CN1181070A - 有治疗作用的二环异硫脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的式(Ⅰ)化合物及其制备方法,提供了含有它们的组合物和它们的治疗用途。预计式(Ⅰ)化合物特别是在治疗神经变性病症方面有用。其中D代表C1—6烷基;T代表由－(CH2)m－NXY取代的C3～C5饱和或不饱和亚烷基链、由－(CH2)m－NXY取代的－O－(CH2)2－NH－:或－U－(CH2)a－N(X)－(CH2)b－;并且a、b、m、X和Y如在详细说明中所定义。

Description

有治疗作用的二环异硫脲衍生物
本发明涉及新的化合物及它们的制备方法，也涉及含有该化合物的组合物和它们作为神经保护剂的用途。
以前已描述过硫脲和异硫脲衍生物的各种治疗用途。WO94/12165(Wellcome)叙述了简单的异硫脲衍生物尤其在系统低血压，脓毒性休克和炎症中的治疗用途；WO95/09619(Wellcome)(在申请优先权日之后发表)描述了取代的脲和异硫脲衍生物在大脑局部缺血治疗中的用途；英国专利1178242(Wellcome)公布了二异硫脲有抗炎活性；EP411615(Warner Lambert)公布了硫脲衍生物对智力低下综合征有治疗用途；EP392802(Beecham)公布了硫脲衍生物用于治疗支气管，脑血管或神经元疾病。
异硫脲衍生物在胍衍生物的制备中也是所熟知的化学中间体〔参见美国专利4,211,867(McNeil研究所)和《合成》(Synthesis)(1988)6.460-466(Rasmussen)，它公开了4-二甲氨基苯基脲基硫代酸甲酯和美国专利5,223,498(Boots)〕。
作为结核菌抑制剂用的N-烷氧苯基N′-喹啉基-硫脲衍生物公开于DE-B-1157626(Hoechst)。
国际专利申请WO95/05363(Fisons)(在申请优先权日后发表)公开了特别是表明对神经变性疾病有治疗作用的N-苯基脒衍生物。
我们现已发现一组新的有用的异硫脲衍生物。
按本发明，它提供了式I化合物和其药学上适用的盐，
Figure A9619312300051
其中D代表C1-6烷基T代表由-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和或不饱和的亚烷基链；由-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH；或-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-；U代表NH，O或CH2；a和b，两者可以是相同或不同，代表0-3的整数，其中给定的a+b在1-3内；X和Y，两者可以相同或不同，每一个代表氢、C1-6烷基，或-(CH2)nQ基团，或者NXY一起代表哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或四氢异喹啉基；Q代表苯基或由选自C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基和氰基中的一个或更多取代基所取代的苯基；m和n独立地代表0～5的一个整数；
我们优选T代表-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-。我们更优选T代表-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-和U代表CH2。我们特别优选T代表-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b，U代表CH2并且a和b每一个代表1。
我们优选D代表C1-3烷基，具体是甲基或乙基，特别是乙基。
T代表-U-CH2)a-N(X)-(CH2)b-时，我们优选X代表氢，甲基或-CH2Q基。
T代表由-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和的或不饱和的亚烷基链或代表由-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH-时，尽管X和Y都代表-CH2Q基不是优选的我们优选X和Y独立地代表氢、甲基或-CH2Q基。我们具体优选X和Y中之一代表氢或甲基而另一代表-CH2Q基。
我们优选n代表1
我们优选Q代表苯基或由选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基和氰基取代基所取代的苯基。我们具体优选Q代表苯基或由C1-6烷基或卤素取代的苯基。
按本发明，也提供了式I化合物和其药学上适用的盐的制备方法，该方法包括：(a)通过其中X或X和Y之一或两者都代表氢的相应的式I化合物与式II化合物反应制备其中X或X和Y至少一个代表C1-6烷基或-(CH2)nQ基的式I化合物
