CN118103053A - 包含半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物作为活性成分的用于治疗阿尔茨海默病的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗、改善或预防由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的组合物，所述组合物包含半夏泻心汤作为活性成分。本发明包含半夏泻心汤作为活性成分的组合物及治疗方法表现出优异的减少β淀粉样蛋白(其特异于由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病)并抑制其沉积的效果，从而具有作为用于预防、改善或治疗由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的特异性组合物的高适用性。

Description

包含半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物 作为活性成分的用于治疗阿尔茨海默病的组合物
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗阿尔茨海默病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物；一种用于预防或改善阿尔茨海默病的保健功能性食品组合物，所述保健功能性食品组合物包含作为活性成分的半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物；一种用于预防或改善阿尔茨海默病的准药品组合物，所述准药品组合物包含作为活性成分的半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物；或者一种治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向受试者给药所述药物组合物的步骤。
背景技术
阿尔茨海默病是一种认知功能(包括记忆)逐渐恶化的疾病，并且是最常见的退行性脑部疾病。阿尔茨海默病的主要症状包括记忆力下降、语言能力降低、时间和空间感知下降、判断力和日常生活表现降低、性格改变、行为焦虑、心理和行为症状(例如，抑郁妄想、大小便失禁等)，以及身体症状(例如活动障碍)等。
由于预期寿命的增长，老年人口不断增加，阿尔茨海默病的发病率在全球范围内持续增加。专家预测，到2050年，美国患有阿尔茨海默病的患者数量将达到1380万，韩国将达到237万，且其严重性在增加。因此，世界各地积极进行对阿尔茨海默病的治疗和改善的研究。
同时，已知阿尔茨海默病是由多种机制引起的，例如tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、由于过度产生而在脑中沉积的β淀粉样蛋白以及氧化损伤等。尽管尚未准确确定这些机制的所有原因，但据报道，遗传原因约占所有阿尔茨海默病病例的40％至50％。
通常，淀粉样前体蛋白基因和早老素基因的突变是增加早发性阿尔茨海默病(其症状开始于65岁以下)风险的遗传因素，已知载脂蛋白E基因的ApoE4等位基因是增加晚发性阿尔茨海默病(其症状通常开始于65岁之后)风险的遗传因素。
如上所述，阿尔茨海默病是由多种原因引起的。已经有一些用于特定病因的阿尔茨海默病的特定治疗的研究。例如，韩国专利公开号10-2010-0126326A公开了一种用于治疗由早老素1和BACE过度表达引起的阿尔茨海默病的组合物，其包括超氧化物歧化酶和S-腺苷甲硫氨酸。如上所述，尽管有一些研究，但根据阿尔茨海默病的特定病因的特定治疗的研究尚未积极开展。
ApoE基因是指编码载脂蛋白E(ApoE)序列的基因。ApoE基因编码脂蛋白的结构蛋白(例如高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL))，其为血浆的正常组分，ApoE基因位于19号染色体上，作为脂质转运蛋白，并且已知它在中枢和周围神经系统受损后调节脂质代谢中发挥关键作用。ApoE基因具有三种等位基因型：E2、E3和E4。在上述等位基因型中，已知E2和E4与阿尔茨海默氏痴呆有关。已知载脂蛋白E4等位基因(ApoE4)是阿尔茨海默氏痴呆发生的风险因素，而载脂蛋白E2等位基因(ApoE2)是阿尔茨海默氏痴呆发生的保护因素。众所周知，全部阿尔茨海默氏痴呆患者的约10％至15％是由于上述ApoE4基因突变而发生所述疾病。
如上所述，ApoE4基因型是阿尔茨海默病的主要病因之一，本发明人已进行深入的工作来开发具有针对由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的特定活性的组合物。作为结果，他们研究了半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物(以下称为半夏泻心汤)，其具有减少特异于ApoE4诱导的阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白的效果，并开发了半夏泻心汤在治疗由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病中的用途，从而完成了本发明。
