CN117887828A - 一种高度近视筛查试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种检测人类ARR3基因突变位点c.682_683insA的试剂在制备高度近视筛查试剂盒中的用途，并提供了一种包括检测ARR3基因突变位点c.682_683insA的试剂的高度近视筛查试剂盒，可灵敏高效的检测患者是否存在基因变异，为以后进一步精准基因治疗找准靶向目标，具有较好的应用市场前景。
Description
技术领域
本发明属于基因诊断试剂领域，具体涉及一种早发性高度近视筛查试剂盒。
背景技术
高度近视(HM)是一种严重的近视类型，定义为屈光大于-6.00屈光度(D)或眼轴长度(AL)>26毫米。是我国不可逆性视力受损乃至失明的重要原因。环境因素和遗传因素都影响高度近视的发生和发展，HM可分为迟发性高度近视(lo-HM)和早发性高度近视(eo-HM)，eo-HM发生在学龄前(<7岁)，lo-HM发生在学龄后，eo-HM受遗传因素的影响更大。因此，提前筛查eo-HM风险患者，尽早采取预防和控制措施十分重要。
现有的研究发现了很多关于高度近视的致病基因，其中，人类ARR3基因是一种大小约为20kb，包含17个外显子，编码388个氨基酸的基因，是目前发现的高度近视致病基因之一。例如，公开号为CN113493827A的专利申请，公开了一种高度近视筛查试剂盒，涉及多种高度近视致病基因的检测，其中就包括ARR3基因。研究发现，ARR3基因序列的改变可能导致eoHM的发生。因此，针对ARR3基因与高度近视相关的突变位点目前也有研究报道，例如，公开号为CN109868316A的专利申请公开了检测ARR3基因中热点突变的方法，公告号为CN107385036B的专利也公开了对ARR3中T239C、C298T和C893A位点突变的检测试剂。
为了进一步深入探索ARR3基因突变与高度近视的相关性，提升高度近视风险检测筛查的准确性，对于ARR3中性的高度近视相关突变位点仍有待进一步探索。
发明内容
本发明的目的在于提供一种检测ARR3:NM_004312:exon10:c.682_683insA:p.I228fsX特定突变的高度近视筛查试剂盒。
本发明提供了检测人类ARR3基因突变位点c.682_683insA的试剂在制备高度近视筛查试剂盒中的用途。
进一步地，上述高度近视是早发性高度近视。
进一步地，上述试剂是DNA测序试剂、荧光定量PCR试剂、限制性片段长度多态性方法用试剂或单链构象多态性分析用试剂。
更进一步地，上述试剂包括扩增人类ARR3基因中包括第682_683位碱基的片段的试剂。
更进一步地，上述试剂包括序列如SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2所示的引物对。
本发明还提供了一种高度近视筛查试剂盒，包括检测ARR3基因突变位点c.682_683insA的试剂。
进一步地，上述试剂是DNA测序试剂、荧光定量PCR试剂、限制性片段长度多态性方法用试剂或单链构象多态性分析用试剂。
更进一步地，上述试剂包括扩增人类ARR3基因中包括第682_683位碱基的片段的试剂。
更进一步地，上述试剂包括序列如SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2所示的引物对。
本发明还提供了一种扩增人类ARR3基因中包括第682_683位碱基的片段的引物对，序列如SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2所示。
本发明的有益效果：本发明提供了可用于筛查早发性高度近视的ARR3基因的特定突变位点，以及检测该突变位点的试剂盒，为早发性高度近视的疾病筛查提供了新的选择。
本发明术语：突变位点c.682_683insA，是指ARR3基因第682和683位碱基之间插入碱基A的突变。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：eoHM家系的家系图谱；斜杠表已故，实心圆或实心方形表患者，箭头指示先证者。
图2：PCR产物直接测序检测ARR3基因682_683insA突变序列图谱。
图3：eoHM家系Ⅲ-3、Ⅳ-2的光学相干断层扫描结果，其中Ⅳ-2为正常，Ⅲ-3为高度近视患者并且伴有黄斑区视网膜劈裂的并发症。
图4：不同物种同源基因的ARR3氨基酸序列第228位异亮氨酸(I)的保守性分析。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明样本收集和基因组DNA的提取方式如下：
家系及病例样本均来自由四川省医学科学院·四川省人民医院人类疾病基因研究四川省重点实验室承担的国家自然科学基因资金(课题号：81570888，81870683)收集的样本。eoHM家系(JS1486)成员共计41人，其中eoHM患者9人，Ⅳ-5为先证者。家系遗传图谱如图1所示，家系临床资料如图3、表格1所示，图2为PCR产物直接测序检测ARR3基因682_683insA突变序列图谱；图4为不同物种同源基因的ARR3氨基酸序列第228位异亮氨酸(I)的保守性分析，表格2为ARR3基因682_683insA突变的特征及致病性预测分析。所有受检者均为汉族，且签署知情同意书，这一研究也得到了伦理委员会的批准。
