KR20210010354A - 우황청심환 및 도네페질을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
우황청심환 및 도네페질을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210010354A KR20210010354A KR1020200084451A KR20200084451A KR20210010354A KR 20210010354 A KR20210010354 A KR 20210010354A KR 1020200084451 A KR1020200084451 A KR 1020200084451A KR 20200084451 A KR20200084451 A KR 20200084451A KR 20210010354 A KR20210010354 A KR 20210010354A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- donepezil
- woohwangcheongsimhwan
- dementia
- administered
- administration
- Prior art date
Links
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 130
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 title claims abstract description 67
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 244000061520 Angelica archangelica Species 0.000 claims description 3
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 claims description 3
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 claims description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 3
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 claims description 3
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000001287 Guettarda speciosa Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000170916 Paeonia officinalis Species 0.000 claims description 3
- 235000006484 Paeonia officinalis Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 claims description 3
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000126002 Ziziphus vulgaris Species 0.000 claims description 3
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 3
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 claims description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims description 3
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 claims description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 9
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 230000006386 memory function Effects 0.000 abstract description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract description 2
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 abstract 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 28
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 13
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 10
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 7
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 6
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 6
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000007082 Aβ accumulation Effects 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 229940124595 oriental medicine Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- -1 revastigmine Chemical compound 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010305 Confusional state Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000009691 Gongjin-dan Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- KMNTUASVUKNVJS-UHFFFAOYSA-N Ponceau S (acid form) Chemical compound OC1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C=C(S(O)(=O)=O)C=CC2=C1N=NC(C(=C1)S(O)(=O)=O)=CC=C1N=NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KMNTUASVUKNVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940005524 anti-dementia drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N bicinchoninic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=3C=C(C4=CC=CC=C4N=3)C(=O)O)=CC(C(O)=O)=C21 AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000011544 gradient gel Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
- A61K36/484—Glycyrrhiza (licorice)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/32—Bones; Osteocytes; Osteoblasts; Tendons; Tenocytes; Teeth; Odontoblasts; Cartilage; Chondrocytes; Synovial membrane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/48—Reproductive organs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
- A61K36/07—Basidiomycota, e.g. Cryptococcus
- A61K36/076—Poria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
- A61K36/232—Angelica
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
- A61K36/233—Bupleurum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
- A61K36/238—Saposhnikovia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
- A61K36/282—Artemisia, e.g. wormwood or sagebrush
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
- A61K36/284—Atractylodes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/34—Campanulaceae (Bellflower family)
- A61K36/346—Platycodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/54—Lauraceae (Laurel family), e.g. cinnamon or sassafras
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/70—Polygonaceae (Buckwheat family), e.g. spineflower or dock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/72—Rhamnaceae (Buckthorn family), e.g. buckthorn, chewstick or umbrella-tree
- A61K36/725—Ziziphus, e.g. jujube
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/87—Vitaceae or Ampelidaceae (Vine or Grape family), e.g. wine grapes, muscadine or peppervine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/894—Dioscoreaceae (Yam family)
- A61K36/8945—Dioscorea, e.g. yam, Chinese yam or water yam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/896—Liliaceae (Lily family), e.g. daylily, plantain lily, Hyacinth or narcissus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
- A61K36/9068—Zingiber, e.g. garden ginger
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 우황청심환과 도네페질의 병용 처방에 따른 혈관성 치매 또는 알츠하이머형 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 우황청심환과 도네페질을 병용 투여함으로써 기억력 및 인지 기능을 향상시킬 뿐만 아니라 항우울 및 항불안을 개선시키는데 우수한 효과를 나타내므로, 치매의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 우황청심환과 도네페질의 병용 처방에 따른 혈관성 치매 또는 알츠하이머형 치매의 기억력 및 인지 기능을 증진시킬 뿐만 아니라 항우울 및 항불안 증상을 개선시키는 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
고령화 인구가 날로 증가하고 있는 국내외 사정상 치매 인구는 2015년에 우리나라 60세 이상의 노령인구 대비 약 15% 정도에 도달하였다고 보고되었다. 인구의 급속한 고령화와 함께 심각한 사회문제로 대두되고 있는 치매는 대표적인 노년기 질환으로서 후천적으로 지적 능력을 상실하고 인지 장애, 행동 심리증상 (불면증, 과식증, 불안, 초조, 우울, 망상 등의 이상 행동 및 심리 증상)에 의한 성격의 점진적 황폐화가 나타나는 퇴행성 질환이다. 특히, 알츠하이머형 치매 또는 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)은 가장 많은 유형의 치매로, 대뇌 피질(cortex)이나 해마(hippocampus)에 생기는 신경세포의 과립공포 변성(granulovacuolar degeneration), 히라노체(hirano body), 뇌 위축과 노인반(senile plaque), 신경섬유다발(neurofibrillary tangles) 등의 조직해부학적 소견을 특징으로 하며, 베타 아밀로이드(β-amyloid, Aβ)는 노인반의 주요 구성성분으로 알츠하이머형 치매를 발병시키는 중요한 원인으로 추정되고, 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)을 발생시켜 산화적 스트레스(oxidative stress)로 인한 뇌신경세포의 괴사 및 세포사멸을 유발하는 것으로 알려져 있다.
