플루오로우라실인 화합물.
  11. 제 2 항에 있어서, 1-β-L-갈락토피라노실-5-플루오로우라실인 화합물.
  12. 제 2 항에 있어서, 1-α-L-갈락토피라노실-5-플루오로우라실인 화합물.
  13. 제 3 항에 있어서, 1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로시토신;
    1-(β-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로시토신;
    1-(α-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로시토신;
    1-α-D-만노피라노실-5-플루오로시토신;
    1-(β-D-2-데옥시-2-N-아세틸갈락토피라노실)-5-플루오로시토신;
    1-(β-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로시토신;
    1-(α-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로시토신;
    1-β-L-아라비노피라노실-5-플루오로시토신;
    1-α-D-릭소피라노실-5-플루오로시토신; 또는
    1-β-D-아라비노피라노실-5-플루오로시토신인 화합물.
  14. 제 3 항에 있어서, 1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로시토신인 화합물.
  15. 제 3 항에 있어서, 1-(β-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로시토신인 화합물.
  16. 제 3 항에 있어서, 1-(α-D-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로시토신인 화합물.
  17. 제 3 항에 있어서, 1-α-D-만노피라노실-5-플루오로시토신인 화합물.
  18. 제 3 항에 있어서, 1-(α-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로시토신인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한항에 있어서, 의약에 사용되는 화합물.
  20. (a) 실릴화제(예, 헥사메틸디실라잔 및 트리메틸실릴 클로라이드) 및 촉매(예, CF3SO3H, NaBF4, SnCl4, ZnCl2, TiCl4, TmsOTf, BF3·Et2O)의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 탄수화물 유도체로 처리한 후, 임의로 하나이상의 OAc기를 OH기로 전환시키는 방법;
    (b) 염기(예, 메톡시화 나트륨)의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6 또는 7의 화합물과 반응시키는 방법; 또는
    (c) 하기 화학식 10의 화합물을 하기 화학식 11의 화합물로 처리하는 방법; 및 이후에 임의로
    (d) 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 또다른 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한항에 정의된 화합물의 제조방법:
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 10
    화학식 11
    식중,
    R1a또는 R2a는 각각 수소 또는 임의의 적당한 공여기, 예를 들면 할로겐, OAc 또는 SMe이고;
    R3a또는 R4a중 하나는 수소이고, 나머지는 수소, OAc 또는 NHAc이고;
    R7a또는 R8a중 하나는 수소이고, 나머지는 OAc이고;
    R9a는 수소 또는 CH2OAc이고;
    R1b및 R1b중 하나는 NHCONH2또는 수소이고;
    Y는 O 또는 S이고;
    R10은 알콕시이고;
    R11은 할로겐이며;
    R12는 수소, 알킬, Na 또는 K이고;
    R1c또는 R2c중 하나는 NH2이고, 나머지는 수소이며;
    R13은 알킬기이다.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한항에 정의된 화합물 및 임의의 한종 이상의 약학적 허용 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 제제.
  22. 제 21 항에 있어서, 1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로우라실, 1-β-L-갈락토피라노실-5-플루오로우라실, 1-(β-D-2-데옥시-N-아세틸갈락토스아미노피라노실)-5-플루오로우라실 또는 1-β-L-아라비노피라노실-5-플루오로우라실을 포함하는 약학 제제.
  23. 제 21 항에 있어서, 1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로시토신, 1-(β-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로시토신 또는 1-(β-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로시토신을 포함하는 약학 제제.
  24. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 정의된 화합물을 암 치료용 약물의 제조에 사용하는 방법.
  25. 제 1 항, 제 3 항 및 제 13 항 내지 제 18 항중 어느 한항에 정의된 화합물을 진균류의 감염 치료용 약물의 제조에 사용하는 방법.
  26. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 정의된 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 간암 치료 방법.
  28. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 정의된 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 전이성 간암의 예방 또는 치료 방법.
  29. 제 26 항 내지 제 28 항중 어느 한항에 있어서, 투여 화합물이 1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로우라실, 1-β-L-갈락토피라노실-5-플루오로우라실, 1-(β-D-2-데옥시-N-아세틸갈락토스아미노피라노실)-5-플루오로우라실 또는 1-β-L-아라비노피라노실-5-플루오로우라실인 방법.
  30. 제 1 항, 제 3 항 및 제 13 항 내지 제 18 항중 어느 한항에 정의된 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 진균류 감염의 치료 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 투여 화합물이 1-β-D-갈락토피라노실-5-플루오로시토신, 1-(β-D-2-데옥시글루코피라노실)-5-플루오로시토신 또는 1-(β-D-2-데옥시갈락토피라노실)-5-플루오로시토신인 방법.
  32. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 정의된 화합물을 건선의 치료 또는 예방용 약물의 제조에 사용하는 방법.
  33. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 정의된 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 건선의 예방 또는 치료 방법.
  34. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한항에 정의된 화합물을 세포 분열 예방용 약물의 제조에 사용하는 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한항에 정의된 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 세포 분열의 예방 방법.
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