CN1179973A - 一种金荞麦制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种金荞麦制剂的制备工艺,特别是金荞麦有效部位的提取工艺;本发明还公开了金荞麦的新医疗用途,包括在制备治疗肺癌、胃癌、宫颈癌药物中的应用,以及制备抗炎药物,减轻肿瘤放、化疗毒副作用的药物和对肿瘤放、化疗有增效作用的药物中应用。

Description

一种金荞麦制剂的制备方法
本发明涉及一种金荞麦制剂的制备工艺，特别是金荞麦有效成分的提取工艺；本发明还公开了金荞麦的新医疗用途。属于中药领域。
金荞麦[fagopyum dibtrys(D.D0n)Hara]是一种清热解毒、祛风利湿的中草药，分布于我国中部、东部以致西南部。主治咽喉疼痛，痈疮，肝炎，肺痈，筋骨酸痛，头风，胃痛，菌痢，白带，临床研究金荞麦可用于治疗肺脓肿、菌痢、化脓性感染(参见《中药大辞典》第338页)。以往金荞麦主要用于复方使用，单方使用者较少，对于其有效成分的研究则更少。本发明研究者通过大量的科学实验研究和临床观察，利用特殊的提取工艺获得了金荞麦的有效部位，并发现了其新的医疗用途，从而完成了本发明。
本发明目的是提供一种金荞麦制剂的制备工艺。
本发明的另一个目的是提供金荞麦的新医疗用途。
为了获得金荞麦的准确有效部位，本发明在有效成分提取工艺方面，进行了细致的研究，特别是对于提取溶剂、提取条件进行了严格的筛选，以保证最大限度地提取出金荞麦的有效成分，为此，我们进行了如下的工艺筛选：1、不同溶剂提取效果比较
根据金荞麦所含成分的特殊性，考虑多元酚类混合物极性较强，分别选乙酸乙酯、丙酮、乙醇、水等地多种溶剂对金荞麦根茎所含有效成分进行提取，提取物蒸干，计算干品得率，并分别进行体外抗癌活性试验。(1)提取物得率：
称取金荞麦根茎粗粉1千克，用四种不同溶剂分别进行提取，结果四种溶剂提取物得率依次为乙醇＞水＞丙酮＞乙酸乙酯(见下表)不同溶剂提取物得率比较提取溶剂    投料量(千克)  提取物得率(％)乙酸乙酯     1000          0.83丙酮        1000          1.65乙醇        1000          8.88水         1000          3.65(2)丙酮溶剂提取物对S180的抑制效果
试验表明，乙酸乙酯和水提取物抑瘤率均小于30％，只有丙酮和乙醇提取物抑瘤率在30％以上，二者比较乙醇提取物抑瘤效果更好(见下表)。
丙酮和乙醇提取物抑瘤率比较
  剂量 给药途径×次数 鼠(只)始/末   抑瘤率(％)   p值
mg/kg/day   丙酮提取物   乙醇提取物   丙酮提取物   乙醇提取物   丙酮提取物   乙醇提取物
    500   po×10  10/10  10/9  35.19  37.87 ＜0.01 ＜0.01
    100   po×10  10/10  10/9  33.13  56.44 ＜0.01 ＜0.01
    50   po×10  10/10  10/10  23.87  41.58 ＜0.01 ＜0.01
   5Fu10   io×10        10/10          31.37         ＜0.01
  0.5％CMC   po×10        14/14
(注：乙酸乙酯和水提取物抑瘤率低于30％，故未列入表)。(3)总单宁含量
参照中国药典1990年版附录单宁测定方法稍加改进，分别对乙醇和丙酮法提取物进行总单宁含量测定，结果见下表。总单宁含量比较批号       方法    总单宁含量％880206    乙醇法    73.47870513    乙醇法    71.97880609    乙醇法    73.16870103    丙酮法    67.40880305    丙酮法    59.93880420    丙酮法    58.97
从上表中可以看出，乙醇提取物总单宁含量明显高于丙酮提取物含量，说明乙醇法纯度高，丙酮法纯度略差。
由以上数据可以看出，不同溶剂提取金荞麦根茎其有效成分得率低不同，总单宁含量不同，抗癌活性也不明显差异。因此，选择合适的提取溶剂是保证有效成分浸出效果和抗癌活性的关键。试验证明，选用乙醇为提取溶剂优于其它溶剂，乙醇对金荞麦根茎中有效成分浸出率高，纯度高，另外乙醇价廉易得，可回收再利用并有防腐作用，用乙醇制备本发明药物能最大限度地合理利用资源。2、提取条件的选择：
首先采用加热回流提取能加快有效成分浸出，在短时间内最大限取提取有效成分，若采用冷浸法或渗漉法，提取物得率仅5％，大大低于加热回流法，从提取时间看，加热回流提取总计不到3小时，而冷浸法提取则7-10天，不仅溶剂耗量大，且有效成分在溶剂状态下长时间放置易发生氧化、、聚合等变化而降低或失去原有成分的疗效。因此，选择乙醇加热回流四次能将金荞麦根茎中的有效成分完全取出来，从而提高产量并缩短生产周期。提取液在减压状态下过滤，目的是滤去提取过程中的杂质。因单宁类成分受热易发生变化，故采用＜60℃减压浓缩，至相对密度1.10-1.13时，乙醇完全回收，浓缩液无醇味。所以，提取金荞麦根茎抗肿瘤有效成分要求低温、快速，选择并控制好条件，是保证药品质量的关键手段。3、大孔树脂层析柱的运用：金荞麦关键主要有效成分为多元酚类混合物，极性大，大孔树脂能进一步纯化粗提物，提高提取物中单宁的回流。但应注意，树脂用前需用丙酮、乙醇和水反复清洗并用水饱和、浓缩液过柱前用10倍量蒸馏水混匀，混悬液按1∶10加入层析柱，先用蒸馏水洗脱，目的是除去提取物中尚存的水溶性杂质(糖、色素、有机酸、无机盐等)，二有效成分则被大孔树脂所吸附，经不同浓度乙醇分别对多根层析柱作洗脱，结果只有80％乙醇能将层析柱上的酚类混合物全部洗脱干净，三氯化铁试液作为此类混合物的显色剂，可检查层析柱上有效成分是否洗脱完全，收集80％洗脱液，60℃以下减压浓缩至一定比重，再进行喷雾干燥。
通过以上提取工艺的筛选和研究，制定了本发明药物制剂的制备工艺，其中金荞麦有效部位的提取工艺是：