한의학에서 치매(痴)는 임상증후상 매병(病), 건망(健忘), 전증(癲證), 허노(虛勞) 등의 범주에 포함되고, 주요병인(主要病因)으로는 연로허쇠(年勞虛衰), 음식실조(飮食失調), 정지실조(情志失調), 중독외상(中毒外傷), 담음(痰飮), 어혈(瘀血) 등이 관여하며, 변증(辨證)으로는 간신부족(肝腎不足), 기혈휴허(氣血虧虛), 담탁조규(痰濁阻竅), 기체혈어(氣滯血瘀)가 제시되며, 치법(治法)으로는 보익간신(補益肝腎), 익기보혈(益氣補血), 활담개규(豁痰開竅), 활혈화어통규(活血化瘀通竅)를 활용하는데, 현대적 의학 증상은 뇌세포 파괴에 의한 인지 기능 저하, 기억력 감퇴로 서서히 진행되며 사망에 이르기도 한다. 알츠하이머형 치매는 발병 시기에 따라 구분되며, 40 ~ 65세의 중년층에서 발병하는 경우 조기 발병(early-onset) 또는 가족형(familial)으로, 65세 이상에서 발병하는 경우 후발성(late-onset) 또는 산발성(sporadic AD)으로 구분된다. 가족형 알츠하이머는 유전적 요인이 많이 작용한다. 일부 노화로 인해 신경퇴행성으로 발병하여 진행 과정이 느린 경우를 노인성 치매(senile dementia)라고 하며, 알츠하이머형 치매는 진행성으로 노인성 치매보다 증상의 진행속도 (악화)가 빠르다. 알츠하이머형 치매의 치료에는 아세틸콜린(acetylcholine, ACh)의 감소에 근거한 인지 기능 개선을 위한 콜린에스테라아제 억제제(cholinesterase inhibitor), 엔-메틸-디-아스파테이트 수용체 길항제(N-methyl-D-aspartate receptor antagonist; NMDA) 등의 약물요법이 있고, 행동 심리증상 치료를 위한 항우울제, 진정제 등의 향정신성 약물요법과 심리, 인지, 행동, 작업, 재활치료 등의 비약물요법이 활용되고 있다.
현재까지 알려진 임상적으로 사용되는 항치매 약물은 치매 환자의 인지 기능 저하를 예방하고 회복시키며, 아울러 생활 기능을 증진시키는 약물로 콜린에스테라아제(cholinesterase) 차단제인 타크린(tacrine), MAO-B 차단제인 셀레길린(selegiline), 혈관 확장제, 도네페질(donepezil), 리바스티그민(revastigmine), 갈란타민(galantamine), 뇌영양제인 누트로픽스(nootropics) 등이 있고, 여성 호르몬, 보충제, 비타민 등도 인지 기능 개선시키는 약물로 제안되고 있다.
최근 한의학계에서 한약의 알츠하이머형 치매에 대한 효과를 입증하는 연구들이 많이 진행되고 있는데, 후세방(後世方)으로는 육미지황탕가감(六味地黃湯加減), 공진단(供辰丹), 보중익기탕가미방(補中益氣湯加味方), 총명탕가감(聰明湯加減), 천왕보심단(天王補心丹) 등이, 단방(單方)으로는 산사(山査), 원지(遠志), 석창포(石菖蒲), 조구등(釣鉤藤) 등이, 사상방(四象方)으로는 형방지황탕(荊防地黃湯), 조위승청탕(調胃升淸湯) 등이 있다.
본 발명자는 뇌졸중, 고혈압, 심계항진 등에 약효가 있는 것으로 알려진 우황청심환과 기존 알츠하이머형 치매 치료제인 도네페질을 병용 투여할 경우, 치매 동물 모델의 행동학적 실험에서 기억력 및 인지 기능이 현저하게 향상되며 항우울 및 항불안 증상이 현저하게 개선되는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 우황청심환 및 도네페질을 유효성분으로 함유하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
여기서, 상기 우황청심환은 감초, 건강, 계피, 길경, 당귀, 대두황권, 대추, 맥문동, 방풍, 백렴, 백출, 복령, 사향, 산약, 수우각, 시호, 신곡, 아교, 영양각, 우황, 인삼, 작약, 천궁, 포황, 용뇌, 행인 및 황금을 포함하는 것일 수 있다.
상기 우황청심환 및 도네페질은 사전에 혼합되어 제형화되거나, 또는 별도로 제형화된 것일 수 있다.
상기 우황청심환은 도네페질과 동시에 투여되거나, 또는 도네페질 투여 후 1 내지 60분 사이에 투여되는 것일 수 있다.
상기 우황청심환 및 도네페질은 비경구, 경구, 부위한정(locoregionally), 또는 경피적으로 투여되는 것일 수 있다.
상기 우황청심환 및 도네페질은 도네페질 : 우화청심환 = 1 : 100 내지 1,500의 중량비로 투여되는 것일 수 있다.
상기 치매는 알츠하이머형 치매 또는 혈관성 치매인 것일 수 있다.
본 발명의 일 양상에 따르면, 우황청심환 및 도네페질을 유효성분으로 함유하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 도네페질은 알츠하이머형 치매에 효과를 나타내는 치매 치료제로, 뇌에서 기억, 인지 기능에 중요한 역할을 하는 신경전달물질인 아세틸콜린이 정상적으로 유지되도록 하여 인지 기능 개선에 도움을 준다. 치매 증상을 개선시키기 위해, 도네페질은 항정신성 약물인 할로페리돌(haloperidol), 비전형적 정온제로 알려진 크로자핀(clozapine) 및 리스레리돈(risperidone), 올란자핀(olanzapine), 세로토닌 재흡수를 차단시키는 프로작(prozac), 졸로푸트(zoloft), 세로작(seroxat) 등의 항우울제와 병용하면 기존 약물의 상용량을 줄일 수 있고, 기존 약물들이 가지는 문제점들을 경감시킬 수 있다. 그러나, 도네페질에 의한 항우울 및 항불안 효과에 대해 알려진 바가 없었다.
