CN1211110C - 一种治疗肿瘤的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种有效治疗肿瘤，尤其肺癌的中药组合物，包括：50-800重量份人参；60-1000重量份西洋参；50-800重量份三七；20-400重量份冬虫夏草；60-900重量份川芎；60-900重量份土鳖；50-800重量份穿山甲；80-900重量份天南星；和1-60重量份麝香。经动物和临床试验证明，本发明的药物具有显著的抑制肿瘤生长、镇痛、改善免疫功能、提高抗应激能力的作用，可以提高肿瘤患者的生存质量，延长生存期。

Description

一种治疗肿瘤的中药组合物及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种有效治疗肿瘤，尤其肺部肿瘤如原发性肺癌的中药组合物。

背景技术

原发性肺癌已成为目前癌症患者死亡的主因。在多数发达国家及我国大城市如：北京、上海等地，肺癌占男性恶性肿瘤的首位。肿瘤患者就诊时，多数为中晚期患者，往往失去了最佳的治疗机会。如何提高患者的生存质量，延长生存期是目前肿瘤治疗的重要课题。在我国，中医治疗在肺癌中占重要地位；经过几十年的临床和实验研究证明：中医药能减轻肺癌患者的症状及化疗副作用，在延长患者生存期方面起了重要的作用。

发明内容

本发明的目的因此是提供一种有效治疗肿瘤，尤其肺癌的中药组合物。

本发明的中药组合物的配方包括：

50-800重量份人参；

60-1000重量份西洋参；

50-800重量份三七；

20-400重量份冬虫夏草；

60-900重量份川芎；

60-900重量份土鳖；

50-800重量份穿山甲；

80-900重量份天南星；和

1-60重量份麝香。

根据一个优选的实施方案，本发明的中药组合物是由以下原料制成的：

150-600重量份人参；

200-700重量份西洋参；

150-600重量份三七；

50-200重量份冬虫夏草；

160-650重量份川芎；

160-650重量份土鳖；

150-600重量份穿山甲；

180-700重量份天南星；和

5-30重量份麝香。

根据本发明的一个更优选的实施方案，本发明的中药组合物是由以下原料制成的：

200-550重量份人参；

300-500重量份西洋参；

200-550重量份三七；

50-150重量份冬虫夏草；

250-450重量份川芎；

250-450重量份土鳖；

200-550重量份穿山甲；

300-500重量份天南星；和

8-25重量份麝香。

其中穿山甲优选用炮山甲，天南星优选用胆南星。

肺癌，根据临床表现属于中医“肺积咳嗽”、“咯血喘证”等范畴，常因吸烟过度、毒气刺激、慢性肺脏疾患等所致。邪毒犯肺，肺气宣降失司，气机不畅，津液积聚成痰，痰湿互相凝结，血行受阻，即气血痰湿积聚形成。肺癌进一步阻遏肺气，生化热毒，耗伤气阴，损伤血脉，痹阻经络而出现发热、胸痛、咳血、消瘦、气短乏力等症状。

本发明的组合物根据肺癌的病因病理和治疗原则组方，方中以人参为君，取其性味甘温，大补元气。用西洋参、人工麝香为臣，助君药以益气养阴，化癥散结。用冬虫夏草、三七、穿山甲、土鳖虫、南星为佐，可化癥软坚，活血定痛等。用川芎辛温为使，取其芳香走窜，通行经络，《日华子本草》以之“治一切风，一切气，一切劳损，一切血。补五劳，壮筋骨，调众脉，破癥结宿血。”诸药合用，益气养阴以治其本，化癥散结以治其标。全方可提高机体对肿瘤的抗御能力，抑制肿瘤细胞生长，改善症状，大大提高肺癌患者的生存质量并延长其生存期，效果明显，而无不良反应。

上述组合物可以按本领域的常规制备方法，制成任何一种临床常用剂型。

例如可以将上述原料用水煎制，浓缩成膏状物，装入胶囊，制成胶囊制剂。

本发明的药物的用量不是特别限制的，可以根据剂型，患者年龄，病情的缓轻和急重，病人的一般状况来决定。例如，在浓缩胶囊的情况下，1.0-3.0g/次，优选1.5g/次，每日2-3次。30天为1疗程。

实施例

以下结合实施例来举例说明本发明，但应该指出的是，这些实施例仅为本发明的优选方案，决不限制本发明的范围。

实施例1

人参300重量份，西洋参420重量份，三七300重量份，冬虫夏草100重量份，川芎340重量份，土鳖虫340重量份，炮山甲300重量份，胆南星400重量份和麝香20重量份，将除麝香之外的所有原料入水煎制，浓缩成膏，入麝香，和匀，装胶囊，每粒0.2-0.5g。

