CN1185277C - 聚乙二醇－脂肪族聚酯－聚氨基酸三元嵌段共聚物及制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可生物降解的聚乙二醇-脂肪族聚酯-聚氨基酸三嵌段共聚物及其合成方法。聚乙二醇单甲醚(MPEG)和脂肪族环酯单体，在苯或甲苯溶剂中，在无水无氧，加热和搅拌的条件下，用辛酸亚锡为催化剂，开环聚合得到聚乙二醇单甲醚-脂肪族聚酯二嵌段共聚物。将聚酯段端羟基转变为苯丙氨基酸酯，然后以其为大分子引发剂，引发α-氨基酸-N-羧酸酐开环聚合得到聚乙二醇-脂肪族聚酯-聚氨基酸三嵌段共聚物。
Description
技术领域
本发明涉及一类可生物降解的聚乙二醇-脂肪族聚酯-聚氨基酸三嵌段共聚物及其合成方法。
技术背景
脂肪族聚酯，例如聚乙交酯(PGA)，聚丙交酯(PLA)，聚ε-己内酯(PCL)，是目前应用广泛的一类生物降解材料。脂肪族聚酯具有低免疫性，良好的生物降解性和生物相容性，所以被广泛应用于生物医学和医药领域，如：骨折固定材料，手术缝合线，组织工程支架材料，药物缓释的载体材料等。
聚乙二醇具有显著的生物相容性，抗凝血性，无毒和低免疫性，因此被广泛应用于生物医药领域。聚乙二醇被用于改善脂肪族聚酯的亲水性和生物相容性。聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段聚合物具有亲水和亲油两亲性，同时脂肪族聚酯段具有良好的生物降解性和生物相容性，是目前被认为具有广泛使用前景的生物降解医用高分子材料之一。
合成聚氨基酸具有与天然多肽相似的性质，能在生物体内被酶所降解，具有很好的生物降解性和生物相容性，聚氨基酸和脂肪族聚酯的均聚和共聚物是组织工程和药物释放体系载体材料中理想的医用材料之一。同时有些具有功能侧基的聚氨基酸能在基因转移和药物释放体系中引进功能基团，具有重大的应用价值。目前合成聚氨基酸通常由伯胺引发α-氨基酸-N-羧酸酐(NCA)开环聚合得到。
本发明所合成的聚乙二醇-脂肪族聚酯-聚氨基酸三嵌段共聚物集成了聚乙二醇，脂肪族聚酯，聚氨基酸的性质。通过调节三嵌段各部分的比例可以调节聚合物的亲水/亲油性、生物相容性、生物降解性、聚合物力学强度等性能。同时本发明所采用聚氨基酸在去除侧链保护基后，可得到侧链上具有功能基团为羧基的聚合物。在基因缓释、基因识别和药物缓释体系中具有重大的应用前景。可生物降解高分子材料具有良好的生物相容性，在生理条件下可自行降解、崩溃和代谢，进而被生物体吸收或排出体外，对人体无毒副作用。因此当其用作组织工程支架材料时，增强材料对细胞的粘附能力，亲水性聚合物有利于生长因子和细胞在表面上吸附和生长，随着细胞的繁殖、组织的生长和器官的逐渐形成，支架材料随之降解和被吸收，排出体外，从而可以达到修复功能衰竭器官和缺损组织的目的；当被用作药物载体时，可以通过控制降解速率来调节药物释放速率。正是由于可生物降解高分子材料具有诸多其它材料无可比拟的优异特性，在医学领域中正在受到越来越多的重视，因此，本发明所合成的高分子材料在医学上有很高的使用价值，具有广泛的应用前景。
发明内容
本发明的内容之一是首先合成端基为苯丙氨酸的聚乙二醇-脂肪族聚酯大分子引发剂，制备步骤如下：
(1)将聚乙二醇单甲醚(MPEG)和脂肪族单体乙交酯(GA)，丙交酯(LA，包括L-丙交酯，D，L-丙交酯和L-丙交酯与D-丙交酯任意比例的混合物)，ε-己内酯(CL)中之一或两种或三种单体的混合物，在无水无氧条件下，加入溶剂苯(或甲苯)，加入交酯单体重量为0.5～0.02％的辛酸亚锡催化剂，在加热(80～140℃)和搅拌的条件下生成聚乙二醇-脂肪族聚酯二嵌段共聚物。MPEG分子量为500～10000；脂肪族聚酯分子量小于100000。聚合时间为12～72小时。产物用沉淀剂沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到聚乙二醇-脂肪族聚酯二嵌段共聚物；
(2)将聚乙二醇-脂肪族聚酯二嵌段共聚物和过量的叔丁基氧羰基保护苯丙氨酸溶于二氯甲烷溶剂中，冷却到0℃以下。加入二环己基碳二亚胺搅拌反应48小时，滤去不溶物，用饱和碳酸氢钠和水溶液洗涤后，用甲醇沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到链端为叔丁基氧羰基保护苯丙氨酸酯的聚乙二醇-脂肪族聚酯二嵌段共聚物；
(3)将链端为叔丁基氧羰基保护苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-脂肪族聚酯二嵌段共聚物溶于二氯甲烷，冷却到0℃。加入三氟乙酸，搅拌1-2小时，用饱和碳酸氢钠和水溶液洗涤后，用甲醇沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到聚酯段端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-脂肪族聚酯二嵌段聚合物；
本发明的另一内容在于用所合成的链端为苯丙氨酸酯的聚乙二醇-脂肪族聚酯二嵌段聚合物为大分子引发剂引发NCA开环聚合，生成可生物降解的聚乙二醇-脂肪族聚酯-聚氨基酸三嵌段共聚物。具体步骤如下：
在无水无氧条件下，将大分子引发剂和NCA单体溶于溶剂中，单体与大分子引发剂的摩尔比为0～100∶1，聚合温度为25～60℃，聚合时间为24～72小时；产物用溶剂溶解，用沉淀剂沉淀出聚合物，经过滤，洗涤，真空干燥，称量，得到聚乙二醇-脂肪族聚酯-聚氨基酸三嵌段共聚物。