본 발명의 일 실시예에서는 치매 증상을 효과적으로 개선시키기 위해, 종래 병용 투여로 알려지지 않은 우황청심환을 선택하여 도네페질과 병용 투여함으로써 치매 동물 모델에서 기억력 및 인지 기능이 향상될 뿐만 아니라 항우울 및 항불안 증상이 개선되는 것을 확인하였다.
상기 우황청심환은 감초, 건강, 계피, 길경, 당귀, 대두황권, 대추, 맥문동, 방풍, 백렴, 백출, 복령, 사향, 산약, 수우각, 시호, 신곡, 아교, 영양각, 우황, 인삼, 작약, 천궁, 포황, 용뇌, 행인 및 황금을 포함하는 것으로, 예로부터 뇌졸중 (졸중풍, 전신불수, 수족불수, 언어장애, 혼수, 정신혼미, 안면신경마비, 뇌일혈), 고혈압, 심계항진, 정신불안, 급·만성경풍, 자율신경실조증, 인사불성에 효능이 있다고 알려져 있다.
이러한 우황청심환과 도네피질은 사전에 혼합된 상태로 제형화되어 동시에 투여되거나, 또는 별도로 제형화되어 각각 투여될 수 있다. 우황청심환과 도네피질을 별도로 투여할 경우에는 도네페질 투여 후 1 내지 60분 후 우황청심환을 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물을 제형화 방법은 약제학적으로 통상으로 사용되는 부형제, 보조제, 무통화제, 등장화제, 보존제, 및 기타 약제학적으로 통상으로 허용되는 보조제와 혼합하고, 약제학적으로 통상으로 허용되는 제제 형태로 제제화하여 약학적 제제를 제조할 수 있다. 상기 제제의 형태는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형이거나, 또는 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있고, 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당된다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다.
본 발명의 조성물을 투여하는 방법은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 우황청심환은 1일 1 내지 150 mg/kg, 5 내지 100 mg/kg, 또는 10 내지 50 mg/kg으로 투여할 수 있고, 도네페질은 1일 0.01 내지 10 mg/kg, 0.05 내지 5 mg/kg, 또는 0.1 내지 1 mg/kg으로 투여할 수 있다.
이때, 우황청심환과 도네페질의 비율은 도네페질 : 우황청심환 = 1 : 100 ~ 1,500의 중량비, 1 : 200 ~ 1,200의 중량비, 1 : 300 ~ 1,000의 중량비, 또는 1 : 400 ~ 800의 중량비로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 도네페질 : 우황청심환 = 1 : 300 내지 1,000의 중량비로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여하거나, 또는 수회 나누어 투여할 수 있다. 투여 경로는 모든 방식으로 가능하며, 일례로 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 우황청심환 및 도네페질을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 우황청심환과 도네페질을 병용 투여함으로써 기억력 및 인지 기능을 향상시킬 뿐만 아니라 항우울 및 항불안을 개선시키는데 우수한 효과를 나타내므로, 알츠하이머형 치매, 혈광성 치매 등 치매의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실험예 1에 대한 결과로, 수동 회피 실험(Passive avoidance performance test)을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 기억력 향상을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 실험예 2에 대한 결과로, Y 미로 실험(Y-maze test)을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 기억력 향상을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 실험예 3에 대한 결과로, 물미로 실험(Morris water test)을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 인지 기능 향상을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 실험예 4에 대한 결과로, 강제 수영 검사(Forced swimming test)를 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 항우울 개선을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 실험예 4에 대한 결과로, 꼬리 매달기 검사(Tail suspension test)를 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 항우울 개선을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 실험예 5에 대한 결과로, 개방장 검사(Open field test)를 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 항불안 개선을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명에 따른 실험예 6에 대한 결과로, 혈액 분석을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 간 기능 개선을 나타낸 것이다.
도 8은 발명에 따른 실험예 7에 대한 결과로, 면역염색을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 해마 내 베타 아밀로이드 축적 개선을 나타낸 것이다.
도 9는 발명에 따른 실험예 8에 대한 결과로, 단백질 분석을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 해마 내 베타 아밀로이드 축적 개선을 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명에 따른 실험예 9에 대한 결과로, 수동 회피 실험을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 치매 유발 모델에서의 기억력 향상을 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명에 따른 실험예 10에 대한 결과로, 물미로 실험을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 치매 유발 모델에서의 인지 기능 향상을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 실험예 2에 대한 결과로, Y 미로 실험(Y-maze test)을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 기억력 향상을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 실험예 3에 대한 결과로, 물미로 실험(Morris water test)을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 인지 기능 향상을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 실험예 4에 대한 결과로, 강제 수영 검사(Forced swimming test)를 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 항우울 개선을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 실험예 4에 대한 결과로, 꼬리 매달기 검사(Tail suspension test)를 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 항우울 개선을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 실험예 5에 대한 결과로, 개방장 검사(Open field test)를 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 항불안 개선을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명에 따른 실험예 6에 대한 결과로, 혈액 분석을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 간 기능 개선을 나타낸 것이다.
도 8은 발명에 따른 실험예 7에 대한 결과로, 면역염색을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 해마 내 베타 아밀로이드 축적 개선을 나타낸 것이다.