取新鲜的金荞麦根茎，除去杂质，洗净切片晒干，粉碎粗粉，加乙醇(1∶1.2)加热回流四次(60、40、30、30、分钟)，合并乙醇提取液，滤过，滤液于60℃减压浓缩至相对密度1.30(40℃)，静至过夜，滤过，滤液加10倍量蒸馏水混悬，通入预先处理好的大孔吸附树脂层析柱(D101型，过柱前预先用水饱和)，先以蒸馏水洗脱，至流出液无色无味时，继以80℃乙醇洗脱，至流出液与三氯化铁试剂无反应为止；60℃减压回收乙醇至相对密度1.10-1.13，静置，滤过，滤液喷雾干燥，得褐红色无定性粉未，即得到本发明药物金荞麦的有效部位。
上述制备的金荞麦有效部位按照常规的制剂工艺可以制备成多种适合于临床上使用的剂型，例如，胶囊剂、片剂、散剂。在制备上述剂型的过程中，可以加入常规的赋性剂。
本发明金荞麦的有效部位在制备成药剂时，该药物含有1％-99％的上述金荞麦有效部位，优选含有5-80％的金荞麦有效部位，更优选含有10-75％的金荞麦有效部位，进一步优选含有20-70％的金荞麦有效部位。最佳含有65％的金荞麦有效部位。
按照本发明的制备工艺制备的药剂，具有突出于以往所记载的金荞麦的医疗作用，特别是增加了一些以往从未记载过的药效作用。这些新的金荞麦的医疗用途是本发明人的首次提出。以下药理、药效学实验报告和临床报告是本发明人所进行的一系列研究的总结，其中实验资料中所说的威麦宁是本发明药物金荞麦有效部位制剂的商品名称。实验例1  本发明药物体内抗肿瘤活性的评价(一)对小白鼠肉瘤S180的抑制作用。1、实验材料：
①动物：体重18-22g健康昆明小白鼠及ICR小鼠，由四川抗菌素工业研究所动物房提供，雌雄均可，但同批试验性别一致。
②瘤株：肉瘤S180系四川抗菌素工业研究所药理室保种瘤株。
③试药：本发明药物的粉剂由云南省曲靖地区人民医院提供，按所需浓度配成0.5CMC浊液：按1978年常州会议《抗肿瘤药物体内筛选规程》的方法进行。2、实验方法：按1978年常州会议《抗肿瘤物体内筛选规程》的方法进行。3、实验结果：本发明药物对肉瘤S180的抑瘤作用，结果见表1表1  本发明药物金荞麦有效部位对S180的抑瘤试验
  剂量(mg/kg/day) 给药途径×次数 动物  鼠数只始/末 平均体重变化(g) 平均瘤重(g)(x±SD) 抑瘤率(％)   P值
   200100501055Fu 50.5％CMC  po×12po×12po×12ip×12ip×12ip×12po×12  ICR   10/1010/1010/1010/910/1010/1010/15   +1.54+1.86+2.01-0.90+1.04+2.01+1.52  0.56±0.210.44±0.220.59±0.170.60±0.260.66±0.840.190.251.01±0.25  44.5556.4441.5840.5934.6551.49 ＜0.001＜0.001＜0.001＜0.01＜0.05＜0.001
  500100200.5％CMC  po×10po×10po×10po×10 昆明   10/910/910/821/20   +1.98+1.77+3.65+4.67  1.96±0.291.71±1.072.11±1.153.15±0.73  37.7845.7133.02 ＜0.001＜0.01＜0.05
   4020100.5％CMC  ip×10ip×10ip×10ip×10 昆明   10/810/910/821/20   +0.45+2.23+3.05+4.67  1.63±0.602.14±0.552.15±0.673.15±0.73  48.2532.0631.75 ＜0.001＜0.001＜0.01
从表1可以看，出po(口服)或ip(腹腔注射)本发明药物金荞麦提取物，能显著抑制肉瘤S180肿瘤的生长。(二)、对Lewis肺瘤的抑瘤实验1、实验材料：
①动物：体重18-22g健康c57BL/6N小鼠，由四川抗菌素工业研究所动物房提供，雌雄均可，同批试验性别一致。
②瘤株：Lewis肺瘤系四川抗菌素工业研究所药理室保种瘤株。
③试药：本发明药物金荞麦提取物由云南省曲靖地区人民医院提供。按所需浓度配制成0.5％cmc悬浊液，5FU购于市场，用生理盐水稀释成浓度。2、实验方法：本发明药物对Lewis肺瘤体内试验其方法按《抗肿瘤药物体内筛选规程》的方法进行(1978年常州会议制定)。3、实验结果：本发明药物对Lewis肺瘤的抑瘤试验，结果见表2表2本发明药物对Lewis肺瘤的抑瘤试验
剂量(mg/kg/day) 给药途径×次数 鼠数只始/末 平均体重变化(g) 平均瘤重(g)(x±SD) 抑瘤率(％) P值
200100505Fu  50.5％CMC po×10po×10po×10ip×10po×10 10/1010/1010/109/914/13 +0.7+1.3+1.1+0.4+1.0 0.69±0.370.91±0.720.80±0.510.74±0.491.55±1.07 55.4841.2948.3952.26 ＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05
100500.5％CMC po×10po×10po×10 10/1010/1010/10 -1.94-1.74-1.31 0.77±0.240.86±0.281.31±0.46 41.2234.35 ＜0.01＜0.05
500100200.5％CMC po×13po×13po×13po×13 10/1010/1010/915/4 -1.77-0.52-0.15-0.85 0.58±0.380.41±0.350.49±0.300.78±0.42 25.6447.4437.18 ＜0.05＜0.05＜0.05
4020100.5％CMC ip×10ip×10ip×10ip×10 10/1010/1010/914/14 -1.35-1.05-0.75-0.67 1.33±0.431.09±0.431.57±0.471.67±0.83 20.4434.796.17 ＜0.05＜0.05＜0.05
从表2可见：po、ip给予威麦宁，都能显著抑制Lewis肺瘤肿瘤生长。(三)对小白鼠子宫颈瘤U14抑瘤作用1、实验材料：