                R1-L                II其中R1代表C1-6烷基或-(CH2)nQ基，并且L是离去基团，或者，(b)通过其中T代表由-(CH2)m-L取代的C3-5饱和的或不饱和的亚烷基链或代表由-(CH2)m-L取代的-O-(CH2)2-NH-并且L代表离去基团的相应式I化合物与式III化合物反应来制备T代表由-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和的或不饱和的亚烷基链或代表由-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH-的式I化合物，
            XYNH                III其中X和Y如上定义，或者，(c)式IV化合物与式V化合物反应
Figure A9619312300071
其中T如上定义
            D-L                V其中D是如上定义的，并且L是离去基团，并必要时或需要将反应的最终化合物转变为其药学上适用的盐或反之亦然，如下所述：
在方法(a)和(b)中，反应在标准条件下进行，例如，于惰性溶剂中的两种物质在碱性条件下室温反应12小时。我们常常发现胺与其它化合物反应前需要用NaH处理。适合的离去基团L包括硫代烷基、磺酸、三氟甲磺酸、卤化物、烷基和芳基醇，和甲基磺酰基；其它离去基团在《高等有机化学》J.March(1985)第三版，McGraw-Hill于315页(‘Advanced Organic Chemistry’，J.March(1985)3rd Edition，McGraw-Hill on page 315)中被列举并且是本技术领域所熟知的。我们优选L代表卤化物，尤其是溴化物。
方法(c)中相结合的两个反应物在惰性溶剂例如，丙酮中进行反应。合适的离去基团L可代表包括硫代烷基、磺酸、三氟甲磺酸、卤化物、烷基和芳基醇，和甲苯磺酰基团；其它离去基团在《高等有机化学》J.March(1985)第三版，McGraw-Hill于315页(‘Advanced OrganicChemistry’，J.March(1985)3rd Edition，McGraw-Hill on page315)中被列举并且是本技术领域所熟知的。我们优选使用碘化物，甲苯磺酸盐或甲磺酸盐衍生物。
式IV化合物按Rasmussen等在《合成》(Synthesis)(1988)456-459中的方法制备。式III化合物可通过式VI化合物与异硫氰酸苯甲酰酯反应接着将生成的苯甲酰硫脲衍生物进行水-碱裂解来制备，
Figure A9619312300081
其中T是如上所定义的。
式VI化合物可由相应的式VII化合物的还原反应制备，
Figure A9619312300082
其中T是如上定义的。
该还原反应可以在多种条件下进行，例如，在J.March《高等有机化学》(“Advanced Organic Chemistry”)第三版(1985)1103-1104页中所描述的那些条件。它们中包括用Zn、Sn或Fe金属，AlH3-AlCl3，硫化物其它物质的催化氢化反应。我们优选通过1个大气压下的在钯和碳催化剂存在下反应一般为1-4小时，或直到反应完成进行的氢化反应。
式VII化合物，其中T为上述定义的并且X或X和Y中至少一个代表C1-6烷基或-(CH2)nQ基团，它可以通过X和/或Y代表氢的式VII化合物与式II化合物反应制备。
该反应可在方法(a)中所述的类似条件下进行。
式VII化合物，其中T代表由-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和的或不饱和的亚烷基链或代表由-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH-时，可通过其中T代表由-(CH2)m-L取代的C3-5饱和的或不饱和的亚烷基链或代表由-(CH2)m-L取代的-O-(CH2)2-NH-而L代表离去基团的相应化合物与式III化合物反应制备。
该反应可在上述方法(b)的类似反应条件下进行。
X代表氢的式VII化合物或是已知的或者可通过已知方法制备。例如，它们可通过非硝化的衍生物的硝化反应制备。有关未硝化的芳香化合物或者单独与硝酸或者与硝酸的水、醋酸、醋酸酐或硫酸溶液的硝化反应很方便地发生。更详细的反应和更有选择的试剂在J.March《高等有机化学》第三版(1985)468-470页被列出。
式II、III和V化合物或者是已知的或者通过本身已知的常规方法制备。
可制备式I化合物本身，或制成其上述的酸加成盐的形式。另外，它们也可制成非药学上适用的加成盐，例如草酸盐，并且其任何产物经便利的方法可以接着被转变成药学上适用的盐。
式I化合物的盐可通过游离酸、碱或其盐与等当量或多当量的适当的碱或酸反应形成。反应可在所生成的盐不溶的溶剂或介质中进行或在盐可溶的溶剂中进行，例如水、二氧六环、乙醇、四氢呋喃或乙醚，或可在通过真空或冷冻干燥除去的混合溶剂中进行。该反应可以是复分解反应过程或可在离子交换树脂中进行。