在本发明所进行的合成聚乙二醇-脂肪族聚酯-聚氨基酸三嵌段共聚物实验中，聚乙二醇分子量小于10000，脂肪族聚酯分子量小于100000，NCA单体与大分子引发剂的摩尔比为0～100∶1调节这些工艺参数，可得到各部分比例可调的聚乙二醇-脂肪族聚酯-聚氨基酸三嵌段共聚物。
具体实施方式
本发明提供的实施例如下：
实施例1：端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物的制备。
(1)在无水无氧的条件下，将0.005摩尔聚乙二醇单甲醚(MPEG)分别和0.15，0.3，0.5，2mol丙交酯加入反应瓶中，加入重量与交酯单体重量比为1∶1的甲苯溶剂和交酯单体重量0.1％的辛酸亚锡催化剂，在110℃下搅拌反应48小时。产物用异丙醇沉淀，过滤，洗涤，35℃下真空干燥24小时，称重，得到端基为羟基的聚乙二醇-聚丙交酯。所得聚合结果见表一。
(2)将10g聚乙二醇-聚丙交酯二嵌段共聚物和5g叔丁基氧羰基保护苯丙氨酸溶于50ml二氯甲烷溶剂中，冷却到0℃以下。加入4.2g二环己基碳二亚胺除水剂，搅拌反应48小时，滤去不溶物，用50ml饱和碳酸氢钠和50ml水溶液洗涤后，用甲醇沉降，过滤，洗涤，35℃下真空干燥24小时，得到链端为叔丁基氧羰基保护苯丙氨酸的聚乙二醇-脂肪族聚酯二嵌段共聚物，称重8.5～9.5g，产率：83～93％。
(3)将5g链端为叔丁基氧羰基保护苯丙氨酸的聚乙二醇-聚丙交酯二嵌段共聚物溶于30ml二氯甲烷，冷却到0℃。加入15ml三氟乙酸，搅拌1～2小时，用50ml饱和碳酸氢钠和50ml水溶液洗涤后，用甲醇沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到聚酯段端基为苯丙氨酸的聚乙二醇-脂肪族聚酯二嵌段聚合物，称重4.3～4.7g，产率：82～95％。
表一：
| 编号 | Mn(MPEG) | A/I | Yield(％) | DP(PLA) | Mna | Mnb |
| 1 | 750 | 30 | 93.1 | 56 | 4800 | 4900 |
| 2 | 750 | 60 | 95.2 | 113 | 8900 | 8800 |
| 3 | 750 | 100 | 97.5 | 190 | 14400 | 14500 |
| 4 | 2000 | 30 | 93.5 | 54 | 5900 | 5800 |
| 5 | 2000 | 60 | 96.4 | 112 | 10000 | 9800 |
| 6 | 2000 | 100 | 97.6 | 188 | 15500 | 16200 |
| 7 | 7000 | 60 | 97.3 | 112 | 15100 | 15600 |
| 8 | 10000 | 400 | 97.5 | 768 | 65300 | 66000 |
上表中Mn(MPEG)指MPEG的数均分子量；A/I指单体L-丙交酯与MPEG的摩尔比；产率为聚合物重量与PEG和丙交酯单体总重量之比；DP(PLA)由1HNMR得到；Mn a为聚乙二醇-聚丙交酯的数均分子量，由1HNMR得到；Mn b为聚乙二醇-聚丙交酯的数均分子量，由GPC得到。
实施例2：不同温度下端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物的制备。
分别在90℃，110℃，130℃下.将3.75g聚乙二醇单甲醚(Mn＝750)和43.2g丙交酯加入反应瓶中，加入40ml甲苯和0.05g辛酸亚锡催化剂，其他步骤同实施例1相同，各种聚合结果见表二。
表二：
| 编号 | Mn(MPEG) | A/I | Yield(％) | DP(PLA) | Mna | Mnb |
| 1 | 750 | 90 | 87.4 | 116 | 9100 | 9200 |
| 2 | 750 | 110 | 95.2 | 113 | 8900 | 8800 |
| 3 | 750 | 130 | 83.2 | 103 | 8200 | 8300 |
上表中Mn(MPEG)指MPEG的数均分子量；T(℃)指聚合温度；产率为聚合物重量与PEG和丙交酯单体总重量之比；DP(PLA)由1HNMR得到；Mn a为聚乙二醇-聚丙交酯的数均分子量，由1HNMR得到；Mn b为聚乙二醇-聚丙交酯的数均分子量，由GPC得到。
实施例3：端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-聚ε-己内酯嵌段共聚物的制备。
将0.005mol聚乙二醇单甲醚(MPEG)分别和0.15，0.3，0.5，2molε-己内酯加入反应瓶中，其他步骤同实施例1相同，各种聚合结果见表三。
表三：
| 编号 | Mn(MPEG) | A/I | Yield(％) | DP(PLA) | Mna | Mnb |
| 1 | 750 | 30 | 93.2 | 28 | 3900 | 4100 |
| 2 | 750 | 60 | 96.1 | 57 | 7200 | 7100 |
| 3 | 750 | 100 | 97.6 | 95 | 11600 | 12800 |
| 4 | 2000 | 30 | 94.1 | 27 | 3800 | 3700 |
| 5 | 2000 | 60 | 97.2 | 56 | 7100 | 7400 |
| 6 | 2000 | 100 | 97.7 | 93 | 11500 | 13100 |