도 9는 발명에 따른 실험예 8에 대한 결과로, 단백질 분석을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 형질전환 모델에서의 해마 내 베타 아밀로이드 축적 개선을 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명에 따른 실험예 9에 대한 결과로, 수동 회피 실험을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 치매 유발 모델에서의 기억력 향상을 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명에 따른 실험예 10에 대한 결과로, 물미로 실험을 통해 우황청심환과 도네페질을 병용 투여한 치매 유발 모델에서의 인지 기능 향상을 나타낸 것이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하며 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이러한 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시적으로 제시된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이러한 예시적인 설명에 의하여 제한되는 것은 아니다.
준비예 1. 형질전환 모델
APPswe/PS1dE9 형질전환 마우스는 돌연변이 유전자 APP 및 PS1를 포함함으로써 Aβ의 과발현이 나타나 축적되며 최소한 6개월령에 대뇌 피질과 해마에 아밀로이드 반이 빠르게 형성되고 해마의 치아이랑(dentate gyrus) 주위의 신경조직 발생이 감소된다.
체중 20 내지 26 g의 2개월령의 수컷 APPswe/PS1dE9 마우스 및 C57BL/6J 마우스 (중앙동물㈜. 대한민국)를 구입하고, 실험실 온도 22±1℃, 습도 55±1%, 12시간 명암 주기(light-dark cycle)의 조건에서 식이와 식수를 자유롭게 섭취하도록 하여 사육하였다. 생후 4.5개월이 지난 마우스를 하기와 같이 4개의 군으로 나누었다.
- 정상군 (Normal): C57BL/6J 마우스에 일반 사료만을 제공한 비치매 군 (개체수: 8)
- 대조군 (Control): APPswe/PS1dE9 마우스에 일반 사료만을 제공한 치매 군 (개체수: 8)
- 우황청심환 및 도네피질 병용 투여군 (UHCSW): APPswe/PS1dE9 마우스에 우황청심환 100 ㎎/㎏과 도네페질 0.1 mg/kg을 사료와 혼합하여 90일 동안 투여한 치매 군 (개체수: 6)
- 도네피질 투여군 (Donepezil): APPswe/PS1dE9 마우스에 도네페질 0.1 ㎎/㎏을 사료와 혼합하여 90일 동안 투여한 치매 군 (개체수: 8)
각 처리군을 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 모든 측정 값은 평균±표준오차(mean±S.E.)로 표시하였고, 각 실험군 간의 통계학적 분석은 Window용 SPSS program ver.21의 one-way ANOVA로 검정하여 p < 0.05 인 경우에 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
실험예 1. 우황청심환과 도네피질의 병용 투여에 의한 기억력 증진 효과 확인: 수동 회피 실험
약물 투여 90일 후 마우스의 수동 회피 실험을 수행하였다.
1-1. 수동 회피 실험 장치
실험 기기는 내부가 두 개의 방으로 구성된 상자(shuttle box, W 53 ㎝Х H 44 ㎝ Х D 33 ㎝)로, 중앙에는 두 방 사이의 문 역할을 하는 길로틴 도어(guillotine door)가 있다. 한쪽 방에는 마우스가 싫어하는 환경을 만들기 위해 매우 밝은 전구가 설치되어 있고, 다른 방에는 바닥(grid floor) 전체에 전기 쇼크(scrambled foot-shock)를 가할 수 있는 장치가 설치되어 있다.
1-2. 학습 시험(Training trial)
마우스를 1마리씩 한쪽 방에 넣어 15초의 탐색 시간을 주고, 상자의 상부에서 조명과 소음으로 자극하여 마우스가 길로틴 도어를 통과하여 조용하고 어두운 다른 방(전기 쇼크실)으로 이동하도록 하였다. 마우스가 전기 쇼크실에 도착하는 시간 (step-through latency time)을 300초 (cut-off time)까지 측정하였다. 마우스가 전기 쇼크실로 이동하면 자동적으로 길로틴 도어가 닫히면서 전기 쇼크를 가하였다. 쇼크는 0.3 mA의 전류를 3초간 통하게 하였으며, 마우스가 족부-쇼크(foot-shock)를 받은 후 마우스를 상자에서 꺼내 케이지에 다시 넣어둔다. 동일한 방법으로 각각의 실험군과 대조군 마우스에 대하여 전기 쇼크를 가하였다. 120초 동안 쇼크실로 들어가지 않는 마우스는 실험 대상에서 제외시켰다.
1-3. 기억 시험(Testing trial)
상기 1-2에서 학습받은 마우스는 전기 쇼크를 받으면 전날의 쇼크를 기억하여 쇼크실로 잘 들어가지 않게 되며, 쇼크실에 도달하는 시간이 증가할수록 수동 회피의 학습과 기억 효과가 우수함을 나타낸다. 학습을 수행한지 24시간 후, 마우스에 전기 쇼크를 가한 후 쇼크실 도달시간을 300초까지 측정하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, 우황청심환 및 도네페질을 병용 투여한 실험군은 대조군에 비해 쇼크실 도달시간이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2. 우황청심환에 의한 기억력 증진 효과 확인: Y 미로 실험
약물 투여 90일 후 마우스의 Y 미로 실험을 수행하였다.
Y 미로는 길이 50 ㎝, 넓이 10 ㎝ 및 높이 5 ㎝인 세 개의 가지로 이루어져 있으며, 각 가지의 각도는 120도이다. 각 가지를 A, B, C로 정하고, 마우스를 한쪽 가지의 끝부분에 조심스럽게 놓은 후 8분 동안 마우스의 이동 위치를 기록하고, 연속적인 움직임을 촬영하였다. A, B, C 또는 B, C, A 또는 C, A, B와 같이 연속적으로 A, B, C에 한 번씩 들어간 경우에만 1점의 점수를 부여하여 (A, A, B 또는 B, B, A 또는 C, C, C와 같은 경우 등은 제외) 하기 수학식 1에 따라 마우스의 행동 변경력을 측정하였다.