必要时，胺基或其它活泼基可使用由Greene和Wuts所著的《有机合成的保护基》(“Protecting groups in Organic Synthesis”)第二版(1991)中所述标准试验中的保护基团加以保护。可提及的胺保护基团尤其包括C2-7烷氧羰基，例如叔丁基氧羰基，C8-13苯烷基氧羰基，例如苄基氧羰基。然而，通过室温下在适合的溶剂(例如，二氯甲烷，甲醇)中使用三氟醋酸酐反应进行胺基的保护是优选的。在水中水解可去保护。
本发明化合物和中间体可用标准技术从它们的反应混合物中分离。
术语“C1-6烷基”包括含有1-6个碳原子的直链，支链的，饱和的，不饱和的脂肪的和环状的烷基。“C1-3烷基”可被相似地说明。
式I化合物可存在对映异构体。各种光学异构体使用常规的技术，例如，分步结晶，或高效液相色谱，经拆分化合物混旋体来分离。另外，每一个对映异构体可通过反应条件下将不发生消旋化的旋光活性的起始原料的反应来制备。
中间体化合物也存在对映异构体的形式，并且可使用纯化的对映体，非对映异构体，消旋体或混合物。
通式I化合物在动物中具有药理活性的用途。尤其，它们具有用于氮氧化物合酶抑制的活性，并预料将用于治疗或预防人类的氮氧化物合成或超合成构成促进作用的疾病或症状，例如，缺氧，如在心博停止情况下的缺氧，中风和新生儿的缺氧，神经变性症，包括神经变性和/或神经坏死症如局部缺血，缺氧，低血糖，癫痫，和外伤(如脊柱索和头损伤)，高压氧惊厥和毒性，痴呆例如，早期老年性痴呆，Alzheimer氏疾病和与艾滋病有关的痴呆，小舞蹈病，震颤麻庳症，杭廷顿舞蹈症，肌萎缩性侧索硬化，Korsakoff精神病，与脑血管疾病有关的痴愚，睡眠障碍，精神分裂症，焦虑症，抑郁症，季节性影响的病症，时差反应，与经前期综合征(PMS)有关的抑郁症或其它综合症，焦虑和脓毒性休克。式I化合物预计在预防和逆转对鸦片制剂和二氮杂类药耐受性，治疗药物成瘾性，降低疼痛和治疗偏头痛和其它血管性头痛方面显示活性。本发明化合物也显示出有用的免疫抑制活性，用于治疗或预防炎症，治疗胃肠能动性病症，和应用于引产术。本化合物也可用于治疗表达为氮氧化物合酶的癌。
预期式I化合物将主要用于神经变性症或偏头痛的治疗或预防，或用于对鸦片制剂和二氮杂类药物耐受性的防治或逆转，或用于药物的成瘾性的治疗，并且特别用于神经变性病症的治疗或预防。我们特别感兴趣的症状选自缺氧，局部缺血，中风和肌萎缩性侧索硬化。
因此按本发明另一方面，我们提供了式I化合物或其药学上适用的盐作为药物的用途。
按本发明另一特征，在关于治疗或预防上述疾病或病症的药物制备中我们提供了式I化合物或其药学上适用的盐的用途，并且提供了治疗或预防上述疾病或病症的方法，该法包括将有效治疗量的式I化合物，或其药学上适用的盐给予患有或易患该疾病或症状的人。
对于上述提到的治疗的适应症，其给药量自然将随着所使用的化合物，给药方式和治疗的需要而改变。然而，一般情况，每天将该化合物以固体形式的日剂量在1～2000mg之间给予人体可获得满意的结果。
式I化合物和其药学上适用的盐，可以以其本身的形式使用，或者使用其适合于肠道或非肠道给药的药物制剂。
按本发明，它提供了药物组合物，该组合物包括优选少于80％和更优选少于50％的式I化合物或其药学上适用的盐，与药学上适用的稀释剂或载体相混合。
我们也提供了该药物制剂的制备方法，它包括将各成分进行混合。
该稀释剂和载体的实例是：片剂和糖锭剂：乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸；胶囊剂：酒石酸或乳糖；注射液：水、醇、甘油、植物油；栓剂；天然的或硬化油或腊。
适合于口服给药的组合物，例如食管给药包括：片剂、胶囊剂和糖锭剂；缓释组合物包括活性成分与离子交换树脂相连接的那些组合物，该树脂被任选用扩散膜包衣以便改良树脂的释放性质。
我们优选该组合物中含有不多于50％并更优选含不多于25％重量的式I化合物，或其药学上适用的衍生物。
氮氧化物合酶有多种同功型存在，而式I化合物和其药学上适用的盐对氮氧化物合酶的抑制活性可通过依据Bredt和Snyder在《美国国家科学院院刊)》(Proc，Natl.Acad.Sci)(1990)87，682-685。和Frstermann等《欧洲药理学杂志》(Eur，J，Pharm.)(1992)225；161-165中如下所述的那些方法筛选。氮氧化物合酶将3H-L-精氨酸转变为3H-L-瓜氨酸，后者可通过阳离子交换层析分离并通过闪烁记数定量。筛选A(A)关于神经元的氮氧化物合酶抑制活性的筛选
将酶从鼠的海马或小脑中分离出来。将雄性Sprague-Dawley鼠(250～275g)用CO2麻醉并断头后取出其小脑或海马。通过在50mM缓血胺酸-HCl和1mM EDTA缓冲溶液(pH7.2，25℃)中均化后在20,000g下离心15分钟来制备小脑或海马上清液。经过AG-50W-X8钠形式和氢形式的离子交换树脂(Dowex AG-50W-X8 Sodiumform and hydrogen)柱层析成功地将残余的L-精氨酸从上清液中除去，并进一步在1000g离心30秒钟。