| 7 | 7000 | 60 | 97.3 | 56 | 13400 | 14000 |
| 8 | 10000 | 400 | 97.8 | 382 | 53500 | 55000 |
上表中Mn(MPEG)指MPEG的数均分子量；A/I指单体ε-己内酯与MPEG的摩尔比；产率为聚合物重量与PEG和ε-己内酯单体总重量之比；DP(PCL)由1HNMR得到；Mn a为聚乙二醇-聚ε-己内酯的数均分子量，由1HNMR得到；Mn b为聚乙二醇-聚ε-己内酯的数均分子量，由GPC得到。
实施例4：端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-聚乙交酯嵌段共聚物的制备。
将20g聚乙二醇单甲醚(Mn＝2000)和11.6g乙交酯加入反应瓶中，加入30ml甲苯和0.01g辛酸亚锡催化剂，其他操作步骤同实施例1相同。得到聚乙二醇-聚乙交酯两嵌段聚合物：产率：29.1g(92.1％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PGA)＝17(数均分子量1000)，聚乙二醇-聚乙交酯两嵌段聚合物数均分子量为3000。DP(PEG)和DP(PGA)由1HNMR测定得到。
实施例5：端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-无规共聚丙交酯/乙交酯的嵌段聚合物的制备。
将20g聚乙二醇单甲醚(Mn＝2000)，28.8g丙交酯和11.6g乙交酯加入反应瓶中，加入60ml甲苯和0.04g辛酸亚锡催化剂，其他步骤同实施例1相同。得到聚乙二醇-无规共聚丙交酯/乙交酯的嵌段聚合物：产率：56.5g(93.5％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PLA)＝36(数均分子量2600)，DP(PGA)＝18(数均分子量1000)，聚乙二醇-无规共聚丙交酯/乙交酯的嵌段聚合物数均分子量为5600。DP(PEG)，DP(PLA)和DP(PLA)由1HNMR测定得到。
实施例6：端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-无规共聚丙交酯/ε-己内酯的嵌段聚合物的制备。
将10g聚乙二醇单甲醚(Mn＝2000)，14.4g丙交酯和22.8gε-己内酯加入反应瓶中，加入40ml甲苯和0.04g辛酸亚锡催化剂，其他步骤同实施例1相同。得到聚乙二醇-无规共聚丙交酯/ε-己内酯的嵌段聚合物：产率：45.9g(97.2％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PLA)＝38(数均分子量2700)，DP(PCL)＝37(数均分子量4200)，聚乙二醇-无规共聚丙交酯/ε-己内酯的嵌段聚合物数均分子量为8900。DP(PEG)，DP(PLA)和DP(PCL)由1HNMR测定得到。
实施例7：端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-无规共聚乙交酯/ε-己内酯的嵌段聚合物的制备。
将10g聚乙二醇单甲醚(Mn＝2000)，5.8g乙交酯和11.4gε-己内酯加入反应瓶中，加入30ml甲苯和0.02g辛酸亚锡催化剂，其他步骤同实施例1相同。得到聚乙二醇-无规共聚乙交酯/ε-己内酯的嵌段共聚物：产率：25.6g(94.1％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PCL)＝18(数均分子量2100)，DP(PGA)＝18(数均分子量1000)，聚乙二醇-无规共聚乙交酯-ε-己内酯的嵌段聚合物数均分子量为5100。DP(PEG)，DP(PCL)和DP(PGA)由1HNMR测定得到。
实施例8：端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-无规共聚乙交酯/丙交酯/ε-己内酯的嵌段聚合物的制备。
将10g聚乙二醇单甲醚(Mn＝2000)，5.8g乙交酯，14.4g丙交酯，17.1gε-己内酯加入反应瓶中，加入50ml甲苯和0.04g辛酸亚锡催化剂，其他步骤同实施例1相同。得到聚乙二醇-无规共聚乙交酯/丙交酯/ε-己内酯的嵌段聚合物：产率：46.1g(97.4％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PLA)＝38(数均分子量2700)，DP(PCL)＝28(数均分子量3200)，DP(PGA)＝18(数均分子量1000)，聚乙二醇-无规共聚乙交酯/丙交酯/ε-己内酯的嵌段聚合物数均分子量为8900，其中，DP(PEG)，DP(PLA)，DP(PCL)和DP(PGA)由1HNMR测定得到。
实施例9：聚乙二醇-聚丙交酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸嵌段共聚物的制备。
在无水无氧条件下，分别将0.0025mol端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇(Mn＝750)-聚丙交酯(MPEG-PLA)和0.005mol，0.01mol，0.015molγ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)溶于体积与NCA单体重量比为15∶1的氯仿溶液中。25℃下搅拌反应72小时；产物用乙醚沉淀出来，过滤，洗涤，35℃下真空干燥24小时，称重，得到聚乙二醇-聚丙交酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸三嵌段聚合物，所得聚合结果见表四。