实施例2

人参350重量份，西洋参380重量份，三七330重量份，冬虫夏草1 20重量份，川芎300重量份，土鳖虫300重量份，炮山甲320重量份，胆南星380重量份和麝香22重量份，将除麝香之外的所有原料入水煎制，浓缩成膏，入麝香，和匀，装胶囊，每粒0.2-0.5g。

临床试验

1、临床资料

所有病例均经现代医学病理学或细胞学检查、CT及X片证实。按国际抗癌联盟1978年制定的《肺癌TNM分期标准》分期，患者均为III期或IV期原发性肺癌患者。本组病例共为27例，III期患者13人，IV患者14人。其中，男性23例，女性4例。年龄40岁以下2例，41-50岁8例，51-60岁6例，61-70岁8例，71-80岁3例。病例分型：鳞癌13例，腺癌12例，未分型癌2例。部位及生长方式：右肺癌14例，左肺癌12例，其它1例。中心型19例，周围型8例。转移扩散：纵隔转移3例，脑转移2例，锁骨淋巴转移3例，其它1例，共占33.3％。其它情况：手术4例。放疗后5例，化疗后9例，无手术、放化疗13例。

2、治疗情况：用本发明药物治疗：药物组成：人参、西洋参、麝香、冬虫夏草、三七、胆南星、土鳖虫、炮山甲、川芎。

3、治疗结果

主要观察指标包括观察肺癌患者的主要症状变化情况、生存质量、生存期情况，并通过治疗前后胸片及CT检查结果观察病灶情况。

主要症状变化：服用本发明药物后的肺癌患者，精神状况明显好转，咳嗽、胸痛、胸闷、气短、痰血也有明显好转或消失。

体重变化：患者纳食改观大，均有不同程度的体重增加。

生存治疗评定变化：根据Karnofsky活动状况分级标准，与治疗前的状况对照，治疗后增加10分为增加，减少10分为下降，变化不超过10分为稳定。结果，增加者19例，下降者3例，稳定者5例。

近期疗效评定：按照1978年12月常州会议《抗肿瘤药物疗效通用标准》，对患者的前后情况作了对照，表明：经治疗三月后复查CT、X片，患者的病灶均有不同状况不等的改善。

病案举例：赵××，男52岁，退休教师，1999年11月经CT、X片、B超诊断为周围型肺癌，2000年6月来我科服用本发明药物治疗。患者就诊时面色萎黄，咳嗽气喘，精神差，消瘦，饮食不佳，舌淡红，脉沉滑细。治疗：用本发明药物，每日一剂，一日三次。7天后，精神改观，身体有力，食量增加。经治疗30天后，咳嗽气喘明显缓解，精神明显好转，疼痛基本消失。

药效学试验

一般情况

本发明的药物具有益气养阴，化癥散结的功能，用于肺癌气阴不足，痰瘀互结症的辅助治疗的药物。根据该药的功能主治特点，根据医院制剂的要求，采用祛邪扶正为主要试验，验证该药的功能和主治。根据确定的试验方案中的模型特点，选用两种阳性对照药物，一是祛邪作用显著的环磷酰胺，另一个是与该药功能主治近似的中药复方天仙胶囊。

剂量的确定：根据临床人用剂量推算得出。按实验动物与人体表面积比等效剂量推算比表折算而得。成人每天用量为5粒/次，2次/日，0.3g/粒，因此，成人每天所用剂量为3.0g。按表计算得出小鼠等效剂量以1和2倍及4倍量定为低、中、高剂量组：0.2g/kg、0.4g/kg、0.8g/kg。临床给药途径为口服，因此小鼠给药也为口服灌胃给药，连续给药10天。

材料

1、受试药物：

本发明药物，用羧甲基纤维素钠配成混悬液(0.5％CMC-Na)，用时配制成所需浓度，4℃冰箱保存。

2、阳性对照药：

环磷酰胺：中美合资山西泰盛制药有限公司，批号：000906，用时以蒸馏水配成所需浓度，现用现配，实验选30mg/kg，腹腔注射，隔日给药，共5次。

复方天仙胶囊：吉林通化白山药业股份有限公司，(88)卫药准字Z-14号。出口文号：吉卫药字第005号。批号：0011021。功能：解毒化瘀，散结止痛。主治：肺癌、胃癌等。用时以羧甲基纤维素钠(0.5％CMC-Na)配成所需浓度，新鲜配制。