①动物：体重18-22g健康昆明小白鼠及ICR小鼠，由四川抗菌素工业研究所动物房提供，雌雄均可，但同批试验性别一致。
②瘤株：子宫颈瘤U14系四川抗瘤素工业研究所药理室保种瘤株。
③试药：本发明药物威麦宁由云南省曲靖地区人民医院提供。按所需浓度配制成0.5％cmc悬浊液，5FU购于市场，用生理盐水稀释成所需浓度。2、实验方法：按1998年常州会议制定的《抗肿瘤药物体内筛选规程》的方法进行。3、实验结果：威麦宁对于子宫颈癌U14的抑产我瘤试验。结果见表3。表3威麦宁对子宫颈癌U-14的抑瘤试验
剂量(mg/kg/day) 给药途径×次数 动物及性别 鼠数只始/末 平均体重变化(g) 平均瘤重(g)(x±D) 抑瘤率(％) P值
200100505Fu  50.5％CMC  po×10po×10po×10ip×9po×10     ICRICRICRICRICR  10/1010/1010/1010/1010/15     +2.52+2.16+2.38+3.93+1.63 1.28±0.381.14±0.401.02±0.291.27±0.371.97±0.45     35.0342.1348.2235.53 ＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001
   10050250.5％CMC  po×10po×10po×10po×10     ICRICRICRICR  10/1010/910/1015/15     +0.15+0.18+0.04+0.63 1.15±.0.211.01±0.271.09±0.211.56±0.40     26.2835.2630.13 ＜0.01＜0.01＜0.001
   5001000.5％CMC   po×9po×9po×9     昆明昆明昆明  11/1111/1114/14     +4.26+4.56+4.86 3.74±0.963.99±1.165.57±1.31     32.8528.37 ＜0.01＜0.01
    105Fu  50.5％CMC     ICRICRICRICR  10/810/910/1013/13     +0.5 7+0.84+1.25+0.03 1.56±0.371.69±0.401.55±0.232.35±0.40     33.6228.0934.04 ＜0.001＜0.01＜0.001
    4020100.5％CMC   ip×10ip×10ip×10ip×10     昆明昆明昆明昆明  10/810/910/910/10     +1.81+5.55+3.90+5.25  3.39±0.653.37±0.664.08±1.145.45±1.33     37.3429.0525.14 ＜0.001＜0.01＜0.05
如表3所示：威麦宁po、ip给药，均能显著抑制子宫颈瘤U14肿瘤的生长。实验例2  本发明药物体外抗癌活性评价(一)、对SGC-7901  胃癌细胞克隆生成的抑制作用1、试验材料
①细胞株：SGD-7901人胃癌细胞株由中科院上海药物研究所提供。
②细胞培养瓶：φ40mm的圆形细胞培养瓶(20ml)购于江苏江阴玻璃制品厂。
③试药：威麦宁由云南省曲靖地区人民医院提供，无菌条件下称样后置于灭菌的玛瑙研钵中，滴加数二甲亚砜〔DMSO〕助溶，充分研磨后加TC-199培养液稀释至所需浓度。2、试验方法：按常规体外细胞接触不同时间(0.5hr、4hr、8hr及21days)后，(其中药物与细胞接触0.5hr、4hr、8hr三个时组的)弃去含药物培养液，Hank’s溶液洗涤后加3ml新鲜培养液，37％密闭培养至第21天，弃去培养液，甲醇固定后瑞氏姬姆萨染细胞，计数细胞克隆数(大天50个细胞为一个克隆)，按“克隆形成率(CFF)＝克隆形成数/植入细胞总数”的公式计算克隆形成率“克隆形成抑制率(ICF％)＝(对照组CFF-用药组CFF)/对照组CFF×100％”的公式计算克隆形成抑制率3、实验结果：结果见表4表4威麦宁对SGC-7901细胞克隆形成的影响
浓度ug/ml                   克隆形成率  (CFE) 克隆形成抑制率(ICF％)
    0.5hr     4hr   48hr   21days  0.5hr  4hr  48hr     21d
    0   8.5×10-2   10×10-2  7.7×10-2 10×10-2
 0.48   8.2×10-2   9.7×10-2  5.9×10-2 7.4×10-2   4    3   23   24
 1.92   7.6×10-2   8.7×10-2  5.0×10-2 6.6×10-2   10   13   35   34
  7.8   6.9×10-2   8.4×10-2  4.4×10-2 5.1 × 10-2   18   16   43   49
  31.3   4.9×10-2   5.4×10-2  2.5×10-2 2.8 × 10-2   42   46   68   72
  125   3.9×10-2   4.5×10-3  1.0×10-3 6.7 × 10-5   54   55   99   99.9
  500   2.6×10-2   2.3×10-4  4.4×10-4   61   98   99.5   100
  2000   9.7×10-5  99.9  100   100   100
从表4看出：威麦宁对人胃腺癌SGC-7901细胞克隆的形成有明显的抑制作用。实验例3本发明药物对二甲苯引起的小鼠耳部炎症的影响1、试验材料①动物：49只成年健康昆明小鼠，由四川抗菌素工业研究所提供。②试药：威麦宁由云南省曲靖地区人民医院提供，用0.5％CMC悬液，另两组涂威麦宁，浓度分别为10、50mg/ml，四小时后处死小鼠，剪下左右两耳，用9mm直径打孔器分别在同部位打下两耳孔，精密天平称重，以两耳重量之差值表示小鼠耳部炎症肿胀程度。实验结果：结果见表5             表5  威麦宁对二甲苯诱起的小鼠耳部炎症的影响