为进行试验，在22℃下将25μl最终上清液加到含25μl的L-精氨酸溶液(浓度18μM 1H-L-精氨酸，96nM 3H-L-精氨酸)和25μl的试验缓冲液〔50mM羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)，1mM依地酸(EDTA)，1.5mM二氯化钙，pH7.4〕或者25μl的试验化合物的缓冲液的96孔滤板上96孔中的第一孔中。向每一试验管中加入25μl的完成试验的缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，1.5mM CaCl2，1mM DTT，100μM NADPH，10μg/ml钙调蛋白，pH7.4)以开始反应并在10分钟后加入200μl的终止缓冲液(20mM HEPES，2mM EDTA，pH5.5)的浆液和200～400目的AG-500W-X8离子交换树脂将反应停止。
通过每一滤板过滤，将标记的L-瓜氨酸从标记的精氨酸中分离出，并将75μl的最终反应液加到3ml的闪烁合剂中。然后，L-瓜氨酸通过闪烁记数定量。
在使用小脑上清液典型实验中，样品的基本活性比活性为7000dpm/ml的空白试剂增加了20000dpm/ml。试验中用参考标准，N-硝基-L-精氨酸(在1μM浓度时给出了80％的氮氧化物合酶的抑制活性)试验以验证该方法。筛选B(B)关于可诱导的氮氧化物合酶抑制活性的筛选
诱导后，酶从培养的人的结肠直肠腺泡癌细胞珠，DLD-1中制备(从欧洲动物细胞培养的标本集中获得)。DLD-1细胞在用10％胎牛血浆，4mML-谷氨酰胺和抗生素(100单位/毫升青霉素G，100μg/ml链霉素和0.25μg/ml两性霉素B)和100μg/ml卡那霉素补给的RPMI 1640培养基培养。细胞在含有37℃的35ml的培养基并含5％CO2的增湿气氛的225cm3培养瓶中常规生长。
通过细胞对约250U/ml 1型白细胞介素，1000U/ml γ-干扰素，200U/ml 6型白细胞介素，和200U/mlα-肿瘤坏死因子干扰蛋白作出反响而产生氮氧化物合酶。培养17-20小时后，通过将培养瓶表面的细胞珠刮到培养基中得到细胞。通过离心(1000g 10分钟)收集细胞并加入含有50mM缓血胺酸-HCl(pH7.5于20℃)，10％(v/v)甘油，0.1％(v/v)三硝基甲苯-X-100，0.1μM二硫苏糖醇(DTT)的细胞颗粒的溶液和含蛋白酶抑制剂的合剂，它包括亮肽素(2μg/ml)，大豆胰蛋白酶抑制剂(10μg/ml)，抑肽酶(5μg/ml)和苯甲磺酰氟(50μg/ml)来制备溶胞产物。
为进行试验，将25μl底物合剂〔50mM缓血胺酸-HCl(pH7.5于20℃)，400μM、NADPH，20μM黄素腺嘌呤二核苷酸，20μM黄素核苷酸，4μM四氢生蝶呤，12μM L-精氨酸和0.025μCi L-[3H]精氨酸〕加到含25μl的试验化合物的50mM缓血胺酸-HCl溶液的96孔滤板(0.45μM孔径)孔中。加入50μl的细胞溶胞产物(如上制备的)使反应开始并在室温下保温1小时，加入50μl的3mM硝基精氨酸水溶液和21mM EDTA使反应终止。
用AG-50W离子交换树脂把标记的瓜氨酸与标记的精氨酸分离。整个试验液被过滤到96孔板后，加入150μl的25％ 50W(Na+形式)的离子交换树脂的水浆液。抽取70μl的滤液试样后加到含有固体闪烁体的96孔板的板孔中。样本干燥后通过闪烁记数定量L-瓜氨酸。
在典型试验中，在试剂的活性为每70μl 300dpm的对照试验下样品的活性增加到1900dpm，用IC50(50％的抑制浓度)为10μM的氨基胍试验作为标准以验证该方法。筛选C(C)对内皮的氮氧化物合酶抑制活性的筛选
通过Pollock等在(1991)《美国国家科学院院刊》(Pro.Nat，Acad，Sci.，)88，10480-10484中介绍的方法从人体脐静脉内皮细胞中(HUVECs)可分离出酶。HUVECs购自Clonetics公司(San Diego，CA，USA)并且培养到融合。细胞可被维持35～40代而没有明显损失氮氧化物合酶的产量。在细胞达到融合时，它们被重新悬浮在Dulbecco的磷酸盐缓冲盐溶液中，在800rpm下离心10分钟，将细胞丸均化在冰冷却约50mM缓血胺酸-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mM苯甲磺酰氟，2μM亮肽素于pH4.2的混合液。在34,000rpm离心60分钟后，将丸溶解在均化的也含20mM CHAPS的缓冲液中。在冰上培养30分钟后，悬浮液在34,000rpm下离心30分钟。所得上清液使用前被存放在-80℃下。
为进行试验，在22℃下将25μl最终上清液加到含25μl的L-精氨酸溶液(浓度为12μM 1H-L-精氨酸，64nM 3H-L-精氨酸)和25μl的试验缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，1.5mM CaCl2，pH7.4)或者和25μl试验化合物的缓冲液的96孔滤板中每一孔中。向每一孔中加入25μl的完成试验的缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，1.5mM CaCl2，1mM DTT，100μM NADPH，10μg/ml钙调蛋白，12μM四氢生喋呤，pH7.4)以开始反应，并且在30分钟后加入200μl的50％终止缓冲液(20mM HEPES，2mM EDTA，pH5.5)和200-400目的AG-50W-X8离子交换树脂的浆液以终止反应。