3、动物：

ICR小鼠：二级，18～22g，雌雄均可(但每批选用同性别)，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号：SCXK1100-0008。

C57BL/6小鼠：二级，18-22，雌雄均可(但每批选用同性别)，购自中国医科院动物所，许可证号：SCXK110-0006。

4、瘤株：

小鼠Lewis肺癌：由中国医科院药物所肿瘤室提供。

小鼠腹水癌EAC：由中国医科院药物所肿瘤室提供。

小鼠肝癌H₂₂：由中国医科院药物所肿瘤室提供。

5、试剂：

印度墨汁：北京四中化工厂，批号：820501。用时用生理盐水稀释10倍。

6、仪器：

紫外分光光度计：日本岛津UV-1601PC

离心机：LXJ-II型，编号6260，上海医用分析仪器厂

精密电子分析天平：EB-280M-22型，日本KYOTO公司

酶标仪：DG-3022A型  华东电子仪器厂

方法与结果

一、动物模型的建立

1、小鼠腹水型肿瘤模型

小鼠腹腔内传代7天肿瘤细胞(EAC)，无菌取出后，用生理盐水洗涤2次，计数并调细胞到1×10⁷个/ml，并接种到小鼠腹腔内，每只鼠接种上述细胞悬液为0.2ml。

 2、小鼠实体瘤模型

(1)选腋下接种Lewis肺癌7天左右生长良好无破溃的小鼠，脱臼处死，固定，用酒精，碘酒消毒皮肤，无菌条件下剥离肿瘤，并将肿瘤外脂肪和组织剔除，秤重，按1∶4比例加入生理盐水，用研磨器研磨成细胞悬液，计数并调细胞到1×10⁷个/ml，并接种到小鼠右腋皮下，每只鼠接种上述细胞悬液为0.2ml。

(2)小鼠腹腔内传代7天肿瘤细胞H22，无菌取出后，用生理盐水洗涤2次，计数并调细胞到1×10⁷个/ml，并接种到小鼠右腋皮下，每只鼠接种上述细胞悬液为0.2ml。

二、对小鼠Lewis肺癌移植性肿瘤的抑制作用

取雄性C57BL/6小鼠60只，每只右腋皮下接种肿瘤细胞0.2ml，24小时后随机分为6组，每组10只，空白组灌胃给等容量0.5％CMC-Na；阳性对照环磷酰胺，腹腔注射30mg/kg，(给药时间为第1天、3天、5天、7天、9天)，和阳性药复方天仙胶囊1.5g/kg；本发明药物高、中、低剂量组灌胃给药，每日一次，连续10日。于停药后24小时脱臼处死，称取体重、瘤重、胸腺、脾脏重量(计算胸腺和脾脏指数)。

计算肿瘤生长抑制率＝(C-T)/C×100％

T：实验组平均体重C：对照组平均瘤重，以上实验重复2次(共3批)。

结果显示，本发明药物连续灌胃给药10天，重复三批抑瘤率高剂量分别是：38.38、52.82、43.45％；中剂量组为33.33、40.51、32.46％；低剂量组为23.23、33.85、15.18％，并具有一定的量效关系。高、中剂量组对小鼠移植性肿瘤具有明显的抑制肿瘤生长的作用(P＜0.01)。

三、对EAC腹水型小鼠生存期影响

取ICR小鼠50只，同一性别，每只小鼠腹腔注射0.2ml EAC瘤细胞，24小时后随机分为5组，每组10只。空白对照组给等容量0.5％CMC-Na；阳性药复方天仙胶囊1.5g/kg；本发明药物高、中、低剂量组灌胃给药，每日一次，连续10日。第11天停药，以后每天观察记录小鼠死亡情况并记录，结果计算小鼠生命延长率。

生命延长率＝(T-C)/C×100％

T：实验组平均生存天数C：对照组平均生存天数  以上实验重复2次(共3批)。

结果显示，本发明药物连续灌胃给药10天，重复三批，各剂量组均明显的延长小鼠EAC腹水型肿瘤的生存期，高剂量组分别为34.54、65.54、69.40％；中剂量组分别为46.47、64.22、103.62％；低剂量组分别为43.55、26.57、85.18％。结果显示，各剂量组明显延长EAC腹水型肿瘤小鼠生存期，各组平均生命延长率均大于50％。