在本专利申请之前，尚无文献或技术表明半夏泻心汤可以特定应用于改善ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于预防或治疗阿尔茨海默病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物。
本发明的另一目的是提供一种用于预防或治疗由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物。
本发明的又一目的是提供一种用于预防或改善阿尔茨海默病的保健功能性食品组合物，所述保健功能性食品组合物包括作为活性成分的半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物。
本发明的又一目的是提供一种用于预防或改善阿尔茨海默病的准药品组合物，所述准药品组合物包括作为活性成分的半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物。
本发明的又一目的是提供一种治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向除人外的受试者给药所述组合物的步骤。
附图说明
图1示出通过CRISPR/Cas9基因组编辑制备的ApoE4阿尔茨海默氏痴呆人诱导多能干细胞模型；
图2A示出星形胶质细胞的分化过程，图2B示出验证人诱导多能干细胞通过神经前体细胞分化为星形胶质细胞及星形胶质细胞成功分化的荧光染色结果；
图3示出探索通过基于东方医学的治疗材料在阿尔茨海默氏痴呆星形胶质细胞中恢复β淀粉样蛋白吞噬作用的方案；
图4示出测量ApoE3和ApoE4星形胶质细胞的Aβ42吞噬作用的结果(图4A)，用半夏泻心汤处理对具有分解功能降低的ApoE4星胶质细胞的恢复作用(图4C)，以及ApoE3对照的结果(图4B)；
图5示出使用CRISPR/Cas9基因编辑技术制备痴呆人诱导多能干细胞(APPswe)模型的过程；
图6示出测量半夏泻心汤在APPswe星形胶质细胞中β淀粉样蛋白吞噬作用的效果的实验的时间线(图6A)以及测量半夏泻心汤在APPswe星形胶质细胞中β淀粉样蛋白吞噬作用的效果的结果(图6B)；
图7示出探索半夏泻心汤对ApoE4脑类器官的效果的实验进展；以及
图8示出ApoE4脑类器官中β淀粉样蛋白沉积的增加和通过半夏泻心汤的减少效果，具体地，图8A示出进行用于检查β淀粉样蛋白的蛋白质印迹的结果，图8B示出定量上述结果的图表。
具体实施方式
本公开中公开的每个描述和实施方案也可以应用于其他描述和实施方案。换言之，本公开中公开的各种元素的所有组合都落入本发明的范围内。另外，本发明的范围并不限于下述的具体说明。
此外，本领域技术人员会认识到或能使用不超过常规实验来确定本文描述的本公开的具体实施方案的许多等同物。此外，这些等同物应当被理解为落入本发明的范围内。
此外，在本发明的整个说明书中，当某部分被称为“包含”一个元素时，应当理解，除非特别描述了相反的内容，否则可以进一步包含其他元素而非排除其他元素。
下文将更详细地描述本发明。
本发明涉及包含半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物作为活性成分的组合物在预防、改善或治疗阿尔茨海默病中的用途。
为了实现上述目的，本发明的一个方面提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物。
如本文所用，术语“半夏泻心汤”是指半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物，并且可以互换使用。可以通过本领域常用的方法制备半夏泻心汤。众所周知，在东方医学中半夏泻心汤通常用于治疗胃炎、胃扩张/>胃十二指肠溃疡、肠胃炎等症状。
在一个实施方案中，半夏泻心汤可以是半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合物的提取物，或者各组分的提取物的混合物，但不限于此。
在一个具体实施方案中，半夏泻心汤包含的半夏:大枣:甘草:人参:干姜:黄芩:黄连的比例可以为约1.2-约2.0:约0.8-约1.2:约0.8-约1.2:约0.8-约1.2:约0.6-约1.0:约0.8-约1.2:约0.2-约0.5，但不限于此。
在另一个具体实施方案中，半夏泻心汤可以是约1.2g-约2.0g半夏、约0.8g-约1.2g大枣、约0.8g-约1.2g甘草、约0.8g-约1.2g人参、约0.6g-约1.0g干姜、约0.8g-约1.2g黄芩和约0.2g-约0.5g黄连的混合物的提取物，但不限于此。
在一个优选实施方案中，半夏泻心汤可以是约1.67g半夏、约1g大枣、约1g甘草、约1g人参、约0.83g干姜、约1g黄芩和约0.33g黄连的混合物的提取物，或具有与其相似比例但不同重量的混合溶液的提取物，但不限于此。
下文将更详细地描述半夏泻心汤的组分。
本文所用的术语“半夏”通常是指天南星科半夏(Pinellia ternataBreitenbach)除去木栓层后的块茎。其也被称为例如地文/>羊眼半夏/>等名称。其几乎无臭且微粘、味辛且性温。在东方医学中，半夏用于化痰、止咳和平喘，并可用于痰引起的头痛、头晕、胸闷、饱胀、呕吐、咽喉痛、背部脓肿、乳腺炎、妊娠呕吐等症状。据报道，半夏具有包括祛痰、镇咳、镇吐、预防矽肺、抗癌等药理作用。