表四：
| 编号 | Mn(I) | A/I | Yield(％) | DP(PBLG) | Mn |
| 1 | 4800 | 20 | 92.0 | 17 | 8500 |
| 2 | 4800 | 40 | 93.5 | 36 | 12700 |
| 3 | 4800 | 60 | 93.6 | 55 | 16800 |
| 4 | 8900 | 20 | 91.1 | 16 | 12400 |
| 5 | 8900 | 40 | 92.0 | 35 | 16600 |
| 6 | 8900 | 60 | 92.4 | 53 | 20500 |
上表中Mn(I)指MPEG(Mn＝750)-PLA的数均分子量；A/I指单体BLG-NCA与MPEG-PLA的摩尔比；产率为聚合物重量与MPEG-PLA和BLG-NCA单体总重量之比；DP(PBLG)由1HNMR测定得到；Mn为聚乙二醇-聚丙交酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸的数均分子量，由1HNMR测定得到。
实施例10：聚乙二醇-聚丙交酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸嵌段共聚物的制备。
将1.2g端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇(Mn＝750)-聚丙交酯(MPEG-PLA)和3.8gβ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐(BLA-NCA)溶于60ml氯仿溶液中，其他步骤同实施例9相同。得到聚乙二醇-聚丙交酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸；产率：4.7g(93.6％)，DP(PEG)＝17(数均分子量750)，DP(PLA)＝56(数均分子量4000)，DP(PBLA)＝56(数均分子量11500)，聚乙二醇-聚丙交酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸数均分子量为16300。DP(PEG)，DP(PLA)和DP(PBLA)由1HNMR测定得到。
实施例11：聚乙二醇-聚ε-己内酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸嵌段共聚物的制备。
分别将0.0025mol端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇(Mn＝750)-聚ε-己内酯(MPEG-PCL)和0.005mol，0.01mol，0.015molγ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)溶于体积与NCA单体重量比为15∶1的氯仿溶液中，其他步骤同实施例9相同，各种聚合结果见表五。
表五
| 编号 | Mn(I) | A/I | Yield(％) | DP(PBLG) | Mn |
| 1 | 3900 | 20 | 92.4 | 18 | 7900 |
| 2 | 3900 | 40 | 93.8 | 38 | 12300 |
| 3 | 3900 | 60 | 93.9 | 56 | 16200 |
| 4 | 7200 | 20 | 91.5 | 17 | 10900 |
| 5 | 7200 | 40 | 92.4 | 35 | 14900 |
| 6 | 7200 | 60 | 93.0 | 54 | 19000 |
上表中Mn(I)指MPEG(Mn＝750)-PCL的数均分子量；A/I指单体BLG-NCA与MPEG-PCL的摩尔比；产率为聚合物重量与MPEG-PCL和BLG-NCA单体总重量之比；DP(PBLG)由1HNMR得到；Mn为聚乙二醇-聚丙交酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸酸的数均分子量，由1HNMR测定得到。
实施例12：聚乙二醇-聚ε-己内酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸的制备。
将1.0g端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-聚ε-己内酯(MPEG-PCL)和3.8gβ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐(BLA-NCA)溶于60ml氯仿溶液中，其他步骤同实施例11相同。得到聚乙二醇-聚ε-己内酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸：产率：4.5g(93.7％)，DP(PEG)＝17(数均分子量750)，DP(PCL)＝28(数均分子量3200)，DP(PBLA)＝56(数均分子量11500)，聚乙二醇-聚ε-己内酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸数均分子量为15500。DP(PEG)，DP(PCL)和DP(PBLA)由1HNMR测定得到。