四、对小鼠的镇痛作用

取ICR小鼠50只，雌雄各半，18-22只，随机分为5组，每组10只。对照组给等容量0.5％CMC-Na，阳性药吲哚美辛；本发明药物高、中、低剂量组。以上各组均灌胃给药，给药1小鼠后，各鼠均腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只。观察15分钟内各鼠出现的扭体反应次数。

结果显示：本发明药物具有明显的镇痛作用，并有明显的量效关系，高、中剂量组与对照组比较有显著性差异(P＜0.05-0.001)。

对醋酸扭体反应的镇痛作用(X±S)

组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	扭体出现动物数(只	扭体次数
					空白组	-	10	10	30.15±11.65
吲哚美辛	10	10	3	0.82±0.58***
					高剂量	800	10	9	13.82±8.68**
中剂量	400	10	10	16.89±7.89**
					低剂量	200	10	10	25.86±10.58

注：与空白组比较**P＜0.01，***P＜0.001。

五、扶正作用

1、对荷瘤小鼠单核巨噬细胞吞噬功能的影响

取ICR小鼠50只，雌雄各半，右腋下接种肝癌H22细胞2×10⁶个/只，24小时后随机分为5组，每组10只。空白对照组灌胃给等容量0.5％CMC-Na；阳性药复方天仙胶囊：1.5g/kg和本发明药物高、中、低剂量组灌胃给药，每日一次，连续8日，于末次给药后1小时，尾静脉注射印度墨汁10ml/kg。并于3、6、9、12、15分钟各时间点内眦取血20ml，加入0.1％Na₂CO₃2ml中摇匀，在540nm下测定各样光密度。根据以下公式计算吞噬指数和吞噬半衰期。

将吸收度的对数值与时间进行线性回归。因碳粒指数按指数率减故：C_L＝C₀e-KL In C_L＝In C₀-kt k＝In(C₀/C_t)/t  t＝In(C₀/C_t)/kt_1/2＝In 2/k

对a值和t_1/2值，计算平均值和标准差，给药组与对照组进行组间t-检验。

结果显示，本发明药物连续灌胃给药8天，对荷瘤小鼠单核巨噬细胞吞噬功能具有明显的增强作用，高、中剂量组与对照组比较有显著差异。

对荷瘤小鼠单核-巨噬细胞吞噬功能的作用(n＝10)(X±S)

组别	剂量(mg/kg)	吞噬指数(a)	碳粒半衰期(t1/2)
				空白组	-	4.36±0.95	0.38±0.06
阳性药	1500	5.68±1.35*	0.29±0.08*
				高剂量	400	5.99±1.18**	0.28±0.07**
中剂量	200	5.67±0.88**	0.30±0.06**
				低剂量	100	5.38±1.12*	0.31±0.08*

注：与空白组比较**P＜0.01，***P＜0.001。

2、本发明药物对荷瘤小鼠溶血素抗体生成的影响

绵羊红细胞悬液的制备：常规制备。

补体的制备：常规制备。

免疫及给药：

取小鼠50只，右腋皮下接种H₂₂细胞悬液0.2ml(2×10⁶个/只)，24小时后随机分为5组，每组10只。空白对照组灌胃给等容量0.5％CMC-Na；阳性药复方天仙胶囊1.5g/kg，本发明药物高、中、低剂量分别为0.4、0.2、0.1g/kg，灌胃给药。每日1次，连续8日。各组于给药后第二天腹腔注射免疫红细胞悬液0.1ml/只，于免疫后第6天溶血素测定：

内眦取血，放置1小时，1000rpm离心10分钟，取血清，生理盐水稀释500倍备用，按下表操作。

	样品管	对照管
			500倍稀释血清	1ml	/
生理盐水	/	1ml
			绵羊红细胞稀释液	0.5ml	0.5ml
1∶10豚鼠血清稀释液	1ml	1ml

然后于37℃温箱中保温10分钟，放入冰浴终止反应后1000rpm离心10分钟，取上清液1ml，都氏液4ml放置10分钟后，于540nm以对照管作空白分别测定各管吸收度值。0.15ml绵羊红细胞稀释液的吸收度值为羊红细胞半数溶血时吸收度值。