每人采集EDTA抗凝外周血样5ml，盐析法提取基因组DNA，具体步骤为：将5mlEDTA抗凝血样于离心机3000rpm离心10min，用巴氏吸管吸取中间白细胞层中加了10ml红细胞裂解液(配方：将1gkHCO3、8.3gNH4Cl和0.037gEDTA-Na2用无菌水定容至1L、)的15ml离心管中，颠倒6-8次后，室温静置10min；室温3000rpm离心10min，去上清，漩涡振荡15秒；再加入4ml红细胞裂解液，漩涡振荡15秒，室温3000rpm离心10min，去上清，留下管底白细胞团；漩涡振荡30秒，充分分散白细胞团，加入4ml白细胞裂解液(配方：)和40μL蛋白酶K，漩涡振荡5秒，65℃水浴30-60min至白细胞团消失，漩涡振荡5秒；冷却至室温，加1.5ml饱和氯化钠溶液(配方：)，漩涡振荡15秒，室温3000rpm离心10min，转移上清至另一离心管；向上清液中加入4ml异丙醇，颠倒混匀10-15次，室温3000rpm离心15min，去上清；加2ml75％无水乙醇轻轻振荡，室温3000rpm离心15min，去上清后室温干燥1-2小时，加200μL的DEPC水溶解，-80℃保存。
实施例1、ARR3基因682_683insA碱基的突变位点检测
一、检测方法
1、提取eoHM家系(JS1486)成员的血液基因组DNA
2、ARR3基因682_683insA碱基的突变位点检测
(1)PCR扩增：
以步骤1得到的基因组DNA为模板，以引物对(上游引物(SEQ ID NO.1)：TTCACTACCACGGAGAACCC；下游引物(SEQ ID NO.2)：GCTCTGGGAGAAGCTGGAAT)为引物，采用康为生产的2×PCR mix进行PCR扩增。
体系：2×PCRmix10μL，上下游引物各1μL(10umol/μL)，模板DNA(25ng/μL)1μL，ddH2O 7μL。
程序：95℃预变性5分钟，95℃30秒，60℃退火30秒，72℃延伸45秒，35个循环；72℃延伸4分钟，12℃保温。
(2)PCR产物纯化：取步骤(1)的PCR产物1.5μL，加入3.5μL Thermo公司生产的Exco-SAP纯化酶。
程序：37℃30分钟，80℃15分钟，12℃保温。
(3)测序反应：以步骤(2)的产物为模板，以引物对的上游引物(序列:TTCACTACCACGGAGAACCC)为引物，用ABI公司的DNA片段测序试剂盒测序。
反应体系：2μL纯化后的PCR产物，0.3μL 5×buffer，0.3μL引物对的上游引物(10umol/μL)，0.3μL Bigdye，7.1μL ddH2O。
程序：96℃15秒，50℃10秒，60℃4分钟，29个循环，12℃保温。
(4)测序反应产物纯化：每个反应加入50μL 75％乙醇，4000转/分钟离心30分钟，去除上清，室温静置30分钟晾干乙醇，加入10μL ddH2O，上机测序。
(5)上机测序分析：采用ABI 3730测序仪进行测序分析。
二、检测结果
ARR3基因682_683insA碱基突变的测序图如图2所示。
eoHM家系(JS1486)成员共计41人，其中eoHM患者9人，Ⅳ-5为先证者。家系遗传图谱如图1所示，家系临床资料如图3、表格1所示；图4为不同物种同源基因的ARR3氨基酸序列第228位异亮氨酸(I)的保守性分析，表格2为ARR3基因682_683insA突变的特征及致病性预测分析。
实验证明，Ⅳ-5为先证者，为高度近视患者。Ⅲ-3为高度近视患者并且伴有黄斑区视网膜劈裂的并发症。eoHM家系(JS1486)成员Ⅲ-1、Ⅲ-3、Ⅲ-13、Ⅳ-4、Ⅳ-5、Ⅳ-16为高度近视患者，其余均为正常。其中Ⅲ-1、Ⅲ-3、Ⅳ-4、Ⅳ-5患者和正常个体Ⅳ-2的DNA样本测序结果见图2，发现ARR3基因存在682_683insA突变，并且符合表型与基因型共分离。此外，ARR3氨基酸序列第228位异亮氨酸(I)在不同物种进化上高度保守，ARR3基因682_683insA碱基突变在Mutation taster和PROVEAN网址预测中均有致病性，同时均未存在于ExAC和1000G数据库。因此，ARR3基因682_683insA位点突变与患eoHM风险相关，并且该突变位点为ARR3的一个新发致病突变位点。
表1eoHM家系的家系临床资料。
注：表格1为eoHM家系(JS1486)成员的临床资料，Ⅲ-1、Ⅲ-3、Ⅲ-13、Ⅳ-4、Ⅳ-5、Ⅳ-16为高度近视患者，其余均为正常。其中Ⅲ-1、Ⅲ-3、Ⅳ-4、Ⅳ-5患者和正常个体Ⅳ-2的DNA样本测序结果见图2，发现ARR3基因存在682_683insA突变，并且符合表型与基因型共分离，故视ARR3：682_683insA为eoHM家系(JS1486)的致病突变。
表2 ARR3基因682_683insA突变的特征及致病性预测分析。
D:disease causing；NA:not available；ExAC:Exome Aggregation Consortium；1000G:1000Genome Project.