[수학식 1]
변경 행동력(alternation ratio, %)={실제 변경(actual alternation)/최고 변경(maximum alternation)}*100
최고 변경=총 입장횟수-2
도 2에 나타난 바와 같이, 우황청심환 및 도네피질을 병용 투여한 실험군은 대조군에 비해 변경 행동력이 증가한 것을 알 수 있었으며, 변경 행동력이 정상군과 유사한 수준까지 회복하는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 우황청심환과 도네피질의 병용 투여에 의한 인지 기능 증진 효과 확인: 물미로 실험
약물 투여 90일 후 마우스의 인지 기능을 확인하였다.
원형의 물탱크(지름 180 ㎝, 높이 65 ㎝)에 온도 22±2℃의 물을 45 cm 깊이로 채우고, 잉크를 넣어 물을 검게 만들었다. 플랫폼(platform, 지름 4.5 ㎝, 높이 43.5 ㎝)은 전체 물탱크를 4등분하여 어느 하나의 부채꼴 중앙에 놓아두고, 플랫폼 상단이 수면 1.5 ㎝ 밑에 위치하도록 하였다. 학습 시험은 1일 3회씩 4일 동안 연속적으로 실시하고, 마우스가 플랫폼을 찾으면 약 10초 동안 플랫폼에 머무르도록 한 뒤 원래의 케이지로 복귀시키고, 60분 뒤에 다음 학습을 실시하는 방식으로 수행하였다. 마우스가 60초 이내에 플랫폼을 찾지 못하면 마우스를 플랫폼에 10초 동안 두었다가 원래의 케이지로 복귀시키고, 60분 뒤에 다음 학습을 실시하였다. 학습이 종료된 마우스를 대상으로 마지막 학습 시험 수행 24시간 후에 검사 시험(probe trial)을 실시하였다. 검사 시험은 물탱크에서 플랫폼을 제거하고, 60초 동안에 플랫폼이 놓여 있던 4분원에 머무는 시간(latency)을 측정하는 방식으로 수행하였다. 실험 결과는 물탱크 위의 천장에 설치된 장비(video recorder/tracking device)로 녹화하여 분석하였다.
도 3에 나타난 바와 같이, 우황청심환 및 도네피질을 병용 투여한 실험군은 대조군에 비해 플랫폼을 찾는 시간이 현저히 감소하는 것을 확인하였고, 플랫폼을 제거하였을 때 플랫폼이 위치하여 있는 Zone 1에 머무는 시간이 현저히 증가한 반면 플랫폼 반대편에 위치한 Zone 3에 머무는 시간은 현저히 감소하는 것을 확인하여 인지 기능이 향상된 것을 알 수 있었다.
실험예 4. 우황청심환과 도네피질의 병용 투여에 의한 항우울 개선 효과 확인
4-1. 강제 수영 검사
약물 투여 90일 후 마우스의 우울 정도를 하기와 같은 강제 수영 검사(forced swimming test, FST)로 확인하였다.
구체적으로, 투명한 원통형 아크릴 수조(높이 30 ㎝, 지름 20 ㎝)에 24℃ 수돗물을 20 ㎝ 높이로 채우고, 주변의 조명을 어둡게 조절한 후 마우스를 수조에 투하하였다. 총 6분 동안 마우스의 움직임을 관찰하고, 처음 2분을 제외한 4분 동안 수영 시간과 부동 시간(버둥거리는 시간)을 측정하였다. 물 위에 떠있기 위한 최소한의 움직임만 있는 경우, 즉 버둥거리는 경우 부동성(immobility)을 보이는 것으로 판단하였다.
도 4에 나타난 바와 같이, 우황청심환 및 도네피질을 병용 투여한 실험군은 대조군, 도네페질을 단독 투여한 실험군에 비해 수영 시간(Swimming time)이 증가하는 것을 확인할 수 있었으며, 우울 증상이 현저하게 개선된 것을 알 수 있었다.
4-2. 꼬리 매달기 검사
약물 투여 90일 후 마우스의 우울 정도를 하기와 같은 꼬리 매달기 검사(tail suspension test, TST)로 확인하였다.
마우스의 꼬리 끝 1 ㎝ 부위에 테이프를 감아서 바닥으로부터 50 ㎝ 이상의 높이에 마우스를 거꾸로 매달고, 총 6분 동안 마우스의 움직임을 관찰하였다. 6분 동안 움직이지 않고 가만히 매달려 있는 시간(부동 시간, immobility time)을 측정하였고, 부동성 시작시점(immobility onset)은 움직임이 멈춘 상태가 2초 이상 지속된 최초의 시간으로 판단하였다. 실험 진행 중 꼬리를 잡고 올라오는 마우스는 실험 결과에서 제외하였다.
도 5에 나타난 바와 같이, 우황청심환 및 도네피질을 병용 투여한 실험군은 대조군, 도네페질을 단독 투여한 실험군에 비해 부동시간이 정상군과 유사한 수준으로 감소하는 것을 확인하여 우울 증상이 개선된 것을 확인할 수 있었다.
실험예 5. 우황청심환과 도네피질의 병용 투여에 의한 항불안 개선 효과 확인
약물 투여 90일 후 마우스의 보행활동 수준 및 정서기능을 하기와 같은 방법으로 개방장 검사(Open field test, OFT)를 수행하였다.