如本文所用，术语“大枣”是指大枣属植物的果实，其学名为Ziziphusjujuba var.inermis。其也被称为枣/>或木蜜/>其具有红棕色表面，为椭圆形，长1.5-2.5cm，成熟时味甜。在东方医学中，据报道，大枣被用作利尿剂、补剂和泻剂。
如本文所用，术语“甘草”是指属于豆科的多年生草本植物，其学名是Glycyrrhiza uralensis FISCH。甘草又称国草/>蜜草/>米草/>米草/>英草/>尖草/>罗草/>等。甘草的外皮呈红棕色或深棕色，有纵向皱褶。在东方医学中，据报道，甘草作为调和药物毒性的组分，使药物发挥作用，治寒热和掌中邪气、疏通所有血管、强健肌肉和骨骼。
如本文所用，术语“人参”是指人参(Panax ginseng C.A.Meyer)(五加科(Araliaceae))的根。人参又名，例如鬼盖/>金井玉兰/>神草/>玉精人衔/>人含/>地精/>土精/>孩儿参/>血参/>血参黄参/>野山参/>和百尺杆/>等。人参具有独特的气味，味甜微苦，并且性温。在东方医学中，据报道，人参可用于恢复活力、治疗身体虚弱、疲倦、疲劳、食欲不振、呕吐和腹泻，和增强肾功能。
如本文所用，术语“干姜”是指姜科植物姜(Zingiber officinale Roscoe)的干燥根茎。干姜又名白姜/>或均姜/>其具有独特的气味，性辛、热。干姜具有抗炎、镇痛、抗菌等药理作用。
如本文所用，术语“黄芩”是指唇形(Lamiaceae)科黄芩(Scutellaria)属黄芩(Scutellaria baicalensis)的完整或无周皮的根。黄芩几乎无臭，味微苦。据报道，黄芩具有例如抗癌、保肝、抗氧化的药理作用。
如本文所用，术语“黄连”是指属于毛茛(Ranunculaceae)目毛茛科双子叶植物的常绿多年生草本。黄连学名为Coptis chinensis，味苦，性寒。小檗碱是黄连的主要成分，据报道具有例如针对肠道菌群的抗菌作用、镇静解痉作用、抗动脉硬化作用、抗炎作用、利胆作用以及刺激胰液分泌作用的药理作用。
如本文所用，术语“提取物”或“混合提取物”包括原样的液体提取物以及可以使用该液体提取物产生的提取物的所有可能的制剂，例如通过提取半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连获得的液体提取物、液体提取物的稀释液或浓缩液、干燥液体提取物的干燥品、液体提取物的粗品或精制品、或者它们的混合物等。特别地，本发明的提取物可以在提取后制备成干粉形式后使用。本发明中，半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连可以从市售来源购买，也可以是野外培养或采集的，但不限于此。
在本发明的一个具体实施方案中，可以通过提取各自植物然后混合提取物的方法，或者通过将半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连全部混合后提取的方法来制备半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物。可以在提取之前或之后进行混合工艺，并且优选在提取各个植物之后可以进行混合步骤，但不限于此。
本发明中，没有特别限制用于提取提取物的提取溶剂的类型，并且可以使用本领域已知的任何溶剂。提取溶剂的非限制性实例可包括水；C1-C4低级醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等；多元醇，例如甘油、丁二醇、丙二醇等；以及烃类溶剂，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、苯、己烷、乙醚、二氯甲烷等；或其混合物。优选地，提取物可以是水提取物或C1-C4低级醇提取物，但不限于此。
本发明中，提取提取物的方法没有特别限制，并且可以根据本领域常用的方法提取提取物。提取方法的非限制性实例可包括热水提取、超声提取、过滤、回流提取等，并且这些方法可单独进行或以其两种或更多种的组合进行。
在本发明的一个具体实施方案中，半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物可以包括浓缩物、滤液、馏分、干燥产品、粉碎产品等，其在提取后通过适用于植物提取物的常见附加工艺来制得，例如浓缩、过滤、分馏、干燥、粉碎等。在这方面，“浓缩物”可以指通过从化学品中除去溶剂等而增加主要固体组分的浓度的物质，“滤液”可以指通过使用颗粒大小的差异分离液体和固体的混合物而获得的物质，“馏分”可以指通过分馏方法从含有多种组分的混合物中分离出特定组分或特定组而获得的所得产品，“干燥产品”可以指通过从含有少量水的物质中除去水的方法获得的所得产品，以及“粉碎产品”可以指通过对固体颗粒施加力将其破碎成小块或将其切成小颗粒而获得的所得产品。在这方面，可以通过能够获得相应所得产品的常规方法获得浓缩物、滤液、馏分、干燥产品、粉碎产品等，但没有特别限制。
本发明的药物组合物可以包含如上所述的半夏泻心汤作为活性成分。