浓度 鼠数(只) 平均耳部炎症重量(mg±SD) P值
0.5％CMC 17 6.94±3.56
10mg/ml 16 4.81±3.90 ＜0.05
 50mg/ml 16 300±2.31 ＜0.001
说明威麦宁对二甲苯诱起的小鼠耳部炎症有明显抗炎作用。实验例4本发明药物对小鼠Co60-T射线全身照射的辐射防护作用1、试验材料：①小鼠：Babl/c及昆E纯系小鼠购自卫生部成都生物制品所动物室。体重22±2g，8-10周龄，雌雄皆有，同一批动物性别相同。②试药：威麦宁系云南曲靖地区医院提供，呈浅咖啡色，批号880208。③Co60照射源：医用Co60治疗机。2、试验方法：①试药的配制：称取一定量样品，先以玛瑙研钵研为细末，加适量二甲基亚枫(DMSO)。②给药方法：动物按体重随机分组，口服灌胃给予威麦宁(0.2ml/鼠/次)，每天给药一次，对照组口服等量含2.5％DMSO的生理盐水，给药方案见表(6)。③照射条件：小鼠固定于特制的照射盒内，每盒5只小鼠，Cc60照射源距动物中心75cm，照射野20×20cm，剂量率0.64-0.59GY/分。全身总照射剂量为8GY，照射时间为14分钟。④观察指标：动物全身照射8GY后，逐日观察记录各组动物死亡情况，照后30天记录各组存活物数，依次算出30天存活率，并依死亡动物算出各组平均存活天数。3、实验结果              表6威麦宁对小鼠Co60-γ射线全身照射8GY的辐射防护作用(一)
动物品系 性别 动物数量 给药剂量(mg/只) 给药径途   给药方法 30天存活率％ 提高存活率％ 死亡动物平均天数 保护系数   P值
  Babl/cBabl/cBabl/cBabl/c   雄   20201921     00.51.02.0   p.op.op.op.o 照前5.4.3.2.1.0天口服给药各一次 45(9/20)65(13/20)89.5(17/19)66.7(14/21)     /2044.521.7     17.910.012.015.1     1.000.981.211.16 /＞0.05＜0.01＞0.05
  昆E昆E昆E昆E昆E  雄1  2010102020     01111   p.op.op.op.op.o 照前6.5.4.3.2.1天口服生理盐水照前7.6.5.4.3.2.1天口服给药照前3.2.1天口服给药一次照前1天口服给药一次照前即刻给药一次   5(1/20)20(2/10)50(5/10)10(2/20)5(1/20)     /154550     10.412.610 512.612.1   1.001.311 651.030.99  /＞0.05＜0.005＞0.05＞0.05
         表6 (续)  威麦宁对Co60-γ射线全身照射8GY的辐射防护作用(二)
动物品系 性别 数量   给药剂量(mg/ml) 给药途径   给药方法 30天存活率 提高存活率％ 死亡动物平均存活天数 保护系数   P值
  昆E   雌   20     0     p.o 照前5.4.3.2.1天口服生理盐水 0(0/20)     /     135     1.00     /
  昆E   雌   19     1     P.o 照前3.2.1天口服给药一次 42(9/20)     42     13     1.53 ＜0.005
  昆E   雌    20     1     p.o 照前5.4.3.2.1天口服给药一次 45(9/20)     45     13     1.49 ＜0.005
依表6可见，系数照射前5、4、3、2、1和照射当每天口服不同剂量的威麦宁(0.5～2.0mg/只)，均能不同程度提高小鼠对γ射线照射的防护作用，其中以1mg/鼠剂量最佳，与对照组比较，存活率提高44.5％，在给药剂量相同(1mg/鼠)的条件下，照前3、2、1天三次给药亦可提高其辐射防护能作用。实验例5本发明药物伍用氟脲嘧啶及Co60-γ射线对治疗S180的抑制作用。一、实验方法：1、S180肉瘤：昆E系数传代，瘤株引自四川抗菌素药检所药理室。2、威麦宁：曲靖地区有民医院提供。3、氟脲嘧啶：南通制药厂出品。4、Co60治疗机。5、动物：昆E系小鼠购自成都生物制品药检所动物室。二、实验方法：瘤株接种，疗效评价标准参照1987年国内有关标准。三、实验结果：见表7              表7威麦宁伍用Fu及Co60-γ射线对小鼠S180肉瘤的抑制作用
  药物名称   剂型 剂量(mg/kg) 给药途径及方法     动物数 瘤重(g) 抑瘤率(％)
  开始   结束
    对照   生理盐水2.5％Dmso     p.o×10     10     10     1.36
    威麦宁   粉状     100     p.o×10     10     10     0.88     35.2
    Fu   注射剂     5      ip×10     10     10     0.71     47.8
    Co60     300 接种各第三天射     10     10     0.57     50.7
威麦宁+Fu± 针剂+粉     威麦宁100+Fu5     p.o×10ip×10     10     9     0.62     54.4
威麦宁+Co60     粉 100mg+300rad     p.o×10300rad×1     10     9     0.44     67.7
实验例6  本发明药物抗癌作用的观察研究
(一)一般资料
1、年龄与性别：136例肺癌中有男性102人，年龄自34-75岁，平均年龄为61岁，女性34人，年龄31-80岁，平均为60岁，男性：女性为3∶1。
2、主要临床症状见下表：
表8 136例肺癌主要临床症状分类表
    咳嗽    咳痰   胸痛    血痰    发热例数    122    1188    82       57      37％      89.70  6.80    60.30    41.90   27.10
3、X线胸片定型：