사각형 모양의 개방된 상자(50 x 50 x 25 ㎝)를 제작하고, 상자 내부를 총 25개의 정사각형 구획으로 나누어 주변부와 중심부로 구분하였다. 실험 시작 30분 전 마우스를 미리 상자에 넣어 적응시킨 후, 10분 동안 상자에서 보이는 행동을 확인하였다. 마우스의 행동을 중심부에서의 활동과 주변부에서의 활동으로 구분하여 측정하고, 상자 위의 천장에 설치된 장비(video recorder/tracking device)로 녹화하여 분석하였다.
도 6에 나타난 바와 같이, 우황청심환 및 도네피질을 병용 투여한 실험군은 대조군, 도네페질을 단독 투여한 실험군에 비해 상자의 가장자리에 머무르는 시간이 증가한 반면 중심부에 머무르는 시간이 감소한 것을 확인하여, 마우스의 불안 정도가 감소한 것을 알 수 있었다.
실험예 6. 우황청심환과 도네피질의 병용 투여에 의한 간 기능 개선 확인
약물 투여 90일 후 마우스의 혈중 지질 변화를 하기와 같은 방법으로 측정하였다.
실험 종료 후 각 처리군의 마우스를 희생시켜 심장으로부터 혈액을 채취하고, 13,000 rpm에서 15분 동안 원심분리하여 혈청을 준비하였다. 준비된 혈청에 대해 각 물질의 체외진단용 키트(kit) (아산제약, 대한민국)를 사용하여 GOT(Glutamate Oxaloacetate Transaminase), GPT(Glutamate Pyruvate Transaminase) 글루코스(glucose), TG(triglyceride), 총 콜레스테롤(total cholesterol) 및 HDL 콜레스테롤(cholesterol)의 농도를 측정하였다.
도 7에 나타난 바와 같이, 우황청심환 및 도네페질을 병용 투여한 실험군은 대조군에 비해 GOT, GPT 및 TG의 수치가 현저히 감소하고, HDL 콜레스테롤의 수치가 현저히 증가하는 것으로 확인되었다. 특히, 우황청심환 및 도네페질을 병용 투여한 실험군은 도네피질을 단독 투여한 실험군에 비해 GOT 수치가 유의성 있게 감소된 것으로 확인되었다. 이러한 결과를 통해, 우황청심환 및 도네페질의 병용 투여가 간에 부담을 주지 않을 뿐만 아니라 오히려 간 기능을 개선시키는 효과가 있음을 알 수 있었다.
실험예 7. 우황청심환과 도네피질의 병용 투여에 의한 해마 내 베타 아밀로이드 축적 개선 효과 확인: 면역염색
약물 투여 90일 후 마우스의 해마 내 베타 아밀로이드(Aβ) 축적 정도를 하기와 같은 방법으로 면역염색하여 확인하였다.
실험 종료 후 각 처리군의 마우스를 희생시켜 뇌를 적출하고, 우측 뇌를 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)가 포함된 0.05 M 인산 완충액(phosphate buffer solution, PBS)으로 고정한 후 후고정을 24시간 수행하고, 30% 수크로스(sucrose)에 24시간 넣어둔 후 조직을 절편 하였다. 면역염색은 free-floating 방법으로 cryomicrotome을 이용하여 조직을 40 mm의 두께로 잘라 해마 부분이 포함된 부위를 사용하였다. 절편을 3% H2O2가 들어간 0.05 M PBS 용액으로 10분간 부유 후 anti-Aβ-42 (1:100, Biosource, USA) 항체를 상온에서 16시간 이상 결합시킨 후 Vectastain Elite ABC kit (Vector Laboratories, USA)를 이용하여 발색하였다.
도 8에 나타난 바와 같이, 우황청심환 및 도네페질을 병용 투여한 실험군은 대조군에 비해 해마 부위에 보이는 Aβ의 반점이 현저하게 감소한 것으로 확인되어, 우황청심환 및 도네페질의 병용 투여가 해마 내 베타 아밀로이드 축적을 개선시키는 효과가 있음을 알 수 있었다.
실험예 8. 우황청심환과 도네피질의 병용 투여에 의한 해마 내 베타 아밀로이드 축적 확인: 단백질 분석
약물 투여 90일 후 마우스의 해마 내 베타 아밀로이드(Aβ) 축적 정도를 하기와 같은 방법으로 단백질 분석하여 확인하였다.
실험 종료 후 각 처리군의 마우스를 희생시켜 대뇌 피질을 분리하고 완충액 (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA, 30 mM sodium pyrophosphate, 10 mM NaF, 2 mM Na3VO4 및 protease inhibitor cocktail 함유)을 넣고 균질기를 이용하여 균질화 하였다. 균질액을 12,000 rpm에서 15분간 4℃에서 원심분리 후 상층액만을 얻었다. 단백질 정량은 bicinchoninic acid (BCA, Pierce)법을 사용하였다. 상층액은 4× Lammlie의 완충액 (62.5 mmol/ℓ Tris-HCl, pH 6.8, 2% SDS, 20% glycerol 및 10% 2-mercaptoethanol 함유)을 넣고 95℃에서 끓였다. 정량된 단백질 시료 50 μg을 4-12% sodium dodecylsulfate-polyacrylamide gradient gel (Invitrogen)을 이용한 전기 영동법 (SDS-PAGE)으로 분리하였고, nitrocellulose paper (Amersham)로 옮겼다. 단백질이 옮겨진 막을 Ponceau-S로 염색하여 단백질이 완전하게 옮겨졌음을 확인하고, 0.1% Tween 20을 포함하는 Tris-buffered saline (TBS-T)으로 씻은 후 5% 탈지 분유액으로 30분 이상 블로킹(blocking) 하였다. 1차 항체 Tau, 인산화 Tau(p-Tau), Aβ42, β-actin은 4℃에서 16시간 동안 반응시킨 후 막을 TBS-T에서 10분씩 3회 세척하였고, blot을 2차 항체와 함께 1시간 동안 반응시켰다. 2차 항체 반응 후 막을 씻고 enhanced chemiluminiscence system (ECL, Pierce)으로 원하는 단백질을 가시화 하였다. 단백질의 가시화 및 정량 분석은 image 장비 (LAS-3000, Fuji)를 이용하였다.