在这方面，组合物中可以包含50ug/ml-800ug/ml的浓度的半夏泻心汤，但不限于此。在一个实施方案中，组合物中可以包含100ug/ml-700ug/ml的浓度的半夏泻心汤，但不限于此。优选地，组合物中可以包含200ug/ml-500ug/ml的浓度的半夏泻心汤，但不限于此。更优选地，组合物中可以包含约300ug/ml的浓度的半夏泻心汤。
除了半夏泻心汤之外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的活性成分。本发明的药物组合物还可以包含常用于制备药物组合物的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，并且所述载体可以包括非天然存在的载体。
如本文所用，术语“药学上可接受的”意为对暴露于组合物的细胞或人无毒的特征。
载体、赋形剂和稀释剂的具体实例可以包括：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯橡胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油等，但不限于此。这些化合物可以单独使用或以其两种或更多种的组合使用。
此外，药物组合物可以具有选自以下的根据常规方法制备的任一剂型：片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、内用溶液剂、乳剂、糖浆剂、无菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂，并且可以有各种口服或胃肠外制剂。配制时，可以使用通常使用的稀释剂或赋形剂(例如，填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂等)来制备制剂。用于口服给药的固体制剂可以包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，并且可以在固体制剂中使用一种或多种赋形剂(例如，淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等)。此外，除了简单的赋形剂之外，可以使用润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉等)。用于口服给药的液体制剂可以包括混悬剂、内用溶液剂、乳剂、糖浆剂等，并且除了常用作简单稀释剂的水和液体石蜡之外，还可以包括各种赋形剂(例如，润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等)。用于胃肠外给药的制剂可以包括无菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干剂、栓剂等。作为非水溶剂和混悬剂，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、注射酯(例如油酸乙酯)等。作为栓剂的基质，可以使用witepsolmacrogol/>吐温61、可可脂、三月桂酸甘油酯、甘油明胶等，但不限于此。
本发明的另一方面可以提供一种用于预防或治疗由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的药物组合物，所述药物组合物包含半夏泻心汤作为活性成分。
如本文所用，术语“阿尔茨海默病”是指缓慢发展并导致认知功能(包括记忆)逐渐恶化的退行性脑部疾病。
已知阿尔茨海默病的病因之一是载脂蛋白E4等位基因(ApoE4)基因突变。ApoE基因是编码载脂蛋白E(ApoE)序列的基因，并且已知ApoE4基因型是发生阿尔茨海默氏痴呆症的风险因素。据此前研究报道，有1个APOE4等位基因(杂合子)的人，阿尔茨海默病的发病率约为50％，有2个等位基因(纯合子)的人，阿尔茨海默病的发病率约为91％。此外，众所周知，具有APOE4等位基因的人发作阿尔茨海默病的时间较早。
本发明中，所述阿尔茨海默病可以是由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病。在这方面，术语“由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病”可以指由在具有ApoE4基因型的个体中ApoE4表达引起的阿尔茨海默病，但不限于此。
由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病可以是由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默氏痴呆，但不限于此。在这方面，如本文所用，术语“阿尔茨海默氏痴呆”是指由阿尔茨海默病引起的痴呆疾病。
阿尔茨海默病可以是，例如晚发性阿尔茨海默病。
如本文所用如本文所用，术语“治疗”意为通过给药所述组合物使由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的症状好转或得到有利改善的所有行为。
如本文所用，术语“预防”意为使用所述组合物抑制或延缓由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的发生、进展和复发的所有行为。