通过过滤到另一个96孔板中，将标记的L-瓜氨酸与标记的L-精氨酸分离，并将75μl的终止的反应液加到3ml的闪烁合剂中。然后通过闪烁记数来定量L-瓜氨酸。
在典型实验中，样品的基本活性比活性为1500dpm/ml的空白试剂增加了5000dpm/ml。试验中使用N-硝基-L-精氨酸(在1μM的浓度时给出了70-90％的氮氧化物合酶的抑制活性)作为参考标准进行试验以验证该方法。化合物也可在离体的试验中进行试验以测定其对脑穿透性的程度。筛选D(D)对神经元的氮氧化物合酶抑制活性的离体试验
按10mg/kg的剂量通过静脉给雄性Sprague-Dawley鼠(250-275g)注入溶解在0.9％盐水中的试验化合物，或者单用盐水作为对照组。给药后在预定的时间内(一般为2-24小时)，将动物处死，按在筛选A所描述的方法取出小脑并制备其上清液，对氮氧化物合酶的活性进行试验。
作为进一步证实性的试验，一部分小脑上清液加到2′，-5′-ADP琼脂糖柱中(该柱结合氮氧化物合酶)，接着用NADPH洗脱。该洗脱液按筛选A的方法试验氮氧化物合酶的活性。
渗透到鼠脑中并抑制神经元的氮氧化物合酶的化合物既降低了上清液制备物的氮氧化物合酶的活性也降低了2′-5′-ADP琼脂糖柱洗脱液中氮氧化物合酶的活性。
在对氮氧化物合酶的抑制活性筛选中，化合物的活性以IC50表示(试验中给出50％酶抑制的药物的浓度)。对于试验化合物的IC50值最初从1，10和100μM的化合物溶液的抑制活性估计。至少50％抑酶活性的10μM的化合物，使用更适合的浓度重新试验以便测定其IC50。
在上述的筛选A中(对神经元的氮氧化物合酶同功型活性筛选)，在下述实例1的化合物的IC50小于10μM，这表明预期它会显示出有用的治疗活性。在筛选B和C中(对巨噬细胞和内皮的氮氧化物合酶同功型活性筛选)实施例1所给的该化合物的IC50值比在筛选A中所获得的IC50值高10倍表明具有所需的选择性。在筛选A中也试验了实施例2的化合物并给出了小于10μM的IC50值。因此，该化合物预期也会显示出有用的治疗活性。
当与以前本领域的化合物比较时，本式I化合物和其药学上适用盐具有的优点是，可能的毒性小，更有效，作用时间更长，具有广谱活性，更高的效价，对神经元的氮氧化物合酶同功型有更高选择性，产生较少的副作用，更易吸收或有其它方面的有用药理性质。
本发明通过下面的实施例说明，但决不是对本发明的限制：实施例1N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)脲基硫代酸乙酯(a)2-(7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉)2，2，2-三氟乙酰胺
在0℃，向7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉4.21g(23.6mmol)和三乙胺3.6mL(926mmol)的100mL的二氯甲烷溶液中加入三氟醋酸酐3.5mL(25mmol)。反应混合物被搅拌过夜。用稀盐酸萃取该反应混合物。水相被碱化后用二氯甲烷萃取。干燥的有机相(用硫酸镁干燥)将给出N-(7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉)三氟醋酰胺一种黄色固体。立刻将该化合物溶于200mL的乙醇中，加入0.5g 5％钯碳，该反应混合物在Parr氢化装置上于45psi压力氢化1.5小时。过滤除去催化剂后将溶剂蒸发。用100mL的石油醚研磨残渣得到一种灰色固体的标题化合物5.45g(95％)，m.p.61-3℃(b)1，2，3，4-四氢异喹啉-7-硫脲
在控制回流率下向异硫氰酸苯甲酰酯1.3mL(9.7mmol)的13mL的丙酮溶液回流中迅速加入2-(7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉)三氟醋酰胺。加毕，将该反应混合物搅拌3小时。在冷却下收集固体，再用30mL的丙酮洗涤，得到灰白色的1-苯甲酰基-3-〔2-(2，2，2-三氟乙酰胺)1，2，3，4-四氢异喹啉-7-硫脲中间体1.74g(83％)。该化合物被立刻加到20mL的5％氢氧化钠溶液中，将得到的溶液在80℃加热1小时。当冷却到室温时，该溶液被过滤得到标题化合物0.78g(74％)，m.p.198～203℃(c)N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)脲基硫代酸乙酯向1，2，3，4-四氢异喹啉-7-硫脲0.75g(3.61mmol)的异丙醇的10mL的悬浮溶液中加入甲磺酸0.35g(3.7mmol)的2mL的异丙醇溶液。该反应混合物被搅拌0.25小时后  加入甲磺酸乙酯0.85mL(8.4mmol)再将反应混合物加热回流4小时。真空蒸去溶剂得到一种油状物。将该油状物溶在100mL水中。水相用饱和碳酸氢钠碱化，用100mL的二氯甲烷萃取8次。合并的萃取液加硫酸镁干燥  后浓缩得到放置时可固化的油状物0.61g。在硅胶柱上用氨饱和的10％甲醇的氯仿溶液层析提供了白色固体状标题化合物0.45g(53％)，MS236(M+H)。实施例2N-5-(2-(((3-氯苯基)甲基)(甲基)氨基)茚满基)脲基硫代酸乙酯(a)2-((3-氯苯基)碳酰基)氨基-5-硝基-2，3-二氢茚