实施例13：聚乙二醇-聚乙交酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸的制备。
将0.75g端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-聚乙交酯(MPEG-PGA)和4.0gγ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)溶于60ml氯仿溶液中，其他步骤同实施例9相同。得到聚乙二醇-聚乙交酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸；产率：4.5g(93.7％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PGA)＝17(数均分子量1000)，DP(PBLG)＝56(数均分子量12300)，聚乙二醇-聚乙交酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸数均分子量为15300。DP(PEG)，DP(PGA)和DP(PBLG)由1HNMR测定得到。
实施例14：聚乙二醇-聚乙交酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸的制备。
将0.75g端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-聚乙交酯(MPEG-PGA)和3.8gβ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐(BLA-NCA)溶于60ml氯仿溶液中，其他步骤同实施例13相同。得到聚乙二醇-聚乙交酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸：产率：4.3g(93.8％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PGA)＝17(数均分子量1000)，DP(PBLA)＝57(数均分子量11700)，聚乙二醇-聚乙交酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸数均分子量为14700。DP(PEG)，DP(PGA)和DP(PBLA)由1HNMR测定得到。
实施例15：聚乙二醇-无规共聚丙交酯/乙交酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸的制备
将1.4g端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-无规共聚丙交酯/乙交酯和4.0g γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)溶于60ml氯仿溶液中，其他步骤同实施例9相同。得到聚乙二醇-无规共聚丙交酯/乙交酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸：产率：5.1g(93.6％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PLA)＝36(数均分子量2600)，DP(PGA)＝18(数均分子量1000)，DP(PBLG)＝55(数均分子量12000)，聚乙二醇-无规共聚丙交酯/乙交酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸数均分子量为17600。DP(PEG)，DP(PLA)，DP(PGA)和DP(PBLG)由1HNMR测定得到。
实施例16：聚乙二醇-无规共聚丙交酯/乙交酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸的制备。
将1.4g端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-无规共聚丙交酯/乙交酯和3.8gβ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐(BLA-NCA)溶于60ml氯仿溶液中，其他步骤同实施例16相同。得到聚乙二醇-无规共聚丙交酯/乙交酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸：产率：4.9g(93.7％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PLA)＝36(数均分子量2600)，DP(PGA)＝18(数均分子量1000)，DP(PBLA)＝56(数均分子量11500)，聚乙二醇-无规共聚丙交酯/乙交酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸数均分子量为17100。DP(PEG)，DP(PLA)，DP(PGA)和DP(PBLA)由1HNMR测定得到。
实施例17：聚乙二醇-无规共聚丙交酯/ε-己内酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸的制备。