具体地，作为上述治疗的实例，在本发明的一个实施方案中，证实对于患有由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的个体，β淀粉样蛋白的吞噬作用被激活，从而抑制β淀粉样蛋白的沉积或去除β淀粉样蛋白。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以抑制患有由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的个体中tau蛋白的过度磷酸化。
在又一个实施方案中，本发明的组合物可以通过促进患有由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的个体中β淀粉样蛋白的吞噬作用和抑制tau蛋白的过度磷酸化来改善个体的认知功能。
如上所述，包含本发明的半夏泻心汤作为活性成分的组合物被证实具有作为由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的特异性治疗组合物的高适用性。
本发明的又一方面提供治疗由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的方法。
治疗方法可包括：检查个体是否具有ApoE4基因型的步骤，以及，确定ApoE4呈阳性且患有阿尔茨海默病的个体作为治疗目标的步骤。
此外，治疗方法可以包括向个体给药包含半夏泻心汤作为活性成分的药物组合物的步骤。
“半夏泻心汤”、“治疗”、“由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病”、“预防”和“给药”可以如上所述定义。
下面，详细说明治疗方法的步骤。
本发明的治疗方法可以包括检查是否具有ApoE4基因型。如本文所用，术语“检查是否具有ApoE4基因型”是指检查个体中ApoE4等位基因的存在。“检查是否具有ApoE4基因型”可以解释为与“检查ApoE4阳性”具有相同的含义。由于本发明提供的组合物显示出针对由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的特定活性，因此旨在通过上述步骤选择ApoE4阳性个体作为治疗目标。
如本文所用，术语“ApoE4阳性”是指个体具有至少一个ApoE4等位基因的情况。
在这方面，检查ApoE4等位基因的存在的方法可以是本领域常用的方法，但不限于此。可以通过等电聚焦电泳法、免疫学方法、免疫化学方法或序列分析方法进行检查，但不限于此。例如，可以通过聚合酶链式反应(PCR)来进行检查。
本发明的治疗方法还可包括确定对ApoE4阳性且患有阿尔茨海默病的个体作为治疗目标的步骤。换言之，上述检查步骤的结果为对ApoE4阳性并且患有阿尔茨海默病的个体可以被确定为治疗目标。治疗目标可以是患有由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的个体。治疗目标可以是患有由ApoE4基因表达引起的阿尔茨海默病的个体。
在这方面，如本文所用，术语“个体”是指所有动物，例如大鼠、小鼠和家畜，包括人。动物不仅可以是人，还可以是哺乳动物，例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、羚羊、狗或猫等，但不限于此。
在这方面，治疗目标可以是具有杂合ApoE4基因型并患有阿尔茨海默病的个体。治疗目标可以是具有纯合ApoE4基因型并患有阿尔茨海默病的个体。此外，治疗目标可以是患有由ApoE4基因表达诱发的阿尔茨海默病的患者。
具体地，治疗目标可以是患有由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默氏痴呆症的个体。
本发明的治疗方法可以包括向受试者给药包含半夏泻心汤作为活性成分的药物组合物。
在这方面，药物组合物可以理解为与“用于预防或治疗由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的药物组合物”相同，所述药物组合物包含如上所述的“半夏泻心汤”作为活性成分。
可以根据所需的方法口服给药或胃肠外给药本发明的组合物。胃肠外给药时，可选择在皮肤上外敷或腹腔注射、直肠内注射、皮下注射、静脉注射、肌肉注射或胸腔内注射。在这方面，本发明的术语“给药”意为通过任何适当的方法向患者提供预定的物质，并且本发明的组合物的给药途径可以是通过任何常见途径给药，只要其可以到达目标组织。其可包括腹腔内给药、静脉内给药、肌内给药、皮下给药、皮内给药、口服给药、局部给药、鼻内给药、肺内给药或直肠给药，但不限于此。
组合物的给药剂量可以根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方法、排泄率和疾病的严重程度而变化。
此外，为了预防和治疗认知障碍，本发明的组合物可以单独使用或与手术、激素疗法、药物疗法和使用生物反应调节剂的方法联合使用。就本发明的目的而言，根据本发明的组合物可以与一种或多种通常用于阿尔茨海默病的另外的药物联合给药。
在本说明书中，本发明的又一个方面提供一种用于预防或改善阿尔茨海默病的保健功能性食品组合物，所述保健功能性食品组合物包含半夏泻心汤作为活性成分。