136例肺癌中有中心型肺癌118例，占86.78％，周围型肺癌18例，占13.22％。
4、临床分期，按卫生部1988年新药(中药)临床研究指导原则分见下表：表9  136例肺癌临床分期表
    I    II    III    IV    III+IV例数    6    37    61     32       93％      4.40 27.20 44.35  23.53    68.40本组病人以中晚期为主。
5、病理分类：136例肺癌病理分类见一下表：
表10  136例肺癌病理分类表
  鳞癌  腺癌  小细胞未分化癌  大细胞癌  未定型例数  77    44       12             1          2％    56.60 33.35   8.82           0.74       1.47
6确诊手段：本组病人经纤维支气管镜活检或刷检，或淋巴结病理活检，或针吸活检，或手术探查，或口痰及胸水病理查到肺癌细胞后确诊。
(二)药物剂量及方法
全部患者均使用由曲靖地区第一人民医院提供的威麦宁胶囊剂，每粒含威麦宁200mg，每次1.2g-1.6g，每日三次，饭后服，共服2个月。
本组病人在使用威麦宁期间和用药前3个月内均未用过化学抗癌药物和放射治疗。
(三)疗效观察
按肺癌的疗效评定统一标准：
近期疗效为：CR、PR、S、P四组。
(四)疗效结果：根据以上标准，本组肺癌患者疗效结果如下：
1、单用威麦宁治疗肺癌136例疗效结果：见表4。
表11  136例肺癌疗效表
         CR    PR    S       P       CR+PR
例数      1    17    79      39       18
％        0.74 12.5  58.08   23.68    13.24
2、临床症状变化情况：本组病人经用威麦宁治疗后，咳嗽有不同程度减轻或消失，咳痰量、血痰量、胸痛、发热等缓解程度更大、详见表5。
表12  136例肺癌阳性症状改变对比
  胸痛       发热          咳嗽         痰量         血痰
+ ++ +++(计)+ ++ +++(计)+  ++ +++(计) +  ++ +++(计)  +  ++ +++(计)疗前57 19 6 (82)29 8 1  (37)62 46 14 (122)80 35 3  (118) 47 9  1  (67)疗后46 8  6 (57)13 2 2  (17)79 18 7  (104)60 16 1  (77)  24 4     (28)P值    ＜0.05    ＜0.05      ＜0.05        ＜0.05         ＜0.05
注：程度：+(轻度)、++(中度)、+++(重度)
痰量：+(＜50ml/日)、++(50-100ml/日)、+++(＞100ml/日)。
3、对血象的影响  表6示：血红素，白细胞数及血小板的治疗后情况
表13 136例肺癌治疗后Hb、WBC、P变化情况
    Hb    WBC    Pt升高    68    14     6稳定    25    120    129下降    43    2      1X2    6.42  8.0    3.69P值    ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05注：Hb升降0.5克％为准，WBC、Pt以超过或低于正常范围为准。
4、本组病人经服用威麦宁后平均体重较前增加(治疗前平均57.2公斤，治疗后平均体重57.5公斤)，每日平均饮食量(普食)增加，(治疗前平均每人每天588克，治疗后为660克)，血沉下降(治疗前平均24.8mm/h，治疗后为23.5mm/h)，肾功能也较治疗前好转(治疗前平均BUN4.76mmol/L，治疗后平均为3.97mmol/L)，肝功能治疗前后无显著性差异。
通过上述临床试验，单用威麦宁的治疗效果为完全缓解加部分缓解(CR+PR)13.24％，稳定率(S)为58.08％，服药后，咳嗽、咳痰、血痰、胸痛、发热等临床症状均有不同长度缓解。血红蛋白、白细胞、血小板较治疗前升高。体重略有增加。肾功能无变化。在136例中，有完全缓解(CR)一例。
由此可以说明威麦宁确有一定的抗癌作用，还具有一定的消炎、止咳、祛痰、止血、镇痛等作用，并年使骨髓造血系统功能增强，这可能与该药能增强患者的免疫功能有关。
实验例7  减轻化疗毒副作用的观察：
(一)一般材料：
本组病人计60例，男35例，女25例，年龄为35～76岁，平均55.5岁，40岁以下占10％，40～60岁占40％，61～70岁占。36.6％，70岁以上者占13.3％，全部病人均为住院病人，诊断确切，均有病理证实。疾病分期见表14。
表14
    I    II          III             IV例数    0    6(10％)    28(46.6％)    26(43.3％)
上表14可见III、IV期病人占89.99％，注意为晚期患者。病理类型见比例。
           表15
        腺癌          鳞癌          小细胞癌例数    4.(66.66％)    16(26.66％)    4(6.60％)
既往于半年前或三个月前接受放疗、化疗者为48例占80％。
(二)观察方法：
本组患者采取随机分组，分为治疗组30例及对照组30例，于用药前两组同步进行心、肾、肝、骨髓功能及免疫功能指标的检查测，并经三级医师集体确定中医症型，经用药二个月后，看作再同步进行各项指标的检测，治疗组均采用口服给药，每次服药威麦宁胶囊1.6g，一日三次。配合对症药物，不应服用任何抗癌药物。对照组化疗方案以卡铂VP16及CAP方案为主，鳞癌采用加用平阳霉素，腔内注射以MMC、DDP为主，小细胞癌采用CEA方案为主，非小细胞癌采用CAP方案，疗效评价按统一规定的疗效评定标准：分CR、PR、S、P评定。毒性反应评价标准按抗癌药急性及亚急性的毒性分级标准评价，分O、I、II、III、IV级。