在0℃，向2-氨基-5-硝基2，3-二氢茚盐酸盐(1.5g，7.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(2.1mL，15.0mmol)，接着加入3-氯苯甲酰氯(1.0mL，7.5mmol)。该混合物被立刻倾入水中并分离水层。水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取并将合并的萃取液用水洗，用MgSO4干燥。过滤，并浓缩成油状物，该油状物通过TLC单一化后立即用于下步反应。M.S.(M+H)+＝317。(b)2-((3-氯苯基)甲基)氨基-5-硝基2，3-二氢茚
向2-(( 3-氯苯基)碳酰)氨基-5-硝基2，3-二氢茚(2.2g，7.0mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液中滴加BH3·THF(1.0M，35ml，35mmol)。将混合物回流12小时，冷却至0℃，用4N HCl(60mL)淬灭，再回流1小时。所得溶液被蒸发成油状物。用50％的NaOH碱化，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的萃取液用水洗，用MgSO4干燥，过滤后浓缩成油状物。用异丙醇/HCl处理得到2-((3-氯苯基)甲基)氨基-5-硝基2，3-二氢茚：(2.1g，88％两步)；m.p.234-237℃。(c)2-((3-氯苯基)甲基)(甲基)氨基-5-硝基2，3-二氢茚
向2-((3-氯苯基)甲基)氨基-5-硝基2，3-二氢茚(4.4g，14.5mmol)的甲酸(5.5ml)的溶液中加入甲醛(12mL)。该混合物被加热回流30分钟，冷却，用2N NaOH中和，并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并的萃取液用水洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩成油状物：(4.2g，91％)；M.S.(M+H)+＝317。(d)2-((3-氯苯基)甲基)(甲基)氨基-5-氨基苯
向2-((3-氯苯基)甲基)(甲基)氨基-5-硝基2，3-二氢茚(4.3g，13.6mmol)于85％AcOH/H2O(100ml)溶液中加入金属锌(7.1g，109.0mmol)。将混合物搅拌5分钟，通过硅藻土过滤，并将其蒸发成油状物。将该油状物倒入碱水中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水洗涤合并的萃取液，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩成油状物：(3.6g，92％)；M.S.(M+H)+＝287(e)5-(2-(((3-氯苯基)甲基)(甲基)氨基)茚满基)-1-苯甲酰基-2-硫脲。
向预先加热到呈温和回流状态的异硫氰酸苯甲酰酯(2.7g，16.5mmol)的15mL无水丙酮溶液中，在控制回流速率情况下，快速加入2-((3-氯苯基)甲基(甲基)氨基)-5-氨基苯(3.6g，12.4mmol)溶于10mL无水丙酮的溶液。将反应混合物回流30分钟，在剧烈搅拌下倾入冰中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的萃取液用水洗，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩成固体，该固体用异丙醇重结晶：(3.12g，58％)；m.p.128～130℃。(f)5-(2-(((3-氯苯基)甲基)(甲基)氨基)茚满基)-2-硫脲
在搅拌下将5-(2-(((3-氯苯基)甲基)(甲基)氨基)茚满基)-1-苯甲酰基-2-硫脲(3.1g，7.12mmol)和2.5N氢氧化钠水溶液40mL的混合物于90℃加热35分钟。在搅拌下将温热的反应混合物倾入60mL的水中。产物用二氯甲烷分三次萃取。用水洗涤合并的萃取液，用硫酸镁干燥，浓缩至干。残留物用硅胶柱层析(8∶1，乙酸乙酯/己烷)并浓缩成油状物：(2.2g，93％)；M.S.(M+H)+＝246。(g)N-5-(2-(((3-氯苯基)甲基)(甲基)氨基)茚满基)脲基硫代酸乙酯