将2.2g端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-无规共聚丙交酯/ε-己内酯和4.0gγ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)溶于60ml氯仿溶液中，其他步骤同实施例9相同。得到聚乙二醇-无规共聚丙交酯/ε-己内酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸：产率：5.1g(92.8％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PLA)＝38(数均分子量2700)，DP(PCL)＝37(数均分子量4200)，DP(PBLG)＝54(数均分子量11800)，聚乙二醇-无规共聚丙交酯/ε-己内酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸数均分子量为20700。DP(PEG)，DP(PLA)，DP(PCL)和DP(PBLG)由1HNMR测定得到。
实施例18：聚乙二醇-无规共聚丙交酯/ε-己内酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸的制备。
将2.2g端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-无规共聚丙交酯/ε-己内酯和3.8gβ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐(BLA-NCA)溶于60ml氯仿溶液中，其他步骤同实施例17相同。得到聚乙二醇-无规共聚丙交酯/ε-己内酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸：产率：5.1g(93.0％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PLA)＝38(数均分子量2700)，DP(PCL)＝37(数均分子量4200)，DP(PBLA)＝55(数均分子量11300)，聚乙二醇-无规共聚丙交酯/ε-己内酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸数均分子量为20200。DP(PEG)，DP(PLA)，DP(PCL)和DP(PBLA)由1HNMR测定得到。
实施例19：聚乙二醇-无规共聚乙交酯/ε-己内酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸的制备。
将1.3g端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-无规共聚丙交酯/ε-己内酯和4.0gγ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)溶于60ml氯仿溶液中，其他步骤同实施例9相同。得到聚乙二醇-无规共聚乙交酯/ε-己内酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸：产率：5.0g(93.8％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PCL)＝18(数均分子量2100)，DP(PGA)＝18(数均分子量1000)，DP(PBLG)＝56(数均分子量12300)，聚乙二醇-无规共聚乙交酯/ε-己内酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸数均分子量为17400。DP(PEG)，DP(PCL)，DP(PGA)和DP(PBLG)由1HNMR测定得到。
实施例20：聚乙二醇-无规共聚乙交酯/ε-己内酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸的制备。
将1.3g端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-无规共聚丙交酯/ε-己内酯和3.8gβ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐(BLA-NCA)溶于60ml氯仿溶液中，其他步骤同实施例19相同。得到聚乙二醇-无规共聚乙交酯/ε-己内酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸：产率：4.8g(94.1％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PCL)＝18(数均分子量2100)，DP(PGA)＝18(数均分子量1000)，DP(PBLA)＝57(数均分子量11700)，聚乙二醇-无规共聚乙交酯/ε-己内酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸数均分子量为16800。DP(PEG)，DP(PCL)，DP(PGA)和DP(PBLG)由1HNMR测定得到。
实施例21：聚乙二醇-无规共聚乙交酯/丙交酯/ε-己内酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸的制备。