在这方面，本发明的一个具体实施方案提供一种用于预防或改善由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的保健功能性食品组合物，所述保健功能性食品组合物包含半夏泻心汤作为活性成分。
在这方面，术语“半夏泻心汤”、“阿尔茨海默病”和“由ApoE4基因突变引起的”可以如上所述定义。此外，保健功能性食品组合物中半夏泻心汤的重量比或浓度可以理解为与药物组合物中定义的相同。
如本文所用，术语“预防”可以如药物组合物中所述来定义，并且术语“改善”意为通过使用本发明的组合物使疑似患有疾病或已经发展疾病的个体的症状好转，或得到有利改变的所有行为。
保健功能性食品(功能食品)与特殊保健用食品(FoSHU)为相同术语，是指使用对人体有益的功能特性的原料或配料制备和/或加工的食品，并且是指经过加工以有效发挥生物调节功能并提供营养的具有高药用和医疗效果的食品。这里，术语“功能性”是指获得对健康目的有用效果，例如调节人体的营养或对人体的结构和功能的生理作用。如上所述，包括对人体有用的成分且其功能和安全性已得到食品药品安全部认可的食品被称为保健功能性食品。未经食品药品安全部批准，但被认为对人体有有益作用的食品，被归类为保健(补充)食品。可以通过本领域常用方法制备本发明的食品，并且可以通过在制备过程中添加本领域常用的原料和成分来制备。此外，还可以不受限制地以任何配方制备食品，只要该配方被认为是食品即可。
除了半夏泻心汤之外，本发明的保健食品组合物可以包括但不限于助剂、添加剂和可用于食品其他组分。在这方面，除了作为必需组分的半夏泻心汤之外，本发明的食品组合物可以包含附加组分，例如草药提取物、食品辅助添加剂或天然碳水化合物等。
此外，保健功能性食品组合物可进一步包括可由本领域技术人员适当选择和使用的适用于食品的载体。例如，适用于食品的载体可以包括各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、香料(例如合成香料和天然香料等)、着色剂和填充剂、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇类、用于碳酸饮料的碳酸化剂等，但种类不限于上述实例。
此外，保健功能性食品组合物可以包括常用于食品组合物中以改善气味、味道、视觉外观等的附加成分。例如，其可以包括维生素A、C、D、E、B1、B2、B6、B12、烟酸、生物素、叶酸、泛酸等。此外，还可以包括例如锌(Zn)、铁(Fe)、钙(Ca)、铬(Cr)、镁(Mg)、锰(Mn)、铜(Cu)等矿物质。另外，还可以包括例如赖氨酸、色氨酸、半胱氨酸、缬氨酸等氨基酸。
另外，保健功能性食品组合物可以包括食品添加剂，例如防腐剂(山梨酸钾、苯甲酸钠、水杨酸、脱氢乙酸钠等)、消毒剂(漂白粉、高度漂白粉、次氯酸钠等)、抗氧化剂(丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)等)、着色剂(焦油色素等)、显色剂(亚硝酸钠等)、漂白剂(亚硫酸钠)、调味料(MSG(谷氨酸钠)等)、甜味剂(甘素、甜蜜素、糖精、钠等)、香料(香草醛、内酯等)、膨胀剂(明矾、D-酒石酸氢钾等)、强化剂、乳化剂、增稠剂(粘合剂糊)、成膜剂、胶基剂、消泡剂、溶剂、改良剂等。
本发明的又一个方面提供一种用于预防或改善阿尔茨海默病的准药品组合物，所述准药品组合物包含半夏泻心汤作为活性成分。
在这方面，本发明的一个具体实施方案提供一种用于预防或改善由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的准药品组合物，所述准药品组合物包含半夏泻心汤作为活性成分。
在这方面，术语“半夏泻心汤”、“阿尔茨海默病”、“由ApoE4基因突变引起的”、“预防”和“改善”可以如上所述定义。此外，准药品组合物中的半夏泻心汤的重量比或浓度可以理解为与药物组合物中定义的相同。
如本文所用，术语“准药品”是指用于诊断、治疗、改善、减轻、处理或预防人或动物疾病的物品中，具有比药物温和的作用的物品。例如，根据《药事法》，准药品是指除了用作药物的物品之外对人体作用温和或无直接影响的物品，包括用于治疗或预防人或动物疾病的目的的物品。
准药品组合物可以直接添加包括本发明的半夏泻心汤作为活性成分的组合物来使用，或者可以与其他准药品或准药品成分一起使用，并且可以根据常用方法适当地使用。可以根据使用目的(预防、保健或治疗)适当确定活性成分的混合量。
准药品组合物可以包括但不特别限于个人卫生用品、消毒清洁剂或软膏。个人卫生用品可以具体包括但不特别限于牙膏、漱口剂、清洁凝胶或用于例如假牙等假体的防腐剂等。
另外，准药品组合物能以但不特别限于以下的形式来具体制备和使用：软膏、洗剂、喷雾剂、贴剂、霜剂、粉剂、混悬剂、凝胶制剂或凝胶。
本发明的又一个方面提供包含半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物作为活性成分的组合物在预防或治疗阿尔茨海默病中的用途。阿尔茨海默病可以是由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病。此外，阿尔茨海默病可以是晚发性阿尔茨海默病。在这方面，术语“半夏泻心汤”、“阿尔茨海默病”、“由ApoE4基因突变引起的”、“预防”和“治疗”可以如上所述定义。