(三)观察结果：
1、近期疗效：以服药后二个月及随诊一个月为准：晚期缓解(CR)者为0，部分缓解(PR)者对照组高于治疗组，稳定(S)者为则疗组明显高于对照组。PR+S者治疗组为83.33％，而对照组仅为63.33％。进展期患者对照组是治疗组2.2倍。见表16。
         表16
   例数   CR(％)   PR(％)     S(％)       P(％)      PR+S(％)治疗组  30    0        6(20.00)   19(63.33)   5(16.66)   25(83.33)对照组  30    0        8(26.60)   11(36.66)   11(36.66)  19(63.33)
上表可见行为镇痛评分对照组治疗后下降非常明显，而治疗组治疗后上升非常明显。
3、全身反应：
根据体重及乏力轻重为评定标准，治疗结果以体重增加2公斤者为增加，减少2公斤者为下降，增加与下降不超过2公斤者为稳定。经统计学处理，P＜0.01，治疗组体重上升人数明显高于对照组，体重下降人数明显低于对照组，两组有显著性差异，见表17。
表17
           体    重   乏    力
    增加   稳定   下降   增加   稳定
    治疗组     6     22     2     2     28
    对照组     2     20     8     10     20
    X2     10.2294     21.4416
    P     ＜0.01     ＜0.01
表18  血色素、白细胞、血小板变化：
    0     I     II     III     IV
血色素 治疗组对照组 治前  治后 治前  治后 治前 治后0 治前  治后 治  治后前
  22    2623    17   6    46    10   2    01    3
白细胞 治疗组对照组   25    2830    20   4    00    5   1    00    4 1
血小板 治疗组对照组   27    2928    23   1    02    3   11     11
白细胞在4000/mm3以上，血小板均在8万以上为标准，进行统计学处理，有显著性差异，说明威麦宁对外周血象无抑制作用，见表19。
治疗后：表19
     白细胞   个/mm3   血小板  个/mm3
     ＞4000   ＜4000    ＞8万   ＜8万治疗组    30       0          30       0对照组    17       13         19      11X2         16.569             13.469P值         ＜0.01               ＜0.01消化道反应，见表20。
表20
    0     I     II     III     IV
恶心呕吐 治疗组对照组 治前    治后 治前  治后 治前 治后0 治前  治后 治前  治后
  30    3021 2    3 2    5 0    1
  腹泻 治疗组对照组   28    3027 1    2 2    2
由上表可见恶心呕吐反应在治疗组无一例发生，对照组有9例出现，展30％，腹泻有3例占10％，说明威麦宁口服无消化道反应，本组有1例患者在服用威麦宁一周后出现轻微腹胀，持续二天，症状消失。
肝、肾功能及对心脏的毒性：
治疗组30例仅一例出现GPT轻度增高，后经检查，该患者感染丙型肝炎。肾功能及心脏均未见毒性反应。但对照组GPT增高3人，肾功能2例异常，BUN在I级毒性范围。30例治疗组患者无腹胀、脱发及神经系统损害，证明威麦宁临床使用安全。
实验例8本发明药物增效作用的观察依据：
(一)威麦宁加化疗与单纯化疗的疗效观察：
肺癌患者进行治疗，随机分为三组即：
单用威麦宁组(A组)20例；
威麦宁加化疗组(B组)30例为实验组；
单用化疗组(C组)为30例对照组。
对象：全组病理均为住院患者，与1990年12月至1992年6月收治，经胸正侧位及断层片/和CT、细胞学(痰或纤支镜检)诊断明确的肺小细胞肺癌患者。采取随机抽样，分A、B、C组。41-50岁22人，51-60岁35人，61-70岁18人，70岁以上5人。临床分期I期3例，II期19例，III期35例，IV期23例。其中男68例，女12例。
治疗结果
1、A、B、C、三组患者化疗药物毒副作用比较见表21。
表21骨髓抑制  食欲食量减  恶心、呕吐  免疫力降低  PS下降A          1           0     0       1          5B          2           1     0       3          5C          15          26    9       8          17
通过上表分析，威麦宁与化疗药物并用，可降低化疗药物毒性。实验组(B组)BC、TC下降者为2例，(2/30)占6.67％，较对照组(C组)(15/30)50％为低，有显著性差异(t＝3.37 p＜0.01)；食欲及食量降低者为(1/30)展3.3％，较对照组食欲食量下降(26/30)占86.67％，恶心、呕吐(9/30)展30％明显为低。有显著性差异(t＝6.48及2.78 p＜0.01)；机能状态下降者为(5/30)占16.67％，明显低于对照组(17/30)展56.67％，有显著性差异(t＝2.78 P＜0.01)，表明化疗加威麦宁可降低化疗药物的毒副作用。
2、A、B、C、三组疗效分析：表22
例数   PR    S    P  有效率(％)A    20    3    12    5    15.0B    30    11   14    5    36.67C    30    5    12    13   16.67
从表22分析可见：低于威麦宁组部分缓解(PR)率为(3/20)占15％，与对症在(5/30)占16.6％比较，无显著性差异(X2＝1.75P＞0.05)。