计算：按以下公式计算每只小鼠样品的半数溶血值HC₅₀。

计算各组HC₅₀的平均值，对各给药组与对照组进行组间t-检验。

结果显示，本发明药物连续灌胃给药8天，对荷瘤小鼠溶血素抗体生成具有一定的促进作用，高、中剂量组与对照组比较有显著差异。

对荷瘤小鼠溶血素抗体生成的影响

组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	HC50(X±S)
				空白组	-	10	235±95
阳性药	1500	10	349±105*
				高剂量	800	10	386±97*
中剂量	400	10	332±78*
				低剂量	200	10	318±75*

注：与空白组比较**P＜0.01，***P＜0.001。

3、本发明药物对荷瘤小鼠耐缺氧的影响

取小鼠50只，右腋皮下接种H₂₂细胞悬液0.2ml(2×10⁶个/只)，24小时后随机分为5组，每组10只，开始给药。空白对照组灌胃给等容量0.5％CMC；阳性药复方天仙胶囊1.5g/kg，本发明药物高、中、低剂量灌胃给药，每日1次，连续8日。末次给药后1小时，分别将小鼠放入有CaCO₃的广口瓶中，瓶口用凡士林密封，记录放入封住瓶口到死亡的时间，取出后立即称取体重和胸腺、脾重量，并计算其指数。

结果显示，本发明药物连续灌胃给药8天，对荷瘤小鼠的应激能力具有一定的增强作用，高、中剂量组与对照组比较有显著差异。同时可使免疫器官重量增加。

对荷瘤小鼠耐缺氧作用的结果(X±S)

组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	存活时间
				空白组	-	10	30.47±9.54
阳性药	1500	10	39.52±10.58
				高剂量	800	10	45.66±12.13**
中剂量	400	10	40.61±9.07*
				低剂量	200	10	35.19±10.82

注：与空白组比较**P＜0.01，***P＜0.001。

对荷瘤小鼠胸腺指数和脾脏指数作用结果(n＝10)(X±S)

组别	剂量(mg/kg)	胸腺指数(g/100g)	脾脏指数(g/100g)
				空白组	-	0.086±0.018	0.516±0.203
阳性药	1500	0.135±0.053*	0.712±0.165*
				高剂量	800	0.123±0.048*	0.789±0.115**
中剂量	400	0.139±0.068*	0.806±0.181**
				低剂量	200	0.122±0.041*	0.731±0.165*

注：与空白组比较**P＜0.01，***P＜0.001。

结论：

1、本发明药物具有良好的抑制Lewis肺癌小鼠移植肿瘤生长的作用，高、中剂量组与对照组比较有显著性差异。

2、本发明药物具有明显延长EAC腹水型肿瘤小鼠的生存期的作用，各剂量组生命延长率均大于50％。

3、本发明药物对醋酸引起的疼痛具有明显的镇痛作用。

4、本发明药物对荷瘤小鼠单核巨噬细胞吞噬功能具有明显的增强作用。

5、对荷瘤小鼠溶血素抗体生成具有较明显的促进作用。

6、对荷瘤小鼠应激能力具有一定的增强作用；同时可使荷瘤小鼠免疫器官肿瘤增加。

以上动物试验结果显示，本发明药物具有明显的抑制Lewis肺癌小鼠肿瘤生长的作用，高、中剂量表现的更为突出；同时，能明显延长EAC小鼠的生存期；具有明显的镇痛作用；对荷瘤小鼠的免疫功能具有明显的增强作用，同时使荷瘤小鼠免疫器官肿瘤增加；并且可提高荷瘤小鼠的抗应激能力。

Claims (5)

1、一种治疗肿瘤的中药组合物，它是由以下原料制成的：

150-600重量份人参；

200-700重量份西洋参；

150-600重量份三七；

50-200重量份冬虫夏草；

160-650重量份川芎；

160-650重量份土鳖；

150-600重量份穿山甲；

180-700重量份天南星；和

5-30重量份麝香。

2、根据权利要求1的中药组合物，其特征在于，它是由以下原料制成的：

200-550重量份人参；

300-500重量份西洋参；

200-550重量份三七；

70-150重量份冬虫夏草；

250-450重量份川芎；

250-450重量份土鳖；

200-550重量份穿山甲；

300-500重量份天南星；和

15-25重量份麝香。

3、根据权利要求1或2的治疗肿瘤的中药组合物，其特征在于，所述穿山甲为炮山甲，所述天南星是胆南星。

4、根据权利要求1或2的治疗肿瘤的中药组合物，其特征在于，所述肿瘤为肺部肿瘤。

5、制备权利要求1-4任一项的中药组合物的方法，包括将上述原料用水煎制，浓缩成膏状物，装入胶囊，制成胶囊制剂。