将5-(2-(((3-氯苯基)甲基)(甲基)氨基)茚满基)-2-硫脲(2.2g，6.33mmol)悬浮于20ml的乙醇中。并将该混合物用0.41ml的甲磺酸，和1.35ml的甲磺酸乙酯处理。将该混合物回流4小时，蒸发，用饱和碳酸氢盐碱化，再用二氯甲烷(3×30ml)萃取。水洗合并的萃取液，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩成油状物，将该油状物溶于乙酸乙酯，用异丙醇/HCl处理。滤出固体后用异丙醇洗涤：(2.40g，83％)；m.p，分解点＞150℃。实施例3N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)脲基硫代酸乙酯二盐酸盐(a)7-硝基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
将7-硝基异喹啉4.00g(18.7mmol)在甲酸10ml和38％的甲醛17ml中的溶液加热回流1小时。将该反应混合物冷却，倾入冰中，并用氨水碱化。将所沉淀的胶质残留物用二氯甲烷萃取两次。干燥(用MgSO4)有机相，再浓缩得到稠油状的粗品7-硝基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。该油状物被立即溶于乙醇(50ml)后加入盐酸乙醇溶液直到该溶液对石蕊呈酸性。加入乙醚产生沉淀并收集固体得到黄色固体状的标题化合物3.99g(93％)，m.p.236-8℃(分解点)。(b)7-氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
7-硝基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐3.98g(17.5mmol)和10％的钯-碳0.4g于200ml的乙醇悬浮液在50psi氢化2小时。滤出催化剂后用少量水洗涤。将滤液浓缩变为水溶液。加入无水乙醇后，蒸发带除过量水直到生成固体为止。将该固体溶于热乙醇(60ml)并慢慢加入乙醚来析出结晶。收集固体得到灰白色固体状的标题化合物3.38g(97％)，m.p.114-9℃。(c)2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-硫脲
7-氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐3.88g(19.5mmol)于100ml水中的溶液用碳酸钾溶液碱化后再用二氯甲烷萃取两次。将干燥(用硫酸镁)的有机相浓缩，结果得到油状的游离碱3.13g(99％)。将该油状物溶于丙酮(75ml)并加入三氟醋酸2.21g(19.4mmol)于100ml的丙酮中的溶液。将溶液加热回流，同时，滴加异硫氰酸苄酯5.2ml(39mmol)。将反应混合物加热1小时后冷至室温。真空除去溶剂，并将所得油状物溶于甲醇(150ml)和2.5M氢氧化钠(50ml)中，该溶液被加热到65℃ 1小时后冷至室温。真空中蒸去甲醇后将剩下的水溶液冷却去沉淀出产品。收集固体产物得到淡黄色标题化合物固体2.22g，m.p，184-6℃，二次处理也得到标题化合物(0.79g，总产率69％)。(d)N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)脲基硫代酸乙酯二盐酸盐
向2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-硫脲0.88g(4.0mmol)的8ml异丙醇悬浮液中加入甲磺酸0.39g(3.9mmol)。由于盐和游离碱都不溶于异丙醇该溶液被加热回流0.5小时来保证甲磺酸盐的生成。向该溶液加入甲磺酸乙酯1.5ml(14mmol)后继续加热过夜得到清澈溶液。真空除去溶剂后将得到的油状物溶于水中，用碳酸钾碱化后再用二氯甲烷萃取两次。将干燥(用MgSO4)的有机相浓缩成油状物。该油状物溶于乙醇后用盐酸乙醇溶液酸化直到对石蕊显酸性。加入乙醚后该盐以粘稠油状物析出。溶剂被倾出后，用乙醚将该油洗数次。该油溶于水(250ml)后其溶液用脱色碳处理。将该溶液过滤后，滤液用500ml水稀释。所得溶液被冰冻干燥得到标题化合物的一水合物1.06g(78％)。MS(CI)250(M+H)；NMR(DMSO/D2O)7.33(d，1H)，7.21(d，1H)，7.17(s，1H)，4.36(宽s，2H)，3.0-3.6(m，6H)，3.17(s，3H)，1.30(t，3H)。实施例4N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)脲基硫代酸甲酯二盐酸盐