도 9에 나타난 바와 같이, 우황청심환 및 도네페질을 병용 투여한 실험군은 대조군에 비해 Aβ42의 양이 감소하였고, 특히 p-Tau의 양이 유의성 있게 감소된 것으로 확인되었다. 이러한 결과를 통해, 우황청심환 및 도네페질의 병용 투여가 해마 내 베타 아밀로이드 축적을 개선시키는 효과가 있음을 알 수 있었다.
준비예 2. 치매 유발 모델
체중 20 내지 26 g의 6주령의 수컷 마우스 (ICR; 오리엔트바이오(주), 대한민국)를 구입하고, 실험실 온도 22±1℃, 습도 55±1%, 12시간 명암 주기(light-dark cycle)의 조건에서 식이와 식수를 자유롭게 섭취하도록 하여 사육하였다. 적응기간 1주 후 하기와 같이 6개의 군으로 나누었다.
스코폴라민(scopolamine)은 아세틸콜린 수용체의 길항제로 작용하여 기억력을 저하시키는 것으로 알려져 있다. 치매 유발 모델은 마우스 복강에 스코폴라민 10 mg/kg을 1회 투여하여 기억력 손상을 유발시켰다. 이후 우황청심환 및/또는 도네피질을 1개월 동안 1일 1회 경구투여하였다.
- 정상군 (Normal): 생리식염수를 투여한 비치매 군 (개체수: 5)
- 대조군 (SCO): 스코폴라민을 복강 투여한 치매 군 (개체수: 5)
- 우황청심환 투여군 (청): 스코폴라민을 복강 투여한 후 우황청심환 74.4 ㎎/㎏을 경구 투여한 치매 군 (개체수: 5)
- 도네페질 투여군 (D): 스코폴라민을 복강 투여한 후 도네페질 0.124 ㎎/㎏을 경구 투여한 치매 군 (개체수: 10)
- 우황청심환 및 도네피질 병용 투여군1 (청+D_L): 우황청심환 37.2 ㎎/㎏과 도네페질 0.124 ㎎/㎏을 동시에 경구 투여한 치매 군 (개체수: 5)
- 우황청심환 및 도네피질 병용 투여군2 (청+D_H): 우황청심환 74.4 ㎎/㎏과 도네페질 0.124 ㎎/㎏을 동시에 경구 투여한 치매 군 (개체수: 5)
각 처리군을 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 모든 측정 값은 평균±표준오차(mean±S.E.)로 표시하였고, 각 실험군 간의 통계학적 분석은 Window용 SPSS program ver.21의 one-way ANOVA로 검정하여 p < 0.05인 경우에 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
실험예 9. 우황청심환과 도네피질의 병용 투여에 의한 기억력 증진 효과 확인: 수동 회피 실험
상기 실험예 1과 동일한 방법으로 약물 투여 30일 후 마우스의 수동 회피 실험을 수행하였다.
도 10에 나타난 바와 같이, 우황청심환 및 도네피질을 병용 투여한 투여군 1 및 2는 대조군에 비해 쇼크실 도달시간이 증가하는 것을 확인할 수 있었으며, 기억력이 향상된 것을 알 수 있었다.
실험예 10. 우황청심환과 도네피질의 병용 투여에 의한 인지 기능 증진 효과 확인: 물미로 실험
실험예 3과 동일한 방법으로 약물 투여 30일 후 마우스의 인지 기능을 하기 방법으로 확인하였다.