实验组B部分缓解(PR)率为(11/30)占36.67％，稳定率(14/30)占46.67％，与对照组部分缓解率16.67％及稳定率40％比较，有显著性差异(X2＝5.79 P＜0.05)。
低于威麦宁组A与对照组C比较无显著性差异(t＝1.56P＞0.05)；而化疗+威麦宁组B有效率为36.67％，高于对照组C的疗效，有显著性差异(t＝1.75 P＜0.05)，实验组有效率高于单用威麦宁组，有显著性差异(t＝1.67 P＜0.05)。
本组实验结果说明：威麦宁加化疗治疗肺癌的疗效高于单用威麦宁和单用化疗，说明威麦宁与化疗配伍使用有增效作用。
(二)放疗加威麦宁治疗肺癌40例近期疗效观察：
1、一般资料：
(1)年龄与性别：放疗加威麦宁(治疗组)40例，其中男35例，年龄在28-77岁之间，平均58.2岁；女5例年龄在57-68岁之间，平均60.2岁；男∶女为7∶1。放疗组(对照组)30例男25例年龄32-68岁之间，平均56.4岁；女5例，年龄52-67岁之间，平均60.4岁；男∶女为5∶1。
(2)主要临床症状：治疗组咳嗽37例，咳痰25例，血痰18例，胸痛19例，发热12例；对照组咳嗽30例，咳痰27例，血痰15例，胸痛12例，发热7例。
(3)病理分类：治疗组有鳞癌25例，腺癌8例，小细胞未分化癌7例；对照组有鳞癌17，腺癌9例，小细胞未分化癌4例。
(4)X片定位：治疗组有中心型肺癌39例，周围型肺癌1例；对照组有中心型肺癌7例，周围型肺癌3例。
(5)临床分期：按1988年卫生部“新药(中药)指导原则”分为：治疗组40例肺癌中有I期1例(2.5％)II期7例(17.5％)，III期24例(60％)，IV期9例(22.5％)；对照组30例肺癌中有II期8例(26.7％)，III期14例(46.7％)，IV期8例(26.7％)。
(6)诊断手段：两组肺癌患者全部经纤支镜活检或刷检，或手术探查及口痰病理查到癌细胞后确定。
2、治疗方法；
(1)两组患者均用C060或6mv加速器(8mv)进行放疗，一般每周5次，每次150-200CGY，DT全纵膈照射4000CGY，原发性6000CGY，根据患者病情和耐受能力增减剂量。
(2)治疗组加用威麦宁：每次1.2-1.6g，每日三次，连续服药二个月后观察疗效。对照组不服用威麦宁，进给对症支持治疗。
3、结果：
(1)疗效，见表23。
结果显示：治疗组CR+PR31例(77.5％)；对照组CR+PR15例(50％)，有显著性差异(P＜0.05)。表23
     例数       CR        PR         S         P    有效率治疗组                                                   77.5％对照组    30        1        14         12         3     50％X2     7.30     0.013    2.45       0.67              4.59P值    ＜0.01    ＞0.05   ＞0.05     ＞0.05    ＞0.05  ＞0.05
(2)临床症状：治疗组咳嗽、血痰、胸痛、发热治疗后减轻直至消失，其改变非常明显，对照组虽有改变，但相对效果较差，见表2。表24
     例    咳    嗽    咳    痰    血    痰    胸    痛    发    热
     数  治前  治后  治前  治后  治前  治后  治前  治后  治前  治后治疗组  40    37    13    35    21    19    3    19    8     12    3对照组  30    30    27    27    25    14    6    12    10     7    6X2               18.40        6.83                   4.00       4.65P值               ＜0.01      ＜0.01 1    ＜0.01      ＜0.05     ＜0.05
生活质量，饮食、体重改善：
治疗组大多数患者服用威麦宁后饮食增加，体重增加，生活质量改善；对照组只有少数患者饮食增加，体重增加，生活质量改善，大多数患者下降，见表25。表25
               治疗组           对照组      X2     P值
           例数      ％      例数    ％     例数    ％饮食增加       21/32    65.62    1/30    3.33   23.59   ＜0.01体重增加       18/35    51.42    4/30    11.42  7.66    ＜0.01生活质量改善   23/37    62.16    9/30    30     5.62    ＜0.05
(4)血色素、白细胞、血小板的改变情况。
治疗组和对照组治疗后血色素、血小板、白细胞、均有不同程度的下降。白细胞在对照组有5例患者下降到40×109/L以下，治疗组无患者下降到40×109/L以下。见表26。表26
          血色素  g/L     白细胞 ×109/L血小板   万/L
    例数  治前   治后     治前   治后    治前     治后治疗    40    120.5  121.9     8.3    6.5    149.7    140.06对照组  30    126.8  117.9     7.8    5.6    155.4    144.1t                    1.01             2.587           0.27P值                  ＞0.05           ＜0.05          ＞0.05
部分免疫指标测定的改变情况：
免疫指标除IgA两组无显著性差异外，其余免疫指标治疗组的上升率均高于对照组(P＜0.05、0.01)，有显著性差异。见表27。表27