向2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)硫脲(实施例3，步骤(c))1.00g的10ml异丙醇悬浮液中加入甲磺酸0.44g(4.5mmol)。由于其盐和游离碱都不溶于异丙醇，因此为确保该甲磺酸盐的形成将上述溶液在室温下搅拌2小时。向该溶液中加入碘代甲烷6.7g(47mmol)后将反应混合物搅拌过夜。真空除去溶剂后将残留物溶于水中，用脱色碳脱色和过滤后得到一种澄清的、无色的水溶液。该水溶液被碳酸钾碱化后再用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，干燥(用MgSO4)，并真空浓缩得到游离碱形式的产物1.02g(96％)。将该油状物溶于乙醇后，加入盐酸的乙醇溶液使其呈酸性。加入过量的乙醚使盐以油状物形式分离出。溶剂被倾出后用乙醚将该油状物洗涤数次。再将油状物溶于250ml的水中并再次用脱色碳处理。该溶液过滤后用水500ml稀释。冷冻干燥此溶液得到白色的标题化合物固体。MS(CI)236(M+H)。NMR(DMSO/D2O)11.6～11.9(宽，1H)，9.4-9.7(宽，1H)，7.36(d，1H)，7.24(d，1H)，7.18(s，1H)，4.2-4.6(宽，m，2H)，3.0-3.7(宽，m，4H)，2.87(s，3H)，2.70(s，3H)。

Claims (10)

1.式I化合物和其药学上适用的盐，
Figure A9619312300021
其中D代表C1-6烷基T代表由-(CH2)m-NXY取代的饱和或不饱和的C3-5的亚烷基链；由-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH；或-U-((H2)a-N(X)-(CH2)b-；U代表NH，O或CH2；a和b两者可相同或不同，代表0-3的整数，其中给定的a+b在13内；X和Y，两者可以相同或不同，每一个代表氢、C1-6烷基，或-(CH2)nQ基团，或NXY一起代表哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或四氢异喹啉基；Q代表由C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基或氰基任选取代的苯基；m和n独立地代表0～5中的一个整数
2.按权利要求1的式1化合物，其中T代表-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-。
3.按权利要求1或2的式I化合物，其中T代表-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-和U代表CH2。
4.按权利要求1-3的式I化合物，其中T代表-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-，U代表CH2并且a和b每一个代表1。
5.按权利要求1-4的式I化合物，其中D代表乙基。
6.按权利要求1的式1化合物，其中它们是N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)脲基硫代酸乙酯；N-6-(2-(((3-氯苯基)甲基)(甲基)氨基)茚满基)脲基硫代酸乙酯；N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)脲基硫代酸乙酯；N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)脲基硫代酸甲酯；或它们中任何一种药学上适用的盐。
7.按权利要求1-6的任何一种权利要求的化合物作为药物的应用。
8.一种药物组合物，它包括权利要求1-6的任何一种权利所要求的化合物与药学上适用的稀释剂或载体混合。
9.权利要求1-6中的任何一种权利所要求的化合物在治疗或预防神经变性病症，或对于预防或逆转鸦片制剂和二氮杂类药物的耐药性或对药物成瘾性治疗的药物制备中的用途。
10.权利要求1-6的任何一种权利要求所定义的式I化合物和其药学上适用的盐的制备方法，该方法包括(a)其中X或X和Y之一或两者都代表氢的相应的式I化合物与式II化合物反应制备其中X或X和Y至少一个代表C1-6烷基或代表-(CH2)nQ基的式I化合物
            R1-L                II其中R1代表C1-6烷基或-(CH2)nQ基并且L是离去基团；或(b)其中T代表由-(CH2)m-L取代的C3-5饱和或不饱和的亚烷基链，或代表由-(CH2)m-L取代的-O-(CH2)2-NH-并且L是离去基团的式I化合物与式III化合物反应来制备其中T代表由-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和的或不饱和的亚烷基链，或代表由-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH的式I化合物
            XYNH                III其中X和Y如权利要求1所定义的；或(c)式IV化合物与式V化合物反应其中T如权利要求1所定义的，
            D-L            V其中D为如权利要求1所定义并且L是离去基团，并且在必要的时候或需要可将反应的最终化合物变为其药学上适用的盐或反之亦然。
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