本发明的又一个方面提供包含半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物作为活性成分的的保健功能性食品组合物在预防或治疗阿尔茨海默病中的用途。阿尔茨海默病可以是由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病。此外，阿尔茨海默病可以是晚发性阿尔茨海默病。
本发明的又一个方面提供包含半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物作为活性成分的准药品组合物在预防或治疗阿尔茨海默病中的用途。阿尔茨海默病可以是由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病。此外，阿尔茨海默病可以是晚发性阿尔茨海默病。
有益效果
本发明包含半夏泻心汤作为活性成分的组合物及治疗方法表现出优异的减少β淀粉样蛋白(其特异于由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病)并抑制其沉积的效果。其具有作为用于由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的特异性治疗组合物的高适用性。在本说明书中，在示例性实施方案中，使用ApoE4人脑星形胶质细胞和脑类器官证实本发明组合物的减少ApoE4特异性β淀粉样蛋白效果，并且清楚地阐明上述效果。
在这方面，本发明的组合物和治疗方法将为由于ApoE4基因型患有阿尔茨海默病的患者提供更有效的定制化治疗。
实施例
下文中，将参考实施例和实验例更详细地描述本发明的构建和效果。然而，这些实施例和实验例仅用于说明本发明，并且本发明的范围不限于此。
制备例1：包含半夏泻心汤作为活性成分的组合物的制备
制备：1.00g甘草(Glycyrrhiza uralensis Fischer、Glycyrrhiza glabra Linne或Glycyrrhiza inflata Batal(豆科)的完整的根和根茎或除去周皮的根和根茎)、0.83g干姜(Zingiber officinale Roscoe(姜科)的干燥根茎)、1.00g大枣(Zizyphus jujubaMiller var.inermis Rehder或Zizyphus jujuba Miller var.hoonensis T.B.Lee(鼠李科)的成熟果实)、1.67g半夏(Pine/lia ternata Breitenbach(天南星科)的完全除去周皮的块茎)、1.00g人参(Panax ginseng C.A.Meyer(五加科)的完整的根或除去小根和木栓层的根)、1.00g黄芩(Scutellaria baica/ensis Georgi(唇形科)的完整的根或除去其周皮的根)、0.33g黄连(Coptis japonica Makino、Coptis chinensis Franchet、Coptisdeltoidea C.Y.Cheng et Hsiao或Coptis teeta Wallich(毛茛科)的根茎，去除根)。选择上述草药药品，并根据原料分配逐一称重，放入提取器中，加入其8-10倍量的自来水(KP)或纯净水(KP)，在80℃-100℃下提取2小时至3小时，以制备半夏泻心汤。
实施例1：人诱导多能干细胞的培养
使用CRISPR/Cas9基因组编辑技术制备具有ApoE4突变的阿尔茨海默氏痴呆人诱导多能干细胞模型，ApoE4突变是阿尔茨海默氏痴呆的代表性遗传原因(图1)，并且为了在本研究中使用所制备的阿尔茨海默氏痴呆人诱导多能干细胞模型，使用TeSR1培养基在基质胶包被的6孔板中培养ApoE3/ApoE4同基因诱导多能干细胞
结果为，通过CRISPR/Cas9基因组编辑制备了ApoE4阿尔茨海默氏痴呆人诱导多能干细胞模型。
实施例2：星形胶质细胞的分化
为了区分神经前体细胞(其为星形胶质细胞的前体)与人诱导多能干细胞，当人诱导多能干细胞达到100％融合时，用神经元诱导培养基[DMEM/F-12GlutaMAX(Gibco)、神经元培养基(Gibco)、0.5x N-2(Gibco)、0.5x B27(Gibco)、0.5x GlutaMAX(ThermoFisherScientific)、5μg/ml胰岛素(Sigma-Aldrich)、0.5x NEAA(Thermo Fisher Scientific)、100μM 2-巯基乙醇(Sigma-Aldrich)、1x青霉素/链霉素(Gibco)]以及SMAD信号抑制剂、1μM多索莫芬(Dorsomorphin)(Tocris)和10μM SB431542(Tocris)处理11天。此外，将细胞转移至基质胶包被的板后，用20ng/ml FGF2(Peprotech)处理培养基直至出现玫瑰花结结构。
将制备的神经前体细胞以1.5×105的密度铺板，然后于星形胶质细胞培养基(Sciencell)中培养。每2天更换一次培养基，培养1个月后，用TrypLE(Gibco)分离细胞，并用星形胶质细胞标志物GLAST-PE抗体(MiltenylBiotec)染色，仅单独收集并培养通过流式细胞仪(Sony SH800)的GLAST阳性细胞(图2A)。为了验证星形胶质细胞的分化，用染色GFAP和AQP4抗体进行荧光染色，这是另两种星形胶质细胞标志物(图2B)。