将2.2g端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-无规共聚乙交酯/丙交酯/ε-己内酯和4.0gγ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)溶于60ml氯仿溶液中，其他步骤同实施例9相同。得到聚乙二醇-无规共聚乙交酯/丙交酯/ε-己内酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸：产率：5.7g(92.8％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PLA)＝38(数均分子量2700)，DP(PCL)＝28(数均分子量3200)，DP(PGA)＝18(数均分子量1000)，DP(PBLG)＝55(数均分子量12000)，聚乙二醇-无规共聚乙交酯/丙交酯/ε-己内酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸数均分子量为20900。DP(PEG)，DP(PLA)，DP(PCL)，DP(PGA)和DP(PBLG)由1HNMR测定得到。
实施例22：聚乙二醇-无规共聚乙交酯/丙交酯/ε-己内酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸的制备。
将2.2g端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-无规共聚乙交酯/丙交酯/ε-己内酯和3.8gγ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)溶于60ml氯仿溶液中，其他步骤同实施例9相同。得到聚乙二醇-无规共聚乙交酯/丙交酯/ε-己内酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸：产率：5.6g(92.6％)，DP(PEG)＝45(数均分子量2000)，DP(PLA)＝38(数均分子量2700)，DP(PCL)＝28(数均分子量3200)，DP(PGA)＝18(数均分子量1000)，DP(PBLA)＝54(数均分子量11100)，聚乙二醇-无规共聚乙交酯/丙交酯/ε-己内酯-聚β-苄基-L-天冬氨酸数均分子量为20000。DP(PEG)，DP(PLA)，DP(PCL)，DP(PGA)和DP(PBLA)由1HNMR测定得到。
Claims (7)
1、一种聚乙二醇-脂肪族聚酯-聚氨基酸三嵌段共聚物，其中聚乙二醇分子量在10000以下；脂肪族聚酯为乙交酯、丙交酯、ε-己内酯的均聚物和它们之间二种或三种单体的无规共聚物，聚酯段分子量为1000～100000；聚氨基酸为聚γ-苄基-L-谷氨酸和/或聚β-苄基-L-天冬氨酸，分子量为100～30000。
2、如权利要求1所述的三嵌段共聚物，其特征在于，所述丙交酯为L-丙交酯、D，L-丙交酯以及L-丙交酯与D-丙交酯任意比例的混合物
3、一种制备权利要求1所述的聚乙二醇-脂肪族聚酯-聚氨基酸三嵌段共聚物，主要制备步骤为：
a)将聚乙二醇单甲醚和脂肪族环酯单体经过与苯或甲苯共沸除水后，在苯或甲苯溶剂中，加入催化剂辛酸亚锡，催化剂的加入量为脂肪族环酯单体单体重量比的1％～0.01％，在搅拌的条件下，加热80～140℃，聚合时间为12-72小时，产物用沉淀剂沉降，过滤，洗涤，真空干燥；得到聚乙二醇-脂肪族聚酯二嵌段共聚物；
b)将步骤a得到的二嵌段共聚物和过量的叔丁基氧羰基保护苯丙氨酸溶于二氯甲烷溶剂中，冷却到0℃以下；加入二环己基碳二亚胺搅拌反应24～72小时，滤去不溶物，用饱和碳酸氢钠和水溶液洗涤后，用甲醇沉降，过滤，洗涤，真空干燥；得到链端为叔丁基氧羰基保护苯丙氨酸的聚乙二醇-脂肪族聚酯二嵌段共聚物；
c)将步骤b得到的产物溶于二氯甲烷，冷却到0℃，加入15毫升三氟乙酸，搅拌1-2小时，用饱和碳酸氢钠和水溶液洗涤后，用甲醇沉降，过滤，洗涤，真空干燥，得到端基为苯丙氨基酸酯的聚乙二醇-脂肪族聚酯二嵌段聚合物；
d)将步骤c得到的聚合物和氨基酸单体溶于有机溶剂中，聚合物与单体的摩尔比为1∶20～100，聚合温度为25～60℃，聚合时间为24-72小时；产物用溶剂溶解，用沉淀剂沉淀出聚合物，经过滤，洗涤，真空干燥。
4、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述脂肪族聚酯单体为乙交酯、丙交酯和ε-己内酯中的一种或多种混合单体。
5、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤d中所述溶剂为1，4-二氧六环或氯仿。
6、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤d中所述氨基酸单体为γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐。
7、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤d中所述氨基酯单体为β-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐。
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