                 治疗组          对照组           X2     P值
              例数     ％       例数    ％                ＜0.01补体C3            23/31    74.19    8/30    26.67    11.91    ＜0.05E玫瑰华结         22/33    66.67    11/30   36.67    4.51     ＜0.01淋巴细胞转化因子  11/13    84.62    1/10    10.00    7.54     ＜0.01
IgG           20/32    62.50    7/30    23.33    8.13     ＜0.01
IgA           14/32    73.75    8/30    26.67    1.30     ＞0.05
IgM           22/32    68.75    12/30   40.00    4.07     ＜0.05巨噬细胞吞噬率％  26/30    86.67    11/28   39.29    12.09    ＜0.01巨噬细胞吞噬指数  18/29    62.07    9/28    32.14    3.83     ＜0.05
(6)疗程：治疗组平均我厂疗程时间41天，最长68天；对照组我厂疗程时间平均59天，最长80天。
(7)其它：对两组肝功能、肾功能、癌胚抗原(CEA)等也进行了统计，结果无显著性差异。(P＞0.05)
上述质量结果表明：威麦宁加放疗质量肺癌的效果比单用放疗效果优越。说明威麦宁与放疗有协同作用，且能对抗或减轻放疗的副作用。
结  论：
根据全国十三所有研究条件的医院，共同按照《威麦宁抗癌第II期临床计划》，对236例肺癌进行了治疗观察，并与对照组进行了比较分析，得出如下结论：
1、威麦宁有抗癌作用：经单用威麦宁治疗肺癌136例，有效率(CR+PR)18/136，占13.24％，稳定(S)79例，占58.08％，其中一例III期低分化鳞癌患者达到完全缓解，至今以健在两年多。另一例II期鳞癌患者达到部分缓解，带瘤生存达三年以上，现仍可参加体育活动，由此可说明威麦宁在临床实践中确有抗癌作用。
2、威麦宁有增效作用：根据放疗加威麦宁治疗肺癌40例，(CR+PR31例有效率为77.5％)，并与对照组(30例，CR+PR15例，有效率为50.00％)比较，X2＝4.59，P＜0.05；化疗加威麦宁治疗肺癌39例，CR+PR14例，有效率为35.58％，与对照组(39例，CR+PR6例，有效率15.38％)比较，X2＝4.79，P＜0.05，两组患者的疗效均有显著性差异，说明威麦宁与放、化疗伍用能使疗效增加，有显著的协同作用。
3、威麦宁有减轻化疗的毒性作用以及放疗、化疗所致的副作用；服用威麦宁后未发现毒副作用。在化疗或放疗时加用威麦宁可使患者恶心、呕吐减少、饮食增加、头昏、乏力减轻、减轻骨髓抑制，保护肝肾功能(比较情况见各分总结)说明威麦宁与放化疗伍用时可减轻化疗药物的毒性作用及放化疗的副作用。因此能保障放化疗疗程顺利完成。
4、威麦宁有增强人体免疫功能(扶正)的作用：在单用威麦宁，化疗加威麦宁，放疗加威麦宁治疗肺癌的总结中，患者的体重增加，生存质量提高。骨髓抑制、免疫功能损伤均较对照组明显减轻，经威麦宁治疗的部分患者，还出现血象回升，免疫功能增强等现象。这些均可说明威麦宁有增强患者免疫功能作用，相当于中医说明威麦宁有增强患者免疫功能的作用，也相当于中医的扶正作用。
威麦宁是从中医药宝库中挖掘出来的一种新型的抗癌中药，它具有抗癌、增效、减毒、增强免疫(扶正)的良好作用，且药源丰富，口服方便，疗效稳定，使用安全，可长期服用，患者乐于接受，便于国内外推广，确是一种优良的抗癌新药。
实施例
取新鲜的金荞麦根茎100kg，除去杂质，洗净切片晒干，粉碎粗粉，加乙醇120kg加热回流四次，时间分别为60、40、30、30分钟，合并乙醇提取液，滤过，滤液于60℃减压浓缩至相对密度1.30(40℃)，静至过夜，滤过，滤液加10倍量蒸馏水混悬，通入预先处理好的大孔吸附树脂层析柱(D101型，过柱前预先用水饱和)，先以蒸馏水洗脱，至流出液无色无味时，继以80℃乙醇洗脱，至流出液与三氯化铁试剂无反应为止；60℃减压回收乙醇至相对密度1.10-1.13，静置，滤过，滤液喷雾干燥，得褐红色无定性粉未0.8kg，加入赋性剂淀粉，制成4000粒胶囊，每粒含金荞麦有效部位200毫克。
本发明药物胶囊剂的口服剂量为每次1.2g-1.6g，每日三次。饭后服用，两个月为一个疗程。

Claims (9)

1、一种金荞麦制剂的制备工艺，其特征在于该工艺过程为：
取金荞麦根茎，洗净切片晒干，粉碎粗粉，加乙醇加热回流四次，合并乙醇提取液，滤过，滤液于60℃减压浓缩至40℃时相对密度1.30，静至过夜，滤过，滤液加10倍量蒸馏水混悬，通入预先用水饱和处理好的大孔吸附树脂层析柱，先以蒸馏水洗脱，至流出液无色无味时，继以80℃乙醇洗脱，至流出液与三氯化铁试剂无反应为止；60℃减压回收乙醇至相对密度1.10-1.13，静置，滤过，滤液喷雾干燥，得褐红色无定性粉未，加入赋性剂，制成药剂。
2、根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于将金荞麦粗粉按1∶1.2的比例加乙醇，加热回流四次，时间分别为60、40、30、30分钟。
3、金荞麦有效部位在制备抗肿瘤药物中的应用。
4、金荞麦有效部位在制备治疗肺癌药物中的应用。
5、金荞麦有效部位在制备治疗宫颈癌药物中的应用。
6、金荞麦有效部位在制备治疗胃癌药物中的应用。
7、金荞麦有效部位在制备抗炎药物中的应用。
8、金荞麦有效部位在制备对肿瘤放、化疗有增效作用的药物中的应用。
9、金荞麦有效部位在制备减轻肿瘤放、化疗毒副作用的药物中的应用。
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