注：表格2为ARR3基因682_683insA突变的特征及其致病性分析。ARR3基因突变为682_683insA碱基突变，突变导致p.I228fsX的氨基酸改变，该突变为移码缺失突变。对突变进行预害性分析，结果表明该突变在Mutation taster和PROVEAN网址预测中均有致病性，同时均未存在于ExAC和1000G数据库。因此，ARR3基因682_683insA位点突变与患eoHM风险相关，并且该突变位点为ARR3的一个新发致病突变位点。
实施例2、检测试剂盒
本发明试剂盒中的全部组分、含量和使用方法如下：
一、试剂盒的组成
PCR扩增试剂(50人份)
纯化用试剂(50人份)
测序用试剂(50人份)
标准DNA样品(50人份)
二、试剂盒使用方法
(1).DNA提取
取患者外周血(EDTA坑凝血)2ml，提取其基因组DNA
(2).通过PCR扩增SNP点所在DNA片段
PCR扩增(20μL体系)
反应条件：95℃预变性5分钟，95℃30秒，60℃退火30秒，72℃延伸45秒，35个循环；72℃延伸4分钟，12℃保温。
PCR产物检测：用2％的琼脂糖凝胶电泳，参照DNAmarker，初步判断PCR产物质量。
(3)、PCR产物的纯化
反应条件：37℃30分钟，80℃15分钟，12℃保温。
(4)、测序检测
反应条件：96℃15秒，50℃10秒，60℃4分钟，29个循环，12℃保温。
1.测序反应产物纯化：每个反应加入50μL75％乙醇，4000转/分钟离心30分钟，去除上清，室温静置30分钟晾干乙醇，加入10μLddH2O，上机测序。
2.上机测序分析：采用ABI-3730测序仪进行测序分析。
本试剂盒用于：eoHM患者的基因诊断和基因分型参考。
综上，ARR3基因的c.682_683的SNP位点的多态性与患eoHM显著相关，测定其多态性可用于筛选。本发明提供了筛查1个多态性位点的试剂盒和使用说明，可灵敏高效的检测患者是否存在基因变异，为以后进一步精准基因治疗找准靶向目标，具有较好的应用市场前景。
Claims (10)
1.检测人类ARR3基因突变位点c.682_683insA的试剂在制备高度近视筛查试剂盒中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述高度近视是早发性高度近视。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述试剂是DNA测序试剂、荧光定量PCR试剂、限制性片段长度多态性方法用试剂或单链构象多态性分析用试剂。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述试剂包括扩增人类ARR3基因中包括第682_683位碱基的片段的试剂。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述试剂包括序列如SEQ ID NO.1和SEQ IDNO.2所示的引物对。
6.一种高度近视筛查试剂盒，其特征在于，包括检测ARR3基因突变位点c.682_683insA的试剂。
7.如权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂是DNA测序试剂、荧光定量PCR试剂、限制性片段长度多态性方法用试剂或单链构象多态性分析用试剂。
8.如权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂包括扩增人类ARR3基因中包括第682_683位碱基的片段的试剂。
9.如权利要求8所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂包括序列如SEQ ID NO.1和SEQID NO.2所示的引物对。
10.一种扩增人类ARR3基因中包括第682_683位碱基的片段的引物对，其特征在于，序列如SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2所示。
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