人诱导多能干细胞通过神经前体细胞分化为星形胶质细胞，并通过荧光染色验证星形胶质细胞的分化。
实施例3：半夏泻心汤对ApoE4星形胶质细胞中β淀粉样蛋白吞噬作用的验证
用合成β淀粉样蛋白(Aβ42)和半夏泻心汤一起处理ApoE4星形胶质细胞和对照ApoE3星形胶质细胞，培养2天后，用ELISA技术测定培养基中剩余β淀粉样蛋白的量(图3)。
对于ApoE4星形胶质细胞的情况，与ApoE3相比，当用Aβ42处理培养基后，清除Aβ42的能力显著降低(图4A)。此时，已证实，当给药半夏泻心汤时，Aβ42的吞噬能力以浓度依赖性的方式增加，相似或高于正常组ApoE3。特别地，在300ug/ml处理条件下，去除能力显著提高到高于正常组的值(图4C)。相比之下，根据半夏泻心汤处理的ApoE3星形胶质细胞无统计学差异(图4B)。
实施例4:半夏泻心汤对APPswe(APP swedish)星形胶质细胞β淀粉样蛋白吞噬作用的验证
下一步，为证实半夏泻心汤是否对APPswe基因突变引起的阿尔茨海默病具有治疗活性，制备APPswe星形胶质细胞模型。APP是淀粉样前体蛋白基因，并已知是家族性阿尔茨海默病的代表性致病基因。
具体而言，本申请人使用CRISPR/Cas9基因剪刀技术，将导致阿尔茨海默氏痴呆的突变APPswe(APP基因的KM670/671NL双突变)插入正常人的人诱导多能干细胞中，以制备“阿尔茨海默氏痴呆人诱导多能干细胞模型(APPswe)”(图5)。此时，本实验使用的序列如下。
[表1]
WT序列 GAGATCTCTGAAGTGAAGATGGA
修复ssODN GAGATCTCTGAAGTGAATCTCGA
同时，以与实施例2相同的方式进行星形胶质细胞的分化过程。用合成β淀粉样蛋白(Aβ42)和半夏泻心汤一起处理APPswe星形胶质细胞，培养2天。使用ELISA技术测定培养基中剩余β淀粉样蛋白的量。实验的大致时间线如图6A所示，实验结果如图6B所示。
如图6B的结果所证实，通过用半夏泻心汤处理，家族性阿尔茨海默病系的APPswe星形胶质细胞中β淀粉样蛋白(Aβ42)去除能力没有变化。
实施例3和4的结果证实了半夏泻心汤对带有ApoE4的细胞的特异性β淀粉样蛋白减少效果。
实施例5：通过半夏泻心汤处理减轻脑类器官中阿尔茨海默病相关病理的验证
将培养4个月的ApoE4脑类器官用浓度为300ug/ml的半夏泻心汤处理7天，然后检查β淀粉样蛋白沉积的变化(图7)。
与ApoE3脑类器官相比，培养的ApoE4脑类器官显示β淀粉样蛋白四聚体的所有低阶或高阶聚合物显著增加。众所周知，就β淀粉样蛋白而言，从形成四聚体低聚物开始，其结构就变得与Aβ40不同，并迅速形成毒性核，因此，四聚体的高阶低聚物的形成是神经毒性中更重要的因素。如图8B所示，在用半夏泻心汤处理ApoE4脑类器官的组中，观察到四聚体的所有低阶或高阶聚合物的量减少(图8B)。
这些结果表明，本发明对由ApoE4引起的阿尔茨海默病中的β淀粉样蛋白抑制和吞噬作用具有优异的效果，并且本发明可有效地应用于由ApoE4引起的阿尔茨海默病的特异性治疗剂或应用于晚发性阿尔茨海默病的特异性治疗剂。
基于以上描述，本领域技术人员理解，在不改变本发明的技术精神或其本质特征的情况下，可以以不同的具体形式来实现本发明。在这方面，应当理解，上述实施方案是非限制性的，而在所有方面都是说明性的。本公开的范围由所附权利要求而非由其之前的说明书来限定，因此本权利要求旨在涵盖落入本权利要求的范围和界限或此类范围和界限的等同物内的所有改变和修改。

Claims (9)

1.一种用于预防或治疗阿尔茨海默病的药物组合物，
所述药物组合物包含作为活性成分的半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物。
2.权利要求1的药物组合物，其中
所述阿尔茨海默病由ApoE4基因突变引起。
3.权利要求1的药物组合物，其中
所述阿尔茨海默病是晚发性阿尔茨海默病。
4.权利要求1的药物组合物，其中
所述提取物是水或C1-C4低级醇提取物。
5.权利要求1的药物组合物，其中
所述组合物表现出减少β淀粉样蛋白的效果。
6.一种用于预防或改善由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的保健功能性食品组合物，
所述保健功能性食品组合物包含作为活性成分的半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物。
7.一种用于预防或改善由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的准药品组合物，
所述准药品组合物包含作为活性成分的半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物。
8.一种治疗由ApoE4基因突变引起的阿尔茨海默病的方法，
所述方法包括向除人外的受试者给药权利要求1的药物组合物的步骤。
9.组合物在预防或治疗阿尔茨海默病中的用途，
所述组合物包含作为活性成分的半夏、大枣、甘草、人参、干姜、黄芩和黄连的混合提取物。
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