도 11에 나타난 바와 같이, 우황청심환 및 도네피질을 병용 투여한 투여군 1 및 2는 대조군에 비해 플랫폼이 놓여 있던 Zone P에 머무는 시간이 증가하는 것을 확인하여 인지기능이 향상된 것을 알 수 있었다. 특히, 우황청심환 및 도네페질을 병용 투여한 실험군 1 및 2는 단독 우황청심환 투여군 또는 단독 도네페질 투여군에 비해 인지 기능이 유의성 있게 향상된 것을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (7)
- 우황청심환 및 도네페질을 유효성분으로 함유하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 우황청심환은 감초, 건강, 계피, 길경, 당귀, 대두황권, 대추, 맥문동, 방풍, 백렴, 백출, 복령, 사향, 산약, 수우각, 시호, 신곡, 아교, 영양각, 우황, 인삼, 작약, 천궁, 포황, 용뇌, 행인 및 황금을 포함하는 것인 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 우황청심환 및 도네페질은 사전에 혼합되어 제형화되거나, 또는 별도로 제형화된 것인 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 우황청심환은 도네페질과 동시에 투여되거나, 또는 도네페질 투여 후 1 내지 60분 사이에 투여되는 것인 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 우황청심환 및 도네페질은 비경구, 경구, 부위한정(locoregionally), 또는 경피적으로 투여되는 것인 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 우황청심환 및 도네페질은 도네페질 : 우황청심환 = 1 : 100 내지 1,500의 중량비로 투여되는 것인 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 치매는 알츠하이머형 치매 또는 혈관성 치매인 것인 약학 조성물.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020230129198A KR20230145959A (ko) | 2019-07-18 | 2023-09-26 | 우황청심환 및 도네페질을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020190087237 | 2019-07-18 | ||
KR20190087237 | 2019-07-18 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020230129198A Division KR20230145959A (ko) | 2019-07-18 | 2023-09-26 | 우황청심환 및 도네페질을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20210010354A true KR20210010354A (ko) | 2021-01-27 |
Family
ID=74238569
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020200084451A KR20210010354A (ko) | 2019-07-18 | 2020-07-09 | 우황청심환 및 도네페질을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
KR1020230129198A KR20230145959A (ko) | 2019-07-18 | 2023-09-26 | 우황청심환 및 도네페질을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020230129198A KR20230145959A (ko) | 2019-07-18 | 2023-09-26 | 우황청심환 및 도네페질을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (2) | KR20210010354A (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023055198A1 (ko) * | 2021-09-30 | 2023-04-06 | 한국한의학연구원 | 반하, 대추, 감초, 인삼, 건강, 황금 및 황련 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 알츠하이머 치료용 조성물 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101620163B1 (ko) | 2014-05-23 | 2016-05-12 | 인제대학교 산학협력단 | 미강 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 인지장애의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2020
- 2020-07-09 KR KR1020200084451A patent/KR20210010354A/ko not_active IP Right Cessation
-
2023
- 2023-09-26 KR KR1020230129198A patent/KR20230145959A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101620163B1 (ko) | 2014-05-23 | 2016-05-12 | 인제대학교 산학협력단 | 미강 추출물을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 인지장애의 예방 또는 치료용 조성물 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023055198A1 (ko) * | 2021-09-30 | 2023-04-06 | 한국한의학연구원 | 반하, 대추, 감초, 인삼, 건강, 황금 및 황련 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 알츠하이머 치료용 조성물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20230145959A (ko) | 2023-10-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
dos Santos et al. | Alzheimer's disease: a review from the pathophysiology to diagnosis, new perspectives for pharmacological treatment | |
Zhang et al. | Effect of phosphatidylserine on memory in patients and rats with Alzheimer’s disease | |
ES2459540T3 (es) | Composiciones que comprenden extractos de andrographis paniculata combinados con extractos de ginkgo biloba en complejos con fosfolípidos, y su uso. | |
CN105920476B (zh) | 防治阿尔茨海默病中药组合物及其制备方法 | |
Ma et al. | The effect of acori graminei rhizoma and extract fractions on spatial memory and hippocampal neurogenesis in amyloid beta 1-42 injected mice | |
KR20230145959A (ko) | 우황청심환 및 도네페질을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
JP2019178130A (ja) | アミロイドβ分解排出促進剤 | |
US20150126464A1 (en) | Therapeutic drug and therapeutic method for neurological diseases including alzheimer's disease associated with 1,25d3-marrs | |
US10071107B2 (en) | Pharmaceutical composition for prevention, treatment or delay of Alzheimer's disease or dementia containing G protein-coupled receptor 19 agent as active ingredient | |
CN102233009B (zh) | 一种促进神经再生的中药组合物及其制备方法和应用 | |
US9844575B2 (en) | Pharmaceutical composition and functional food comprising natural extracts for preventing or treating diabetic complications or angiodema | |
KR101179340B1 (ko) | 우르소데옥시콜린산 및 은행잎 추출물을 포함하는 알츠하이머병의 예방 및 치료용 조성물 | |
KR20140019967A (ko) | 작약, 건강 혼합추출물을 포함하는 치매 및 인지기능장애 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
JP2008542263A (ja) | 認知能力改善薬 | |
CN109641023B (zh) | 用于延缓衰老,预防和治疗老年神经退行性疾病、焦虑和睡眠障碍症的中草药有效组合 | |
KR101796923B1 (ko) | 인삼 열매 추출물을 함유하는 퇴행성 신경장애 치료용 조성물 | |
KR101029699B1 (ko) | 생약추출물을 유효성분으로 함유하는 알쯔하이머 치매 치료 및 예방용 조성물 | |
JP2017190341A (ja) | 認知症または軽度認知障害を予防または治療する組成物を製造するための安息香酸塩の使用 | |
KR101509056B1 (ko) | 인삼 복합 생약 추출물, 진세노사이드 Rg2와 진세노사이드 F2를 포함하는 뇌기능 및 인지 기능 개선용 조성물 | |
JP2022528748A (ja) | 蜂毒抽出物を有効成分として含有する神経炎症疾患の予防または治療用組成物 | |
JP5080011B2 (ja) | グルタチオンペルオキシダーゼ活性を増加させるための組成物 | |
TWI855694B (zh) | 丹參莖葉萃取物用於製備眼睛視覺保健及/或預防、改善眼疾、功能性視覺及/或高度近視視覺保健之組合物的用途 | |
Labban | Effects of Melatonin and Resveratrol on Learning and Memory in a Mouse Model of Alzheimer's Disease | |
Nguyen et al. | Behavioral Improvements and its Molecular Mechanism of Ilex kudingcha CJ Tseng on Animal Model of Alzheimer’s Disease | |
Hao et al. | Effect of Chinese Patent Medicine Naodesheng against Repeated Transient Global Cerebral Ischemia in Mice |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
X601 | Decision of rejection after re-examination |